Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Клинико-иммунологические особенности, функциональное состояние щитовидной железы и иммуногенетические параметры у детей с ревматоидным артритом

г Г п

У \ и На правах рукописи

№

г^

РУССКИХ Анна Геннадьевна

КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ, ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ И ИММУНОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ПАРАМЕТРЫ У ДЕТЕЙ С РЕВМАТОИДНЫМ АРТРИТОМ

14.00.09 - педиатрия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Пермь - 1997

Работа выполнена в Кировском государственном медицинском институте и Кировском НИИ гематологии и переливания крови Министерства здравоохранения РФ

Научные руеоводители: доктор медицинских наук, профессор Я.Ю. Иллек доктор медицинских наук, профессор Г.А. Зайцева

Ведущая организация -Научно-исследовательский институт педиатрии РАМН

Защита диссертации состоится "<э " ь^ОлЯ^ 1997г. вЮ часов на заседании диссертационного совета К 084.09.03 при Пермской Государственной медицинской академии по адресу: 614000, г.Пермь, ул. Куйбышева, 39.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке академии (г.Пермь, ул.Коммунистическая, 26)

Автореферат разослан " ОЛ/&/)О- 1997г.

Ученый секретарь диссертационного Совета кандидат медицинских наук,

доцент Л.Е. Леонова.

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук

A.И. Егорова,

B.Ф. Кузнецов

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы. Ревматоидный артрит привлекает к себе все большее внимание ревматологов и педиатров, что обусловлено заметным ростом случаев этого заболевания среди детей, высоким процентом диагностических ошибок, тяжелым течением и трудностями лечения, инвалидизацией больных, частым неблагоприятным исходом. В этой связи ревматоидный артрит превратился в медико-социальную проблему и заслуживает дальнейшего изучения в плане углубленного исследования предрасполагающих и этиологических факторов, звеньев патогенеза, особенностей клинического течения, совершенствования методов диагностики и лечения, разработки реабилитационных мероприятий.

Ревматоидный артрит представляет собой системное воспалительное заболевание соединительной ткани. Высокая частота заболеваемости ревматоидным артритом детей обусловлена тем, что в периоде роста и развития ребенка система соединительной ткани характеризуется максимальной активностью происходящих в ней физиологических процессов и различные факторы внешней и внутренней среды могут способствовать возникновению аллергических, гиперергиче-ских реакций, извращать реактивность организма. В настоящее время в развитии ревматоидного артрита ведущее значение придается генетическим механизмам, дисфункции иммунной системы и выраженной аутоагрессии - "ревматоидным факторам", аутоантителам, сенсибилизированным к различным компонентам соединительной ткани лимфоцитам, циркулирующим и фиксированным иммунным комплексам (Студеникин М.Я., Яковлева A.A., 1987; Насонова В.А., Астапенко М.Г., 1989; Чепой В.М., 1990; Мелихова Н.И., 1991; Стефани Д.В., Вельтищев Ю.Е., 1996), что ведет к развитию различных иммунопатологических реакций, обусловливающих характер дебюта, дальнейшего течения и прогноз болезни.

В большинстве случаев патологический процесс при ревматоидном артрите начинается с соединительной ткани оболочки суставов, а в дальнейшем наблюдаются изменения соединительной ткани других органов. Поэтому развитие и особенности клинического течения ревматоидного артрита определяются не только тяжестью суставного синдрома, но и поражением других органов и систем. В этом плане серьезного внимания заслуживает вовлечение в патологический процесс при ревматоидном артрите эндокринной системы, в частности, щитовидной железы, так как под контролем последней находятся многие физиологические отправления организма и от уровня тирео-идных гормонов в крови зависят особенности обмена веществ, устойчивость организма к гипоксии, воздействию токсических и инфекционных агентов, состояние регенераторных процессов и фагоцитарной реакции. Кроме того, установлено существование тесных функцио-

нальныхвзаимоотношений между щитовидной и. вилочковой железами (Кемилева 3., 1984; Арутюнян В.М.. Еганян Г.А., 1986; Гриине-вич Ю.А., Чеботарев В.Ф., 1989; Матковская Т.В., 1991; Касаткина Э.П., 1995; Ярилин A.A., Беляков И.М., 1996), выявлена роль тироксина как важного катализатора иммунологических реакций я регулятора и регулятора иммунной системы. Исследования показали (Балаболкин И.И., 1985; Маковецкая Г.А., 1986; Хафизова З.Б., 1989; Бахиев Х.Б.,1990; Ганиев А.Г., 1990; Тарасова Е.Ю., 1994; Смердов B.JI., 1994; Иллек Я.Ю. с соавт., 1995, 1996; Соловьева Г.В., 1996; Вязникова M.J1., 1997), что функциональные нарушения щитовиднной железы отягощают течение и прогноз ряда патологических состоян-ний (бронхиальная астма, осложненные формы острой очаговой пневмонии, острый и хронический гломерулонефрит, ревматизм, аллергический диатез) и усугубляют иммунологические сдвиги у больных детей. Вместе с тем, в литературе имеются отдельные сообщения (Серебряков В.Г. с соавт., 1990; Мелихова Н.И. с соавт., 1991; Аннаев С.Х., 1992) и тиреоидной дисфункции у больных ревматоидным артритом.

Несмотря на выявленную роль иммунных нарушений в механизмах развития ревматоидного артрита, требуют уточнения глубина и особенности изменений показателей иммунологической реактивности у детей с разной степенью активности воспалительного процесса и разным характером клинического течения заболевания. Не проводилось сопоставление изменений показателей тиреоидной функции при разном характере течения ревматоидного артрита, что имеет, на наш взгляд, чрезвычайно важное значение в отношении лиц, проживающих в регионах зобной эндемии, одним из которых является Кировская область России. Недостаточно изучены особенности распределения антигенов системы HLA, их фенотипических и гаплотипи-ческих комбинаций у детей с разным характером течения ревматоидного артрита.

