Автореферат и диссертация по медицине (14.00.50) на тему:Клинико-биохимические особенности формирования и течения бронхолегочной патологии от воздействия аэрозолей цветных металлов

На правах рукописи

Румянцева Ольг« Игоревна

КЛИНИКО-БИОХИМИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ФОРМИРОВАНИЯ И ТЕЧЕНИЯ БРОНХОЛЕГОЧНОЙ ПАТОЛОГИИ ОТ ВОЗДЕЙСТВИЯ АЭРОЗОЛЕЙ ЦВЕТНЫХ МЕТАЛЛОВ

14.00.50. - Медицина труда

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2005

Работа выполнена в Государственном учреждении Научно-исследовательском институте медицины труда Российской академии медицинских наук.

Научные руководителе:

Доктор медицинских наук, профессор Доктор биологических наук, профессор

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Доктор медицинских наук, профессор

В.Н. Ожиганова Л.П. Кузьмина

О.П. Рушкевнч В.С. Журков

Ведущая организация - Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова

Защита состоится «_» _ 2005 года на заседании

диссертационного совета Д.001.012.01 при ГУ Научно-исследовательском институте медицины труда РАМН по адресу: 105275 Москва, проспект Буденного, 31.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ НИИ медицины труда РАМН Автореферат разослан «_»_2005 г

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор биологических наук

Н.Б. Рубцова

АКТУАЛЬНОСТЬ РАБОТЫ Цветная металлургия относится к числу важнейших отраслей народного хозяйства страны, в связи с чем проблема воздействия аэрозоля сложного состава на организм работающих остается актуальной на современном этапе развития медицины труда. По данным информационного сборника "О состоянии профессиональной заболеваемости в РФ в 2003 году" на предприятиях цветной металлургии было зарегистрировано наибольшее число заболеваний, вызванных воздействием промышленного аэрозоля сложного состава и связанный с этим рост потери трудоспособности у квалифицированных рабочих. Удельный вес профессиональной бронхиальной астмы среди них составил 14.4% (от хронических заболеваний) [М.В.Фокин, 2004].

По данным многочисленных исследований [А.В.Никанова, 1999; Л.И.Антошина, 2000; Р.В.Борисенкова, 2001; Л.Е.НеПе1, 1991;] на предприятиях цветной металлургии отмечено значительное превышение ПДК никеля и его соединений в воздухе рабочей зоны, особенно в цехах горячего проката и литейных цехах. Наиболее существенными для практической медицины оказались наблюдения, согласно которым повышенное поступление ионов никеля и его соединений в организм приводит к токсическому эффекту, который сопровождается снижением активности рядя ферментов, активацией процессов липидной пероксидации, нарушением синтеза белка, ДНК, РНК. Внутриклеточные концентрации никеля связаны с уровнем повреждения ДНК и интенсивностью ее репарации [Н.Ф.Измеров, 1990; Г.П.Артюнина, 1998; Л.И. Антоши и, 2001; Р.В. Борисенкова, 2001; 8.АпШ1а, 1986].

Патогенетические механизмы формирования хронических бронхолегочных заболеваний у работающих в производстве цветных металлов являются сложными, о чем свидетельствует многообразие встречающихся нозологических форм с преобладанием различных компонентов - инфекционно-воспалительного, токсико-аллергического, воспалительно-деструктивного, и наличием различных регионарных изменений в легких [А.П.Авцын, 1991; Г.П.Артюнина, 1998; Л.И.Антошина, 2001; Е.ЫоусШ, 1996]. Механизмы формирования заболеваний органов дыхания являются гетерогенными, реализация их сопровождается перестройкой клеточных структур легочной ткани, изменением иммунной реактивности и метаболических процессов в легких, активацией провоспалительных биологических субстанций и развитием воспаления во многих его проявлениях.

РОС. " >.'

На формирование определенной нозологической формы бронхолегочной патологии у работников цветной металлургии оказывают влияние многочисленные факторы: воздействие аэрозоля сложного состава, проявляющего токсические, аллергизирующие, фиброгенные свойства, наличие вирусной и бактериальной патологии верхних дыхательных путей, табакокурение, индивидуальные особенности метаболизма, связанные с накоплением в организме токсических металлов и генетический полиморфизм различных биохимических систем [Л.П. Кузьмина, 1998; А.В. Нимнова, 1999; А.Т. НШ, 1999].

Все вышесказанное определяет необходимость и актуальность изучения клинико-биохимических особенностей формирования и течения бронхолегочпой патологии от воздействия аэрозолей цветных металлов с целью разработки системы профилактических, лечебно-диагностических и реабилитационных мероприятий.

Диссертационная работа выполнена в рамках госбюджетной темы ГУ НИИ медицины труда РАМН № 2005 "Патоморфоз современных форм профессиональных и производственно-обусловленных заболеваний" и темы № 0302 "Новые технологии ДНК-диагностики генетического биохимического полиморфизма".

ЦЕЛЬ РАБОТЫ - изучить клшгако-биохимические особенности формирования и течения профессиональной бронхиальной астмы и непрофессиональной бронхолегочной патологии от воздействия аэрозолей цветных металлов.

Для ее достижения предстояло решить следующие задачи:

1. Дать сравнительный анализ клинического течения различных форм бронхолегочной патологии от воздействия аэрозолей цветных металлов у обследованных больных.

2. Оценить роль никеля в формировании различных патогенетических механизмов, участвующих в развитии бронхолегочной патологии на производстве цветных металлов и оценить степень выраженности повреждения ДНК в зависимости от его содержания в крови обследованных.

3. Оценить степень выраженности инфекционно-воспалительного и воспалительно-деструктивного компонентов по показателям белково-гликопротеидного обмена и процессов свободнорадикального окисления у больных с различными формами профессиональной бронхиальной астмы и непрофессиональной бронхолегочной патологией.

4. Изучить зависимость особенностей клинического течения различных форм профессиональной бронхиальной астмы и непрофессиональной бронхолегочной

патологии от состояния генетически детерминированной системы "протеолиз -антипротеолиз".

5. Разработать клинико-биохинические критерии формирования и течения профессиональной бронхиальной астмы и непрофессиональной бронхолегочной патологии у работающих в цветной металлургии с целью проведения лечебно-профилактических и реабилитационных мероприятий.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА. Впервые выявлены клинико-биохимические параллели между особенностями формирования и течения бронхолегочной патологии от воздействия аэрозоля цветных металлов с преобладанием инфекционно-воспалительного, токсико-аллергического, воспалительно-деструктивного компонентов и биохимическим профилем организма. На основании полученных результатов разработаны дифференциально-диагностические критерии, характеризующие различные формы профессиональной бронхиальной астмы (аллергическая и сочетанная с инфекцией) и непрофессиональную бронхолегочную патологию в условиях производства цветных металлов. Определены клинические особенности течения профессиональной бронхиальной астмы и непрофессиональной бронхолегочной патологии в зависимости от состояния генетически детерминированной протеиназно-ингибиторной системы. Установлена зависимость клинического течения профессиональной бронхиальной астмы и непрофессиональной бронхолегочной патологии от наличия гетерозиготного дефицитного варианта (Мг) гена а 1-ингибитора протеиназ. Изучено токсическое влияние никеля на процессы повреждения ДНК. Определены биомаркеры эффекта и экспозиции у работающих в контакте с никелем.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ. Полученные результаты изучения клинико-биохимических особенностей развития и течения профессиональной бронхиальной астмы в непрофессиональной бронхолегочной патологии от воздействия аэрозолей цветных металлов могут служить критериями индивидуального риска развития бронхолегочной патологии, маркерами воспалительных и деструктивных процессов в легочной ткани и являться основой для разработки профилактических, лечебно-диагностических и реабилитационных мероприятий. Использованные в процессе работы методы являются информативными, доступными и могут быть внедрены в практику обследования больных бронхолегочной патологией в условиях профпатологических центров для оценки тяжести, индивидуального прогноза заболевания и выбора патогенетической терапии

