Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Клинико-биохимический анализ симптомов вегетативной дисфункции при сезонной аффективном расстройстве

АКАДЕМИЯ МЕДИЦИНСКИХ НАУК РОССИИ СИБИРСКОЕ ОТДЕЛЕНИЕ ИНСТИТУТ ТЕРАПКИ

На пгмш рукописи УДК 61&-021.5

Дамилвнко Константин Васильевич

14.00.05 - >ну1рщ»и «олаани

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Новосибирск - 1994

- •

Работа ■ыполнана а Института »ияиологии СО РАИН

Научный руководитель -кандидат биологических наук A.A. Путилов

Научный консультант -кандидат медицинским наук В.П. Бабин

Официальные оппоненты! доктор медицинских наук, профессор Е.Ф. Левицкий, доктор медицинским наук, и.о.профессора Р.И. Завьялов

Ведущее учреждение - Институт обшей патологии и эколог человека СО РАМН, г. Новосибирск.

¡7

Защита диссертации состоится ____________ 1994 г.

"/У" час. на заседании специализированного совета К 001.31, в Институте терапии СО РАМН (630003, Новосибирск , ьладиг ровский спуск, 2а).

С диссертацией моано ознакомиться в библиотеке Инстит: терапии СО РАМН.

Автореферат разослан " " _ ____ 1994 г.

Ученый секретарь специализированного совета

кандидат медицинским наук • В.П. Баби!

Актуальность тени. Многие люди <до 23%) с приходом коротких осенних дней а «меч »kit ■класть, снижение нестроения, увеличение веса, длительности сна, а к лету ати тления проходят, или даже отмечается гипшрактивность, вйфоричность, низкая потребность во сне. У 1-9Х населения аимне-летние колебания самочувствия достигают степени заболевания, которое в 1984 г. в США было впервые описано под названием сезонное аффективное расстройство (САР), или аимняя депрессия (Rosenthal et al., 1984). Позднее термин нашел отражение в американской классификации психических расстройств DSM-III-R (1987) и классификации ВОЗ 1993 г. Ведущая роль в развитии заболевания отводится сезонным колебаниям освещенности (Terman et al., 1909) и симптомы САР могут быть легко редуцированы путем воздействия ярким светом (2500 люкс и более). Этот метод, предложенный в 80-е годы (Lewy et al., 1782; Rosenthal et al., 1984) и названный светолечением (С/1), неоднократно доказал свою эффективность 1см. обзоры Terman et al., 1989J Lam et al., 1989) и специфичность (Kripke et al. 1992) в отношении CAP.

Механизм возникновения заболевания остается невыясненным. По определению, САР - заболевание, характеризующееся чередованием периода осенне-зимней депрессии и нормального или (ги-по)маниакального состояния весной-летом. В названии и определении САР отражены психопатологические проявления, которые вносят значительный вклад в снижение трудоспособности. -Это -тоска, тревога, ощущение вины, никчемности, заторможеность реакции, утрата интересов, потеря чувства удовольствия, и т.д. Однако, зимняя депрессия часто сопровождается атипичными вегетативными проявлениями - повышением аппетита, веса, гиперсом-нией и др. Последние нередко доминируют в клинической картине (Rosenthal et al., 1984) и обнаруживают более четкую сезонную зависимость (Young et al., 19911 Brown et al., 1993). Несмотря на значимость этого вопроса, Феномен сочетания в•клинической картине зимнего ухудшения классических депрессивных черт (тоска, тревога и др.) и атипичных для депрессии вегетативных проявлений (повышение аппетита, веса, гиперсомния и др.) остается до настоящего времени не изученным. Имеется точка зрения, что вегетативные проявления не являются симптомами собственно зимней депрессии, а имеют отдельный от психоэмоциональных нарушений генез, возможно, гипотапамический (Krauchi et al., 1987)

или тиреоидный (Joaeph-Vanderpool at «1., 1990). Однако, число исследований, посвященных и» учению системы гипоталамус-гипо-•и»-щитовидная план (ГТ-ГФ-ЩЖ) у лиц с САР, относительно невелико (Joaeph-Vanderpool et al., 19901 Joffe et al., 19911 Raitiere, 19921 Bauer et al., 1993), а часть их представлена краткими сообщениями (Skwerar et al.( 19881 Jacobean et al ., 1987a,bJ Neimth at al., 1991) Magnussen and Axelason, 1993). Полученные до настоящего времени результаты неоднозначны) одни данные свидетельствуют о* отсутствии отклонений со стороны Функции ЩЖ, другие - а ее нарушении. Только в одной из указанных работ анализировалась связь между выраженностью симптоматики САР и гормональными показателями оси ГТ-ГФ-ЩЖ (Bauer et al., 1993), при этом отклонений в гормональном статусе у пациентов с САР по сравнению с контролем получено не было.

Цель и задачи исследования. Цель настоящей диссертационной работы - определить роль симптомов вегетативной дисфункции в клинической картине САР и выяснить, в какой степени они обусловлены нарушением тиреоидной Функции.

Исходя иэ цели, сформулированы следующие задачи)

1.) статистически оценить степень связи вегетативных симптомов между совой и с другими характеристиками CAP|

2.> оценить степень зависимости выделенных вегетативных симптомов САР от динамики естественных (приход зимы) и искусственных (С/1) условий освещенности!

3.) оценить степень связи между вегетативными симптомами САР, с одной стороны, и наличием депрессогенных Факторов в истории болезни, степенью гиперплазии ЩЖ и гормональными показателями оси ГФ-ЩЖ - с другой стороны.

