Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Клинико-биохимические маркеры предрасположенности к инфаркту миокарда у детей
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.09
Оглавление диссертации Старцева, Анна Игоревна :: 2005 :: Москва
Введение.
Глава 1. Факторы риска атеросклероза (обзор литературы).
Глава 2. Материал и методы исследования.
Глава 3. Клиническая характеристика детей с отягощенной наследственностью по раннему инфаркту миокарда.
Глава 4. Биохимическая характеристика обследованных семей.
Глава 5. Результаты генетического исследования.
Глава 6. Составление регистра детей из группы высокого риска по развитию раннего атеросклероза.
Введение диссертации по теме "Педиатрия", Старцева, Анна Игоревна, автореферат
Актуальность проблемы.
В течение последних десятилетий сердечно-сосудистые заболевания являются ведущей причиной смерти населения в индустриально развитых странах. Это касается и России, где от сердечно-сосудистых заболеваний ежегодно умирают примерно 1 млн 200 тыс. человек, что в 2-4 раза выше, чем в западноевропейских странах и составляет около 55% общей смертности на территории России (150).
Клиническими исследованиями показано, что факторы риска развития сердечно-сосудистой патологии у взрослых, такие как: дислипопротеинемия, курение, уменьшение физйческих нагрузок, стрессы, повышение массы тела, берут свое начало еще в детстве (146).
Важным является раннее выявление предвестников сердечнососудистых заболеваний, особенно у детей с семейной предрасположенностью. Особое внимание, несомненно, следует уделять нарушению липидного обмена, как одному из значимых факторов риска инфаркта миокарда. Дислипопротеидемии являются фундаментом атеросклеротического процесса и связанных с ним сердечно-сосудистых заболеваний. У больных с атеросклерозом имеют место различные нарушения липидного спектра: увеличение уровня атерогенных фракций - холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП), холестерина липопротеинов очень низкой плотности (ХС ЛПОНП), способствующих доставке холестерина в ткани; снижение уровня антиатерогенной фракции - холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП), благодаря которым происходит экстракция холестерина из периферии (2,28,34).
Нарушение соотношения транспортных белков - апопротеинов (АПО), ведет к увеличению уровня общего холестерина (ОХС), ХС ЛПНП; высокий уровень липопротеина (а) (ЛП (а)), способствует ингибированию активации плазминогена, и в результате приводит к подавлению фибринолиза и тромбозу (29). Все выявленные нарушения могут быть обусловлены наследственными факторами, которые, в свою очередь, могут активироваться или усиливаться под влиянием факторов риска.
В последние годы в связи с ранним инфарктом миокарда растет интерес к гомоцистеину - аминокислоте, нарушение обмена которой рассматривается как независимый фактор риска осложненных форм атеросклероза. Гомоцистеин при превышении содержания в сыворотке свыше 10 ммоль/л оказывает выраженное • атерогенное и тромбоваскулярное действие. Считается, что причиной гипергомоцистеинемии могут быть как генетический дефект, вызванный мутацией гена, кодирующего фермент - 5,10-метилентетрагидрофолатредуктаза (МТГФР), так и длительные приемы различных лекарственных препаратов. Установлено, что накопление гомоцистеина в крови запускает целый каскад патологических реакций: нарастание концентрации липопротеидов низкой и очень низкой плотности, эндотелиальную дисфункцию, нарушения в противосвертывающей системе крови (43). -Г'
В результате эпидемиологических исследований установлено, что вероятность заболевания коронарных артерий при' повышении уровня гомоцистеинемии на 5 ммоль/л возрастает для мужчин в 1,6 раза, а для женщин - в 1,8 (49).
Приведенные данные обусловливают необходимость и актуальность дальнейшего изучения проблемы взаимосвязи раннего инфаркта миокарда и обменных нарушений. В частности, требуется уточнение семейных особенностей совокупности изменений ЛП, ЛП а) и гипергомоцистеинемии у детей, родители которых перенесли ранний инфаркт миокарда (ИМ). Кроме того, представляется актуальным определение возможных генных мутаций, связанных с повышением уровня ЛП (а) в сыворотке крови, а так же генетические маркеры гипергомоцистеинемии в группе детей с отягощенным I семейным анамнезом по раннему ИМ.
Целью работы было изучение у детей с семейной отягощенностью по раннему инфаркту миокарда клинико-биохимических маркеров предрасположенности, обоснование критериев диагностики, прогнозирования, метаболической коррекции в комплексе мер профилактики и терапии.
Задачи исследования:
1. Провести в семьях с отягощенным по раннему (до 45 лет) инфаркту миокарда анамнезом оценку показателей состояния здоровья, физического развития и функциональных параметров сердечно-сосудистой системы у детей.
2. Проанализировать в крови у родителей и детей данной группы семейные особенности показателей липидного обмена (спектр липопротеидов их апо-протеинов и ЛП (а)) и установить наиболее информативные маркерные признаки.
3. Изучить роль модифицированных факторов риска в развитии нарушений липидного обмена у этих детей. ''
4. Исследовать взаимосвязи между нарушениями в крови у детей и их родителей показателей липидного обмена и гипергомоцистеинемией. Выяснить возможность генетических мутаций, ассоциированных с повышением концентрации ЛП (а) и гомоцистеина в сыворотке крови.
