Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Клинико-биохимическая оценка эффективности современных антигипертензивных средств у больных артериальной гипертензией

На правах рукописи

ТАРАСОВ Александр Владимирович

КЛИНИКО-БИОХИМИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ СОВРЕМЕННЫХ АНТИГИПЕРТЕНЗИВНЫХ СРЕДСТВ У БОЛЬНЫХ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ

14.00.25 - Фармакология, клиническая фармакология 14.00.46 - Клиническая лабораторная диагностика

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

ООЭ16Э324

Москва 2008

003169324

Работа выполнена в государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Российский Государственный Медицинский Университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный консультант:

доктор медицинских наук, профессор

член-корреспондент РАМН Белоусов Юрий Борисович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор академик РАМН

ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет

Росздрава» Мартынов Анатолий Иванович

доктор медицинских наук, профессор

ГОУ ВПО «Московская медицинская

академия им. И М Сеченова Росздрава» Морозова Татьяна Евгеньевна

заслуженный деятель науки РФ доктор медицинских наук, профессор

Российский научный центр

хирургии РАМН Винницкий Леонид Ильич

Ведущая организация:

ГОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. Академика И П Павлова Росздрава»

Защита диссертации состоится «_»_2008 года в_часов на

заседании диссертационного совета Д. 208.072.01 при ГОУ ВПО «Российский государственный медицинский университет Росздрава» по адресу: Москва, ул Островитянова, д 1

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Российский государственный медицинский университет Росздрава» по адресу: Москва, ул Островитянова, д. 1

Автореферат разослан «_»__2008 года

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

ПХ Джанашия

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ

Артериальная гипертснзия (АГ) - одно из наиболее распространенных сердечнососудистых заболеваний, которое, по заключению экспертов ВОЗ, является основной причиной преждевременной сердечно-сосудистой смерти [Ezzatti М, 2002] Это заболевание приводит не только к возникновению специфических осложнений (поражение органов-мишеней), но и представляет собой важнешнии фактор риска прогрессировапия атеросклеротического поражения артерий Доказано, что неблагоприятных последствий можно избежать, если поддерживать на достаточно низком jpoBrie артериальное давление (АД) с помощью антигипертензивного лечения [2007 Gu.delines for the Management of Aitenal Hyperiension, 2007] Однако, чрезмерное снижение АД и нежелательное метаболическое воздействие отдельных лекарственных средств или их сочеташй могут неблагоприятно сказываться на резули атах антигипертензивного лечения

В настоящее время для снижения повышенного АД рекомендуют использовать тиазидные мочегонные препараты, ингибиторы ангиотеизин-превращающего фермента (ИАПФ), блокаторы рецепторов ангиотепзина II (БРА), Д-адренобюкаторы и антагонисты кальция, причем в большинстве случаев для надлежащего контроля АД требуется использование комбинации как минимум двух лекарственных средств [Российские рекомендации по профилактике, диагностике и лечению АГ, 2004] Вместе с тем, лекарственные средства, входящие в состав современных схем антигипертензивной терапии, способны оказать разнонаправленное влияние на метаболические показатели, в результате чего итоговое влияние лечения не всегда очевидно

(З-адреноблокаторы и тиазидные мочегонные (в частности, гидрохлоротиазид - I ХТ) широко применяются для снижения АД у больных АГ Вместе с тем известио их нежелательное (потенциально неблагоприятное) воздействие на углеводный и липидпый обмены, которое при совместном использовании способно усиливаться [Elliott W J, 2007] Кроме того, не исключено, что лечение, основанное на (5-адреноблокаторах, уступает лечению, основанному на антигипертензивных средствах других классов, по выраженности гипотензивного эффекта и/или степени положительного воздействия на риск серьезных сосудистых осложнений [Poulter N R, 2005, Lindholm L Н, 2005] Поэтому в настоящее время усиливаются сомнения в целесообразности широкого применения сочетания (3-адреноблокаторов и мочегонных препаратов в лечении АГ (в особенности, у лиц молодого возраста, пациентов с метаболическим синдромом) [Beevers D G, 2005, Bntish Hypertension Society Guidelmes, 2006] Однако, клипгческие исследования (3-адреноблокаторов, ставшие основой для таких сомнений, проводились в основном с использованием атенолола Можно ли сделать подобный вывод о других препаратах данной группы, не ясно

Ряд антигипертензивных лекарственных средств представляется как, по меньшей мере, метаболически нейтральный (например, антагонисты кальция) Другие группы препаратов, по-видимому, способны оказать положительное влияние на углеводный обмен и функцию почек (ИАПФ, БРЛ) [Opie L Н, 2004, Mancia G, 2006] Тем не менее, не исключено, что эти эффекты могут уменьшиться при одновременном применении ГХГ

Таким образом, представляется интересным сопоставить влияние трех подходов к антигипертензивной терапии Во-первых, стоит упомянуть о сочетании ингибиторов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) и ГХТ, которое кажется привлекательным не только из-за большего гипотензивного действия сочетания препаратов, но и способности уменьшить нежелательное метаболическое воздействие мочегонного препарата Помимо этого, часто используется комбинация современных кардиоселективных ¡}-адреноблокаторов и ГХТ, при которой, однако, не исключено усиление нежелательного метаболического влияния каждого из этих лекарственных средств [Lmdholm L Н, 2003] Наконец, необходимо рассмотреть комбинацию длительно действующего атагокнста кальция группы дигидропиркдина и БРА - сочетание, которое, несмотря на ожидаемое положительное метаболическое воздействие, может создавать проблемы из-за наложения эффекта двух вазодилататоров

Кроме того, несмотря на многолетнее изучение, продолжает оставаться актуальным выявление особенностей антигипертензивного действия лекарственных средств у различных категорий больных Накопление такой информации дает возможность совершенствовать подходы к более дифференцированному (индивидуализированному) применению лечения В недостаточно полной мере охарактеризовано и гуморальное влияние различных групп антигипертензивных препаратов Так, обычно изучаются функция почек, липидный и углеводный обмен, в то время как другие показатели, характеризующие метаболическую безопасность, остаются за пределами рассмотрения Появление новой информации об этом аспекте воздействия лекарственных средств может способствовать лучшему пониманию механизмов их эффективности и дать важные сведения о безопасности лечения

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Комплексная оценка эффективности и безопасности современных счем антигипертензивного лечения с учетом влияния на уровень артериального давления, частоту сердечных сокращений, состояние углеводного, липидного, минерального и пуринового обменов, функцию почек, гормональный статус и гуморальный иммунитет

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1 Изучить особенности антигипертеизивного эффекта и метаболическую безопасность длительно .действующих ингибиторов РААС, которые при необходимости сочетаются с ГХТ

2 Изучить особенности антигипертензивного действия и метаболическую безопасность кардиосслективного Р-адренобдокатора метопролола, который при необходимости сочетается с ГХТ

3 Изучить особекчоста аятигипертешивного эффекта и метаболическую безопасность длительно действующего антаю1шста кальция фуппы дигидропиридина лацидипица с возможным добавлением БРА телмисартаиа

4 Изучить влияние ингибиторов РААС, которые при необходимости сочетаются с ГХТ, на функцию эндотелия