Научная новизна. В данной работе впервые выделен симпто-мокомплекс иа 6-и вегетативных симптомов САР на основании их тесной внутренней взаимосвязи. Показано, что данные симптомы положительно связаны с апатией и отрицательно - с тоской и тревогой» и что их проявление находится в обратной зависимости от наличия условно депрессогенных «акторов в истории ёолезни.

Установлена, что недельное воздействие ярким искусственным светом приводит к повышению концентрации в крови тиреот-ропного гормона ПТГ), и что различия в уровнях тиреоидных гормонов между пациентами с САР и здоровыми лицами обнаруживаются только после СЛ. Это свидетельствует об отклонениях в

Функционировании системы ГФ-ЩЖ у пациентов с САР виной.

Теоретическая и практичаская вн»чмнрсть работы. Практическим выходом работы стало выделение даух противоположных ■а-риантов течения САР, один иа которых напоминает гипотиреоя, в второй - классическую депрессию. Дифференцирующим признаком между ними и САР является полнота летней ремиссии. Первый вариант чаще встречается среди пациентов с САР иа Новосибирска, появлению хе 2-го в значительной мере способствуют депрессо-генные Факторы в истории болезни, такие как! сотрясение головного мозга, наследственная отягощенность психопатологией и др. Данное разделение, построенное на основании отрицательной связи между вегетативными и аффективными симптомами САР, поддерживает взгляд о возможной непсихической основе патогенеза САР.

Новый аспект в Физиологии влияния света на человека представляет обнаруженная в работе способность яркого искусственного света стимулировать секрецию ТТГ и ТЗ у здоровых людей. Показано, что яркий свет может выступать не только в качестве лечебного Фактора, но и как тест для определения Функционального состояния гипоФизарно-тиреоидноЙ системы.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Шесть • характерных для САР симптомов вегетативной дисфункции тесно связаны между собой, это! повышение аппетита, веса, тяга к углеводной пище, желание и способность спать днем, гиперсомния и утренняя вялость. Данные симптомы! (а), отрицательно связаны с аффективными симптомами (тоской и тр'ево-гой); <й> опережают их по очередности появления в период зимнего ухудшения; (в) находятся в обратной зависимости от наличия в истории болезни наследственной отягощенности психическим расстройством, сотрясения головного мозга, неблагоприятной психологической обстановки в семье. Это позволяет утверждать, что вегетативные симптомы СДР имеют отдельный от психоэмоциональных проявлений генеэ.

2. Пациенты с САР не отличаются от здоровых лиц по уровню гормональных показателей гипоФиэарно—тиреоидной системы ни аи-мой, ни летом? однако, результаты светолечения (снижение, а не повышение уровня ТЗ вслед за увеличением секреции ТТГ) свидетельствуют о наличии скрытых нарушений в Функционировании ги-поФиэарно-тиреоидной системы у пациентов с САР в зимний период.

Апробация материалов диссертации. Основные положения

диссертации были представлены и ойсу«дались h«i В Международном конгрессе по проблемам здоровья в Прилолярьв, Уайтхорс, (Канала)» 19901 Учредительном конгресса Международного общества по патофизиологии, Москаа, 1991| 6 Международной конференции по хронооармакологии и хронотерапии, Флорида, 19941 семинарах в Университете Аляски, Фврбанкс, 1993 и Национальном институте здоровья, Вашингтон, 1994.

Пуйликацуу. По материалам диссертации опубликовано 12 работ, ив них 4 в центральной и В в зарубежной печати.

Рбывм и структура диссертации. Диссертация изложена на 85 страницах машинописного текста, содержит G таблиц, 1 рисунок. Состоит из введения, обзора литературы, собственных данных (материал и методы исследования, результаты), обсуждения результатов, вызодов и списка литературы, содерж&цего 40 источников на русском и 85 на иностранном языках. За исключением лабораторного определения содержания гормонов в крови, весь материал, представленный в диссертации, получен, обработан и проанализирован лично автором.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

В исследование включены данные по 66 пациентам с САР из Новосибирска, а также 5 выборкам численностью не менее 30 человек из зарубежных центров (Табл. 1).

Пути выявления пациентов с САР из Новосибирска были те же, что и за рубежом) рекламные объявления, анкетный скрининг и опрос пациентов с депрессивным синдромом. Критерии диагностики CAP (Rosenthal et al., I9B4J D5M-III-R, 1987) включали:

- наличие депрессивного эпизода (по Spitzer et al., 1978)5

- регулярное чередование осенне-зимней депрессии (не менее 3 эпизодов, два из которых случались в соседние зимы) и полной ремиссии (либо гипомании-мании) весной—летом,

- отсутствие иных психических расстройств; ь.

- отсутствие психологических Факторов, которые могли повлечь за собой сезонные колебания настроения (например, ежегодная потеря работы зимой).

Проведено 44 курса стационарного СЛ. Показанием к назначению СЛ была выраженность депрессии не менее 10 баллов по 21-пунктной шкале депрессии Гамильтона (Hamilton, 1967).

23 пациента и 20 практически здоровых лиц (контроль) участвовали в гормональном исследовании, проведенного в два

равдельных года (11 и 13, соответственно, - я первый год« и 12 и 7 - во второй). Все - »»некого пола. Группы не равличалиеь го среднему воврдсту, весу и «лаем менструального цикла, а которой испытуемые вступали в исследование. Зимой овеявдоаани» проводилось дважды - до и посла курса С/1, летом - однократно»

Методы исследования!