Основной формой внедрения является методическое пособие "Оценка протеиназно-ингибиторной системы при профессиональных заболеваниях органов дыхания (индивидуальный риск, диагностика, течение, прогноз)". Утверждено на заседании Научного Совета Минздравсоцразвития России и РАМН "Медико-экологические проблемы здоровья работающих" 07.09.2004.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ проведена на заседании специалистов клинического отдела по изучению клинико-патогенетических основ профессиональных и производственно-обусловленных заболеваний ГУ НИИ Медицины труда РАМН (02.03.2005).

Материалы диссертации доложены и обсуждены на 13 Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (С-Петербург, 2003 г.), XI Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2004 г.), II Всемирном конгрессе по иммунопатологии и аллергии (Москва, 2004 г.), Ш Всероссийском конгрессе "Профессия и здоровье" (Москва, 2004 г.). В рамках конгресса проводился конкурс молодых ученых, по результатам которого данная работа удостоена диплома (III место). По теме диссертации опубликовано 8 научных работ.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ Работа изложена на _ страницах

машинописного текста, состоит из введения, глав, обсуждения, выводов, списка

литературы, содержащего _ отечественных и _ иностранных источников.

Иллюстрации представлены таблицами и рисунками. ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ:

1. Аэрозоль цветных металлов с преимущественным содержанием никеля в сочетании с инфекционным фактором и генетическими особенностями организма способствует формированию у работающих в производстве цветных металлов заболеваний органов дыхания.

2. Наиболее распространенными формами бронхолегочной патологии у работающих в производстве цветных металлов является ПБА, ассоциированная с инфекцией, аллергическая форма ПБА и непрофессиональная бронхолегочная патология с изменениями на рентгенограмме в виде эмфиземы легких, регионарного пневмосклероза, бронхоэктазий и адгезивного плеврита.

3 Для оценки риска развития, тяжести клинического течения и прогноза профессиональной и непрофессиональной бронхолегочной патологии у работающих в контакте с аэрозолем цветных металлов целесообразно

определение уровня индивидуальных белков, показателей системы «протеолнз-антипротеолиз» и процессов свободнорадикального окисления.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Для решения поставленных в работе задач в условиях клиники ГУ НИИ Медицины труда РАМН было обследовано 114 человек, 37 из которых страдали профессиональной бронхиальной астмой, 21 человек имел непрофессиональную бронхолегочную патологию. Группа производственного контроля (группа сравнения) включала 16 человек, контактирующих с аэрозолем цветных металлов, но не имеющих клинических признаков болезни органов дыхания. Результаты биохимических исследований сопоставлялись с группой 40 практически здоровых лиц, не имевших профессионального контакта с производственными факторами, а также хронических и острых заболеваний бронхолегочной системы (по результатам обследований в клинике ГУ НИИ Медицины труда РАМН).

Диагноз ПБА устанавливался на основании профессионального маршрута больного, санитарно-гигиенической характеристики условий труда, данных анамнеза (симптомы экспозиции-элиминации) и результатов проведенного ранее (или на настоящий момент) аллергологического и иммунологического тестирования больных

Клиническое обследование включало оценку функции внешнего дыхания (ЖЕЛ, ФЖЕЛ, инд.Тиффно, МОС75%, МОС5о%, МОСгзч), рентгенологическое исследование органов грудной клетки (рентгенография в прямой и боковой проекциях); анализ мокроты, исследование периферической крови.

Для уточнения патогенетической значимости сенсибилизации к производственным аллергенам проводилось аллергологическое тестирование, включающее проведение провокационной ингаляционной пробы с металлами-аллергенами и ТТЕЭЛ с производственными антигенами; кожные скарификационные тесты с бытовыми, пыльцевыми аллергенами для выявления больных с общей атопией, исследование иммунного статуса с оценкой гуморального иммунитета с определением общего и проведение реакции связывания комплемента (РСК) с металлами-аллергенами.

Для решения поставленных в работе задач с учетом известных звеньев патогенеза хронической бронхолегочной патологии и характера действующих производственных факторов был разработан комплекс биохимических показателей, характеризующий

активность воспалительных процессов, выраженность деструктивных изменений и комплексный эффект воздействия никеля на организм работающих.

Для оценки степени выраженности воспалительного процесса у больных определяли активность реактантов острой фазы воспаления: al-ингибитора протеиназ (al-ИП), al-кислого гликопротеида (al-КГ), гаптоглобина спектрофотометрическим методом на автоматическом биохимическом анализаторе "Keysys" с использованием тест-систем фирмы "Roche". С-реактивный белок (С-РБ) определяли методом латекс-агглютинации с помощью набора реактивов для определения содержания С-реактивного белка фирмы "ИМТЕК".

Для выявления наследственно обусловленного дефицита a 1-ингибитора протеиназ определяли гипосекреторные его варианты Z или S методом аллельспецифичной полимеразной цепной реакции Фракционирование амплифицированных фрагментов ДНК проводили методом электрофореза в 2% агарозном геле с использованием стандартного буфера для электрофореза, содержащего бромистый этидий с регистрацией результатов при помощи документированной видеосистемы "DNA Analyzer" фирмы "Хеликон" с использованием стандартной компьютерной программы. (Патент на изобретение ГУ НИИ медицины труда РАМН № 2218094 "Способ определения риска развития фиброзных изменений в легких и печени")

Определение общего белка, белковых фракций осуществлялось методом электрофоретического разделения на ацетат-целлюлозных пленках на устройстве для электрофореза (УЭФ) "01-Астра" с использованием стандартной компьютерной программы

Количественное определение антител (AT) к эластазе, катепсину G и ДНК определяли методом иммуноферментного анализа с использованием тест системы фирмы "ORGENTEC Diagnostika GmbH" (Германия) с детекцией результатов на вертикальном фотометре "Labsystems".

Концентрацию никеля в сыворотке крови определяли методом атомной абсорбции с электротермической атомизацией в графитовой кювете на атомно-абсорбционном спектрофотометре "PERKJN ELMER 3110".

Для оценки интенсивности процессов свободнорадикального окисления в работе было определено количественное содержание ТБК-активных продуктов (ТБК-АП) в сыворотке крови [О.Г. Архипова, 1988].