Анализ специальной литературы и высказанные выше предпосылки позволили сформулировать цель и определить задачи настоящей работы.

Цель исследования. Изучить анамнез и клинические проявления, динамику показателей иммунологической реактивности и функционального состояния щитовидной железы, особенности распределения антигенов главного комплекса гистосовместимости при преимущественно суставной форме ревматоидного артрита у детей.

Задачи исследования:

I. Провести исследование показателей иммунитета и неспецнфи-ческой резистентности, функционального состояния щитовидной железы у детей с разными клиническими вариантами преимущественно суставной формы ювенильного ревматоидного артрита. 4

2. Исследовать особенности распределения антигенов системы НЬА, их фенотипических и гаплотипических комбинаций при разном характере течения преимущественно суставной формы ревматоидного артрита у детей.

3. Дать клинико-диагностическую оценку сдвигам показателей иммунологической реактивности и функционального состояния щитовидной железы, иммуногенетическим параметрам как критериям, позволяющим ориентироваться в определении степени активности воспалительного процесса, характера течения и прогноза заболевания, обосновании тактики ведения и лечения детей с ревматоидным артритом.

Положения, выносимые на защиту:

- у детей с умеренной и максимальной степенями активности воспалительного процесса, быстро прогрессирующим характером течения ревматоидного артрита выявляются выраженные и стабильные изменения иммунологической реактивности, что указывает на необходимость включения в комплексный план лечения этих больных иммуномодулиругощих препаратов;

- у больных с быстро прогрессирующим характером течения преимущественно суставной формы ревматоидного артрита обнаруживаются признаки стабильного снижения функциональной активности щитовидной железы, что обосновывает целесообразность проведения коррекции тиреоидной функции;

- антигенная характеристика тканей у детей с преимущественно суставной формой ревматоидного артрита дает возможность ориентироваться в отношении генетической предрасположенности к заболеванию и конкретному клиническому варианту его течения.

Научная новизна. У детей с преимущественно суставной формой ревматоидного артрита, проживающих в Кировской области России, изучены факторы, предрасполагающие к развитию болезни, и клинические проявления заболевания. Проведена оценка изменений показателей иммунологической реактивности при минимальной, умеренной и максимальной степенях активности воспалительного процесса, медленно прогрессирующем и быстро прогрессирующем характере течения ревматоидного артрита. Выявлены особенности функциональных нарушений щитовидной железы у больных с разным характером течения ревматоидного артрита. Уточнены особенности распределения антигенов комплекса НЬА у детей с медленно прогрессирующим и быстро прогрессирующим характером течения преимущественно суставной формы ревматоидного артрита.

Практическая ценность и пути реализации работы. Результаты исследований позволили установить клинико-диагностическую значимость комплексного изучения показателей клеточного и гуморального иммунитета, неспецифической резистентности организма, функционального состояния щитовидной железы при оценке степени ак-

тивности воспалительного процесса и характера течения заболевания, эффективности лечения детей с преимущественно суставной формой ревматоидного артрита. Наличие выраженных и стабильных изменений иммунологической реактивности у детей с умеренной и максимальной степенями активности, быстро прогрессирующим характером течения ревматоидного артрита позволило обосновать необходимость включения иммуномодулирующих препаратов в план комплексной терапии этих больных. Вместе с тем, значительное и стойкое снижение функциональной активности щитовидной железы при быстро прогрессирующем характере течения ревматоидного артрита указывает на целесообразность проведения коррекции тирео-идной функции у данной группы больных. Выявленные особенности распределения антигенов главного комплекса гистосовместимости, их фенотипических и гаплотипических комбинаций у детей с медленно прогрессирующим и быстро прогрессирующим характером течения преимущественно суставной формы ревматоидного артрита позволило рекомендовать проведение идентификации антигенов системы НЬА для предопределения характера клинического течения и прогноза заболевания в каждом конкретном случае.

Материалы исследований используются в практической деятельности врачей детской областной и детской городской клинических больниц, областного детского консультативно-диагностического центра г.Кирова, в учебном процессе на педиатрическом факультете Кировского государственного медицинского института.

Апробация диссертационного материала. Результаты клинических наблюдений и иследований доложены и обсуждены на заседании проблемной комиссии "Охрана материнства и детства" Кировского государственного медицинского института (1997), заседании Кировского областного общества детских врачей (1997), 1-й научной конференции "Актуальные вопросы клинической педиатрии, акушерства и гинекологии"(Киров, 1992), конференции молодых ученых "Актуальные вопросы трансфузиологии и клинической медици-ны"(Киров, 1996, 1997), региональной научно-практической конференции "Женщина и социальное развитие региона: проблемы и пер-спективы"(Киров, 1996).

По теме диссертации опубликовано 6 работ.

Объем работы. Диссертация включает следующие разделы и главы: "Введение", "Обзор литературы", "Материал и методы исследования", две главы, посвященные результатам собственных клинических наблюдений и исследований, "Заключение ", "Выводы", "Практические рекомендации", "Список литературы". Материал диссертации изложен на 112 листах машинописи, содержит 17 таблиц и 6 рисунков, список литературы включает 194 названия работ отечественных и зарубежных исследователей.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Для решения поставленных в работе задач были проведены клинические наблюдения и исследования с применением общеклинических, клинико-лабораторных, биохимических и инстументальных методов, выполненных в отделениях, кабинетах и лабораториях Кировской областной детской клинической больницы (главврач -В.И.Кошелев), являющейся клинической базой кафедры детских болезней (заведующий - профессор Я.Ю.Иллек) Кировского государственного медицинского института, иммунологических, иммунофер-ментных и иммуногенетических методов, выполненных в лаборатории иммуногематологии (заведующая - профессор Г.А.Зайцева) Кировского НИИГиПК.