5 Изучить факторы, связанные с влиянием ангигипертензивного лечение на состояние упеводного, липндного, минерального и пуршювого обменов, функцию почек, гормональный статус и гуморальный иммунитет

6 Разработать алгоритм выбора комбинированного антигипертензивного лечения с учетом особенностей гипотензиыюго эффекта и комплексной оценки безопасности различных сочетаний лекарственных средств

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые нроведено комплексное изучение клинико-лабораторной эффективности и безопасности современных схем исполъзовахшя аншгипертензивных средств (длительно действующие ингибиторы РААС с возможным добавлением ГХТ, кардиоселективный р-адреноблокатор метопролол с возможным добавлением ГХТ, длительно действующи! антагонист кальция группы дигидропиридина с возможным добавлением БРА) с учетом их влияния не только на уровень АД, углеводный, липидный обмены и функцию почек, но и на минеральный и пуриновый обмены, гормональный стагу с и гуморальный иммунитет

Показано, что изученные подходы к антигипертензивному лечению различаются по особенностям воздействия па величину АД, его суючные изменения, липидный, углеводный обмены и функцию почек

Антигипертензивная терапия на основе препаратов, блокирующих РААС (ингибиторы АПФ, БРА), оказывает наиболее выраженный гипотензивный и нефропротективный эффект и благоприятно влияет на метабочичсский профиль Добавление ГХТ к ингибиторам РААС в случае недостаточной эффективности лечения не устраняет нефропротективно1 о и по толителыюго метаболического влияния ингибиторов РААС Показано, что при этом снижается расчетный риск сердечно-сосудистых осложнений, уменьшается число больных

с метаболическим синдромом, снижается уровень лептина в крови у женщин, и улучшается функция эндотелия Продемонстрировано, что, у ботьных с метаболическим синдромом, по сравнению с пациентами без него, данный подход к антигипертензивному лечению способствует более выраженному снижению систолического АД, уровня глюкозы, микропротеинурии и расчетного риска сердечно-сосудистой смерги Отмечено, что сочетание длительно действующего антагониста кальция группы дигидропиридина и БРА обладает пефропротективным действием и благоприятно воздействует па углеводный обмен Показано, чго по выраженности положительного влияния на АД и метаболические нарушения данный подход одинаково эффективен у больных с метаболическим синдромом и без него

Показано, что неблагоприятные метаболические последствия антигипертензивного лечения метопрололом и возможным добавлением ГХТ проявляются уже в бчнжаишие 1,52 месяца терапии

Показано, что изученные схемы антигипертепзивпого лечения не приводят к существенному изменению показатечей минерального и пуринового обменов, гормонального статуса и гуморального иммунитета у больных с АГ, способных повлиять на безопасность

Выявлено что лабораторные показатели, характеризующие функцию почек, состояние обмена веществ, гормональный статус и гуморальный иммунитет, сопряжены с величиной ЧСС и АД Отмечено, что динамика лабораторных показателей на фоне лечения связана как с исходным уровнем ЧСС и АД, так и с особенностями их изменения в процессе лечения Показано, что эта взаимосвязь имеег самостоятельное значение и не зависит от пола, возраста, массы тела и схемы аптигипертензивного лечения

Продемонстрировано, что применение схемы антш ипертензивного лечения "метопролот + ГХТ ' по сравнению с лечением, основанным на ингибиторах РААС или антагонисте кальция с БРА, сопряжено с неблагоприятным воздействием на углеводный, липидный обмены и функцию почек Причем эта связь имеет самостоятельное значение и не зависит от пола, возраста, массы тела и влияния на уровень АД и ЧСС

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Проведенная компле1 сная оценка клинико-лабораторной эффективности и безопасности современных схем комбинированной антигипертензивной терапии дает новые сведения об их влиянии на различные виды обмена веществ, гормональный статус и гуморальный иммунитет

Показано, что изученные способы антигипертензивного лечения различаются по влиянию на уровень АД, его суточные изменения, липидный, угчеводный, пуриновый

обмены и функцию почек, но не оказывают заметно! о воздействия ца другие виды обмена веществ, гормональный статус и гуморальный иммунитет

Полученные результаты могут использоваться дм более дифференцированного подхода к подбору антигипертензивной терапии у конкретного больного и способствовать повышению эффективности и безопасности лечения

Выявлена взаимосвязь лабораторных показателей и их динамики на фоне антигипертензивного лечения с ЧСС и величиной АД, которая не зависела от пола, возраста, массы тела и схемы антигипертензивного лечения Это может свидетельствовать в пользу самостоятельного значения индивидуальных особенностей изменения ЧСС и АД в реализации метаболических эффектов антигипертензивного печения и служить основой для дальнейшего изучения механизмов, лежащих в основе отмеченных закономерностей ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ

Результаты работы внедрены в практику ГУ Главного клинического военного

юешггаля ФСБ России, ФГУ Государственного научного центра лазерной медицины

Росздрава и городской клинической больницы № 6 Департамента здравоохранения г

Москвы Результаты исследования используются в учебном процессе кафедры

клинической фармаколоши и фармакокинетики ФУВ при проведении образовательных

программ и преподавания клинической фармакологии в рамках цикла повышение

квалификации врачей

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ IIA ЗАЩИГУ

Антигипертензивное лечение ботьных с AT I и II степени длительно действующими

ингибиторами РААС или кардиоселекгивныч ß-адреноблокатором метонрололом с

возможным добавлением IXT, а также длительно действующим антагонистом кальция

группы дигидропиридина с возможным добавтепнем БРА обладает различным

воздействием на величину АД и его изменения на протяжении суток, состояние лшшдного,

углеводного, пуринового обменов и функцию почек

Изученные схемы ангигинершиивной терапии не приводят к существенному

изменению показателей минерального обмена, гуморального иммунитета и гормонального

статуса ботьных с АГ и с этой точки зрения безопасны

Подход, при котором в случае недостаточной эффектив1 ости лечения к ингибиторам

РААС добавляется ГХТ, не устраняет нефропротективного и положительного

метаболического влияния ингибиторов РААС При этом снижается ожидаемый риск

сердечно-сосудистых осложнений, уменьшается число больных с метаболическим

синдромом улучшается функция эндотелия Данная схема лечения уменьшает

выраженность подъема АД в утрешше часы, но может способствовать чрезмерному

снижению систолического АД в ночное время

7

Антигипертеизивное лечение, основанное на длительно действующем антагонисте кальция группы дигидропиридина с БРА, не вызывает тахикардии, не оказывает влияния на суточный профиль АД, способствует улучшению углеводного обмена и уменьшению микро альбуминурии

Ангигипертензивное лечение с использованием кардиоселективного Р-адреноблокатора метопролола, к которому при необходимости добавляется ГХТ, обладает отрицательным воздействием на липидный и углеводный обмены, в результате чего увечичивается число больных с метаболическим синдромом С друюй стороны, применение данной комбинации лекарственных средств способствует существенному уменьшению ЧСС и предотвращает ночное повышение АД

Лабораторные показатели, характеризующие функцию почек, состояние обмена веществ, гормональный статус и гуморальный иммунитет, а также их изменение на фопе антигипертензившго лечения, ассоциируются с особенностями изменений АД и ЧСС, причем эта связь имеет самостоятельное значение и не зависит от пола, возраста, массы тела и выбранной схемы антигипертензивного лечения