Статистическая обработка результатов проводилась с использованием компьютерной программы "Биостат". Был применен анализ качественных и количественных признаков с использованием параметрических (однофакторный дисперсионный анализ, критерий Стьюдента с поправкой Бонферрони) и непараметрических (анализ множественных попарных сравнений с применением критерия х2, точного критерия Фишера) критериев статистической обработки

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

Объектом исследования явился Кольчугинский завод по обработке цветных металлов. Условия труда оценивались нами с учетом результатов научных разработок сотрудников гигиенических подразделений института.

Согласно проведенным санитарно-гигиеническим исследованиям, на рабочих изучаемого производства воздействуют в основном аэрозоли дезинтеграции и конденсации, в составе которых наибольшее значение имеет никель (превышение ПДК от 4 до 6 раз в 91% проб) [Н.А. Хелковский-Сергеев, 1992].

Пылевые частицы размером до 2 мкм составляют, как правило, в аэрозолях дезинтеграции 55-79%, а конденсации - более 95%. Превышение ПДК никеля отмечается при горячем прокате (до 5 раз) и обусловлено выделением аэрозоля конденсации. Превышение ПДК никеля при его механической обработке (фрезерование, зачистка) вызывает меньшее опасение, так как, учитывая характер технологического процесса, происходит выделение относительно крупных частиц, которые не могут проникать в глубокие отделы органов дыхания и не соизмеримы с размерами кониофагов.

Ведущими формами профессиональной патологии бронхолегочной системы от воздействия аэрозоля цветных металлов, изучаемыми в течение ряда лет сотрудниками клиники ГУ НИИ Медицины труда РАМН на примере ОАО "Кольчугцветмет", являются бронхиальная астма и хронический бронхит.

Исследования комбинированного воздействия аэрозоля цветных металлов в условиях изучаемого производства [О.В. Алешина, 1996г] обнаружили наибольшую распространенпосп. патологии органов дыхания в структуре общей заболеваемости, составив 11.1% - в литейном, 13 1% - в прокатном цехах, из них на бронхиальную астму приходилось - 36.1% случаев, на хронический бронхит - 32.8% и на гиперчувствительный пневмонит - 8.2%.

По профессиональному составу большинство обследуемых в группах представлено работниками литейного и прокатного цехов ОАО "Кольчугцветмет".

Основная масса обследованных больных I, II и Ш групп относилась к категории высокостажировашшх рабочих со стажем работы во вредных условиях 20 и более лет. В группе сравнения преобладали рабочие со стажем работы в контакте с аэрозолем цветных металлов 15 лет. Подавляющее большинство обследованных больных (85% мужчины и 15% женщины) представлены средней и старшей возрастными группами.

Степень инвалидизации по П профессиональной группе среди лиц, страдающих профессиональной бронхиальной астмой, ассоциированной с инфекцией (I группа) и лиц с аллергической формой профессиональной бронхиальной астмы (П группа) составила 40.0% и 35.3% соответственно.

Результаты проведенного клинико-функционального обследования позволили выявить ряд отличительных особенностей, характеризующих каждую из изучаемых групп. С целью оценки роли инфекционного фактора в развитии профессиональной бронхиальной астмы были проанализированы анамнестические данные о перенесенных острых инфекцжмшо-вос палите ль ных заболеваниях респираторной системы. Было выявлено, что у пациентов 1 группы формирование бронхиальной астмы происходило в четкой зависимости от перенесенных острых воспалительных заболеваний преимущественно нижних дыхательных путей, больший процент из которых составила пневмония (60%). Это привело к тяжелому, часто рецидивирующему течению заболевания, развившегося на фоне пониженной защитной функции иммунной системы и регионарных изменений в бронхолегочном аппарате, поддерживающих персистенцию хронического инфекционного процесса. Установлено, что у 47% лиц из группы аллергической формы ПБА доминирует в основном патология верхних дыхательных путей (ОРВИ, грипп), у 29.4% обследованных больных легочный анамнез не отягощен.

Тяжесть течения профессиональной бронхиальной астмы оценивалась с учетом клинических проявлений заболевания, частоты обострений, выраженности дыхательной недостаточности. У больных ПБА, ассоциированной с инфекцией, достоверно чаще (70%) имело место тяжелое часто рецидивирующее и неуклонно прогрессирующее течение заболевания, поддерживающееся персистирующей инфекцией. Это обусловило формирование дыхательной недостаточности П-Ш, Ш ст. Результатом рентгенологического исследования больных I группы явилась достоверно высокая

встречаемость эмфиземы легких и регионарного ппевмосклероза (95% и 50% соответственно).

У обследованных пациентов П группы, напротив, превалирует среднетяжелое течение заболевания (58.8%), обуславливающее ДН П степени и характеризующееся менее выраженным обструггивным синдромом, имеющим тенденцию к обратному развитию при элиминации аллергена на начальных этапах формирования бронхиальной астмы. В рентгенологической картине превалирует эмфизема легких, составляя 88.2%.

В группе больных с непрофессиональной бронхояегочной патологией (Ш группа) в рентгенологической картине доминирует регионарный пневмосютероз и адгезивный плеврит как результат перенесенных острых воспалительных заболеваний нижних дыхательных путей, составив 85.7% и 47.6% соответственно. Данная группа может быть отнесена к группе повышенного риска, имеющей вероятность развития профессиональной бронхолегочной патологии при условии продолжения работы в контакте с аэрозолем цветных металлов.

Численность больных в 1-ой группе по сравнению со П-ой, находящихся на постоянной стероидной терапии, достоверно выше (р<0.05) (30% и 11.8% соответственно), что может явиться косвенным подтверждением возможности преобладания воспалительного компонента в бронхах, поддерживающего тяжелое персистирующее течение бронхиальной астмы.

В результате аллерго-иммунологического обследования получены результаты, позволяющие сделать вывод о сочетанием влиянии на состояние иммунитета и степень сенсибилизации организма у больных ПБА, ассоциированной с инфекцией производственного и инфекционного фактора с преобладанием последнего, о чем свидетельствует высокий уровень 1§Е, • немедленно-замедленный ответ на провокационно-ингаляционную пробу с никелем. В случае больных, составляющих II группу, профессиональная аллергия является доминирующей, ведущие иммунные механизмы представлены реакциями гиперчувствительности I типа, что проявляется немедленным ответом на провокационно-ингаляционную пробу, наличием симптома экспозиции и элиминации и повышением уровня 1{»Е. В отношении Ш группы больных стимулирующее адыоваягаое действие на иммунную систему осуществляется инфекцией, формирующей определенную степень сенсибилизации организма, однако выраженность аллергии к производственному фактору не достигла диагностически

значимого уровня, необходимого для формирования профессиональной бронхолегочной патологии.