Под нашим наблюдением в период с 1992 по 1996 г. находилось 77 детей (31 мальчик и 46 девочек) русской национальности в возрасте 5-14 лет, больных преимущественно суставной формой ревматоидного артрита.

У больных изучали данные анамнеза и общеклинические показатели, Осуществляли электрокардиографическое, рентгенологическое и ультразвуковое исследования. Для уточнения степени активности воспалительного процесса исследовали общепринятыми методами гемограмму, уровни сиаловых кислот и дифениламиновой кислоты, общего белка и белковых фракций, определяли индекс альбумины/глобулины, содержание С-реактивного протеина в сыворотке крови. Параллельно изучали показатели клеточного и гуморального иммунитета, неспецифической резистентности организма, функционального состояния щитовидной железы, особенности распределения антигенов главного комплекса гистосовместимости.

Для выявления сдвигов показателей клеточного и гуморального иммунитета, неспецифнческой резистентности у 57 детей с преимущественно суставной формой ревматоидного артрита при поступлении в стационар и перед выпиской исследовали содержание Т- и В-лимфоцитов, Т-хелперов и Т-супрессоров в крови, иммунорегулятор-ный индекс Тх/Тс, концентрацию иммуноглобулинов G, А, М, Е, циркулирующих иммунных комплексов, "ревматоидного фактора" в сыворотке, фагоцитарную активности нейтрофилов и фагоцитарный индекс, НСТ-тест. Взятие крови для определения этих показателей осуществляли в одинаковых условиях в одно и то же время суток (утром, натощак), что является важным в связи с наличием биоритмов в функционировании иммунной системы (Abe N. с соавт., 1981; Majawani Т. с соавт., 1984).

Содержание Т- и В-лимфоцитов в крови больных определяли при помощи реакции спонтанного (E-РОК) и комплементарного (ЕАС-РОК) розеткообразования (Bianco С. с соавт., 1970; Jondal М. с соавт., 1972), результаты выражали в процентах и абсолютных числах.

Наряду с этим, исследовали содержание в крови субпопуляций Т-лимфоцитов (Т-хелперы и Т-супрессоры) методом непрямой иммуно-флюоресценции с помощью моноклональных антител (ИКО-86 и ИКО-31), выпускаемых НПЦ "Медбиоспектр" Института онкологии (г.Москва): результаты выражали в процентах и абсолютных числах.

Содержание иммуноглобулинов G, A, M в сыворотке определяли методом радиальной иммунодиффузии по Mancini G. с соавт. (1965) с использованием моноспецифических антисывороток, выпускаемых Нижегородским предприятием по производству биопрепаратов, результаты выражали в г/л. Уровень иммуноглобулина Е в сыворотке исследовали методом иммуноферментного анализа согласно инструкции (Влагов Г.С. с соавт., 1991); результаты выражали в МЕ/мл. Концентрацию циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) в сыворотке крови больных определяли методом преципитации (Белокриницкий Д.В., 1987), результаты выражали в единицах оптической плотности (ед.опт.пл.). Содержание "ревматоидного фактора" в сыворотке крови больных определяли при помощи латекс-теста в модификации Сперанского А.И. (Белокриницкий Д.В., 1987); реакцию считали положительной при наличии агглютинации частиц латекса.

Фагоцитарную активность нейтрофилов (ФАН) оценивали, используя в качестве фагоцитируемого объекта частицы латекса, по методу Потаповой С.Г. с соавт.(1977); результаты исследований ФАН выражали в процентах. Фагоцитарный индекс (ФИ) рассчитывали как среднее количество частиц латекса, поглощенное одним фагоцитом. Важным показателем выраженности фагоцитоза является НСТ-тест, в основе которого лежит восстановление в цитоплазме нейтрофилов нитросинего тетразолия до диформазана под влиянием супероксидного аниона, образующегося при активации клеток в повышенных количествах. Активацию нейтрофилов проводили латексом, подсчитывали количество клеток, образующих гранулы формазана (Петров Р.В. с соавт., 1979); результаты выражали в процентах.

Данные, полученные при исследовании показателей клеточного и гуморального иммунитета, неспецифической резистентности организма у детей с ревматоидным артритом сравнивали с результатами исследований указанных показателей у 532 практически здоровых детей аналогичного возраста.

Исходя из задач работы, у 38 детей с ревматоидным артритом при посуплении в стационар и перед выпиской исследовали методом иммуноферментного анализа содержание трийодтиронина (в нмоль/л), тироксина (в нмоль/л) и антител к тиреоглобулину (в мкг/мл) в сыворотке крови с применением наборов реагентов, выпускаемых НПО "Иммунотех"(г.Москва), в соответствии с прилагаемыми инструкциями. Контрольную группу в этих исследованиях составили 43 практически здоровых ребенка того же возраста.

Материал, полученный при исследовании гематологических и биохимических показателей, параметров иммунологической реактивности и показателей функционального состояния щитовидной железы у здоровых детей и больных ревматоидным артритом обрабатывали методом вариационной статистика (Мерков A.M., Поляков Л.С., 1974).