(1) Клиническая беседа. На основании ее Сибирская выборка САр была описана по*принятому в варувежных центрам перечню ха- 1 рактеристик (Тавл. 1). Симптом повышения веса считался положительным при повышении массы тола на 3 кг и более виной па сравнению с летом. Продолжительность сна считалась увеличенной, если разница потребности оо сна составляла более 2 ч. Симптом "изменение качества сна" включал как хороший сон, но не приносящий ожидаемого отдыха, так и нарушения самого процесса сна (бессонница, кошмары и/или прерывистый сон).

(2) Для оценки текущего психологического состояния врачом заполнялась шкала Гамильтона, а самим испытуемым - опросник Уи ль ямса (МНИапз а1., 1983), который включал в себя шкалу депрессии Гамильтона и 8 дополнительных высказываний, касающихся преимущественно атипичных для обычной депрессии вегетативных симптомов« "упадок сил", уменьшение общительности, увеличение продолжительности сна, дневной спад активности и настроения, повышение аппетита, большее потребление пищи, тяга к сладкой и мучной пище, повышение веса.

(3) Степень увеличения ЩХ определялись пальпаторно по отечественной классификации, предложенной О.В. Николаевым.

(4) Методы гормонального исследования 1-го года включали определение Содержания общего трийодтиронима (ТЗ) и общего тироксина (Т4) в сыворотке крови радиоиммуннологическом методом с испольаованием отечественных наборов на счетчике "Гамма-12". Забор крови осуществлялся в В ч. зимой до и после курса СЛ. Погрешность метода - менее 12Х. Методы гормонального исследования 2-го года еклпчали определение содержания пролактина (ПРЛ), тиреотропного гормона (ТТГ), ТЗ, Т4 и кортиаола (Кор) иммунно*л»оРесцейтным методом с испольаованием коммерческих наборов "АтегНдЬЬ ayateln" на приборе Фирмы "АшегаЬаш" (погрешность метода - менее 7Х> и тироксин-связываюшего глобулина (ТСГ) радиоиммуннологическом методом с использованием отечественных наборов на счетчике "Гамма-12". Забор крови осущест-

■ пился 5 ras ■ дань - в В, 12, 16, 20, 24 ч. (а для 7 пациентов и в 4 ч. ночи) зимой - до и посла курса СЛ, и летом. Многократный saftop крови позволял ограничить число испытуемых до 6-15 (Яковлев и др., 1989), и учесть возможный тренд величины показателя ввиду сдвига «азы его суточного ритма после СЛ.

СЛ проводилось по наиболее распространенной схеме! спектр света - полный, интенсивность света у глаз - 2500 люкс, длительность сеанса - 2 часа, длительность курса - 7 дней (Schlager, 1993). Бремя сеансов было либо 8-10 ч., либо 16-18 ч. Использовался светильник ДР/1-250. Побочных эффектов от СЛ отмечено не было.

Для изучения связи между характеристиками САР был использован метод главных компонент. Являясь первым шагом Факторного анализа, он позволяет обобщенно оценить корреляционные связи между несколькими признаками. Предполагалось, то большинство типичных признаков САР войдут в 1-ю компоненту, придав ей достаточно большой удельный вес, а знак нагрузки каждого признака (,|+" или "-») определит тип корреляционной связи между ними - положительный или отрицательный. Метод использовался дважды - при анализе групповых значений характеристик САР, представленных 6—» центрами, и индивидуальных значений на примере Сибирской выборки. Схожесть результатов двух анализов рассматривалась как косвенный признак валидности результатов.

В анализ групповых значений САР вошли симптомы, представленные всеми 6 центрами (N=10), и характеристики САР, значения которых достоверно различались между несколькими из центров <N=9J Табл. 1,2). В анализ индивидуальных значений САР дополнительно включены 4 симптома (не вошедших в предыдущий анализ ввиду отсутствия по ним сведений из одного или более центров), а симптом "подавленность" ("sadness"), в силу его ЮОХ-го присутствия у новосибирских пациентов, был подразделен на апатию и тоску - понятия, различаемые в отечественной аФФектоло— гии (Вертоградова и Волошин, 1983; Нуллер и Михаленко, 1958).

ПОЛУЧЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

Взаимосвязь симптомов САР. Несмотря на утверждение о зна-чителном сходстве между приводимыми в литературе выборками САР (Oren and Rosenthal, 1992), достоверные различия между 6 из них выявлены почти по полному перечни представленных характеристик (Табл. 1).

Таблица I

Сравнение групповых значений характеристик САР, представленных шестью центрами

Географическое место Ян Швр МД Вкб НЙ Сиб

Широта, № 33-43 47 39 52 41 55

Численность выборки 46 112 366 51 163 66

Демографические данные:

Лиц женского пола (%) 59" 80+ 78* 90* 83* 94*

Возраст (лет) 35.5- 44.3+ 38 42 39.3* 32.3-

± а 14.9 U.1 - - ill ■ U

Начало САР (лет! 26.5* 32.4* 23 24 21.1- 19.9-

± о 12.9 tit - - 10.6 7.1

Длительность депрессии (мес) 4.4 4.9 5.2 4.5 4.8 4.7

Эффект от переезда южнее (%) - - 89 - 94 97

Течение депрессии (%):

Биполярное, I 9 1- 8* 18" 2" 3"

Биполярное, II 29* 4" ЪГ 37* 23* 17"

Униполярное 64* 94* 33- 45- 74* 80*

Семейный анамнез (%):

САР 10- 23 15" 14 23 32*

Не-САР 35+ 34* ■ 40* 12" 23* 6"

Алкоголизм 13" 25* 37* 8- 20" 8"

Предшествующее лечение (%):

Антидепрессанты 63* 45* 43* 49* 32* 9"

Соли лития 3 6 9 16* 9 0"