Биохимические исследования. Многие нарушения здоровья, возникающие у рабочих, имеющих контакт с аэрозолем цветных металлов с преобладающим содержанием никеля, связаны с его биологической активностью, которая проявляется сенсибилизирующими и мембранотоксическими свойствами, подавлением ферментов антиоксидантной защиты, индукцией активных форм кислорода, инициированием процессов перекисного окисления липидов и запуском каскада реакций, провоцирующих воспалительный процесс. Учитывая многообразие биологических эффектов никеля, а также значительное превышение его ПДК в воздухе рабочей зоны, представлялось актуальным оценить его роль в формировании бронхолегочной патологии. Проведенный анализ количественного определения никеля в сыворотке крови позволяет сделать вывод о его преобладающей концентрации в крови как работающих, так и неработающих обследованных старого литейного цеха №1, что в последнем случае объясняется способностью данного металла к материальной кумуляции и эффектом двойной экспозиции, то есть проживанием обследованных в условиях экологического неблагополучия окружающей среды. Так, характерной особенностью качества атмосферного воздуха г. Кольчугино является весьма высокий уровень содержания металлов, в том числе никеля, в воздушной среде. Превышение ПДК фиксируются по никелю (из общего числа проб (108) за три года па всех расстояниях в 40 пробах) Кроме того, было обнаружено, что в выбросах металлургического завода доминируют тонкие аэрозольные частицы: до 20% никеля присутствует в субаэрозольной фракции и 30% - в фракции частиц от 0.03 до 0.2 мкм, что представляет потенциальную опасность для состояния бронхолегочной системы

С увеличением трудового стажа (более 20 лет) обследованных лиц выявлено достоверное увеличение концентрации никеля в сыворотке крови (табл 1, рис 1, рис 2)

Таблица 1

Уровни никеля и АТ к ДНК у рабочих, имеющих контакт с аэрозолем цветных металлов

на момигг обследования в зависимости от стажа работы

Стаж работы до 10 лет п=14 10-19 лет п= 17 более 20 лет п = 21 Контроль п= 10

никель, мкг/л 4.23 ± 2.94 26.75 ± 6.42й 32.97 ± 4.1*°° 12 45 ± 6 75

АТ к ДНК, МЕ/мл 10.42 ±0.96 14.64 ± 1.33 26.4 ±6.95"" 9.8 ±4 3

Достоверность различий с контрольной группой * р < 0,05, ** р <* 0,01, *** р < 0,001;

достоверность различий по сравнению со стажевой группой до 10 лет ° р < 0,05;m р < 0,01

до 10 10-19 более контроль лет 20

Рис.1. Уровни № и АТ к ДНК у рабочих, имеющих контакт с аэрозолем цветных металлов на момент обследования в зависимости от стажа работы

до 10 10-19 более контроль лет 20

Рнс.2. Уровни № и АТ к ДНК у неработающей в данное время категории обследованных в зависимости от стажа работы ■ предшествующий период

Степень повреждения ДНК в ответ на воздействие никеля можно рассматривать в качестве биомаркера эффекта у работающей категории обследованных и среди неработающего контингента. И в том, и в другом случае статистически значимые результаты получены при исследовании данного показателя в группах со стажем работы более 20 лет, то есть с увеличением трудового стажа возрастает в крови уровень АТ к ДНК (табл1., табл. 2).

Таблица 2

Уровни никеля и АТ к ДНК у неработающей в данное время категории обследованных в зависимости от продолжительности контакта в предшествующий период

Стаж работы до 10 лет п=7 10-19 лет п = 7 более 20 лет п = 8 Контроль п= 10

Никель, мкг/мл 7.72 ±2.4 31.48 ±3.22**°° 32.65 ± 2.2* *оп 12.45 ± 6.75

АТ к ДНК, МЕ/мл 9.48 ±1.05 17.5 ±2.02 20.48 ± 1.68'п 9.8 ± 4.3

Достоверность различий с контрольной группой * р < 0,05; ** р < 0,01, *** р < 0,001; достоверность различий по сравнению со стажевой группой до 10 лет р < 0,05,т р < 0,01

Современная теория развития воспалительного процесса тесно связана с процессами перекисного окисления липидов. В специальных исследованиях рассматриваются и анализируются механизмы взаимосвязи свободнорадикального окисления липидов и воспаления, причем уровень продуктов липидной пероксидации расценивается как показатель активности воспалительного процесса. Интенсификации реакций перекисного окисления липидов способствует как вирусная, так и бактериальная инфекция [А.Х.Коган, 1999; Л.В.Хрипач, 2004; W.Adam., 1999; R.I.Salganik, 2001]. Кроме того, механизм первичной активации процессов перекисного окисления липидов в легочной ткани в настоящее время доказан дня многих химических веществ окружающей и производственной среды. Известна способность никеля подавлять систему антиоксидантной защиты, способствуя повреждающему действию активных форм кислорода и инициации процессов перекисного окисления липидов [С.К Соодаева, 1996; В.П.Скулачев, 2000; J.E Repin., 1997; F.J.Kelly, 2003].

РисЗ. Содержание продуктов перекисного окисления липидов в обследованных 1руппах.

Проведенные исследования по изучению процессов перекисного окисления липидов дают основание предположить, что процессы активации перекисного окисления липидов тесно связаны с выраженностью воспалительно-деструктивных процессов в легочной ткани и воздействием производственных факторов, в данном случае - аэрозоля цветных металлов. Данный факт находит подтверждение в полученных результатах, демонстрирующих достоверно высокие значения продуктов перекисного окисления липидов во всех обследованных группах, но наиболее выраженные в группе больных с непрофессиональной бронхолегочной патологией,

ТБК-АП, мкмоль/л

МША, ассоциированная с инфекцией;

П-ПБА, аллергическая форма;

Ш-непрофессиональная бронх олегочняя патология;

IV-здоровые рабочие;

V-контрольная группа

я ■

W милропь

имеющих выраженные рентгенологические изменения воспалительно-деструктивного характера и продолжающих работать в контакте в аэрозолем цветных металлов (рис.3).

В группе практически здоровых лиц (ГУгруттпа) наблюдаются повышенные значения ПОЛ, что можно расценивать как первичную реакцию организма на воздействие производственных факторов.

Для оценки выраженности воспалительного процесса у обследованных больных определяли содержание общего белка и белковых фракций, с учетом того, что каждая фракция глобулинов представлена индивидуальными белками и гликопротеидами, выполняющими определенные функции (табл.3).

Таблица 3

Биохимические показатели белково-гликопротеидного обмена в обследованных

группах

\ Группа Бмохим. показатель \ I ПБА, иссоцииров. с инфекцией П ПБА, аллфгачеаам форма Ш мнрофесоюна (рШШПШ! ■■■шмямн IV практически моровые рабочие V кмлроль

п * 20 п = 17 п »21 и = 16 п = 40

альбумины, оти.% 51,02±1.6 53,1±1 64 52,34±1,2 55,61*1,71 56,4±1,7

пюбупинцош%: а-1 4,16*0,28 3,51±0,28"» 4,15±0,19 3,8±0,29** 4,56±0,1

а-2 Й.ММГ1 9,54±0,57*** 9,15±0,38*** 8,39±0,24** 7,32±0,18

3 мМи* 15,7±0.94*»» 15,3±0,59*** 14,38±0,5*** 9,8+0,17

У 17?71±1,07 18,3±0.92 18,46±0,6 17,81±1.08 18,3±0 23

А/Гкоэф-т 1,08±0,07 1,21±0.09 1,14±0,05 1,31±0,09 1,49±0,5

Общий белок, г/л 60 9±7,12 64.0±7,57 * 42,0±6,22**»й 56,2±4,15»» 75,0±1,1

Дэстоверностараадиийсюотрсшънойфугага

С~ЦДосговерность различий по сравнению с группой практически здоровых рабочих (IV) □ достоверность различий по сравнению с группой больных с непрофессиональной бронхолегочной патологией (III группа) (р < 0,01),

о достоверность различий по сравнению с группой аллергической формы ПБА (П группа)

Проведенное исследование состояния белково-гликопротеидного обмена у обследованных больных обнаружило изменения различной степени выраженности, которые характеризовались как повышением некоторых показателей, так и их угнетением.