Идентификацию HLA локусов А, В, С проводили у 72 больных ревматоидным артритом в двухступенчатом микролимфоцито-токснческом тесте (Terasaki Р. с соавт., 1970), локуса DR - пролонгированном тесте (В-лимфоциты для DR-типирования получали путем фильтрации лимфовзвеси через нейлоновое волокно) по коллекции типиругощих сывороток АО "Гисанс"(Российский НИИ ГиПК, г.Санкт-Петербург). При этом, в локусе А определяли 15, в локусе В -28, в локусе С - 4, в локусе DR - 7 специфичностей. Частоту встречаемости изучавшихся антигенов определяли как процентное отношение индивидов, несущих антиген, к общему числу обследованных в группе (Зарецкая Ю.М., 1983). Частоту фенотипов находили отдельно для локусов А и В, частоту гаплотипов рассчитывали по формуле Mattiuz Р. с соавт. (1970). Для установления существенности различий в характере распределения антигенов в сравниваемых группах определяли критерий согласия (X2 ) с поправкой на непрерывность вариаций; с помощью специальных математических формул X2 переводили в коэффициент достоверности различий (Р). Для определения степени ассоциации заболевания с иммуногенетическими параметрами вычисляли критерий относительного риска (RR); при нулевом значении одного из составляющих величину RR рассчитывали по формуле Haldane Z/ (1963). Принято считать, что при RR, равном 2,0 и больше, существует положительная ассоциация признака с заболеванием (предрасположенность к развитию болезни), тогда как значения RR меньше 1,0 указывают на резистентность индивида к данной патологии.

Математическую обработку результатов типирования у больных ревматоидным артритом и здоровых детей выполняли на IBM-286 с использованием специальной программы, составленной сотрудниками лаборатории иммуногематологии Кировского НИИ ГиПК на основании указанных выше формул. Группу сравнения в этих исследованиях составили 153 практически здоровых ребенка.

Имеющиеся в литературе данные по изучавшимся гематологическим, биохимическим показателям, параметрам клеточного и гуморального иммунитета, неспецифической резистентности организма, функционального состояния щитовидной железы, иммуногенетиче-ским параметрам у здоровых детей несколько отличаются друг от друга, что может быть обусловлено влиянием климатогеографиче-ских, экологических, эндемических, социально-бытовых факторов. Поэтому в качестве контроля нами использованы результаты соб-

о

ственных исследований указанных показателей у детей 1-И групп здоровья в возрасте 5-14 лет, проживающих в г.Кирове и Кировской области Российской Федерации.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Среди наблюдаемых нами больных ювенильным ревматоидным артритом преобладали (почти в два раза) девочки. У большинства детей (87,3% случаев) начало заболевания приходилось на дошкольный и школьный возраст, а в 12,7% случаев - на ранний возраст. Общая длительность болезни колебалась от 7 мес. до 7 лет. Развитию ревматоидного артрита у наблюдаемых детей могли способствовать плохие жилищно-бытовые условия в ряде семей, наличие производственных вредностей и вредных привычек у некоторых родителей, осложненное течение беременности и родов у ряда матерей и др. В анамнезе почти у трети наблюдаемых больных - клинические проявления аллергического диатеза, у всех детей - перенесенные острые инфекционные заболевания (ОРЗ, ангина, очаговая пневмония и др.), почти у четверти детей - отягощенная наследственность в отношении-аллергический дерматит, бронхиальная астма, системная красная волчанка, ревматизм, ревматоидный артрит у родителей). Многие родители связывали возникновение ревматоидного артрита у детей с перенесенными инфекционными заболеваниями (ОРЗ, ангина, скарлатина, кишечная инфекция), переохлаждение организма, гиперинсоляцией, предшествующей травмой суставов, но большинство из них (63,6%) не смогло указать возможную причину развития болезни у своих детей.

Наблюдаемые дети поступали в стационар в активном периоде заболевания, у 63,5% из них отмечалось удовлетворительное, у 28,6% -среднетяжелое и у 7.9% - тяжелое общее состояние. У всех больных обнаруживались проявления стойкого артрита; при этом, в 76,2% случаев регистрировались признаки поли- или олигоартрита, у остальных больных - моноартрита; симметричность поражения суставов имела место в 44,4% случаев. Особенно часто у больных выявлялось поражение коленных и голеностопных суставов, реже - проксимальных межфаланговых, лучезапястных и локтевых суставов, еще реже - пястно-фаланговых, проксимальных метакарпофаланговых, плечевых суставов и суставов шейного отдела позвоночника, в отдельных случаях отмечалось поражение челюстных и тазобедренных суставов. В 23,9% случаев у больных диагностировались I и II рентгенологические стадии артрита. Способность к самообслуживанию у всех больных была сохранена. Присутствие "ревматоидного фактора" в сыворотке крови (серопозитивный тип заболевания) выявлялось лишь в 13,9% случаев. В 4,8% случаев у детей с ревматоидным артритом был диагностирован увеит, в 6,3% - ангиопатия сетчатки, в 1,6% 10

лучаев - точечный кератит. У всех наблюдаемых больных были выявлены очаги хронической инфекции и сенсибилизации организма (кариозные зубы, хронический тонзиллит, хронический гайморит, хронический фарингит, хронический ринит). Изменения со стороны сердечно-сосудистой системы, органов пищеварения и почек, выявленные при клиническом, лабораторном и инструментальном обследовании у ряда больных ревматоидным артритом, в большинстве случаев представляли собой сопутствующую патологию или могли быть обусловлены проводимой ранее медикаментозной терапией, что подтверждает наличие у них преимущественно суставной формы заболевания.