Ткреоидкые гормоны - - 11 - 6 6

Госпитализации 22* 12 11 18 t¡- 9

Не было лечения 33- 23" 23" 51* Г.8* 45*

Зимние симптомы {%):

Аффект:

Подавленность 80" 95* 96* 96 95* 100*

Тревога 93* 84 86* 86 76" 73"

Раздражительность 78 68" 86* 77 84* 86*

Снижение активности 100+ 80" 95* 100* 97* 100*

Повышение аппетита 42" 48- 67* 74* 77* 86*

Тяга к углеводной пище 60" 73- 71- 82 88* 73-

Повышение веса 54" 54" 75* 84* Tg* 86*

Увеличение времени сна 74" 6Г 79* 78" 71- 95*

Ухудшение качества сна - 79 75 71- 84 88

Дневная сонливость 51- - 8Г - - 91

Утренняя вялость - 74 - - - so

Снижение либидо - - 65 - 75 83

Трудности с работой 100" 96 86" 100* 87- 92

Снижение общительности 100 90 92 98 90 95

Знаки рядам с числами означают, что данное значение меньше (-) и/или больше (+) по сравнению с соседними значениями данной характеристики (Р<0.01, t-тест Сгьюдента для пропорций и для номинальных переменных). ■ Географическое место: Ял — Япония (Tokabashl et al., 1991), Швр - Швейцария (Win—Justice et al., помещаю > Oren and Rosenthal, 1992, некоторые детали сообщены персонально; процент лиц с утренней вялос7ЪК» взят из Graw el al, 1991), МД —штат Мэрклевд (Oren and Rosenthal, 1992, также в Hellekson, 19*9), Вкб — Великобритания (Thompson and Isaacs, 1988), НЙ -Нью-Йорк (Теппап et al, 1989а), С*о - Новосибирск.

- ( Рвоультвты аналиаа катодом главных компонент приведена

Табл. 2, При «наливе групповых вначаний выделена 1-я компоне та, объясняющая 46.7'/. обшей вариации (на дол» 2-й компонеь у пришлось 23.ОХ). В 1-й компоненте положительные нагруаки вь

0.55 (Р<0.25) имели 9 из 19 характеристик« процент лиц женен го пола, семейный анамнез САР, отсутствие предшествующего г чения и большинство зимних симптомов - подавленность, раздр жительность, повышение аппетита, веса, продолжительности с»-тяга к углеводной пище. 4 характеристики были "нагружены" с рицательно (менее -0.55)« возраст начала САР, наличие не-С аффективного расстройства у ближнего родственника, опыт ле' ния антидепрессантами и симптом тревоги.

При-анализе индивидуальных значений выделена 1-я комг нента, объясняющая 15.5": обшей вариации (на долю второй гип лось 9.5%). В 1-й компоненте характеристики разделились признаку знака нагрузки примерно на те же группы, что и в га дыдущен анализе, а коэффициенты нагрузок были значимы на урс не 0.01 (либо больше 0.32, либо меньше -0.32). Исключе» составили возраст начала САР (коэффициент нагрузки —0.22! раздражительность (-0.16). Апатия вошла в 1-ю компоненту достоверной положительной нагрузкой, а тоска - с отрицате! ной. Из 4 дополнительных симптомов два — дневная сонливое (желание и способность спать днем) и утренняя вялость - им« достоверную положительную нагрузку.

Таким образом, анализ методом главных компонент обнару: тесную взаимосвязь следующих 6-и вегетативных симптомов: по! шение аппетита, тяга к углеводной пище, повышение.веса, уве чение длительности сна, утренняя вялость, дневная сонливос К этой группе примыкает апатия. Положительная связь ме симптомами указывает, что они объединены общими патогене ческими механизмами. Ко второй группе относятся тоска и трЭ1 га. Обе группы отрицательно взаимосвязаны между собой. Ст< отметить, что все 7 симптомов первой группы имело большинс (37 из 66) пациентов из Новосибирска..

Не выявлено связи данных групп симптомов с типом тече! САР — униполярным или биполярным (Табл. 2). С цель» допол; тельного анализа Новосибирские пациенты с САР были'ранжиров по наличию симптомов первой группы от 0 до 7 (максималы число означало, что пациент сообщал о наличии всех симптомо

Таблиц а 2

гзультаты анализе групповых и индивидуальных значений характеристик САР етодом главных компонент.

в выборок с САР Сибирская выборка

Размах 1-я Число лиц, 1-Я

значений компонента, признак: компонента

арактеристики Ш (нагрузки) нет(0) есть(1) (нагрузки)

.емографические признаки:

Лиц женского пола 59-94 0.82 4 02 0.51

Возраст 32 — 44(г.) -0.49 18- -62(г.) -0.43

Начало САР 20-32(г.) -0.87 9- •42(г.) -0.22

ечение депрессии:

Униполярное 33—94 -0.02 13 53 0.20

!емейный анамнез:

САР 10-32 0.67 45 21 0.33

Не-САР в—40 -0.74 62 4 -0.43

Алкоголизм 8-37 -0.32 61 5 -0.32

[редшесгвушщее лечение:

Антвдепрессанты 9 —63 -0.88 60 в —0.4в

Не было 23-58 0.66 35 30 0.35

Симптомы:

Подавленность 80-100 0.74 а 4 62 0.23

т30 Зв -0.42

Тревога 73-93 -0.86 18 48 -0.39

Раздражительность 77 — 86 0.69 9 57 -0.19

Снижение активности 80-100 0.48 0 ев —

Повышение аппетита 42-88 0.98 9 57 0.55

Тяга к углеводной пище 60-83 0.58 18 48 0.59

Повышение веса 54-86 0.93 9 51 0.53

Увеличение времени сна 61.-95 0.70 7 59 0.45

Ухудшение качества сна 71-88 — 8 53 -0.17

Дневная сонливость 51-91 — в 60 0.44

Утренняя вялость 74-80 — 13 53 0.56

Снижение либидо 65-83 — 11 55 0.10

Трудности с работой 86-100 -0.46 5 61 -0.18

Снижение общительности 07-100 -0.10 3 63 -0.13

Значение вектора 8.88 3.55

% вариации 46.7 15.5

Выделенным отмечены достоверные нагрузки (р<0.01): ■—апатия, тоска.