Так, наиболее значимые изменения выявлены в первых двух группах больных с профессиональной бронхиальной астмой. Наблюдаемое с высокой степенью достоверности (р < 0,001) увеличение а-2 и р-глобулиновых фракций во всех обследованных группах, происходит на фоне достоверного снижения аЬглобулинов во П (р < 0,001) и IV (р < 0,01) группах по сравнению с контрольной группой лиц.

Достоверное повышение а1-ингибитора протеиназ (табл.4) в группе больных ПБА, ассоциированной с инфекцией по сравнению с контролем и группой больных, страдающих непрофессиональной бронхолегочной патологией, а также достоверное увеличение С-реактивного белка подтверждают активность воспалительного процесса, обусловленного инфекцией, что коррелирует с тяжестью и выраженностью клинической картины заболевания и отражает биологические свойства данных белков как весьма показательных маркеров воспаления, основываясь на их характере реагирования при острофазном ответе.

Таблица 4

Уровни индивидуальных белков в обследованных группах

Группа Бвохвм. \ показатель \ I ПБА, ассоциировал. с инфекцией П ПБА, аллергическая форма Ш нслрофешю няльная бронюлегоч-ная патология IV практически здоровые рабочие V мотраль

в = 20 в = 17 в = 21 в -16 в = 40

al -НО, г/л 2,21 ± 0.2**о 1^8±0,07 1.71 ±0,05 1,76± 0,08 1.75*0,03

AI-КГ, г/л 1,0 ± 0,1 1,1 ±0,1* 0,9 ± 0,1 1,0 ±0,05 0,92±0,02

Гаптоглобин, г/л 1,18 ± 0,22 М2±0Д5** 1.52± 0.17* 1,39 ±0,19 1,18±0.05

С-РБ, г/л 9,25±1,71**« 6,18±0,53** 6,67±0,8Ф* 5,94±0,5 5 03±0,1

Достоверность различий с контрольной группой * р < 0,05, ** р < 0,01, *** р < 0,001,

□ достоверность различий по сравнению с группой больных с непрофессиональной бронхолегочной патологией (III группа) (р < 0,05),

Анализируя изменения индивидуальных белков в группе больных аллергической формой ПБА (табл.4), отмечается достоверное увеличение по сравнению с контрольной группой лиц уровней al -кислого гликопротеида, гаптоглобина и С-реактивного белка,

известных в качестве модуляторов иммунологических реакций и принимающих участие в реализации иммунных механизмов. Согласно современным исследованиям [В.В.Антипов, 1998; Л.О.Барсегянц, 1999; Е.А.Киселева, 2000; H.Fronhlander, N.Stjemberg, 1989; W.E.Friedrichs, 1995; F.Wang,1996] in vivo и in vitro параметры клеточного иммунитета тесно коррелируют с сывороточной концентрацией гаптоглобина. Становится очевидным, что фенотипы гаптоглобина (Hp) дифференцируются по своим физиологическим характеристикам. Было обнаружено [Л.П. Кузьмина, 1998] увеличение доли гомозигот 2-2 (42.8%) в группе обследованных больных с профессиональной бронхиальной астмой по сравнению с группой производственного контроля (24.2%) Предполагается, что разновидности Hp 2-2 и Hp 21 функционируют подобно полным агрегирующим антителам, тогда как действие типа Hp 1-1 сходно с неполными преграждающими антителами, по аналогии с IgG и IgM При этом а-цепи гаптоглобина обнаруживают структурное сходство с иммуноглобулиновыми легкими цепями и обладают сходными с антителами свойствами.

В группе больных непрофессиональной бронхолегочной патологией (Ш), выявлено достоверное повышение уровней С-РБ и гаптоглобина. (табл.4), «по, вероятно, связано с их функцией высокочувствительных маркеров воспалительных и деструктивных процессов в легочной ткани. Данное наблюдение коррелирует с результатами рентгенологического обследования, превалирующим результатом которого является хронический воспалительно-деструктивный процесс.

Анализ биохимических показателей протеиназно-ингибиторной системы выявил наиболее выраженные нарушения в группе ПБА. ассоциированной с инфекцией, (табл.5, рис.4). Достоверно высокий уровень al-ингибитора протеиназ можно объяснить значительным его потреблением вследствие высокой активности протеолитических ферментов и наличия инфекционного фактора, что коррелирует со степенью тяжести обследованных больных при комплексном клинико-функциональном исследовании.

Кроме этого, обращает на себя внимание достоверное увеличение у больных ПБА, ассоциированной с инфекцией показателя, объединяющего активность эластазы и катепсина G и демонстрирующего повышенную протеолитическую активность сыворотки - суммы протеиназ, а также увеличение индекса протеолиза. Индекс протеолиза - интегральная величина, представляющая собой отношение суммарного содержания протеиназ к ингибитору.

Таблица 5

Биохимические показатели протеиназно-ингибиторной системы в обследованных группах

\ Группа Биошм. пинать \ 1 ПБА, ассоциирован ная с шфскцаей П ПБА, аллергтеска я форма Ш непроф. брокхолего чная патология IV нрактичес ки здоровые рабочие V контроль

(п = 20) («. = 17) (в = 21) (п = 16) (п = 40)

а1-ИП, г/л 2,21 ± 0.2* *□ 1,88*0,07 1.71 ± 0,05 1,76± 0,08 1.75±0,03

Эластаза, ЕЛил 8,49 ± 0,96*** 732 ± 0,62*** 6^ ±1.09 5.8 ±0,1

Катеяснн С, Е/мл 10.65 ±24**0 4,6 ±0,84 6,62 ± 1,46 5,68 ±1,14 5^ ± 0,1

Сумма протеиназ, Е/мл 11.92 ±0.97 13.22 ± 1.0 12.18 ±0.8 113 ±0.1

Индекс протеолнза ».66 ± 1,57* 6,34 ±0,64 7,73 ± 0,63 6,92 ±0,33 64 ±0,1

Достоверность различий с контрольной группой. * р < 0,05; ** р < 0,01; *** р < 0,001;

й достоверность различий по сравнению с группой аллергической формы ПБ А (П) (р < 0,05); □ достоверность различий по сравнению с группой больных с непрофессиональной бронхолегочной патологией (Ш группа) (р < 0,05);

КГ533 Достоверность различий по сравнению с группой практически здоровых рабочих (IV) группа (р < 0,05).

Высокая активность протеолигаческих ферментов - эластазы и катепсина в - в клинической картине нашла свое отражение в раннем формировании эмфиземы легких.