Апробация диссертации состоялась 27 ноября 2007 г на совместном заседании сотрудников кафедры клинической фармакологии ГОУ ВПО «Российский государственный медицинский упиверситет Росздрава» и сотрудников лаборатории клинической кардиологии ФГ У НИИ физико-химической медицины Росздрава Материалы диссертации доложены и представтены на конференциях «Человек и лекарство», Москва, 2002, 2003, 2004,2005 гг, конференциях «Клинические исследования лекарственных средств», Москва, 2003, 2007 гг, II Всероссийской научно-практической конференции «Артериальная гипертония в практике врача терапевта, невролога, эндокринолога и кардиолога», Москва, 2006 г, I Сибирском съезде клинических фармакологов «Клиническая фармакология и рациональная фармакотерапия», Барнаул, 2006, VI национальном научно-медицинском конгресса «Здоровье человека», Ереван, 2007, на 15 и 17 European Meeting on Hypertension, Milan, 2005,2007

Публикации По теме диссертации опубликовано 32 печатных работ в том числе 8 статей в рецензируемых научных журналах

Структура и объем диссертации Диссертация состоит из введения, глав "Обзор литературы", "Материалы и методы", "Результаты исследований", "Обсуждение", выводов, практических рекомендаций и списка литературы Материалы диссертации изложены на 255 машинописных страницах, представтены в 36 таблицах, иллюстрированы 9 рисунками Список литературы содержит 111 отечественных и 154 зарубежных источников

МАТЕРИАЛЫ II МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Исследование являлось проспективным открытым несравнительным и проводилось на кафедре клинической фармакологии с курсом клинической фармакотогии и фармакокинетики ФУВ ГОУ ВПО «Российский Государственный Медицинским Университет Росздрава» на базе Московской городской клинической больницы № 6 с 2002 по 2007 годы Проведение исследования одобрено Этическим комитетом ГОУ ВПО «Российский государственный медицинский университет Росздрава»

Лабораторные исследования проводились в отделении клинической лабораторной диагносткки Главного клинического военного юешггаля ФСБ России

Критерии включения. САД 150-180 им рт ст и/или ДАД 95-110 чм рт ст, возраст 30-75 лет, подписанное информированное согласие

Критерии исключения симптоматическая А Г, инсульт или инфаркт миокарда в ближайшие 6 месяцев, нестабильная стенокардия, тяжелая коронарная недостаточность, гипертоническая энцефалопатия 3 или 4 степени, застойная сердечная недостаточность, синдром слабости плюсового узла, сино-атриалшая и атрно-вентрилулярная блокада II и III степени, ЧСС [гаже 58 ударов в минуту, разница в значениях АД более 10 мм рт ст на правой и левой руках, известная аллергия или гипсрчувствитсльность к применяемым препаратам, сахарный диабет 1 типа, сахарный диабет 2 типа, требующий медикаментозной коррекции, наличие в анамнезе злокачественных новообразований в последние 5 лет, превышение уровней трансаминаз более чем в два раза, или уровня билирубина более чем в полтора раза, клиренс креатишша менее 30 мд/мив, язвенная болезнь желудка или 12-перстной кишки с обостреиием за 12 месяцев до начала исследования, сохраняющийся гипер- или гипотиреоз, болезнь Паркинсона, физическая и умственная неспособность больных к участию в исследовании, алкогольная или лекарственная зависимость в течение последних 5 лет, наличие гаобых известных состояний, способствующих увеличению риска осложнений ми «писающих шанс получения адекватных данных в исследовании

После подписания информированного согласия начинался "огмывочный' период продолжительностью 2 недели, во время которого отменялась предшествующая гипотензивная терапия и, при необходимости, допусгалось использование тотько антигипертензивных препаратов короткого действия ft дальнейшем, в открытом проспективном клиническом исследовании проводилось изучение различных схем гипотензивной терапии, основанной на препаратах, влияющих на РААС (115 больных), кардиоселективном (i-адрсноблокаторе метопрололе (40 больных), антагонисте кальция группы дшидропиридина тацидипине и БРА телмисартане (59 больных) [таблица 1] Всего в исспедовании принимал участие 231 больной с АГI и II степени

Препарат Количество пациентов Сроки обследования

Исходно Недели

7 16 24

Моэксиприл ±ГХТ 28 ✓ ✓

Спираприл ±ГХТ 25 ✓ ✓

Эналаприл ±ГХТ 15 ✓ ✓

Лизиноприл ±ГХТ 16 / ✓

Квинаприл ±ГХ Г 16 ✓ ✓

Лозартан ±ГХТ 15 ✓

Лацидипин 29 ✓ ✓

Лацидипш и телмисартан 30 V ✓

Метопролол ±ГХТ 57 V ✓

Подбор доз препаратов осуществлялся следующим образом

1 Можсиприла гидрохлорид первоначально 7,5 мг I раз в сутки, нри недостаточной эффективности через 4 недели дозу увеличивали до 15 мг 1 раз в сутки, а еще через 4 педели добавляли ГХТ в дозе 12,5-25 мг 1 раз в сутки Продолжительность лечения составила 16 недель

2 Спираприл первоначально 3 мг 1 раз в сугки, при недостаточной эффективности через 4 недели дозу увеличивали до 6 мг 1 раз в сутки, а ещй через 4 недели добавляли ГХ1 в дозе 12,5-25 мг 1 раз в сутки Продолжитечьносггь лечения составила 16 недель

3 Лизиноприл первоначально доза 10 мг 1 раз в сутки, при недостаточной эффективности через 12 недель к терапии добавляли ГХТ в дозе 12,5-25 мг 1 раз в сутки Продолжительность лечения составила 24 недели

4 Квинапрш первоначально 20 мг 1 раз в сутки, при недостаточной эффективности через 12 недель к терапии добавлял!! ГХТ в дозе 12,5-25 иг 1 раз в сутки Продолжительность лечения составила 24 недели

5 Эналаприл первоначально 20 мг/сут, при недостаточной эффективности через 4 недели дозу увеличивали до 40 мг/сут, а еще через 4 недели добавляли ГХТ в дозе 12,5-25 мг/сут Продолжительность лечения составила 16 недель

6 Лозартан первоначально 50 мг/сут, при недостаточной эффективности через 4 недели дозу увеличивали до 100 м1/сут, а еше через 4 недели добавляли ГХТ в дозе 12,5-25 мг/сут Продолжительность лечения составила 16 недель

7 Лацидипин первоначально 2 мг, при недостаточной эффективности через 4 недели дозу увеличивали до 4 мг I раз в сутки Продолжительность лечения составила 24 недели

8 Сочетание лацидипина и телмисартана в начале лечения лацидипином его исходная доза составляла 2 мг 1 раз в сутки, при недостаточной эффективности через 4 недели к терапии добавляли телмисартан в дозе 40 мг 1 раз в сутки, а еще через 4 недели удваивали дозу лацщшпина В начале лечения телмисартаном его начальная доза составляла 40 мг 1 раз в сутки, при недостаточной эффективности через 4 недели к терапии добавляли лацидипин в дозе 2 мг 1 раз в сугки, а еще через 4 недели удваивали дозу телмисартана Продолжительность лечения составила 16 недель