Получена отрицательная корреляция между числом »тих симптомов и степенью выраженности депрессии! со степенью летнего улучшения достоверной связи не отмечено (Табл. 3). Между тем, все пациенты с легкой депрессией <М=23) имели нормальное (не гипо-наниакальное) состояние летом; 18 из них - все семь выделенных зимних симптомов (т.е., 27% от всей выборки).

Данный результат позволяет выделить два противоположных варианта течения САР. Первый (более типичный) характеризуется наличием 6-и выделенных вегетативных симптомов и апатии, легкой степень» депрессии зимой и нормальным состоянием петом. Заметна близость этого варианта к классическому гипотиреозу (см., например, Фромен, 1985). Соотношение полов, наличие симптома опсоменореи у 43У. пациентов зимой (РиН1оу et а1., 1991) усиливают сходство. Единственным дифференцирующим признаком следует признать полноту летней ремиссии! для САР - она полная, для гипотиреоза - нет, хотя острота симптомов и доза принимаемых препаратов при гипотиреозе в это время обычно снижаются (Эгарт, 1991).

Второй (менее типичный) клинический вариант характеризуется тревогой, тоской, отсутствием названных симптомов 1-й группы, либо даже понижением аппетита, веса, длительности сна и вечерним спадом настроения и активности. Могут отмечаться заметная степень выраженности депрессивного синдрома зимой и черты (гипо)маниакальности летом. Этот клинический вариант напоминает классическую депрессию.

В таком случае, различия между 6 выборками могут объясняться тем, что группы состоят из различной пропорции лиц с преимущественно одним или другим вариантом течения САР, хотя не исключено мозаичное распределение симптомов между пацентами САР внутри каждой зарубежной выборки.

Зависимость вегетативных симптомов от сезонной динамики и СЛ. 45—и из 55 пациентов Сибирской выборки, имевшим зимой симптомы, относящиеся как к первой, так и ко второй группе, был задан вопрос! "Симптомы какой из двух групп появляются первыми во время зимнего ухудшений?" 29 пациентов указало на вегетативные симптомы, 2 указали на тревогу, а 14 затруднились ответить. Таким образом, вегетативные симптомы в клинике зимнего ухудшения появляются в числе первых достоверно чаще (64.4Х) , чем тоска и тревога (против ожидаемых 50"/.! 1=2.09,

Таблица 3.

Корреляция между количеством положительно связанных «имних симптомов (максимум М~7) и некоторыми показателями у пациентов с САР из Новосибирска.

Показатель

Градации признака (и число случаев) 0 12

Коэффициент корреляции Z Спирмена

Выраженность лег—

депрессивного кий синдрома (2BI

сред- выра— ний женный (И) (61

-0.29 -2.44 0.017

Летнее

состояние

мания гипо- норма-мания льное (21 (111 (S3)

-0.12 -0.99 0.323

Семейный анамнез не-САР

нет »2)

да

I«)

-0.28 -2.30 0.023

Сотрясение мозга в анамнезе

нет «31

да <161

-0.28 -2.34 0.022

Психологическая проблема в семье

нет (55)

да (111

-0.30 -2.49 0.016

Степень гиперплазии ЩЖ

О ст. 14)

I ст. XI ст. (91 (151

0.13 0.67 0.506

Р<0.05). Это значит, что, взаимодействуя отрицательно^ вегетативные и аффективные симптомы могут сосуществовать в клинической картине САР, будучи отсроченными по времени возникновения друг от друга. Предыдущие наблюдения свидетельствовали, что вегетативные симптомы САР (повышение веса, сонливость и др.) нарастают зимой, пока депрессия легкая, но с прибавлением тревожности картина сдвигается в сторону классической депрессии (Rosenthal et al., 19845 Kasper and Rosenthal, 1989). Young et al. (1991) также получили, что утомляемость, ги-персомния и повышение аппетита/ееса обычно "знаменуют" собой дебют зимнего ухудшения, в то время как В психопатологических симптомов (среди них и тревога) не показали определенной временной зависимости; /для подавленности и снижения общительности обнаружен промежуточный паттерн/. Авторы предположили существование двух патогенетических механизмов! нейровегета— тивного, первичного, и психопатологического, вторичного, — лежащих в основе развития симптомов САР. Тем не менее, внутренняя связь между симптомами не была изучена.

Недельный курс светолечения привел к достоверному снижению баллов по шкале депрессии Гамильтона и опроснику Уильямса у пациентов с САР (Табл. 4). Наблюдалось снижение выраженности каждого симптома выделенных групп в отдельности, оцененной на основании опросника Уильямса (Р<0.01). Относительно низкий процент редукции (по сравнению, например, с тоской, Р<0.05> отмечен для симптома утренней вялости. Это может быть обусловлено тем, что относительно низкий уровень утреннего бодрствования является характерной типологической чертой лиц, подверженных зимне-летним колебаниям самочувствия (Putilov et al.f 1993!. Таким образом, результаты СЛ свидетельствуют, что при различии патогенетических механизмов, объединяющим две группы симптомов является их зависимость от яркого света.