У общей группы наблюдаемых детей с преимущественно суставной формой ревматоидного артрита (таблица I) при поступлении в стационар было выявлено уменьшение относительного содержания Т-Лимфоцитов, относительного и абсолютного количества Т-супрессоров в крови (Р<0,02-0,01). Перед выпиской из стационара у них сохранялось пониженное относительное содержание Т-лимфоцитов (Р<0,02) при отсутствии существенных изменений количества других популяций и субпопуляций иммунокомпетентных клеток в крови. В первый срок исследования у больных регистрировалось выраженное повышение уровней сывороточных иммуноглобулинов О, А, М. что сохранялось у них и перед выпиской из стационара (Р<0.01-0,001); достоверных изменений концентрации иммуноглобулина Е у больных не обнаруживалось. В оба срока исследования у общей группы детей с преимущественно суставной формой ревматоидного артрита констатировалось снижение показателей фагоцитарной активности нейтрофилов, фагоцитарного индекса и НСТ-теста (Р<0,01-0,001).

Анализ результатов общеклиинических, клинико-лабораторных и биохимических исследований позволил выделить среди наблюдаемых детей с ревматоидным артритом три группы больных с разной степенью активности воспалительного процесса. Проведенные исследования дали возможность установить, что у детей с минимальной, умеренной и максимальной степенями активности заболевания констатировались неоднозначные изменения показателей иммунитета и неспецифической резистентности организма.

Так, у больных ревматоидным артритом с минимальной степенью активности воспалительного процесса при поступлении в стационар регистрировалось повышение уровня сывороточного иммуноглобулина М, снижение значений фагоцитарного индекса и НСТ-теста, а перед выпиской из стационара - повышение содержания иммуноглобулина М в сыворотке, снижение показателей фагоцитарной активности нейтрофилов, фагоцитарного индекса и НСТ-теста при отсутствии достоверных изменений других параметров иммунологической реактивности.

Таблица 1

ПОКАЗАТЕЛИ ИММУНИТЕТА И НЕСПЕЦИФИЧЕСКОЙ РЕЗИСТЕНТНОСТИ У ОБЩЕЙ ГРУППЫ БОЛЬНЫХ С РЕВМАТОИДНЫМ АРТРИТОМ (М±гп)

Здоровые Больные дети

Показатели дети при поступлении перед

в стационар, выпиской,

п=532 п=57 п=47

Популяции и субпо-

пуляции лимфоци-

тов в крови:

Т-лимфоциты, % 53,20+0,68 48,71 + 1,44 47,72+2,24

Т-лимфоциты, 10ч/л 1,21+0.05 1,23+0,11 1,20+0,12

В-лимфоциты,% 28,20+0,43 28,23+1,27 28,57+1,39

В-лимфоциты, 10ч/л 0,67+0,02 0,74+0,07 0,72+0,08

Индекс Тл/Вл 1,89+0,15 1,73+0,16 1,75+0,16

Т-хелперы, % 49,20+1,32 48,09+2,05 50,49+3,61

Т-хелперы, 1(У/л 0,59+0,02 0,61+0,05 0,61+0,06

Т-супрессоры,% 25,47+0,96 21,46+1,41 23,95+1,82

Т-супрессоры, 1<?/л 0,31+0,01 0,27+0,01 0,28+0,03

Индекс Тх/Тс 2,07+0,09 2,34+0,18 2,13+0,27

Иммуноглобулины в

сыворотке:

иммуноглобулин в,

г/л 9,44+0,18 12,01+0,50 10,62+0,41

иммуноглобулин А,

г/л 1,10+0,05 2,11+0,25 1,60+0,14

иммуноглобулин М.

г/л 1,17+0,05 1,97+0,24 1,81+0,17

иммуноглобулин Е,

МЕ/мл 164,00+41,45 217,91+57,35 194,66+57,73

ЦИК в сыворотке,

ед.опт.пл. 0,076+0,003 0,118+0,010 0,095+0,012

ФАН, % 69,13+1,24 61,83+2,25 59,38+2,55

ФИ 10,67+0,18 8,54+0,38 8,79+0,38

НСТ-тест 19,17+0,75 15,23+0,99 14,28+1,07

У детей с умеренной степенью активности заболевания при поступлении в стационар отмечалось уменьшение относительного содержания Т-лимфоцитов, увеличение относительного и • абсолютного числа В-лимфоцитов, снижение относительного и абсолютного количества Т-супрессоров в крови, повышение концентрации иммуноглобулинов в, А, М и циркулирующих иммунных комплексов в сыворотке, понижение показателей фагоцитоза, а перед выпиской - уменьшение относительного и абсолютного количества Т-супрессоров в крови, повышение уровней сывороточных иммуноглобулинов (3, А, М и содержания циркулирующих иммунных комплексов в сыворотке, снижение показателей фагоцитарной активности нейтрофилов, фагоцитарного индекса и НСТ-теста. У больных ревматоидным артритом с максимальной степенью активности воспалительного процесса при поступлении в стационар имело место уменьшение относительного содержания Т-лимфоцитов, относительного и абсолютного количества Т-супрессоров в крови, выраженное повышение уровней иммуноглобулинов С, А, М и циркулирующих иммунных комплексов в сыворотке, снижение фагоцитарной активности нейтрофилов, значений фагоцитарного индекса и НСТ-теста; аналогичные изменения показателей иммунологической реактивности выявлялись у больных этой группы и перед выпиской из стационара.

Представленные выше данные свидетельствуют о наличии определенного параллелизма между степенью активности воспалительного процесса и выраженностью изменений показателей иммунологической реактивности у больных преимущественно суставной формой ревматоидного артрита.

При наблюдении в стационаре у 66,6% больных был диагностирован медленно прогрессирующий, а у 33,4% больных - быстро прогрессирующий характер течения ревматоидного артрита. У половины детей с медленно прогрессирующим характером течения заболевания при поступлении в стационар выявлялась минимальная, в 40,5% -умеренная и в 9,5% случаев - максимальная степень активности, тогда как при быстро прогрессирующем характере течения заболевания минимальная степень активности регистрировалась только в 5,9%, умеренная - в 58,8%, а максимальная степень активности воспалительного процесса - в 35,3% случаев.