9 Метопролол меторолоча сукцинат ХЬ применялся в дозе 100 мг 1 раз в сутки (20 больных), меюпролола тартрат - в дозе 50 мг 2 раза в сутки (37 больных) При недостаточном гипотензивном эффекте через 2 недели добавляли ГХТ в дозе 25 мг 1 раз в сутки Продолжительность лечения составила 7 недечь

Офисное измерение АД осуществлялось в состоянии покоя, после предварительного отдыха в течение 10 минут, при помощи ртутного манометра, прошедшего метрологический контроль Все измерения проводились в аналогичных условиях у больных в положении сидя Выполнялось три измерения на одной и той же руке, ожидая 2 минуты после потного удаления воздуха из манжеты Вычислялось среднее значение

Суточное мониторирование АД проводилось на аппаратах 8расе1аЬз и Месйех 02 АВРМ Интервалы между измерениями составляли в дневное время с 7е2 до 23~° - каждые 15 минут, с 23й до 7® - каждые 30 минут Время постановки монитора в 10 часов утра ±1 час, время снятия монитора через 24 часа ±10 минут Определяли среднее суточное, среднее дневное, среднее ночное САД и ДАД, суточный индекс (СИ) САД и ДАД, степень ночного снижения и утреннего подъема САД и ДАД В зависимости от величины СИ выделяли следующие группы больных дипперы - больные с нормальным ночным снижением АД (СИ 10-20%), нон-дипперы - больные с недостаточным снижением АД (СИ <10%), овер-дипперы - больные с чрезмерным снижением АД ночью (СИ >20%), найт-ликеры - больные, у которых АД в ночные часы превышает дневное (СИ <0)

В качестве критериев нормализации АД при офисном определении рассматривали значешм САД <140 ми ргст и ДАД <90 мм ргст, при монитерировании - за сутки средти значения САД <130 мм ртст и ДАД <80 мм ртст, в дневные часы средние значения САД <140 мм рт ст и ДАД <90 мм рт ст, ночью средние значения САД <120 мм рт ст и ДАД <70 мм рт ст

Изучение функции эндотелия проводили, используя пробы с реактивной гиперемией и нитроглицерином Измерения диаметра плечевой артерии осуществлялось на аппаратах " Diasomcs SPA 1000", "В & К", оборудованных датчиками 3,5 МГц и 7,5 МГц Исследования проводили в положении больного на спине после 10-15 минутного отдыха В исходном состоянии измеряли диаметр артерии и скорость артериального кровотока Датчик устанавливали в продольном направлении на фиксированном участке руки (на 2-15 см выше локтевой ямки) Затем вокруг плеча накладывали манжету сфигмоманометра (выше места визуализации плечевой артерии) Затем измеряли диаметр артерии (расстояние между противоположными степками артерии) Больному по методу Короткова измеряли артериальное давление, после чего в манжету нагнетали давление, превышающее САД на 50 мм рт ст и сохраняли таковым в течение 5 минут Через 5 минут воздух из манжеты выпускали Сразу же проводили измерение диаметра артерии Затем диаметр артерии измеряли через каждую минуту в течете 5 минут, оценивая эндо1елийзависимук> вазодштатацию (ЭЗВД) После возвращения диаметра артерии к исходной величине (приблизительно через 10 минут) повторно определяли диаметр сосуда После этого пациенту давали субчингвально 500 мкг нитроглицерина Диаметр сосуда оценивали в одном и том же месте каждую минуту в течение 5 минут, оценивая эндотелийнезависимую вазодилатацию (ЭНЗВД) Оценивали индекс вазодилатацаи (ИВД), который является отношением crenetm прироста ЭНЗВД к степени прироста ЭЗВД и в норме составляет 1,51,9

Значения 1аких показателей, как общий белок, альбумин, креатинин, мочевину, мочевую кислоту, калий, магний, натрий, холестерин (XС), холестерин липопротеинов низкой плотности (ХС ЛИП), холестерин липопротеинов высокой плотности (ХС ЛВП), триглицервдьг, глюкозу, трансаминазы, определяли на биохимическом анализаторе «ULTRA» фирмы «KONE» (Финляндия), используя биохимические наборы фирмы «Herbos Dyagnostika» (Хорватия) Для исследования уровня фруктозамина применялись наборы фирмы «Pointe Scientific INC (США) Гликозилированньш гемоглобин (IfflAic) определяли наборами фирмы «Roche» (США) На иммуноферментном микроплашечном спектрофотометре «Spectra МАХ» (США) наборами фирмы «DRG Instruments GmbH» (Германия) в сыворотке крови был определен уровень ин „улина, С-пептида и лептина, а наборами ООО «Хема-Медика», (Россия) - уровень С реактивного белка, иммуноглобулинов А, М, G, а также уровень таких гормонов, как тиреотропный, гормон роста человека, коршзол, прогестерон, дегидроэпиандростерон-сульфат (ДЭАС), 17-ОН-прогестерон, эстрадиол, тестостерон общий, пролактин, лютеинизирующий гормон (ЛГ) и фолликулостимулирующий гормон (ФСГ)

Дзя количественной оценки чувствительности к иксу тану в анализах крови, взятой натощак, рассчитывались индексы НОМА (Homeostasis Model Assessment-Insulm Resistance) и QUICKI (quantitative insulin sensitivity check index) [Matthews DR, 1985, Katz A, 2000) Уровень инсулина >12,0 мкЕД/мл, значения индекса НОМА >2,77, индекса QUICKI <0,357 считали свидетельством инсуликорезистентности

Уровень микальбуминурии (МАУ) в утренней порции мочи опредетяли турбиметрическим методом наборами фирмы »KONE» на биохимическом анализаторе «ULTRA» фирмы «KONE» (Финляндия) Экскрецию с мочой низкомотекутярного бежа Рг-чикроглобутина определяли радиоиммунологическимп наборами фирмы «Immunotech» Нормальными показателями МАУ считали значения до 20 мг/т, р2-микроглобулина - до 0,37 мг/л

Оценка 10-летнего риска сердечно-сосудистой смерти проводилась по Европейской модели SCORE для стран с высокой смертностью [Conroy R М, 2003] Оценка 10-летнего риска сердечной смерти или инфаркта миокарда осуществлялась по модели Американской образовательной программы цо холестерину (NCEP III), разработанной на основании результатов Фремингемского исследования [Smith S С, 2001] Метаболический синдром диагностировали по критериям ВОЗ [Grundy S М , 2005]

Статистическая обработка данных проводилась с использованием пакетов программ Microsoft Excel и Staüstica 6 0 В рамках описательной статистики оценивали среднее арифметическое значение, стандартное отклонение и среднюю квадратичную ошибку для количественных показателей с нормальным распределением, а также доли и проценты для качественных признаков Достоверность различий количественных признаков между группами оценивали с использова1шем методов параметрической и непараметрической статистики (критерии t Сгьюдепта, Манна-Уитни, Вилкоксона) Достоверность различий качественных признаков оценивали с использованием критерия х2 Пирсона с поправкой на непрерывность Связь изменений лабораторных показателей с клиническими, демографическими факторами, проводимым лечением и характером изменения АД оценивалась при однофакторном и многофакторном анализе в модети линейной регрессии Достоверными считали раз шчия при значениях двустороннего р<0,05 РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