Зависимость вегетативных симптомов от несезонных Факторов . Число вегетативных симптомов (и апатии) у новосибирских пациентов с САР отрицательно коррелировало с каждым из трех следующих Факторов (Табл. 3)! наследственная отягощенность не-САР, психическим заболеванием (см. также Табл. 2) , сотрясение головного мозга в анамнезе, хронически неблагоприятная психологическая обстановка в семье. Другими словами, данные Факторы, наличествуя в истории болезни, способствуют "класси-зации" зимней депрессии. Этиологически эти Факторы соответствуют трем известным группам депрессий: эндогенной, соматогенной и психогенной (Килгольц, 19А2>. Известно также, что личностные акцентуации, ситуационные моменты, органические поражения мозга, возраст и соматические заболевания могут привносить в картину депрессии отличительные черты, особенно, если депрессия легкая (Синицкий, 1986', Нуллер и Михаленко, 1988). Отрицательная связь между выделенными депрессогенными Факторами и характерными вегетативными симптомами САР подчеркивает непсихопатологическое происхождение последних.

На возможную роль "тиреоидного" Фактора в развитии заболевания указывалось уже в первой работе по CAP (Rosenthal et al., 1984). Отмечалось, что некоторые пациенты с САР наблюдались ранее как больные с гипотиреозом и получали терапию препаратами ЮЖ. Это не случайно, так как та или иная степень психических расстройств всегда свойственна гипотиреозу, а иногда они доминируют в симптоматике (Потемкин, 1986S Эгарт, 1991). В последнее время обнаружено, что субклинический, или скрытый

Таблица■

Степень редукции симптомов у пациентов с САР из Новосибирска (N»»44) пОсл СЛ.

А°сл, После СЛ, л, % ре-

Шкала (и интервал значений шкалы) балл балл балл дукции

Шкала Гамильтона (0-62) ie.ots.i 4.9*0.5 11.1*0.8 69.3

Опросник Уильямса (0-89) 38.3*ы 12.4*1.4 25.9*20 67.8

Подавленность (0-4) 1.91*0.78 0.25*0.07 1.66*0.19 86.9

Тревога (0-4) 1.66*0.18 0.39*0.09 1.27*0.18 76.5

Утренняя вялость (0-2) 1.16*0.13 0.66*0.11 0.50*0.13 43.1

Дневной спад (0-3) 2.31*0.15 0.Б4±0.16 1.48*0.20 64.1

Увеличение времени сна (0—4) 2.84*0.17 0.66*0,15 2.18*0.23 76.8

Повышение веса (0-2) 1.00*0.12 0.32*0.10 0.68*0.14 68.0

Повышение аппетита (0-3) 1.25*0.17 0.95*0.08 0.95*0.17 76.0

Тяга к углеводной пище (0-3) 1.64*0.18 0.55*0.12 1.09*0.19 66.5

±-ошибка среднего значения;

гипотиреоз является Фактором риска развития депрессии, встречаясь с частотой 1»2 у больных аффективными расстройствами против 1!20 в овщей популяции (Haggerty et al., 1993).

Такой важный, на первый взгляд, показатель, как гиперплазия ЩЖ, оказался малоинформативным для оценки тиреоидного статуса! размеры ЩЖ у пациентов с САР не превышали II степени (т.е., зоб отсутствовал), и не получено достоверной корреляции между степенью гиперплазии ИЖ и группой из 7 симптомов (Табл. 4). Здесь надо отметить, что гиперплазия ЩЖ в пределах I—II степени далеко не всегда отражает Функциональное состояние железы, а более коррелирует с дефицитом йода (Потемкин, 1936). Между тем, процент увеличения ЩЖ I—II степени у лиц с САР -86"/. не отличался от такового, выявленного у девочек 13-16 лет из Новосибирска - 83Х (Шорин и др.) 1993).

В первый год гормонального исследования достоверных различий между группами контроля (N=13) и пациентов (N=11) по уровню ТЗ и Т4 в крови в 8 часов получено не было — ни до, ни после СЛ .

Во второй год исследования также не было выявлено достоверных различий между контролем и пациентами по суточным колебаниям (Рис.) и среднесуточному содержанию изученных гормо-

мкг/мл

тег

• и и го 14 в а н го м винам » я « го г< д ч

мхмоль/г

ист.

• 12 Я 19 14 в Ц Я » |4 в в Я 19 14 в И Тв 20 24 4 4

нмоль/л

12 1в 20 24 I « Й » ¡1 в 12 в 20 II • . в * 20 !4 4 ч

Рис. Суточные кривые гормональных показателей у контроля и пациентов с САР зимой до СЛ {-), после СЛ (-) и летом {---).

Слева направо: контроль (N=7), нацисты (N = 12), Пациенты с деивныи СЛ (=5), пациента с утренним СЛ (N=7). Вертикальные линия обозначают стандартные ошибки достоверно различающихся (р<0.05) средневзвешенных величин Ц-тест Сгьюденга для зависимых величин)

нальных покааателвй виной и лотом (Табл. 5)■ Посла СЛ уровни ПРЛ и ТТГ повысились как у контроля, так и у пациентов. Что касается уровней ТЗ, Т4, TCP и Кор, то если у контроля они таксе повысились (для ТЗ повышение выло достоверным), то у пациентов остались прежними или даже несколько сниаились (достоверны снижения ТЗ е 16 и 4 ч.) . В результате, после СЛ среднесуточные знамения ТЗ, Т4 и Кор оказались достоверно выше у контроля, чем у пациентов (Рис., Табл. 5).