5. Оценить в данной группе параллели изменений параметров коагулограммы и проанализировать возможную' их взаимосвязь с гипергомоцистеинемией и с повышением в крови уровня ЛП (а).
6. На базе выявленных клинико-биохимических параллелей определить тенденции к формированию раннего атеросклероза и научно обосновать клинико-биохимические маркеры предрасположенности детей к инфаркту миокарда.
Научная новизна.
Впервые объективно доказано наличие высокого риска развития раннего инфаркта миокарда, у детей, отцы которых перенесли инфаркт миокарда в возрасте до 45 лет, не только по особенностям клинических, но и биохимических маркерных признаков. Также впервые установлено, что риск раннего инфаркта миокарда обусловлен как наличием определенных ; • генотипических особенностей, так и комплексным влиянием модифицированных факторов риска (дислипопротеидемия, гиподинамия, несбалансированное питание, нарушения в системе коагуляции, повышение артериального давления, курение, психо-эмоциональные перегрузки). Показана однонаправленность нарушений липидного спектра детей и их родителей в виде увеличения в крови концентрации липопротеидов низкой плотности и снижения липопротеидов высокой плотности, а также тенденции к увеличению содержания апо В.
Впервые как у исследованных родителей, так и-'у их детей, обнаружена повышенная частота встречаемости высоких концентраций ЛП (а), которая ассоциирована с выявленной новой аллелью гена ЛП (а).
Выявлено повышение уровня гомоцистеина у мужчин перенесших инфаркт миокарда в возрасте до 45 лет и их детей, установлена взаимосвязь между повышением уровня гомоцистеина и нарушением в свертывающей системе крови.
Объективно доказано, что дети, родители которых перенесли инфаркт миокарда в возрасте до 45 лет, должны быть, вследствие сочетанных нарушений липидного обмена и склонности к тромбофилии, отнесены в группу высокого риска данной патологии.
Практическое значение исследований.
Впервые научно обоснованы четкие клинико-биохимические маркеры (метаболические и генотипические) предрасположенности детей, родители которых перенесли ранний инфаркт миокарда, к данной патологии, позволяющие относить их в группу высокого риска по ее развитию. Показано, что данные о наличии' профильной семейной отягощенности, служат основанием для оперативного исследования у таких детей показателей в крови коагулограммы, уровня гомоцистеина и полного липидного спектра, с целью определения необходимости и проведения необходимых лечебных или профилактических мероприятий, направленных на-' своевременную коррекцию метаболических сдвигов и негативного влияния модифицированных факторов реализации предрасположенности.
Внедрение результатов исследования.
Результаты исследования используются в практике семинарских занятий кафедры детских болезней №1 ГОУ ВПО РГМУ Федерального агентства 30 CP, в детской ! консультативной поликлинике при Морозовской детской городской больнице г. Москвы, в практике кардиологического отделения ГУ НЦЗД РАМН.
Апробация работы.
Материалы работы были доложены на детской секции ВНОК национального Российского конгресса кардиологов (Москва, 2003 г.); IX Конгрессе педиатров России (Москва, 2003г.); XI Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2004г.); Всероссийском конгрессе «Детская кардиология-2004» (Москва, 2004г.); XI съезде педиатров России (Москва, 2005г.), XII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2005).
10
Заключение диссертационного исследования на тему "Клинико-биохимические маркеры предрасположенности к инфаркту миокарда у детей"
ВЫВОДЫ
1. Результаты изучения комплекса клинико-биохимических особенностей, проведенного у детей с отягощенным анамнезом по раннему инфаркту миокарда, свидетельствуют о наличии у них семейно обусловленных нарушений липидного обмена и связанных с ними изменениями в коагуляционном звене системы гемостаза.
2. Установлено, что среди этих детей широко распространены такие модифицируемые факторы риска развития сердечно-сосудистой патологии, как гиподинамия (у 56,3%), психо-эмоциональные перегрузки (у 40,8%), курение (у 10%), которые требуют своевременной коррекции.
3. Для детей группы риска по раннему атеросклерозу характерно наличие синдрома вегетативной дистонии: ваготония отмечается у 45%, симпатикотония - у 36,7% детей (р<0,001).
4. Выявленные в крови у детей с семейной отягощенностью по раннему инфаркту миокарда изменения параметров липидного спектра в виде повышения уровней общего холестерина, фракций ЛПНП и апо В, снижения в ряде случаев фракции ЛПВП, а-также увеличения концентрации ЛП (а), указывают на атерогенную направленность их метаболизма. Факт однонаправленности данных нарушений у родителей и детей, является основанием для ик отнесения в группу высокого риска по раннему атеросклерозу й его тромботических осложнений.
5. Установлено, что для детей и их родителей из семей риска по раннему инфаркту миокарда характерна высокая частота гипергомоцистеинемии. У 57,9% взрослых и.у 69,4% детей уровень гомоцистеина превышал норму.
6. Выявлена высокая частота встречаемости нарушений в коагулограмме, которые характеризовались увеличением времени фибринолитической активности и протромбинового индекса, и отмечались у 77% практически здоровых детей из данных семей.
7. Показано, что характерная для атеротромботической болезни мутация в гене МТГФР, обнаружена группе как родителей, перенесших ранний инфаркт миокарда, так и у их детей, но она не всегда коррелирует с гипергомоцистеинемией.