В исследование был включен 231 больной с АГ I и II степени в возрасте от 38 до 70 лет (средний возраст 55,5а0,6 лет), из них 144 (62,3%) женщины и 77 (37,7%) мужчины

Характеристика больных, включенных в исследование, представлена в таблице 2 Обращают на себя внимание высокие средние значения индекса массы тела (ИМТ 29,8±0,31 кг/м2) ИМТ >25 кг/м2 отмечен у 83,5% больных, ИМТ >30 кг/м2 - у 43 3% больных

Таблица 2 Характеристика больных, включенных в исследование

Показатель Значение

Возраст, лет 55,510,6

Мужчин/женщин (число больных) 77/144

Длительность артериальной гипертензии лет 11,7±0,62

Масса тела, кг 83,6±0,95

Рост, см 167,4±0,54

ИМ Г, кг/м2 29,8±0,31

Доля пациентов с ИМТ >25, число больных (%) 193 (83,5%)

Доля пациентов с ИМТ >30, число больных (%) 100 (43,3%)

Окружность талии, см 94,1 ±1,29

Окружность бедер, см 111,4± 1,42

Примечание здесь и далее непрерывные величины представлены как М±ш

Средний уровень глюкозы в крови нагошак в изученных группах больных повышен не был В то же время в группе бочьных, получавших (1-адреноблокаторы, отмечалось высокое содержание инсулина натощак (34,6±3,77 мкМЕ/мл), низкое значение гликемического индекса (0,3±0,06), а также высокие значения индексов НОМА (10,1±1,22) и низкие показатели индекса QUICKI (0,2±0,01), свидетельствующие о наличии инсулинорезистецтности Средние уровни ХС, ХС ЛНП и триглицеридов заметно превышали верхнюю 1раницу нормы (б,3±0,16 ммоль/л, 3,7±0,14 ммоль/л и 3,1±0,35 ммоль/л, соответственно) Средний уровень лептина оказался в 4 раза выше уровня нормы, как у мужчин, так и у женщин (9,7±2,2 цг/мл и 20,6±2,3 нг/мл, соответственно) Эти изменения были достоверно более выражены, чем у больных в других группах с аигигипертенизивным лечением, и соответствовали наиболее высокому среднему ИМТ в группе больных, получавших [5-адреноблокагоры (31,2±0,7 кг/м2)

Похожие, но менее выраженные изменения отмечались и в группе больных, получавших ингибиторы РААС с возможным добавлением ГХТ Средний уровень инсулина натощак (11,8±2,05 мкМЕ/мл) был близок к границе инсулинорезистетности, что сочеталось с патотогическими значениями индексов НОМА (3±0,57) и С}ШСК1 (0,3±0,01) Уровни ХС, ХС ЛНП и триглицеридов также были заметно повышены (5,7±0,12 ммоль/л, 3,7±0 15 ммоль/л и 2,1±0,13 ммоль/л, соответственно) Средний уровень лептина был по меньшей мере в 2 раза выше уровня нормы, как у мужчин, так и у женщин (10,4±2,6 нг/мл и 26,4±3,9 нг/мл соответственно)

Исходные метаболические нарушения были наименьшими в группе больных, получавших антагонист кальция и БРА Но и здесь значения индекса QUICKI (0,3±0,01) свидс1ельствовали о н&тичии инсулинорезистентносги, а уровни ХС, ХС ЛПН и триглицеридов были заметно повышены (6,0±0,22 ммоль/л, 3,7±0,27 ммоль/л и 2,0±0,19 ммоль/ч, соответственно) Средний уровень дентина у мужчин оказался нормальным, в то время как у женщин превышал верхнюю границу нормы в 2 раза (3,0±0,7 нг/мл и 22±3,6 нг/мт, соответственно)

Средние значения МАУ составтяли 26,5±13,75 чг/л, 27,2±5,33 мг/л и 30,7±4,14 мг/л среди больных, получавших миопролоч с возможным добавлением ГХТ, ингибиторы РААС с возможным добавлением ГХТ, антагонист кальция и БРА, соответственно В группах ингибиторов РААС (±ГХТ) и метопролола (±ГХТ) бьши новьпнены уровни (íi-микроглобулша (в среднем 0,4±0,1 мг/л и 0,9±0,41 мг/л, соответственно)

Большинство Сольных, включенных в исследование, имели повышенную массу тела Данному обстоятельству соответствовали высокие средние значения тептина, а также выявленные нарушения углеводного и липидного обмена [Чазова ИЕ, 2004] Наиботее высоким ИМТ оказался в группе больных, получавших Р-адреноблокатор с возможным добавлением ГХТ Соответственно, и все другие описанные выше изменения оказались наиболее выраженными именно в этой группе ботьных Кроме того, у больных, получавших p-адреноблокатор, наблюдалась тенденция к преобладанию более высокого АД У них же отмечались более высокие значения средней ЧСС в дневные часы и максимальной ЧСС ночью Все это может свидетельствовать в пользу более высокого гонуса симпатического отдела вегетативной нервной системы, что отмечается у больных с ожирением и нарушением обменов, связанных с ним [Сиделышкова В И, 2005] Отбор больных с повышенной массой тела не явтялся задачей исследования Очевидно, это произошло из-за высокой распространенности данной пагочогии у больных с АГ в популяции [Гинзбург М М, 2002], а наличие наиболее выраженных нарушений липидного и уьтеводного обменов у больных, принимавших fi-адреноблокатора с ГХТ, является случайным

Влияние антигипертензнвного лечения на урозепь АД

Динамика АД и ЧСС в группе больных, получавших ингибиторы РААС с возможным добавлением ГХТ, представлена в таблице 3

К концу лечения отмечено высокодостоверное снижение офисных показателей САД и ДАД (в среднем на 30 и 18 мм рт ст соответственно) Произошло также снижение среднего САД в дневные и ночные часы (на 16 и 20 мм рт ст соответственно) При этом

уменьшилась величина максимачьного и минимального САД, и возросла степень ночного снижения САД Минимальное САД в ночные часы в среднем по группе составило 103 мм ртет

Снижение ДАД при суточном монторировании АД составило около 8 мм рг ст как в дневные, так и в ночные часы Величина минимального ДАД потаилась в среднем с 71,8±0,94 мм ртсг до 60,3± 1,06 мм ртст в дневные часы и с 66,2±0,91 мм ртсг до 57,5±0,9 мм рт ст в ночпые Степень ночного снижения ДАД досговерио не увеличилась Величина утреннего подъема САД и ДАД достоверно уменьшалась При офисном обследовании и суточном мониторировании АД отмечено небольшое, но высокодостоверное уменьшение ЧСС (в среднем на 3 удара в минуту) При этом в наибольшей степени уменьшилась максимальная ЧСС в дневное время (в среднем на 11 ударов в минуту) С учетом более выраженного воздействия на САД не исключено, что таким образом проявились ашиадренергические эффекты блокачы РААС [Вопа(1исе Б, 1994]

Таблица 3 Динамика АД и ЧСС у больных, получавших иягнбнторы РААС с возможным добавлением ГХТ