Неожиданньа-t в данных результатах явилось повышение концентрации гормонов в крови у контроля после СЛ (хотя тенденции к повышении можно отметить в работе Bauer et al., 1993). Принимая во внимание достоверные повышения ТТГ и ТЗ, можно утверждать, что в системе ГФ-ИХ, Функционирующей по принципу обратной связи, произошла искусственная стимуляция секреции ТТГ и вслед ва этим — повышение ТЗ. Несмотря на повышение концентрации тиреоидних гормонов, периферических эффектов (изменения подмышечной температуры, частоты пульса, потребления кислорода) * у контроля отмечено не было (Danllenko et al., 1991).

У пациентов также произошло повышение концентрации ТТГ, однако, уровень ТЗ не повысился, а даже понизился (достоверно в 16 и 4 ч.). Реакция "повышение ТТГ - понижение ТЗ" после СЛ наблюдалась у 8 из 12 пациентов с САР (67%) и ни у одного из 7 лиц контрольной группы (Z=2.94, Р<0.01>. Известно, что "концентрация в крови ТЗ и Т4 (свободных - Д.К.) определяется тремя основными Факторами' уровнем секреции, связывающей способностью белков плазмы и скоростью их утилизации в периферических тканях" (Ледов и др., 1992). Об уровне связывания можно косвенно судить по индексу Т4/ТСГ (Внотченко и др., 1989), а он не различался между контролем и пациентами (Табл. 5). Имея пример контроля (т.е., предполагая, что повышение ТТГ имеет первично надгипоталамическое происхождение), трудно представить, что уровень ТЗ снизился вследствие подавления его секреции. В таком случае, методом исключения, остается признать увеличение расходования ТЗ (и Т41, и расходование (утилиза-чия/миминация) явно превалирует над секрецией. Значит, можно предположить, что регресс симптомов после СЛ связан с повышением расходования тияеоидных гормонов - активизацией системы ГТ-ГФ-ШХ-периФерические ткани.

Ножно ли связать в таком случае возникновение симптомов ,с

ТЬблицз.

Среднесутсгагые значепк» гормональных показателей у контроля и пацпснтсв с САР зимой, после СЛ и летом. '

Потпэзталь

Зимой, до СЛ:-

когггроль

пациенты

Зимой, после СЛ: ■ контроль

пациенты

ПРЛ ТТГ

ТСГ ИСТ4 Кор

яг/м ЕА uqo/í

447 1.51

1103 ±0.14

419 1.72

i43 ±0.24

1.23

±0.03

1.31

±0.03

94.0 ±4.9

03.3

±2.7

10.4

±ал

1X2 ±0.8

5.04 195

±0.30 ±13

5.63 1SS

±aie us

Летом:-

контроль

пациенты

431 1.73

±£3 ±0.21

448 2.12

±«2 ±033

1.43 Oí.5 17.1

±0.С7 ±4.9 ±04

124Г C0J- 15.4

±0.04 ±3.7 ±0.7

5.52 239

±0.23 ±24

5.25 icq* ±ais

470 1.57

±102 ±0.29

413 2.03

±33 ±азз

1.41 sai

±0.07 ±4.4

1.43 07.2

±о.сэ ±e.9

15.a 5.74 201

dfl.7 ±0.15 ill

14.8 5.92 íW

±0.7 ±0.23 ±10

±-ошибка среднего Сгыодерта дм

" — РС0.05, " — РСШЯ, в динирята с контролем (I—тест ПереМСЗЗХЫХ).

пониженной Функциональной активность» оси ГТ-ГФ—СЯС зимой"? Пациенты не отличались от контроля по уровнм гормонов ни зимой, ни летом. Однако, нормальные уровни ТТГ, ТЗ, Т4, ТСГ не отвергают возможность наличия субклинического, или скрытого гипотиреоза (Внотченко и др., 19В9! Касаткина и Соколовская, 19ВЗ). Окончательное утверждение проводят на основании пробы с ТРГ, при которой для скрытого гипотиреоза характерны гиперреакция ТТГ и ПРЛ и отсутствие реакции со стороны ТЗ и Т4 (Gold et al., 19375 Енотченко и др., 1989), тогда как в норме обнаруживается умеренное повывение всех этих показателей (Эгарт, 1991). В настоящем исследовании данная проба. не проводились, однако СЛ можно рассматривать как тест, выявившим различие между контролем и пациентами в реакции ТЗ и Т4. Не исключено, что контроль и пациенты различаются скоростью обмена т1/о»еоид— ных гормонов зимой, так же, как, например, лица молодого И пожилого возраста. При старении поддерживается концентрационный гомеостаз данных гормонов, однако "параллельно снижению ска—

расти секреции тиреоидных гормонов происходит ингибированив их метаболизма в периферических тканях" (Дедов и Дедов, 1992), Выявленное у пациентов и» Новосибирска низкое по сравнению с контролем потребление кислорода в покое и на 3-й минуте умеренной веловргометрической нагрузки (Putilov et al., 1991) может служить косвенным доказательством пониженной тиреоидной Функции при САР зимой.

Вопрос о возможном нарушении секреторной Функции 1дж в цепи данных рассуждений следует считать открытым. Не исключено, что пациенты с САР характеризуются наследственно обусловленными сниженными Функциональными резервами (ЦЖ, клинически проявляющимися в зимний период, когда потребность организма в тиреоидных гормонах возрастает (Эгарт, 1991).