8. Выявлены гаплотипы гена, контролирующего синтез апо (а) белка, которые в ряде случаев ассоциированы с гипер-аро(а)-протеинемией и со сниженной фибринолитической активностью крови. Обнаружено сцепление некоторых гаплотипов гена LPA с определенными аллелями его микросателлита.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Формирование группы риска по развитию раннего инфаркта миокарда, должно проводиться на основании данных семейного анамнеза с учетом влияния средовых факторов, для проведения комплекса инструментальных биохимических и генетических исследований (рис. 24).
В группу высокого риска должны входить дети родители, которых перенесли инфаркт миокарда в возрасте до 45 лет.
Биохимическими критериями формирования группы риска являются:
• повышение уровня общего холестерина за счет ЛПНП,
• снижение холестерина ЛПВП,
• повышение уровня ЛП (а),
• нарушение соотношения апобелков,
• гипергомоцистеинемия,
• увеличение времени фибринолитической активности.
• изменения в коагулограмме, характерные для гиперкоагуляции: увеличение времени фибринолитической активности, увеличение протромбинового индекса, фибриногена.
2. Учитывая выявленные особенности гена ЛП (а) у семей с отягощенным анамнезом по раннему инфаркту миокарда, целесообразно в комплекс обследования включить генетическое исследование.
3. Основу профилактических мероприятий у детей группы риска раннего инфаркта миокарда составляет:
• рациональное питание '
• оптимизация физических нагрузок •
• формирование здорового образа жизни
4. При нарушениях липидного обмена (увеличение уровня ХС ЛПНП, снижение ХС ЛПВП) рекомендуется диетотерапия, "' при выраженных нарушениях - в сочетании с антиоксидантной терапией'гтрепаратами альфа-липоевой кислоты.
5. При повышении уровня гомоцистеина следует проводить терапию витаминами В6, В12 , фолиевой кислоты в возрастных дозах, курсами по 14 дней 2-3 раза в год.
6. Терапия нарушений в свертывающей системе крови должна проводится под контролем коагулограммы антиагрегантными препаратами.
7. Для повышения эффективности всех вышеперечисленных мер необходимым представляется внедрение в практическую работу регистра. Который позволит прогнозировать дальнейшее развитие заболевания, или даст возможность отдалить заболеваемость сердечно-сосудистой системы, связанную с атеросклерозом у детей, и значительно снизить количество осложнений, от этого социально значимого заболевания у взрослого населения.
Рисунок 24
Алгоритм отбора детей в группу высокого риска по развитию раннего инфаркта миокарда
Сбор семейного анамнеза
Исследование липидного спектра крови
Определение уровня ЛП (а)
Исследование коагулограммы
Определение уровня гомоцистенина
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2005 года, Старцева, Анна Игоревна
1. М. Ю. Щербакова, Г. А. Самсыгина, Е. В. Мурашко. Факторы риска развития атеросклероза у детей.// Больница.- 1999.-№1-2.-С. 17.
2. Климов А.Н. Атеросклероз. Превентивная кардиология. Под ред. Косицкого Г.И.//М.-1987.-С.239-316
3. Евдокимов В. Г. Атеросклероз. Избранные лекции по внутренним болезням. Под ред. Празднова А.С.// Медицинский Вестник.-1998. -№ 12.-С.67
4. Л.М. Доборджгинидзе, Н.А. Грацианский. Дислипидемии: липиды и липопротеины, метаболизм и участие в атерогенезе. РМЖ.- 2000.- № 7.-Том 8.-С. 54-63.
5. М. Ю. Щербакова. Дислипидемии.//Лечащий врач.-1999.-№9.-С.24-28.
6. Anderson KM, Castelly WP and Levy D. Cholesterol and mortality: 30 years of follow-up from the Framingham study.// JAMA.- 1987.-Vol.257.-P. 2176.
7. М.Ю. Щербакова. Группы риска детей по атеросклерозу выявление, профилактика, лечение.// Дисс. д. м. н. Москва.- 1999.-С.16.
8. Fredrickson D.S., Levy R.I., Lees R.S. Fat transport in lipoproteins an integrated approach to mechanisms and disorders.// N.Engl.J/Med. - 1967, -Vol.276.- P.34-44; 94-103; 148-156; 215-224; 273-281.
9. Beaumont J.T., Catlson L.A., Cooper G.R. Fejfar Z., Fredrickson D.S., Strasser T. Classification of hyperlipidaemias and hyperlipoproteinaemias.// Bull.WHO.-1970.-Vol.43.-P.891-908.
10. Castelli W. The triglyceride issue: a view from Framingham.// Am. Heart J.-1986.-Vol.ll2.P.432-437.94 , . ;
11. Hokason J., Austin M. Plasma triglyceride level as a risk factor forcardiovascular disease independent of high-density lipoprotein cholesterol level.//J.Cardiovasc.Risk.-1996.-Vol.3 .-P.213-219.
12. Patsch J. Triglyceride-rich lipoproteins and atherosclerosis.// Atherosclerosis.- 1994.-Vol.l 10Suppl..-P.23-26.
13. Welin L., Eriksson H., Larson B.et.al. Triglycerides: a major risk factor in erderly men.// Eur.Heart J.01991.-Vol. 12.-P.700-704.