Показатели Исходно Окончание терапии Р от исх Д от исх, %

Офисное измерение АД/ЧСС

САД 161,1±0,96 131,2=Ы,21 Р<0,001 -18,5

ДАД 98,2±0,78 80,7±0,74 Р<0,001 -17,8

ЧСС 76,8±0,66 73,9±0,62 Р<0,001 -3,9

Суточное мониторирование АДЛ1СС

Среднесуточные показатели

САД 148,3±1,28 130,7±1Д4 Р<0,001 -11,9

ДАД 87,8±0,97 79,1±0,89 Р<0,001 -9,9

ЧСС 74,4±0,83 72,1±0,93 Р<0,05 -3,2

САЦипп 115,9±1,47 95,7+1,55 Р<0,001 -17,5

ДАДпнп 65,3±0,9 54±0,84 Р<0,001 -17,4

ЧССтт 57,0±1,0 54±0,97 Р<0,01 -5,2

САДтах 193,6*2,1 176,2±1,68 Р<0,001 -9,0

ДАДтах 122,5±1,22 111,9±1,43 Р<0,001 -8,7

ЧССтах 99 8И,94 98,9±1,92 1Щ

Показатели Исходно Окончание терапии Р о г исх А от исх, %

Дневные показатели

САД 151,911,28 135,5±1,11 Р<0,001 -10,8

ДАД 90,9± 1,03 82,8±0,83 Р<0,001 -8,8

ЧСС 77,8±0,9 76,6±0,85 нд

СЛДтш 125,5±1,45 106,4*1,36 Р<0,001 -15,3

ДАДшт 71,8±0,94 60,3±1,06 Р<0,001 -16,1

ЧССтт ">9,7±0,86 57,9± 1,03 нд

САДтах 195,3±2,13 157,1±ЗД8 Р<0,001 -19,6

ДАДтах 122,4±1,21 98,4±2,56 Р<0,001 -19,6

ЧССтах 104,3±2 93,3±2,66 Р<0,001 -10,5

Ночные показатели

САД 141,0±1,55 121,3±1,68 Р<0,001 -14,0

ДАД 79,8±1,14 72,7±0,94 Р<0,001 -8,9

ЧСС 68,0±0,81 67,7±0,87 нд

САДтт 119,7±1,55 103,3±1,37 Р<0,001 -13,7

ДАДшт 66 2±0,91 57,5±0,9 Р<0,001 -13,1

ЧССтт 56,4±0,79 55,8±0,72 нд

САДтах 167,3±2,09 151,2±1,87 Р<0,001 -9,6

ДАДтах 100,3±1,26 93.7-il.35 Р<0,001 -6,6

ЧССтах 77 8±1,43 79,5±1,51 нд

Суточные индексы

Степень ночного снижения САД 7,1±0,70 11,9±1,32 Р<0,001 67,6

Степень ночного снижения ДАД 12,1+0 86 12,0±0,94 ид

Величина утреннего подъема САД 76,6±2,51 53,8±3,22 Р<0,001 -28,9

Величина утреннею подъема ДАД 56,2± 1,41 40,9±2,68 Р<0,001 -27,2

Доля больных с нормализацией уровня АД на момент окончания лечения представлена на рисунке I При офисном определении уровня АД САД нормализовалось у 75% больных, ДАД - у 83%, оба показателя - у 70% По результатам суточного чонторирования уровня АД доля больных с нормальным АД составила 55%, оба

показателя нормализовались у 37% больных Наиболее часто отмечалась нормализация уровня АД р дневное время

83,5%

74 8%

70,4%

56,5%

¡7,4%

Н офисное

СДЦ <140 мм рт ст /ЗАД <90 мм рт ст

О среднее за сутки

САД <130 мм рт ст ДАД <80 мм рт ст

САД ДАД САД и ДАД

Рисунок 1 Доля больных с нормализацией уровня АД к окончанию лечения ингибиторами РААС с возможным добавлением ГХТ

Доли больных с различными значениями СИ представлены на рисунке 2 Единственным достоверным влиянием антшипертешивного лечения явилось существенное (в 4 раза) увеличение числа больных с выраженным снижением САД в ночное время (овер-дипперов) При учете ДАД подобной закономерности выявлено не было

Н исходно □ окончание лечения

САД

Дипперы Нон Овер Найт дипперы дипперы пнкерь!

ДАД

Дипперы Нон Овер Hj.fi I дигперы дипперы пикеры

Рисунок 2 Распределение больных в зависимости от степени ночного изменения САД и ДАД

Таким образом, шгшгиперзеизивная терапия с помощью индивидуально подобранной дозы ингибиторов РААС с возможным добавлением ГХТ приводила г достаточно выраженному снижению как САД, так и ДАД При этом важное дополнительное положительное воздействие заключалось в уменьшении выражешости подъема САД и ДАД в утренние часы Лечение в большей степени влияло на САД и сопровождалось увеличением степени ночного снижения САД По всей вероятности последнее обстоятельство было обусловлено наложением сохраняющегося эффекта длительно действующих лекарственных препаратов и естественною ночного снижения САД В результате заметно увеличилось число овер-дипперов преимущественно за счет больных, исходно являвшихся нон-дипперами или дипперами Величина минимальною САД в ночное время составляла около 100 мм рт ст Все эго заставляет с большей степенью осторожности подходить к применению данного сочетания препаратов, так как в отдельных случаях (выраженный степозирующий атеросклероз мозговых или коронарных артерий) чрезмерное снижение САД в ночное время может быть нежелательным и даже опасным [Кобалава Ж Д, 2004] Средние минимальные значения ДАД при суточном мониторировании превышали 60 мм ртст, следовательно с этой точки зрения лече!ше можно считать безопасным [ЯовепбогГГС, 2007]

Воздействие на САД и ДАД в дневные и ночные часы в сочетании с уменьшением утреннего подъема САД и ДАД свидетельствует в пользу достаточно продолжительного антигипертензнвного эффекта проведенного лечения, которое, очевидно, прослеживалось вплоть до приема очередной утренней дозы препаратов По-видимому, не последнюю роль здесь сыграло применение длительно действующих ингибиторов РААС

Существенных особенностей в характере воздействия моэксиприла, спиранрила, лозартана, эналаприла, лизиноприла или квиналрила с возможным добавлением ГХТ на АД и ЧСС не отмечено Поэтому есть основания говорить о класс-эффекте влияния ингибиторов РААС

Динамика АД и ЧСС в группе больных, почучавших метопролол с возможным добавлением ГХТ, представлена в табтице 4 К концу лечения отмечено высокодостоверное снижение офисных показателей САД и ДАД (в среднем на 22 и 13 мм ртст соответственно)

При суточном мониторировании АД отмечено снижение САД как в дневные, так и в ночные часы (примерно на 10 мм рт ст днем и 13 мм рт ст ночью) Уровень максимального и минимального САД уменьшится только ночью Минимальное САД в ночные часы составило в среднем 108,8±4,26 мм ртст При этом степень ночного снижения САД достоверно не изменилась

Снижение ДАД при суточном мониторировании АД составило около 8 мм рт сг как в дневные, так и в ночные часы Величина минимального ДАД понизичась только в ночные часы, с 68,2±1,92 мм рт ст до 60,1±2,5 мм рт а Возросла также степень ночного снижения ДАД