У больных ревматоидным артритом с медленно прогрессирующим характером течения заболевания при поступлении в стационар отмечалось уменьшение относительного и абсолютного количества Т-супрессоров в крови, повышение содержания иммуноглобулинов в, А, М и циркулирующих иммунных комплексов в сыворотке, снижение показателей фагоцитарной активности нейтрофилов, фагоцитарного индекса и НСТ-теста, а перед выпиской - уменьшение относительного содержания Т-лимфоцитов, относительного и абсолютного количества Т-супрессоров в крови, повышение уровней сывороточных

иммуноглобулинов А и М, понижение показателей фагоцитоза. У детей с быстро прогрессирующим характером течения ревматоидного артрита при поступлении в стационар регистрировалось уменьшение относительного содержания Т-лимфоцитов, абсолютного числа Т-хелперов, относительного и абсолютного количества В-клеток в- крови, повышение концентрации в сыворотке иммуноглобулинов С, А, М и циркулирующих иммунных комплексов, снижение показателей фагоцитоза; перед выпиской из стационара у них сохранялось повышение уровней сывороточных иммуноглобулинов А и М, снижение показателей фагоцитарной активности нейтрофилов, фагоцитарного индекса и НСТ-теста.

. Таким образом, у наблюдаемых детей с преимущественно суставной формой ревматоидного артрита выявлялись значительные сдвиги показателей иммунитета и неспецифической резистентности организма, которые обнаруживались у них не только при поступлении, но и перед выпиской из стационара. При этом, особенно выраженные и стабильные изменения иммунологической реактивности регистрировались у детей с высокой степенью активности воспалительного процесса и быстро прогрессирующим характером течения заболевания, что свидетельствует о целесообразности применения у этих групп больных иммуномодулирующей терапии.

Исходя из задач, поставленных в работе, нами были изучены в динамике показатели тиреоидной функции у больных ревматоидным артритом. При этом следует отметить, что клинических проявлений патологии щитовидной железы у наблюдаемых детей не обнаруживалось.

Проведенные исследования позволили установить (таблица 2), что у общей группы детей с ревматоидным артритом при поступлении в стационар имело место повышение концентрации антител к тиреог-лобулину (Р<0,01), хотя существенных изменений уровней тиреоидных гормонов в сыворотке крови у них не обнаруживалось в оба срока исследования. При сравнении показателей функционального состояния щитовидной железы у больных ревматоидным артритом с разным характером течения заболевания были получены неодинаковые результаты. Так, при поступлении в стационар у детей с медленно прогрессирующим характером течения ревматоидного артрита регистрировалось небольшое повышение содержания трийодтиронина и тироксина (Р<0,05, <0,001) при отсутствии достоверных изменений концентрации антител к тиреоглобулину в сыворотке; перед выпиской из стационара существенных изменений указанных показателей у больных этой группы не обнаруживалось. В то же время, у больных ревматоидным артритом с быстро прогрессирующим характером течения процесса при поступлении в стационар констатировалось значительное снижение уровней трийодтиронина и тироксина, по-

вышение концентрации антител к тиреоглобулину в сыворотке крови, что сохранялось у них и перед выпиской из стационара (Р<0,05-0,001).

Опираясь на имеющиеся в литературе сообщения о том, что функциональные нарушения щитовидной железы (гипер- или гипофункция органа) отягощают течение ряда патологических состояний и усугубляют иммунологические сдвиги у больных, можно обосновать целесообразность применения у детей с быстро прогрессирующим характером течения ревматоидного артрита препаратов, восстанавливающих тиреоидную функцию.

На наш взгляд, применение иммуномодулирующих лекарственных средств у больных ревматоидным артритом будет способствовать нормализации не только иммунологической реактивности, но и деятельности щитовидной железы, тогда как назначение им препаратов, корригирующих тиреоидную

Таблица 2.

ПОКАЗАТЕЛИ ФУНКЦИОНАЛЬНОГО СОСТОЯНИЯ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ У БОЛЬНЫХ РЕВМАТОИДНЫМ АРТРИТОМ __(М+т)__

Группы наблюдаемых детей Трийодтиронин; нмоль/л Тироксин, имоль/л Антитела к тиреоглобулину, мкг/мл

Здоровые дети (п=43) 1.59+0,04 110,60+2,28 4,35+0,52

Общая группа больных ревматоилдым артритом: при поступлении в стационар (п=38) перед выпиской (п=31) 1.64+0,18 1,36+0,14 102,08+5.12 98.89+5,59 6,90+0,83 5,12+0,62

Больные с медленно прогрессирующим течением ревматоидного артрита: при поступлении в стационар (п=26) перед выпиской (п=20) 2,04+0,21 1,56+0,13 128,08+3,96 115,60+5,40 3,07+0,32 3,29+0,53

Больные с быстро прогрессирующим чеченцем ревматоидного артрита: при поступлении в стационар (п=12) при выписке (п=11) 1,25+0,16 1,16+0,16 76,08+6,29 80.18+5,79 10,73+1,35 6,96+0,71

функцию, будет оказывать положительное влияние и на показатели иммунологической реактивности.