14. Дислипопротеинемии и ишемическая болезнь сердца / под ред. Чазова Е.И., Климова А.Н.// Медицина. -1980. 312с.
15. Плавинская С.И., Шестов Д.Б., Плавинский С.Л., Хоптяр В.П. Роль общего холестерина плазмы и холестерина липопротеидов высокой плотности в прогнозе ишемической болезни сердца.//Кардиология. -1997. -№2,- С.55-58
16. Wilson P. HDL, LDL and coronary artery disease.// Amer. J. Cardiol. -1990.-Vol.66.-P.7A-10A.
17. Кузнецов A.C., Мисюль Б.И., Парфенова H.C. Аикация липопротеидов плазмы крови продуктами ПОЛ гексаналем.// Бюл.эксперим.биол .мед.-1989.-Т. 107.-№3 .-С. 194-296.
18. Avorago P., Bon G., Cazzolato G. Presence of a modified low density lipoprotein in human.// Atherosclerosis.-1988.-Vol.8.-P.79-87.
19. Лечение гиперлипидемий. Рекомендации для врачей./ Доклад экспертной группы: выявление, количественная оценка и терапия высокого уровня холестерина у взрослых.// Швейцария.- 1990.-96с.
20. Лякишев А. А. Коррекция липидных нарушений у больных артериальной гипертонией.// РМЖ- 2002.- № 19.-Том 10.-С.22-25.
21. Климов А.Н., Никульчева Н.Г. Липиды, липопротеиды и атеросклероз.// С-Пб. Питер Пресс.-1995.С.~ 304.
22. Парфенова Н.С., Шестов Д.Б. Апопротеины плазмы крови и их полиморфизм как маркеры и предикторы атеросклероза.// Кардиология.-1995.-№4.- С.41-48.
23. Перова Н.В. Перспективные направления исследования липопротеидов в атерогенезе у человека: влияние на прогрессирование заболевания, значение в диагностике, возможности корригирующих вмешательств.// Кардиология,-1989.-№6.-С.5-9.
24. Alaupovic P., Мс Conathy W., Fesmire J et al Profiles of apoproteins and apoprotein B-containing lipoprotein particles in dislipoproteinemias.// Clin. Chem.-1988.-Vol.348.-P.B13-B27.
25. Berg K.// Acta path. Microbial.scand.-1963.-Vol.59.-P.369-381.
26. Титов B.H., Творогова М.Г., Никитин С.В. Липопротеида.- фактор риска коронарного атеросклероза.// Тер.архив.-1992.-№2.-С.112-115.
27. Лякишев А.А., Покровский С.Н., Сусеков А.В. Липопротеина. как фактор развития атеросклероза.// Кардиология,-j 991.-№2:-С.71-75.
28. Chapman М., Huby Т., Nigon F., Thillet J. Lipoproteina.: implication in atherothrombosis.// Atherosclerosis.-1994.-Vol. 110[Suppl.].-P.69-75.
29. Eaton D.L., Fless G.M., Khor WJ. et al.// Proc.nat.Acad.sci.USA.-1987.-Vol.84.-P.3224-3228.
30. Marcovina S.M., Morrisett J.D. Structure and metabolism of lipoproteina.// Current opinion in Lipidology.-1995.-Vol.6.-P.136-145.
31. Dahlen G.H. Lpa. lipoprotein in cardiovascular disease.// Atherosclerosis.-1994.-Vol.l08[2].-P.l 11-126.
32. Dahlen G.H., Boman J., Birgander L.S., Lindbloom B. Lpa. lipoprotein, IgG, IgA and IgM antibodies to Chlamydia pneumonia and HLA class II genotype in early coronary artery disease.// Atherosclerosis.-1995.-Vol.l 14[2].-P.165-174.
33. Dahlen G.H., Stenlund H. Lpa. lipoprotein is a mayor risk factor for cardiovascular disease: pathogenic mechanisms and clinical significance.// Clin.Genet.-1997.-Vol.52[5].-P.272-280.
34. Lenzi S., Scanu A., De Caterina R. . Lipoproteina. as an atherothrombosis risk factor.// J. Ital. Cardiol.-1996.-Vol.26.-P.1203-1225.
35. Scanu A.M., Fless G.M.// J.Clin.Invest.-1990.-Vol.85.-P-1709-1715
36. Utermann G.// Science.-1989.-Vol.246.-P.904-310.
37. Hoefler G., Harnoncourd F., Raschke E. et al.// Atherosclerosis.-1988.-Vol. 138.-P.398-401.
38. Ефимов B.C., Цакалоф A.K. Гомоцистеинемия в патогенезе тромбо-васкулярной болезни и атеросклероза. //Лабораторная медицина.-1999.-№2.-С. 15-18.
39. Malinow M.R. Plasma Homocysteine and Arterial Occlusive Diseases: a mini-review. //Clin.Chem-1995.Vol.-40. P. 173-176.
40. Perry I .J., Refsum H, Morris R.W., Ebrahim S.B. Ueland PM, Shaper A.G. Prospective study of serum total homocysteine concentration and risk of stroke in middle-aged British men. //The Lancet.-1995. Vol-346. P-1395-1398.97 .