Величина утреннего подъема САД и ДАД достоверно не изменилась При офисном обследовании и суточном мониторировании АД отмечено высокодостоверное уменьшение ЧСС (в среднем на 10 ударов в минуту) ЧСС на фоне лечения при офисном определении составляла 70,0±0,88 ударов в минуту При эюм максимальная ЧСС наиболее ощутимо уменьшилась в дневные часы (с 112,9±6,91 ударов в минуту до 94,9±5,12 ударов в минуту) Минимальная ЧСС ночью достигала в среднем 55,0±1,55 ударов в минуту

Таблица 4. Динамика АД и ЧСС у больных, получавших метопролоп с возможным добавлетем ГХТ

Показатели Исходно Окончание терапии Р от исх Д от исх, %

Офисное измерение АД/ЧСС

САД 160,4±1,68 138,7±1,95 Р<0,001 -13,5

ДАД 99,910,71 86,2±1,2 Р<0,001 -13,7

ЧСС 81,9±0,94 70±0,88 Р<0,001 -14,5

Суточное мониторирование АД/ЧСС

Среднесуточные показатели

САД 150±1,81 136,7±2,21 Р<0,001 -8,8

ДАД 89,9-1-1,18 80,7±1,47 Р<0,001 -10,3

ЧСС 77,8±1,12 68,б±1,18 Р<0,001 -11,8

САДгаш 120,0±4,0 106,1±3,65 Р<0,001 -11,6

ДАДшш 67,3±1,7 58,8±1,93 Р<0,001 -12,7

ЧССшт 59,8±1,59 54,2±1,63 Р<0,001 -9,3

САДтах 188,7^5,49 175,2±5,91 Щ

ДАДтах 121,1^-2,34 112,6*3,35 Р<0,051 -7,0

ЧССтах Н2,9±6,91 91,6±4,32 Р<0,01 -18,9

Дневные показатечи

САД Н5,3±1,7 144,2±2,26 Р<0,001 -7,1

ДАД 95,1±1,27 87,9±1,59 Р<0,001 -7,5

ЧСС 83,4±1,17 73,3±1,36 Р<0,001 -12,1

Показатели Исходно Окончание терапии Р ОТ ИСХ Д от цех, %

САДшт 123,2*7,88 116,3*4,18 ид

ДАДтт 71,6*4,69 67,2*3,02 ид

ЧССтт 67,0*2,33 57,2*1,92 Р<0,01 -14,6

САДтах 176,5*10,43 175,1*5,94 ВД

ДАДтах 121,1*2,36 112,6*3,35 Р0.05 -6,9

ЧССтах 112,9*6,91 94,9*5,12 Р<0,05 -15,9

Ночные показатели

САД 141,6±2,45 128,8*2,3 Р<0,001 -9,0

ДАД 82,1 ±1,38 72,7*1,4 Р<0,001 -11,5

чсс 69,9*1,18 63,1*1,1 Р<0,001 -9,8

САДшт 122,0*4,57 108,8*4,26 Р<0,Р' -10,8

ДАДтт 68,2*1,92 60,1*2,5 Р<0,01 -11,9

ЧССтш 60,4* 1,84 55*1,55 Р<0,01 -8,9

САДтах 164,9*6,35 148,8*4,48 Р<0,01 -9,8

ДАДтах 107,6*3,21 91,4*2,75 Р<0,01 -15,1

ЧССтах 85,4*3,82 77,1*4,18 ИД

Суточные индексы

Степень ночного снижения САД 8,8*1,16 12,1*1,84 НД

Степень ночного снижения ДАД 13,3*1,32 18,3*1,88 Р<0,05 37,5

Величина утреннего подъема САД 54,5*9,13 66,2*4,94 нд

Величина утреннего подъема ДАД 52,9*2,60 52,6*3,41 НД 1

Доля больных с нормализацией уровня АД на момент окончания лечения представлена на рисунке 3 Число таких больных оказалось небольшим и не достигало 50% от общего количества Чаще отмечалась нормализация ДАД

офисное САД <140 мм рт ст ДАД <90 мм рт ст

44,6%

57.1%

в

^44,4% 42,9%

1 %

□ среднее за сутки

САД <130 ммртст ДАД <80 мм рт ст

5%

в

и

а

САД ДАД САД и ДАД

Рисунок 3 Дотя больных с нормализацией уровня АД на фоне лечения метопрололом с возможным добавлением ГХТ

Доли больных с различными значениями СИ представлены на рисунке 4 При учете САД единственным достоверным эффектом лечения являлось отсутствие больных с заметным повышением ночного САД (найт-пикеров) При учете ДАД достоверно уменьшилось число нон-дипперов и отмечалась тенденция к увеличению числа дипперов Кроме того, к концу исследования пайт-пикеры также отсутствовали

0 исходно □ окончание лечения

САД

ДАД

р<0,05

Дмлперы Нон Озер- Найг-дипперы лнпперы пикеры

Дмлперы Нон Озер- Нант дипперы дипперы плкгры

Рисунок 4 Распредезение больных в зависимости от степени ночного изменения САД и ДАД

Таким образом лечение, основанное на р-адреноблокаторе, обладало ожидаемым воздействием на ЧСС и способствовало снижению как САД, так и ДАД Произошли также бтагоприятные изменения суточного профиля АД Однако терапия не влияла на велич1шу угреннего подъема АД К возможным причинам этого можно о шести недостаточно высокую степень р-блокирующего действия препаратов Так, доза метопролола сукцината замедленного высвобо/вдения ограничивалась величиной в 100 мг, а при применении метопролола тартрата использовался двукратный режим приема препарата, что могло способствовать снижению эффекта к утру сюдующего дня В пользу этой гипотезы свидетельствует достаточно высокая сред!ия ЧСС в конце лечения (около 70 ударов в минуту при офисных определениях в покое, максимальная ЧСС в дневные часы - до 95 ударов в минуту)

Применение метопролола было сравнительно безопасно, так как отсутствовали свидетельства чрезмерной брадикардии, в ночное время не отмечено выраженного снижения средних групповых значений САД и ДАД

Динамнка АД и ЧСС в группе больных, получавших антагонист кальция и БРА представлена в таблице 5 К концу лечения отмечено высокодостоверное снижение офисных показателей САД и ДАД (в среднем на 24 и 19 мм рт ст)

При суточном моншорировании АД отмечено снижение САД как в дневные, так и в ночпые часы (примерно на 11 мм ртст) Уменьшился также уровень максимального и минимального САД Возросла степень ночною снижения САД Величина минимального САД в ночные часы уменьшилась в среднем с 124,б±2,41 мм рт ст до 110,б±2,21 мм рт ст

Снижение ДАД при суточном мониторировании АД составило около 6 мм рт ст как в дневные, так и в ночные часы Возросла степень ночного снижения ДАД Величина минимального ДАД понизилась в среднем с 70,8±1,15 мм ртст до 65,311,75 мм ртег в дневные часы и с 69,8±1,47 мм рт ст до 61,5±1,38 мм рт ст в ночные

Величина утреннею подьема САД достоверно уменьшалась, а величина ДАД заметно не изменилась