Следует обратить особое внимание на группу здоровых рабочих, где, несмотря на отсутствие статистически достоверных различий, индивидуальный внутригрупповой анализ выявил увеличение по сравнению с физиологической нормой а 1-ингибитора протеиназ у 25% лиц и повышение уровня протеолигаческих ферментов среди 31% обследованных рабочих.

Е/мл

I II

□ катепсин в Йэластаза

Ш IV V щ индекс протеолиза

I-ПБА, ассоциированная ; с инфекцией;

II-ПБА, аллергическая ; форма;

Ш-непрофессионяльная | бронхолегочная патология;

IV-здоровые рабочие;

V-контрольная группа

Рис. 4. Показатели протеиназно-ингибиторной системы в обследованных группах.

При исследовании генетического полиморфизма а1-ИП обращает на себя внимание группа больных профессиональной бронхиальной астмой, в которой наблюдается наибольшая встречаемость гетерозиготных дефицитных вариантов Р1 мг -10.8% (рис.5), при этом в группе больных непрофессиональной бронхолешчной патологией обнаружен 1 случай гетерозиготного фенотипа - 4.8% (рис.6). В группе здоровых рабочих гипосекреторные варианты гена а1-ИП не обнаружены. Таким образом, формирование бронхиальной астмы в группе обследованных больных с дефицитным вариантом а!-ИП имело генетически детерминированный характер, реализованный воздействием производственных факторов.

89,2

99,2

□ мутации ■отсутствие мутаций

Рис. 5. Полиморфизм гена а1-ИП в группе больных профессиональной бронхиальной астмой.

□ мутации

■отсутствие мутаций

Рис. 6. Полиморфизм гена аЫШ в группе больных непрофессиональной бронхолегочной патологией.

Таким образом, на основании проведенных исследований по изучению состояния белково-гликопротеидного обмена, белков острой фазы воспаления, состояния системы

"протеолиз - антипротеолиз", можно представить патогенетические механизмы и выявить критерии формирования, течения и прогноза бронхолегочной патологии с преобладанием различных компонентов (инфекционно-воспалительного, воспалительно-деструктивного, аллергического) у работающих в контакте с аэрозолем цветных металлов с преимущественным содержанием никеля (рис.7).

ПБА, ассоциированная с инфекцией

ПБА, аллергическая форма

Непрофессиональная бронхолегочная патология

_^ Инфскционно-

; воспалительный : ; •

аллергический

|а1-ИП, Тэластаза, |пгакинС1, Т сумма протеиназ; |С-РБ, |ПОЛ, Тникель

а1-ИП (К) «-* эластяза|; Тгаптоглобин, |С-РБ, | а1-КГ; ТПОЛ, Т никель

Воспалительно-деструктивный г

Здоровые рабочие

Воздействие

а1-ИП (К) «-»эласгаза; катепсин в (ГЧ) Тгаптоглобин, |С-РБ; |ПОЛ, ^никель

цветных металлов

аЫШ (№ «-♦эласгаза; кяшкин в (№ ЮрОЗОЛЯ И ТПОЛ; т «2-глобулины

Рис. 7. Клинико-биохимические критерии бронхолегочной патологии от воздействия аэрозолей цветных металлов.

Тяжелое, быстро прогрессирующее течение болезни с ранним развитием осложнений наблюдалось в группе профессиональной бронхиальной астмы, ассоциированной с инфекционным фактором, что нашло отражение в изменениях биохимических показателей различной степени выраженности в виде увеличения маркеров острой фазы воспаления - С-реактивного белка и а 1-ингибитора протеиназ, дисбаланса протеиназно-ингибиторной системы за счет повышения всех ее составляющих: а1-ингибитора протеиназ, протеолитических ферментов (эластазы и катепсина в), суммарного содержания протеиназ и индекса протеолиза, что свидетельствует о напряжении системы с последующим ее истощением и неблагоприятным исходом в итоге. Тяжесть течения заболевания в данной группе

обусловлена сочетанным действием факторов инфекционно-воспалигельной природы и производственной среды.

Группа больных с аллергической формой профессиональной бронхиальной астмы характеризуется среднетяжелым течением заболевания, имеющим тенденцию к обратному развитию или стойкой и длительной ремиссии при элиминации аллергена на начальных этапах формирования бронхиальной астмы. Выявленные биохимические изменения состоят в увеличении индивидуальных белков: а!-кислого гликопротеида, гаптоглобина и С-реактивного белка, состояли« протеиназно-ингибиторной системы характеризуется увеличением эластолитической активности сыворотки на фоне нормального содержания а1-ИП либо его генетически обусловленного дефицита.

При изучении клинико-биохимических показателей в группе больных с непрофессиональной бронхолегочной патологией четко прослеживается зависимость клинических проявлений болезни от выраженности биохимических показателей. Так, на фоне скудной клинической симптоматики в виде нестойких явлений бронхоспазма и легко выраженной одышки, в рентгенологической картине преобладают воспалительно-деструктивные процессы, обусловленные перенесенными острыми воспалительными заболеваниями нижних дыхательных путей. Вполне закономерно повышение на этом фоне биохимических маркеров деструкции - гаптоглобина и С-реактивного белка, а также состояние биологического баланса протеиназно-ингибиторной системы, что свидетельствует о резерве компенсаторных возможностей организма и удовлетворительном прогнозе при своевременной элиминации аллергена.

В группе здоровых рабочих система "протеолиз-ангипротеолиз" находится в состоянии биологического баланса, изменений со стороны индивидуальных белков не наблюдается, однако при изучении белково-гликопротеидного обмена уже сформировалась диспротеинемия с достоверным уменьшением а 1 -глобулиновой фракции, достоверным увеличением а2- и р-глобулиновых фракций и достоверным увеличением продуктов перекисного окисления липидов, что можно расценивать как первичную реакцию организма на воздействие производственных факторов.

выводы

1. Выявлены клинические особенности, характерные для различных форм ПБА от воздействия аэрозоля цветных металлов: тяжелое, быстро прогрессирующее течение болезни с ранним развитием осложнений и неблагоприятным прогнозом при ПБА, ассоциированной с инфекцией; более благоприятное течение с тенденцией к регрессу при своевременной элиминации аллергена у больных аллергической формой ПБА.

2. Установлена зависимость токсического действия никеля на ДНК и его количественного содержания в крови от стажа работы в контакте с аэрозолем цветных металлов. Уровень никеля в крови и степень повреждения ДНК могут служить биомаркерами экспозиции и эффекта соответственно и использоваться для биологического мониторинга в производстве цветных металлов.

3. Достоверное повышение продуктов ПОЛ в группах больных профессиональной бронхиальной астмой, непрофессиональной бронхолегочной патологией и у работающих в производстве цветных металлов без бронхолегочной патологии является следствием длительного воздействия аэрозолей цветных металлов и свидетельствует о роли свободнорадикального окисления в механизмах воспаления при формировании бронхолегочной патологии.

4. У больных ПБА, ассоциированной с инфекцией в сравнении с аллергической формой ПБА и группой больных с непрофессиональной бронхолегочной патологией выявлено превышение суммарного содержания протеиназ (эластазы и катепсина в) при повышенном уровне а1-ИП, превышение индекса протеолиза, что свидетельствует о выраженном дисбалансе в системе «протеолиз-антипротеолиз». При этом активация протеолиза может являться следствием сочетанного длительного воздействия аэрозоля цветных металлов и инфекционного фактора.