41. Fermo I.,et al. -Prevalence of moderate hyperhomocysteinemia in patients with early-onset venous and arterial occlusive disease. //Ann.Intern.Med.-1995.-V.123.- N.10.-P.747-753.
42. Arnadottir M., Hultberg В., Vladov V., Nilsson-Ehle P., Thysell H. Hyperhomo-cysteinemia in cyclosporine-treated renal transplant recipients.// Transplantation.- 1996.-V.61.-N.3.-P. 509-512.
43. Guttormsen A.B., Svarstad E., Ueland P.M., Refsum H. Elimination of homocysteine from plasma in subjects with end-stage renal failure. //Irish J. Med. Sc.-1995. Vol.-164. Suppl.15., P.-8.
44. Fuster V, Badimon L, Badimon JJ, Chesebro JH. The pathogenesis of coronary artery disease and tne acute coronary syndromes.// N Engl J Mod.-1992.-Vol.- 326.-P. 50-242.
45. Boushey C.J., Beresford S.A.A., Omenn G.S., Motulsky A.G. A quantitative assessment of plasma homocysteine as a risk factor for vascular disease.//JAMA.-1995.Vol.-274.- N13.- P.-1049-1057.
46. Harpel P.C. et al., Homocysteine and other sulfhydryl compound enhance the binding of lp a. to fibrin: a potential biochemical link between thrombosis, atherogenesis and sulfhydryl compound metabolism.//Proc.Nat.Acad.Sci.:USA 89: -1992.-P.10193-10197.
47. Ridker PM, Hennekens CH, Sellhub J et al. //Circulation.- 1997.Vol.- 95.-P. 1777-82.ч * 1
48. Люсов B.A. Дисфункция эндотелия.// Методическое пособие для студентов 5, 6 курсов медицинских ВУЗов. Москва.-2002.-35с.
49. Breckebridge W.C., Little A., Steiner G., Chow A., Poapst M. Hypertriglyceridemia associated with deficiency of apoprotein C-II.// N.Engl.J.Med.-1978.- Vol.298.-P. 1265-1273.
50. Carlson L.A., Holmquist L., Nilsson-Ehle P. Deficiency of hepatic lipase activity in post-heparin plasma in familiar hypertriglyceridemia.// Acta Med.Scand.-1987.-Vol.219.-P.435-447.
51. Goldstein J.L., Brown M.S. Familial Hypercholesterolaemia/ In Metabolic Basis Of Inherited Disease 5-th edn, edited by Stabury J.B., Wyngaarden J.B., Fredrickson D.S., Goldstein J.L., ., Brown M.S. N.Y.: Mcgraw Hill.-1983.-P.672-712.
52. Goldstein J.L., Hobbs H.H., Brown M.S. Familial Hypercholesterolaemia. In: The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. Eds. C.T. Scriver, A.L. Beaudet, W.S. Sly, D. Valle. New York:Mc Graw-Hill.- 1995.-P.1981-2030.
53. Hobbs H.H., Leitersdorf E., Goldstein J.L., Brown M.S., Russel D.W. Multiple crm-mutations in familiar hypercholesterolemia.// J. Clin. Invest.-1988.-Vol.81.-P.909-917.
54. Т.Е. Добротворская, H.A. Мазур. Липиды и значение их контроля для снижения связанных с астеросклерозом заболеваемости и смертности. // РМЖ.-1996.- № l.-Том 3.-С.25.
55. Brown M.S., Goldstein J.L. A receptor-mediated pathway for cholesterol homeostasis.// Science.- 1986.-Vol.232.-P.34-47.
56. Heath K., Whittal R., Wilson D. et al. The low density lipoprotein receptor LDLR. gene in familial hypercholesterolemia. http://www.ucl.ac.uk/fh/acks.htlm.
57. Varret M., Boileau C., Beroud C. Universal LDLR-mutation database. http://www.umd.necker.fr:2004/.
58. С. P. Крапивнер, П. П. Малышев, А. Б. Полтараус, А. Н. Мешков, В. В. Кухарчук, В. Н. Бочков. Доклиническая диагностика семейной гиперхолестеринемии с помощью анализа ДНК. http://www.nature.ru/
59. Евдокимов В. Г. «Атеросклероз», избранные лекции по внутренним болезням.//Медицинский Вестник.-1998.- № 12.-С.67.
60. Alan D. Attie, John P. Kastelein, and Michael R. Hayden. Pivotal role of ABCA1 in reverse cholesterol transport influencing HDL levels and susceptibility to atherosclerosis.//Lipid Res. 2001.-Vol.42.-P.1717-1726.
61. АпхановаС.А., Шестов Д.Б., Хоптяр В.П. Уровень АД и его связь с некоторыми показателями физического развития подростков 14 лет -жителей Улан-Уде: По данным одномоментного эпидемиологического исследования. //Кардиология.-1993.-№ 11.-С. 16-19
62. Клумбене Ю.А. Изучение связи артериального давления с ИБС и оценка возможностей контроля артериального давления в популяции мужчин среднего возраста г.Каунаса.// Автореф.дис.канд.мед.наук,-Каунас.-1983.-24с.
63. Жуковский Г.С., Глазунов И.С., Деев А.Д. Курение и риск развития ИБС// Кардиология.-1987.-№ 11 .-С. 11 -14.