За последние годы выявлено существование ассоциативной связи большого числа патологических состояний с антигенами главного комплекса гистосовместимости. Кроме того, установлено, что генетические факторы имеют большое значение не только в плане выраженной предрасположенности к возникновению тех или иных заболеваний, но и оказывают существенное влияние на их течение и прогноз. В литературе имеются указания на наличие ассоциативной связи ревматоидного артрита с иммуногенетическими параметрами, но при этом оказались недостаточно изученными особенности распределения антигенов HLA-комплекса, их фенотипических и гаплоти-пических комбинаций при разном характере течения преимущественно суставной формы заболевания у детей.

Результаты наших исследований (таблица 3) позволили выявить ассоциативную связь преимущественно суставной формы ревматоидного артрита с представительством в тканях наблюдаемых детей HLA-антигенов В27 и DR5, фенотипических сочетаний антигенов В5-В27, В5-В40, В7-В27, B8-BI5, В13-В15, В18-В27, гашютипических комбинаций антигенов А1-В35, А9-В27, AI9-B7; повышение частоты встречаемости указанных антигенов и их сочетаний ассоциировалось с увеличением относительного риска возникновения заболевания от 2,8 до 12,3 раза. В то же время, проведенные исследования дали возможность установить, что носительство HLA-антигенов В21, DR3 и DR4, гаплотипической комбинации антигенов А9-В12 играет протекторную роль в отношении возникновения преимущественно суставной формы ревматоидного артрита у детей.

В соответствии с задачами работы, нами было проведено изучение особенностей антигенной структуры главного комплекса гистосовместимости у больных преимущественно суставной формой ревматоидного артрита в зависимости от характера течения заболевания.

Данные, полученные в ходе этих исследований, показали, что у больных ревматоидным артритом с медленно прогрессирующим характером течения процесса констатировалось повышение частоты встречаемости в тканях антигенов HLA-комплекса В27 и DR5, фенотипических сочетаний антигенов В5-В27, В5-В40, В7-В27, В13-В15, В18-В27 и гаплотипических комбинаций антигенов А1-В35, А9-В27, А11-В27 при уменьшении частоты выявления антигенов В21, DR2 и DR3, гаплотипического сочетания антигенов А9-В12. Быстро прогрессирующий характер течения ревматоидного артрита у наблюдаемых детей ассоциировался с наличием в тканях антигенов главного комплекса гистосовместимости В15, В18 и DR5, фенотипических сочетаний антигенов А9-А10, В5-В17, В8-В15, В12-В40 и В15-В27, гаплотипических комбинаций антигенов AI-В 15, А1-В35, А2-В40, АЗ-В15, А19-В7 и А19-В15; при этом относительный риск развития бы-16

Таблица 3

СТЕПЕНЬ АССОЦИАЦИИ ПРЕИМУЩЕСТВЕННО СУСТАВНОЙ ФОРМЫ РЕВМАТОИДНОГО АРТРИТА

У ДЕТЕЙ С НЕКОТОРЫМИ ИММУНОГЕНЕТИЧЕСКИМИ ПАРАМЕТРАМИ

Общая группа больных ревматоидным ар-фнтом, п=72 Большие с медленно прогрессирующим характером течения процесса, п=5Х Больные с быстро прог рессирующим характером течения процесса, п=14

НЬА и их комбинации ЯЯ НЬА и их комбинации Я Я НЬА и их комбинации ЯЯ

В27 4,0 В27 4,8 В15 3,2

ЭЯ5 2,8 2,6 В18 3,9

В5-В27 12,3 В5-В27 13,6 0115 3,4

В5-В40 12,3 В5-В40 13,6 А9-А10 5,8

В7-В27 6,7 В7-В27 8,3 В5-В17 33,8

В8-В15 6,4 В13-В15 12,3 В8-В15 33,8

В13-В15 12,3 В18-В27 12,3 В12-В40 11,8

В18-В27 12,3 А1-В35 8,0 В15-В27 11,8

А1-В35 6,4 А9-В27 13,5 А1-В15 10,6

А9-В27 12,1 А11-В27 12,3 А1-В35 10,6

А11-В27 12,3 А19-В27 4,5 А2-В40 4,6

А19-В7 10,9 АЗ-В15 17,1

А19-В7 34,1

А19-В15 10,0

стро прогрессирующего характера течения процесса возрастал в 3,234,1 раза. Определенная резистентность к быстро прогрессирующему характеру течения преимущественно суставной формы ревматоидного артрита у детей ассоциировалась с уменьшением частоты выявления антигенов БЯЗ и ОЛ4, отсутствием в тканях антигена В7, гаплотипи-ческих комбинаций антигенов АЗ-В7 и А19-В27.

Резюмируя изложенные выше результаты собственных исследований, можно заключить, что у наблюдаемых нами больных преимущественно суставной формой ревматоидного артрита выявлялись сдвиги показателей клеточного и гуморального иммунитета, неспецифической резистентности организма, которые обнаруживались не только при поступлении в стационар, но и перед выпиской. Обращает на себя внимание существование определенного параллелизма между степенью активности воспалительного процесса и выраженностью изменений иммунологической реактивности, а также неоднозначные сдвиги параметров иммунитета и неспецифической резистентности при разном характере течения ревматоидного артрита, наличие значительного и стабильного снижения функциональной активности щитовидной железы у детей с быстро прогрессирующим характером течения заболевания. Вместе с тем, у детей с медленно прогрессирующим и быстро прогрессирующим характером течения ревматоидного артрита обнаружен ряд особенностей в представительстве отдельных антигенов НЬА-комплекса, их фенотипических и гаплотипических комбинаций, помогающий ориентироваться в отношении риска развития заболевания и вероятных вариантов его клинического течения.

Выявленные изменения иммунологической реактивности и функционального состояния щитовидной железы, особенности распределения антигенов главного комплекса гистосовместимости и их комбинаций при разных вариантах преимущественно суставной формы ревматоидного артрита позволяют обосновать тактику рационального ведения и лечения этих детей, предопределять прогноз заболевания.