5. У больных различными формами профессиональной бронхиальной астмы от воздействия аэрозолей цветных металлов дефицитные гетерозиготные варианты И М2, установлены в большем проценте случаев (10,8%) по сравнению с непрофессиональной бронхолегочной патологией - (4,7% случаев), что свидетельствует об участии генетичесхи детерминированной системы

«протеолиз-антипротеолиз» в патогенетических механизмах развития бронхолегочной патологии от воздействия аэрозолей цветных металлов.

6. Наличие на рентгенограмме легких эмфиземы и диффузного пневмосклероза у обследованных больных производства цветных металлов сопровождается выраженными биохимическими изменениями - увеличением уровней гаптоглобина, а1-КГ, С-РБ, а1-ИП и дисбалансом протеиназно-ингибиторной системы в виде увеличения а1-ИП и катепсина О.

7. Выявлены клинико-бнохимические комплексы показателей, характеризующих преобладание в группе ПБА, ассоциированной с инфекцией воспалительного компонента - превышение уровней а1-ИП, С-РБ, эластазы, катепсина в; в группе больных аллергической формой ПБА - аллергического компонента с превышением содержания а1-КГ, гаптоглобина, С-РБ и эластазы на фоне нормального уровня «1-ИП и катепсина О; в группе больных бронхолегочной патологией непрофессионального генеза - преобладание воспалительно-деструктивного компонента с увеличением содержания С-РБ и гаптоглобина.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ НАУЧНЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. О.И. Румянцева. Изменение белково-гликопротеидного обмена у больных профессиональной бронхолегочной патологией от аэрозоля цветных металлов // 13 Национальный конгресс по болезням органов дыхания: Сб. тезисов. - С-Петербург, 2003. - С.362

2 О.И. Румянцева. Клинико-биохимические особенности воспаления у больных профессиональной бронхолегочной патологией от воздействия аэрозоля цветных металлов // XI Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». Тезисы докладов. - Москва, 2004. - С. 622

3. О.И. Румянцева. Оценка выраженности воспалительного компонента у больных профессиональной бронхиальной астмой от воздействия аэрозоля цветных

металлов // II Всемирный конгресс по иммунопатологии и аллергии: Сб. тезисов. - Москва, 2004. - С. 74

4. Л.П. Кузьмина, О.И. Румянцева. Изучение системы «протеолиз-ангипротеолиз» у больных профессиональной бронхиальной астмой от воздействия аэрозоля цветных металлов. // Ш Всероссийский конгресс «Профессия и здоровье»: Сб. тезисов. - Москва, 2004. - С. 238-240.

5. Т.Ю. Стасенкова, О.И. Румянцева. Особенности клинико-функционального обследования больных профессиональной бронхиальной астмой от воздействия аэрозоля цветных металлов. // III Всероссийский конгресс «Профессия и здоровье»: Сб. тезисов. - Москва, 2004. - С. 289-291.

6. О.И. Румянцева, Л.П. Кузьмина, В.Н. Ожиганова. Состояние протеииазно-ингибигорной системы у больных профессиональной бронхиальной астмой от воздействия аэрозолей цветных металлов. // Медицина труда и промышленная экология. - 2005. № 23-27.

7. L.P.Kuzmina, V.V.Milishnikova, L.A.Tarasova, L.M.Bezrukavnikova, O.I.Rumyantseva. Assessment of protein-inhibition system due to occupational respiratoiy diseases // lO"1 International Conference on Occupational Respiratory Diseases. Abstr.- Beijing, China, 2005 - P. 447

8. T.B. Burmistrova, O.I.Rumyantseva. X-ray diagnosis of disseminated lung processes developed due to work // 10th International Conference on Occupational Respiratoiy Diseases. Abstr - Beijing, China, 2005 - P. 215

I I

t

I

b

«

д *

Отпечатано в ООО «Аведа» 117342, Москва, ул. Введенского, д.8, тел. 332-50-94.

Подписано в печать23.03.2005 г. Формат 60x90/16. Тираж 100 экз. 1.0 п.л. Бумага New SvetoCopy.

РНБ Русский фонд

2005-4 47915

Актуальность работы. Цветная металлургия относится к числу важнейших отраслей народного хозяйства страны, в связи с чем проблема воздействия аэрозоля сложного состава на организм работающих остается актуальной на современном этапе развития медицины труда. По данным информационного сборника «О состоянии профессиональной заболеваемости в РФ в 2003 году» на предприятиях цветной металлургии было зарегистрировано наибольшее число заболеваний, вызванных воздействием промышленного аэрозоля сложного состава и связанный с этим рост потери трудоспособности у квалифицированных рабочих. Удельный вес профессиональной бронхиальной астмы среди них составил 14.4% (от хронических заболеваний) [79].

Наибольшее значение при гигиенической оценке производства цветных металлов имеет выделение в воздух рабочей зоны цехов пыли смешанного состава, содержащей химические компоненты фиброгенного, токсического и аллергизи-рующего действия, к которым относятся металлы: никель, медь, цинк,'алюминий, бериллий, кобальт, хром, свинец, молибден и др., и вредные газы, образующиеся при нагревании и горении органических и маслянистых компонентов, находящихся в шихте, а также при применении фтор-, бор-, хлор- и углеродсодержащих флюсов.

По данным многочисленных литературных источников на предприятиях цветной металлургии отмечено значительное превышение ПДК никеля и его соединений в воздухе рабочей зоны, особенно в цехах горячего проката. Наиболее существенными для практической медицины оказались наблюдения, согласно которым повышенное поступление ионов никеля и его соединений в организм приводит к токсическому эффекту, который сопровождается снижением активности ряда ферментов, нарушением синтеза белка, ДНК, РНК. Внутриклеточные концентрации никеля связаны с уровнем повреждения ДНК и интенсивностью ее репарации [1].

Патогенетические механизмы формирования хронических бронхолегочных заболеваний у работающих в производстве цветных металлов являются сложными, о чем свидетельствует многообразие встречающихся нозологических форм с преобладанием различных компонентов (инфекционно-воспалительного, токсико-аллергического, воспалительно-деструктивного) и наличием различных регионарных изменений (пневмосклероз, бронхоэктазии) [3,7,12,132]. Механизмы формирования заболеваний органов дыхания являются гетерогенными, реализация их сопровождается перестройкой клеточных структур легочной ткани, изменением иммунной реактивности и метаболических процессов в легких, активацией провоспа-лительных биологических субстанций и развитием воспаления во многих его проявлениях.

На формирование определенной нозологической формы бронхолегочной патологии у работников цветной металлургии оказывают влияние многочисленные факторы: преобладание в аэрозоле компонентов фиброгенного, токсического и ал-лергизирующего действия, наличие вирусной и бактериальной патологии верхних дыхательных путей, табакокурение, индивидуальные особенности метаболизма, связанные с накоплением в организме токсических металлов и генетический полиморфизм различных биохимических систем [72,137].