64. Ильченко И.Н., Тубол И.Б., Жуковский Г.С. и др. Изучение артериального давления, массы тела, двигательной активности и распространенности курения на 2-х независимых выборках московской школы.// Терап.архив.-1989.-№ 1 .-С. 18-21.
65. А.Ю.Токмакова, Д.Н.Староверова. Антикоагулянты в терапии диабетической макроангиопатии.//СопзШит medicum.-2002.-№10.- Том 4.-С.56-59.
66. Васина В.И., Талалаева Е.И., Образцова Г.И., Ковалев Ю.Р., Воронцов И.М., Шварц Е.И. Показатели липидного спектра крови у детей и подростков г. Санкт-Петербурга эпидемиологическое исследование.// Педиатрия.-1998.-№6.-С.41 -44.
67. Tamir I., Hess G., Glueck С.J., Christensen В. Kwiterovich P., Riflcind B.M. Lipid and lipoprotein distribution in white children ages 6-19 years. The Lipid Research Clinics Program Prevalence Study. // J.Clin.Dis.-1981 .-Vol.34.-P.27-34.
68. Heiss G., Tamir I., Davis C.E., Tyroler H.A., Rifkind B.M., Schonfeld G., Jacobs D., Franitz I.D. Lipoprotein cholesterol distributions in selected
69. North American population. The Lipid Research Clinics Program Prevalence Study. // Circulation.-1980.-Vol.61.-P.302-315.
70. Ю. А. Карпов. Исследование insight: последние новости о клинических испытаниях антагонистов кальция//Лечащий Врач.-2000.-№ 7.-С.24-28.
71. Арабидзе Г.Г., Белоусов Ю.Б., Карпов Ю.А. Артериальная гипертония. Справочное руководство по диагностике и лечению. М.: Ремедиум.-1999.- 139 с.
72. Siervogel R., Roche A., Morris Н. Blood pressure and its relationship to plasma lipids and lipoproteins in children.// Prev.Med.-1981.-Vol.10.-P.555-556.
73. Липовецкий Б.М. Инфаркт, инсульт, внезапная смерть. Факторы риска, предвестники, профилактика. // С-Пб. Специальная литература.- 1997.191. С.-42.
74. Преображенский Д.В., Шатунов И.М. Курение как фактор риска ИБС.// Кардиология.-1988.-№10.С-113-120.
75. Criqui М., Wallace R., Heiss G. et al Cigarette smoking and plasma high density lipoprotein cholesterol.// Circulation.- 1980.-Vol.62., Suppl. IV.-P.70-76.
76. Heitzer Т., Yla-Herttuala S., Luoma J. et al. Cigarette smoking potentiates endothelial dysfunction of forearm resistance vessels in patients with hypercholesteroemia. Role of oxidized LDL // Circulation. -1996. -Vol. 93,- P. 1346-1353.
77. Мухин H.A.,.Козловская JI.B, Кутырина И.М., Моисеев C.B., Фомин В.В. Ишемическая болезнь почек.//СопсШшп medicum.- 2002.-№ 7.-Том 4.-С. 58-62.
78. Kornizer Н. Smoking. Coffee and atherosclerosis.// Acta Cardiol.-1988.-Vol.-29,Suppl.-P.-97-106.
79. Ильченко И.Н., Тубол И.Б., Жуковский Г.С. и др. Изучение артериального давления, массы тела, двигательной активности и распространенности курения на 2-х независимых выборках московской школы.// Терап.архив.-1989.-№ 1 .-С.-18-21.
80. Garrison R.J., Higgins M.W, Kannel W.B. Obesity and coronary heart disease.// Curr Opin Lipidol.- 1996.- Vol.7.-P.- 199-202.
81. Ribero A.B., Zanella M.T. Ожирение как фактор риска развития сердечно-сосудистых осложнений.// Международные направления в исследовании артериальной гипертензии.-1999.- № 9.-С.7-9.
82. Аметов А.С., Демидова Т.Ю., Целиковская А.Л. Ожирение и сердечнососудистые заболевания.// Тер. архив.- 2001.- № 8.-С. 69-72.
83. Obesity prevention and managing the global epidemic.' WHO Report ,1998
84. В.П. Лупанов. Ожирение как фактор риска развития сердечнососудистых катастроф. // РМЖ. -2003.- № 6-Том 11.-С. 34-36.
85. Stevens J., Cai J., Pamuk E.R. et al. The effect of age on the association between body-mass index and mortality.// New Engl J Med.- 1998.-Vol. 338.-P.1-7.
86. Hubert H.B., Feinleib M., McNamara P.T., Castell W.P. Obesity as an independent risk factor for cardiovascular disease: a 26-year follow-up of participants of the Framingham Heart Study.// Circulation.- 1983.-Vol.67.-P. 968-977.
87. Костарева Т.А. Хроноструктура и гетерогенность гомеостатических параметров у детей с ожирением как фактор развития функциональных нарушений сердечно-сосудистой системы. // Автореф.дис. к.м.н.- М.-1995.-27с.
88. Condor S.L., Condor W.E., Sexton G., Calvin I., Bacon S. The effects of age, body weight and family relationships on plasma lipoproteins and lipids in men. Women and children of randomly selected families. // Circulation.-1982.-Vol.65.-P.1290-1298.