ВЫВОДЫ

1. У общей группы детей с преимущественно суставной формой ревматоидного артрита при поступлении в стационар отмечалось уменьшение относительного содержания Т-лимфоцитов, относительного и абсолютного количества Т-супрессоров в крови, повышение концентрации иммуноглобулинов в. А, М и ЦИК в сыворотке, снижение ФАН, ФИ, НСТ-теста. Перед выпиской из стационара у них сохранялось уменьшение относительного содержания Т-клеток в крови, повышение уровней сывороточных иммуноглобулинов О, А, М, понижение показателей фагоцитоза.

2. При высокой степени активности воспалительного процесса и быстро прогрессирующем характере течения ревматоидного артрита 18

у детей выявлялись более выраженные изменения показателей иммунитета и неспецифической резистентности организма, чем при минимальной степени активности

и медленно прогрессирующем характере течения заболевания.

3. У больных с медленно прогрессирующим характером течения ревматоидного артрита обнаруживалось небольшое и транзиторное повышение; а у детей с быстро прогрессирующим характером течения заболевания - выраженное и стабильное снижение функциональной активности щитовидной железы.

4. Повышенный относительный риск возникновения преимущественно суставной формы ревматоидного артрита у детей ассоциировался с присутствием в тканях антигенов HLA-комплекса В27 и DR5, сочетаний антигенов В5-В27, В5-В40, В7-В27, В8--В15. В13-В15, В18-В27, А1-В35, А9-В27, Al 1-В27 и А19-В7.

5. При медленно прогрессирующем характере течения ревматоидного артрита регистрировалась повышенная частота выявления H LA В 27 и DR5, сочетаний антигенов В5-В27, В5-В40, В7-В27, В13-В15, В18-В27; А1-В35, А9-В27, А11-В27, А19-В27, тогда как быстро прогрессирующий характер течения заболевания у детей ассоциировался с носительством HLA В15, D18 и DR5, комбинаций антигенов А9-А10, В5-В17, В8-В15, В12-В40, В15-В27; А1-В15, А1-В35, А2-В40, АЗ-В15, A19-BI5.

6. Особенности изменений иммунологической реактивности, функциональных нарушений щитовидной железы, распределения антигенов главного комплекса гистосовместимости и их комбинаций у детей с преимущественно суставной формой ревматоидного артрита определяют характер клинического течения и прогноз заболевания.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для оценки степени активности воспалительного процесса, тяжести течения заболевания и эффективности проводимой терапии у детей с преимущественно суставной формой ревматоидного артрита рекомендуется анализировать в динамике параметры иммунологической реактивности (содержание популяций и субпопуляций лимфоцитов в крови, иммуноглобулинов G, A, M и ЦИК в сыворотке, показатели ФАН, ФИ и НСТ-тесты) и функционального состояния щитовидной железы (уровни тиреоидных гормонов в сыворотке).

2. Наличие у детей с умеренной и максимальной степенями активности воспалительного процесса и быстро прогрессирующим характером течения ревматоидного артрита является показанием для включения в комплексное лечение этих больных иммуномодулирую-щих препаратов.

3. При разработке плана комплексной терапии детей с быстро прогрессирующим характером течения преимущественно суставной

формы ревматоидного артрита следует учитывать наличие у них выраженного и стойкого снижения функциональной активности щитовидной железы, что обосновывает применение у этой группы больных медикаментозной коррекции тиреоидной функции.

4. Использование результатов тканевого типирования для выявления детей, склонных к возникновению преимущественно суставной формы ревматоидного артрита, развитию медленно прогрессирующего характера течения процесса, позволяет определить тактику рационального ведения и комплексного лечения больных, прогнозировать клинический вариант заболевания.

5. Идентификация антигенов главного комплекса гистосовмес-тимости может быть использована для проведения дифференциального диагноза преимущественно суставной формы ревматоидного артрита с другими патологическими состояниями, протекающими с суставным синдромом.

СПИСОК РАБОТ,

ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Иммунные нарушения при различном функциональном состоянии щитовидной железы у детей с ревматоидным артритом/Мат. 1-й научной конференции "Актуальные вопросы клинической педиатрии, акушерства и гинекологии". Киров, 1992.-с.41-42 (соавт.: Алимджанов И.И., Аннаев С.Х., Иллек Я.Ю.).

2. Антигены НЬА-комплекса при ревматоидном артрите у детей/Мат. научно-практической конференции "Актуальные вопросы трансфузиологии и клинической медицины". Киров, 1995.-С.78-79 (соавт.: Зайцева Г.А., Иллек Я.Ю.).

3. Диагностическое значение иммунологических исследований при ревматоидном артрите у детей/Мат. 5-й научной конференции "Вопросы трансфузиологии и клинической медицины". Киров, 1996.-с.48-49 (соавт.: Зайцева Г.А., Иллек Я.Ю.).

4. Тиреоидная функция у детей с ревматоидным артритом/Мат. 5-й научной конференции "Вопросы трансфузиологии и клинической медицины". Киров, 1996.-С.69-70 (соавт.: Иллек Я.Ю., Зайцева Г.А.).

5. Особенности клиники и иммунологического статуса у детей с ревматоидным артритом при нарушении функции щитовидной железы/ Региональная научно-практическая конференция "Женщина и социальное развитие региона: состояние и перспективы". Киров, 1996.-С.120-121 (соавт.: Иллек Я.Ю., Зайцева Г.А.).

6. Клинико-диагностическое значение исследования иммунологической реактивности при ревматоидном артрите у де-тей.//Лекарственное обозрение, 1997, Ы1.-с.24-26.