Все вышесказанное определяет необходимость и актуальность изучения клинико-биохимических особенностей формирования воспаления у больных профессиональной бронхиальной астмой от воздействия аэрозолей цветных металлов с целью разработки лечебно-профилактических и реабилитационных мероприятий.

Цель работы. Изучить клинико-биохимические особенности формирования и течения профессиональной бронхиальной астмы и непрофессиональной бронхолегочной патологии от воздействия аэрозолей цветных металлов.

Задачи.

1. Дать сравнительный анализ клинического течения различных форм бронхолегочной патологии от воздействия аэрозолей цветных металлов у обследованных больных.

2. Оценить роль никеля в формировании различных патогенетических механизмов, участвующих в развитии бронхолегочной патологии на производстве цветных металлов и оценить степень выраженности повреждения ДНК в зависимости от его содержания в крови обследованных.

3. Оценить степень выраженности инфекционно-воспалительного и воспалительно-деструктивного компонентов по показателям белково-гликопротеидного обмена и процессов свободнорадикального окисления у больных с различными формами профессиональной бронхиальной астмы и непрофессиональной бронхолегочной патологией.

4. Изучить зависимость особенностей клинического течения различных форм профессиональной бронхиальной астмы и непрофессиональной бронхолегочной патологии от состояния генетически детерминированной системы «протеолиз-антипротеолиз».

5. Разработать клинико-биохимические критерии формирования и течения профессиональной бронхиальной астмы и непрофессиональной бронхолегочной патологии у работающих в цветной металлургии с целью проведения лечебно-профилактических и реабилитационных мероприятий.

Научная новизна. Впервые выявлены клинико-биохимические параллели между особенностями формирования и течения бронхолегочной патологии от воздействия аэрозоля цветных металлов с преобладанием инфекционно-воспали-тельного, токсико-аллергического, воспалительно-деструктивного компонентов и биохимическим профилем организма. На основании полученных результатов разработаны дифференциально-диагностические критерии, характеризующие-различные формы профессиональной бронхиальной астмы,(аллергическая и сбч'етанная с инфекцией) и непрофессиональную бронхолегочную патологию в условиях производства цветных металлов. Определены клинические особенности течения профессиональной бронхиальной астмы и непрофессиональной бронхолегочной патологии в зависимости от состояния генетически детерминированной протеиназно-ингибиторной системы. Установлена зависимость клинического течения профессиональной бронхиальной астмы и непрофессиональной бронхолегочной патологии от наличия гетерозиготного дефицитного варианта (MZ) гена al-ингибитора про-теиназ. Изучено токсическое влияние никеля на процессы повреждения ДНК. Определены биомаркеры эффекта и экспозиции у работающих в контакте с никелем.

Практическая значимость работы. Полученные результаты изучения клинико-биохимических особенностей развития и течения профессиональной бронхиальной астмы и непрофессиональной бронхолегочной патологии от воздействия аэрозолей цветных металлов могут служить критериями индивидуального риска развития бронхолегочной патологии, маркерами воспалительных и деструктивных процессов в легочной ткани и являться основой для разработки профилактических, лечебно-диагностических и реабилитационных мероприятий. Использованные в процессе работы методы являются информативными, доступными и могут быть внедрены в практику обследования больных бронхолегочной патологией в условиях профпатологических центров для оценки тяжести, индивидуального прогноза заболевания и выбора патогенетической терапии.

Основной формой внедрения является методическое пособие «Оценка про-теиназно-ингибиторной системы при профессиональных заболеваниях органов дыхания (индивидуальный риск, диагностика, течение, прогноз)». Утверждено на заседании Научного Совета Минздравсоцразвития России и РАМН «Медико-экологические проблемы здоровья работающих» 07.09.2004.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ:

1. Аэрозоль цветных металлов с преимущественным содержанием никеля, в сог четании с инфекционным фактором и генетическими особенностями организма способствует формированию у работающих в производстве. цветных металлов заболеваний органов дыхания. ^

2. Наиболее распространенными формами бронхолегочной патологии- у работающих в производстве цветных металлов является ПБА, ассоциированная с инфекцией, аллергическая форма ПБА и непрофессиональная бронхолегоч-ная патология с изменениями на рентгенограмме в виде эмфиземы легких, регионарного пневмосклероза, бронхоэктазий и адгезивного плеврита.

3. Для оценки риска развития, тяжести клинического течения и прогноза профессиональной и непрофессиональной бронхолегочной патологии у работающих в контакте с аэрозолем цветных металлов целесообразно определение уровня индивидуальных белков, показателей системы «протеолиз-антипротеолиз» и процессов свободнорадикального окисления.

выводы

1. Выявлены клинические особенности, характерные для различных форм ПБА от воздействия аэрозоля цветных металлов: тяжелое, быстро прогрессирующее течение болезни с ранним развитием осложнений и неблагоприятным прогнозом при ПБА, ассоциированной с инфекцией; более благоприятное течение с тенденцией к регрессу при своевременной элиминации аллергена у больных аллергической формой ПБА.

2. Установлена зависимость токсического действия никеля на ДНК и его количественного содержания в крови от стажа работы в контакте с аэрозолем цветных металлов. Уровень никеля в крови работающих следует рассматривать как биомаркер экспозиции. Степень повреждения ДНК в ответ на воздействие никеля является биомаркером эффекта у работающей категории обследованных.

3. Высокочувствительными маркерами активности воспалительного процесса в группе ПБА, ассоциированной с инфекцией является повышение уровня al-ингибитора протеиназ и С-РБ. Для аллергического воспаления в группе аллергической формы ПБА характерен подъем уровня a-l-КГ, Hp и С-РБ. В группе больных с непрофессиональной бронхолегочной патологией с наличием воспалительно-деструктивного компонента установлено увеличение С-РБ, отражающего выраженность воспаления и являющегося провоспали-тельным агентом, и гаптоглобина, как маркера деструктивных процессов в бронхолегочном дереве.

4. Наибольший дисбаланс протеиназно-ингибиторной системы выявлен в группе ПБА, ассоциированной с инфекцией, что является следствием соче-танного длительного воздействия аэрозоля цветных металлов и инфекционного фактора.

5. У больных различными формами профессиональной бронхиальной астмы от воздействия аэрозолей цветных металлов дефицитные гетерозиготные варианты Pi MZ установлены в большем проценте случаев (10,8%) по сравнению с непрофессиональной бронхолегочной патологией - (4,7% случаев), что свидетельствует о роли генетической предрасположенности к развитию бронхолегочной патологии.

6. Для больных с наличием на рентгенограмме легких эмфиземы и диффузного пневмосклероза характерны наиболее выраженные биохимические изменения - увеличение всех острофазных показателей —- гаптоглобина, al-КГ, С-РБ, al-AT и наибольший дисбаланс протеиназно-ингибиторной системы в виде увеличения al-ИП и катепсина G.

7. Достоверное повышение продуктов ПОЛ во всех обследованных группах свидетельствует о роли свободнорадикального окисления в воспалительном процессе в патогенезе бронхиальной астмы. Усиление процессов свободнорадикального окисления в группе контактных рабочих с непрофессиональной бронхолегочной патологией является следствием длительного воздействия аэрозолей цветных металлов.