89. Contaldo F., Biase G., Panico S. et al Body fat distribution and cardiovascular risk in middle-aged people in Southern Italy. // Atherosclerosis.-1986.-Vol.61 .P. 169-172.
90. Ю2.Науменко Е.И. Распространенность и факторы риска сердечнососудистых заболеваний у детей школьного возраста среднего Поволжья. // Автореф.дис.к.м.н.-М.-1995.- 17с.
91. ЮЗ.Нейлины К.У., Саава М.Э., Тур И.П. Избыточная масса тела как фактор риска атеросклероза в школьном возрасте. // Мат.науч.-практ.конф. «Эпидемиология ишемической болезни сердца и атеросклероза в различных регионах СССР». -Таллин.-1989.С.9-91.
92. Седов К.Р., Костарева Т.А., Рапопорт Ж.Ж. Влияние физической нагрузки на показатели липидного обмена при ожирении у детей.// Рукопись депонирована редкол. журн. « Росс. Вестн. Перинатологии и педиатрии» 05.12.94.-Москва.-1994.С.-11.
93. Хамракулов X. Значение двигательной активности и роли вегетативной нервной системы в проявлении факторов риска атеросклероза, ишемической болезни сердца у детей школьного возраста.// Автореф.дис. к.м.н.-Ташкент.-1990.-19с.
94. Перова Н.В., Бубнова М.Г., Аронова Д.М. и др. Влияние физических нагрузок на алиментарную гиперлипопротеидемию у больных ишемической болезнью сердца.// Кардиология.-1992.-№11-12.-С.59-62.
95. Cowan G. Influence of exercise on high-density lipoproteins.// Amer. J. Cardiol.- 1993.-Vol.-52.-P. 13-16.
96. Williams P.T., Wood P.D., Haskell W.L, Vranizan 1С. The effects of running mileage and duration on plasma lipoprotein levels.// JAMA.- 1982.-Vol.-247.-P.2674-2679.
97. Kannel W., Wilson P., Blair S. Epidemiological assessment of the role of physical activity and fitness in development of cardiovascular disease.// Am. Heart J. -1985.-Vol.-109.-P.3-21.
98. В.Н.Захаров. Алгоритм диагностики ишемической коронарной. болезни сердца.// Кремлевская медицина. Клинический вестник.-1999.-№ 2.-С.44-46.lll.S. Berreklouw. Ишемия сердца, вызванная психоэмоциональным стрессом.//РМЖ.- 1996,-№6.-ТомЗ.-С. 37-39.
99. Лопухин Ю.М., Арчаков А.И., Владимиров К).А. Холестериноз.//-М.-1993.
100. ПЗ.Меерсон Ф.З., Пшенников М.Г., Уголев' А.А. Роль стресса в патогенезе ИБС.// Кардиология.-1982.-№5.-С.54-61.
101. Бельченко Д.И., Алексеенко А.С., Ханина Н.Я. и др. Значение профессионального фактора в реализации ' некоторых влияний,вызывающих атерогенные расстройства липидного обмена.// Кардиология.-1980.-№3 .-С.-78-80.
102. American Heart Association: Coronary risk handbook. Estimating risk of coronary heard disease in daily practice. // Am. Heart Assoc.-1973.P.l-50.
103. Никитин Ю. П. Некоторые новые подходы к повышению выживаемости больных ишемической болезнью сердца.// Научные публикацииКЕКАhttp://www.medarena.ru/preparats/krkaArena/include/holetar-stl.asp
104. Щербакова М.Ю. Нарушение обмена липидов.//Кардиология и ревматология детского возраста. Медпрактика -М, 2004, С.447-478.
105. Адамова И.Ю., Афанасьева О.И., Беневоленская Г.Ф., Покровский С.Ш. Получение поликлональных антител, специфичных к липопротеину а. плазмы крови человека.// Иммунология.-1990.-№4.С. 71-73.
106. Баранова Е.И., Большакова О.О., Клиническое значение гомоцистеинемии обзор литературы.// Consilium medicum.-2004.-№l.-Том 10.-С.65-67.
107. Богуш H.JL, Бережнова Н.И. Патофизиология реологических свойств крови и системы гемостаза.// Методические разработки. Москва.- 1995. -55с. .
108. Hegele R.A., Freeman M.R., Lanper A. et al. //Circulation.-1992.-Vol.85.-P.2034-2038.
109. Warren C. Emergent cardiovascular risk factor Homocysteine.//Prog Cardiovasc Nurs.- 2002.-Vol.17.-P. 35^1.
110. Welch G, Loscalo J. Homocysteine and atherosclerosis.// New Engl. J. Med.-1998.-Vol.338 1'5.-P. 1042-50.
111. Genser D. Homocysteine, vitamins, and restenosis after percutaneous coronary intervention.// Cardiovasc Rev. Rep.- 2003.-Vol.24 5.-P.253-258.
112. Harker L, Ross R, Slichter S, Scott C. Homocysteinemia: vascular injury and arterial thrombosis.//New Engl. J. Med.- 1974.-Vol. 291.-P. 537-543.