В работе ожидалось получить корреляционную связь между симптомами САР (группой вегетативных симптомов-апатии) - их количеством, либо выраженностью - и гормональными показателями гипофизарно-тиреоидной системы, однако достоверных корреляций получено не было. Это вполне объяснимо, если принять во внимание то', что концентрация тиреоидных гормонов в крови зависит не только от скорости их секреции, но и от скорости утилизации. И что содержание тиреоидных гормонов в крови дает, в лучшем случае, только непрямую информацию о внутриклеточном содержании ТЗ (Silva and Larsen, 1986). Показано, что тяжесть гипотиреоза намного лучше коррелирует с уровнем дефицита тканевого ТЗ, определяемого в пробе с лиотиронином, чем с гормональными показателями крови (Златкина и др., 1985).

Из известных литературных источников результаты гормонального исследования более близки к данным Raitiere (1992), который на основании пробы с ТРГ обнаружил недостаточность тиреоидной Функции у 51Х пациентов с САР (25 из 49), хотя в исследованиях из других центров отклонения со стороны ГТ-ГФ-тиреоидного статуса у пациентов с САР выявлено не было. Использованные в работе методические подходы позволяют предполагать, что различия между группами lis разных центров могут быть связаны с включением в исследование различного числа лиц с нарушениями тиреоидной Функции. Тем не менее, Фактом остается иыявление у 2/3 пациентов с САР из Сибирской выборки отклонений в Функционировании гипофизарно—тиреоидной системы аи-МоСу.

выводы

1. Шесть симптомов вегетативной дисфункции при САР (повышение аппетита, веса, тяга к углеводной пище, гиперсомния, утренняя вялость, желание и ^способность спать днем) и апатия составляют комплекс взаимосвязанных изменений, указывающий на общность их патогенетических механизмов.

2. Симптомы выделенной группы находятся в обратной зависимости от наличия и выраженности в клинической картине САР тоски и тревоги, что определяет появление межындиаидуальных различий в клинической картине САР.

3. По очередности появления вегетативные симптомы опережают аффективные (тоску и тревогу) в клинической картине зим*

него ухудшения,,что указывает на отличный от аффективных нарушений механизм происхождения вегетативных симптомов. Между тем, недельный курс светолечения в равной степени редуцирует вегетативные и аффективные симптомы САР.

4. Имеется отрицательная связь выделенного симтомокомп-лекса с классическими депрессогенными Факторами в истории болезни: наследственной отягощенностью психическим расстройством, сотрясением головного мозга, неблагоприятной психологической обстановкой в семье,

5. Отсутствует корреляционная связь между группой вегетативных симптомов и степенью гиперплазии щитовидной железы или гормональными показателями гипоФизарно—гиреоидной системы (среднесуточным содержанием в крови тиреотропного гормона, ТЗ, Т4 и тироксин-связывающего глобулина). Последние у пациентов оказались в норме и не отличались от таковых у практически здоровых лиц ни зимой, ни летом.

6. Скрытые нарушения в Функционировании гипоФизарно-тире-оидной системы выявляются у пациентов с САР зимой в результате светолечения! у практически здоровых лиц воздействие ярким светом г.ризодит к повышению уровней ТТГ и ТЗ в крови, тогда как у 2/3 пациентов повышение уровня ТТГ сопровождается снижением концентрации ТЗ.

ОСНОВНЫЕ РАБОТЫ СОИСКАТЕЛЯ, ОПУБЛИКОВАННЫЕ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Danilenko K.V., Cherepanova V.A., Putilov A.A., Senkova N.I., Wol-f N.V. Phototherap" for seasonal a-f-fective disorder (SAD) in Siberia. - Ins Postl B.D., Gilbert P.,

Goodwill J. at «1. Clrcumpolar Health 90i Proc. 8th Int. Cong. Clrcumpolar H»«lth. Whitehorme, Canada. 1991, p. 330-333.

2. Danilenko K.V., Cherepanova V.A., Putllov A.A., Pail' Chi kov V.E., Volf N.V., Senk ova N.I., Booker J.M. Chronobiological aspects of phototherapy -for the seasonal affective disorder. - Ini Congress International Society for Pathophysiology! Proceedings, Moscow, 1991, p. 275.

3. Putllov A.A., Danilenko K.V., Volf N.V., Cherepanova V.A., Palchikov V.E., Neschumova T.V., Zolotarev D.Y., Senkova N.t. Chronophysiological aspects of light treatment for seasonal affective diBorder I Siberian studies. - Light Treatment Biol. Rhythms, 1991, v. 3, N 4, p. 43-45.

4. Putilov A., Danilenko K., Russkikh 6., Duffy L., Barnes B., Ebbesson S. Diurnal and seasonal variations of melatonin, Cortisol, prolactin, thyrotropin and thyroid hormones in seasonal affective disorder. - Ini Soc. Light Treatment Biol. Rhythms. Abstr., Washington, 1993, v. 5, p. 14.

5. Danilenko, K.V. and Putilov, A.A. Diurnal and seasonal variations in Cortisol, prolactin, TSH and thyroid hormones in women with and without seasonal affective disorder. - J. Interdisc. Cycle Res., 1993, v. 24, N 3, p. 185-196.

6. Danilenko K.V., Putilov A.A. Bright light treatment enhances TSH levels in women with and without seasonal affective disorder. - In« Holick M.F., Jung E.G. Biol. Effects of Light« Proc. Symp. Basle, Switzerland, 1993, p. 45.

7. Putilov A.A., Booker J.M., Danilenko K.V., Zolotarev D.Y. The relation of sleep-wake patterns to seasonal depression. - Arc. Med. Res., 1994, v. 53, p. 130-136.

3u.69.T»p.I(X>.fyM«niCHu.ne<i.j.I.C Tun.CO FAMH r.H»i«c»d»pcjt 1994 r.