113. Welch G, Upchurch G, Loscalo J. Hyperhomoceyste.inemia and atherothrombosis.// Ann NY Acad. Sci.- 1997.-Vol 811.-P. 48-58.
114. Loscalo J. The oxidant stress of hyperhomocyste.inemia. //J. Clin. Invest.-1996.- Vol. 98 1.-P. 5-7.
115. Den Heijer M, Koster T, Blom H et al. Hyperhomocysteinemia as a risk factor for deep-vein thrombosis.// N. Engl. J. Med.- 1996.-Vol. 334 12.-P.759-762.
116. Kuch B, Bobak M, Fobker M et al. Association between homocysteine and coagulation factors a cross-sectional study in two populations of Central Europe.//Atherosclerosis.- 2001.-Vol. 103 4.-P. 265-273.
117. Томпсон Г.Р. Руководство по гиперлипидемии.-MSD.-1991.-255c.
118. Richardson P., Hill L. Relationship between hypertension and angina pectoris.//Brit.J. of Clinical Pharmacology.-1979.-Vol.7,Suppl.2-P.249-252.
119. Шевченко О.П., Олефриенко Г.А. Гипергомоцистеинемия и ее клиническое значение. //Лаборатория.- 2002.-№ 1.-С. 3-7.
120. Wotherspoon F, Laight D, Shaw К, Cummings M. Homocysteine, endothelial dysfunction and oxidative stress in type 1 diabetes mellitus.// Br. J. Diabetes Vase. Dis.- 2003.-Vol. 3 5.-P. 334-340.
121. Morita H, Kurihara H, Sugiyama T et al. Polymorphism of the methionine synthase gene. Association with homocysteine metabolism and late-onset vascular disease in the Japanese population. //Arterioscler Thromb. Vase. Biol.- 1999.-Vol. 19.-P 298-302. •
122. Morita H, Taguchi J, Kurihara H et al. Genetic polymorphism of 5,10-methylenetetrahydrofolate reductase as a risk factor for coronary artery disease.//Circulation.- 1997.-Vol. 95.-Р/2032-2036.
123. Ou T, Yamakawa-Kobayashi K, Arinami T et al. Methylenetetrahydrofolate reductase and apolipoprotein E polymorphism are independent risk factors for coronary heart disease in Japanese: a case-control study. //Atherosclerosis.- 1998.-Vol. 137.-P. 23-28.
124. Mager A, Battler A, Birnbaum Y et al. Plasma homocysteine, methylenetetrahydrofolate reductase genotype, and age at onset of symptoms of myocardial ischemia.// Atherosclerosis.- 2002.-Vol. 89 8.-P. 919-23.
125. Cappuccio F, Bell R, Репу I et al. Homocysteine levels in men and women of different ethnic and cultural background living in England. //Atherosclerosis.- 2002.-Vol. 164 1J.-P. 95-102.
126. Reyes-Engel A, Morel M, Aranda F et al. Plasma homocysteine levels, C667T polymorphism of methylenetetrahydrofalate reductasa gene, plasma renin activity and cardiovascular risk.// Am. J. Hypertens.- 2002.-Vol. 14 4, suppl. 1.-P. A154.
127. Ross R. Cardiovascular Survey Methods. // N. Engl.J.Med. 1999. - Vol. 340, №2. -P. 115 .• :
128. Александров А.А. Основные факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний у детей и подростков и возможности 'их профилактики.// Автореф.дис. .докт.мед.наук.-Москва.-1991.-47с.
129. Евсеева З.Н. Характеристика липопротеидного спектра плазмы крови у детей и подростков с факторами риска ишемической болезни сердца.// Автореф.дис.канд.мед.наук.-Харьков.-1991.-22с.
130. Леонтьева И.В. Атеросклероз, ишемическая болезнь сердца, инфаркт миокарда как педиатрические проблемы: Лекция №29.//Москва.-1997.-60с.
131. Белоконь Н.А., Кубергер М.Б. Болезни сердца и сосудов у детей.//Руководство для врачей в 2 томах.-Москва'.-Медицина.-1987.-Т.1 С.116.
132. Thompson G., Wilson P. coronary risk factor and their assessment.// London.-1992.-Vol.332.-15p.
133. Титов B.H. Аполипопротеин (a) маркер активности атеросклеротического процесса. // Тер. архив. - 1993; -№12.-С. 79-82.
134. Оганов Р.Г. Факторы риска и профилактика сердечно-сосудистых заболеваний.// Медицина. 2003.- 25с.
135. Александров А.А. Выявление и профилактика факторов риска ишемической болезни сердца с детского и подросткового возраста -перспективный подход современной кардиологи.// Кардиология.-1991.-№6.-С.105-110.
136. Леонтьева И.В. Функциональная кардиоваскулярная патология у детей с отягощенной наследственностью по ишемической болезни сердца и подходы к профилактике сердечно-сосудистой патологии.// Атореф.дис.докт.мед.наук.-М.-1991-.-45с. ' :
137. Семейно-наследственное предрасположение и другие факторы риска при атеросклерозе, ИБС и гипертонической болезни.
138. Сб.науч.тр.СПб.педиатр.института под ред. • Ковалева Ю.Р.- СПб.-1990.-С.140.
139. The International НарМар Consortium. "The International HapMap Project" //Nature.- 2003.- Vol. 426.-P. 789-796.