Используемые препараты не влияли на ЧСС в дневное время (включая офисное определение) и способствовали небольшому снижению средних значений ЧСС в ночные часы (примерно ча 4 удара в минуту) Существенного влияния на максимальные и минимальные значения данного показателя не отмечено Это свидетельствует против предположения, что одновременное применение двух вазодилататоров будет способствовать рефлекторному повышению симпатической активности Возможно, это было обусловлено, с одной стороны, малым воздействием выбранного антагониста кальция

(лацидипин), а с другой стороны, антиадренергическим влиянием сопутствующей блокады РААС

Все это свидетельствует в пользу достаточной безопасности применяемого подхода к снижению АД

Таблица 5 Динамика АД и ЧСС у больных, получавших антагонист кальция и БРА

Показатели Исходно Окончание терапии Р от исх Д от исх, %

Офисное измерение АД/ЧСС

САД 160,1+1,84 136,7+1,5 Р<0,001 -14,6

ДАД 101,4+1,15 82,2+0,88 Р<0,001 -18,9

ЧСС 75,5+1,7 73,8+1,62 нд

Суточное мониторирование АД/ЧСС

Среднесуточные показатели

САД 146,3+1,92 135,8+1,79 Р<0,001 -7,2

ДАД 90,6+1,2 82,8±1,36 Р<0,001 -8,6

ЧСС 75,6±1,31 72,1 ±1,03 Р<0,05 -4,7

САДтш 122,5±2,26 107,8+2,06 Р<0,001 -11,9

ДАДтт 68,9+1,25 58,8+1,33 Р<0,001 -14,7

ЧССтт 59,8+0,87 56,5+1,01 Р<0,01 -5,5

САДтах 186,4+3,22 166,9+3,34 Р<0,001 -10,5

ДАДтах 114,4+1,55 107,6+1,89 Р<0,001 -6,0

ЧССтах 102,5+2,14 106,7+2,88 нд

Дневные показатели

САД 149,1±2,43 140,6+2,45 Р<0,001 -5,7

ДАД 93,8±1,93 87,5+2,12 Р<0,001 -6,7

ЧСС 79,6±1,92 77,2+1,74 нд

САДтш 125,4±1,85 113,9+2,21 Р<0,001 -9,2

ДАДтт 70,8+1,15 65 3+1,75 Р<0,01 -7,8

ЧССтт 60,4+0,77 <.9,4+1,09 нд

САДтах 186,24:3,21 166,6+3,36 Р<0,001 -10,5

ДАДтах 117,9+1,49 107,7+1,9 Р<0,001 -8,6

ЧССтах 102,3*2,14 106,7+2,88 нд

Нокателн Исходно Окончание терапии Р от ни __ .. . А от исх, %

Ночные показатели

САД 143,5±3,03 131,7±2,74 Р<0,001 -8,2

ДАД 86,6±1,84 77,1± 1,66 Р<0,001 -10,2

ЧСС 71,1±1,98 67,5x1,46 Р<0,05 -5,1

САДпнп 124,б±2,41 1Ю,6±2,21 Р<0,001 -11,2

ДАДтт 69,8± 1,47 61,5±1,38 Р<0,001 -11,8

ЧССтт 59,5± 1,02 57,5±0,92 нд

САДтах 163,6±3,34 145,8±2,96 Р<0,001 -10,9

ДАДтах 102,0±1,91 92,1 ±2,03 Р<0,001 -9,8

ЧССтах 80, й. 1,54 79,4± 1,59 -1,5

Суточные индексы

Степень ночного снижения САД 1,9±3,25 4,9±2,79 Р<0,05 163,2

Степень ночного снижения ДАД 4,4±3,93 8,4+3,28 Р<0,05 88,7

Величина утреннего подъема САД 61 5±2,92 54,1±2,84 Р<0,05 -12,1

Величина утре1шего подъема ДАД 48,1±1,82 44,6±1,92 нд

Доля больных с нормализацией уровня АД на момент окончания лечения представлена на рисунке 5 При офисном определении уровня АД САД нормализовалось у 45% больных, ДАД - у 82%, оба показателя - у 44% По результатам суточного мошпорпрования АД доля больных с нормальным САД составила 28%, ДАД - 35%, оба показателя нормализовались у 25% Наиболее часто нормализация уровня АД отмечалась в дневное время и заметно реже - в ночное

82,5%

45,6%

¡35,7% в

43,9%

1

8 25,0%

САД ДАД САД и ДАД

И офисное

САД <140 мм рт.ст. ДАД <90 мм рт.ст.

[ ] среднее за сутки

САД <130 мм рт.ст. ДАД <80 мм рт.ст.

Рисунок 5. Доля больных с нормализацией уровня АД на фоне лечения антагонистом кальция и БРА.

Доли больных с различными значениями СИ представлены на рисунке 6. Распределение больных с разными типами суточного колебания АД после лечения существенно не изменилось.

Н исходно О окончание лечения

САД

ДАД

Дипперы Нон- О вер- Найт -дипперы дипперы пикеры

Дйчперы Нон- Озер-' Найт-липперы дипперы пикеры

Рисунок 6. Распределение больных в зависимости от степени ночного изменения САД и ДАД.

Влияние антигипертензивиого лечения на лабораторные показатели

Динамика лабораторных показателей в группе бочьных, попучавишх ингибиторы Р/АС с возможным добавлением ГХТ, представлена в таблицах 6 и 7

На момент окончания лечения отмечено небольшое, но статистически значимое уменьшение уровня глюкозы в крови (в среднем с 5,3 ммоль/л до 5,1 ммоль/п) Хотя показатели типидного обмена существенно не изменились, коэффициент атерогенности достоверно уменьшился в среднем с 4,3 до 3,8 Заметно уменьшилась выраженность МАУ (в среднем с 27,2±5,33 мг/т до 1б,2±3,22 мг/л р<0,001), что привело к нормализации этою показателя В 2 раза уменьшилось содержание Рг-мнкроглобулина в моче, его значения также нормализовались Этот результат подтверждает ожидаемое положительное воздействие ингибиторов РААС на углеводный обмен и функцию почек [Opte L H, 2005, Elliott W J, 2007] Отмечено также небольшое, но достоверное уменьшение содержания альбумина, однако эти колебания происходили в рамках нормальных значений Среди показателей, характеризующих гормональный статус, на момент окончания лечения отмечено уменьшение уровня лептина в крови у женщин с 26,4±3,9 нг/мл до 20,6±2,3 нг/мл (р<0,05), однако его значения продолжали значительно превышать верхнюю границу нормы [Tntoi NA, 1997] Статистически значимого изменения другил лабораторных показателей не произошло

Существенных особенностей в характере антигипергешигного действия моэксипрала, спираприла, лозартана, эналанрила или квинаприла с возможным добавление ГХТ па показатели углеводного, липидного, минерального, пуринового обмена, функцию почек, иммунный и гормональный статус, а также гуморальный иммунитет не отмечено

Таким образом, схема лечения "ингибиторы РААС с возможным добавлением ГХТ' с точки зрения влияния на обмен веществ, функцию почек, гормональный статус и гуморальный иммунитет представляется безопасной Однако в проведенном исследовании ГХТ использовался не во всех случаях Соответственно, вопрос о клинико-лабораторнои эффективности и безопасности "повсеместного" применения сочетапия этих лекарственных средств (например, в составе фиксированных комбинаций или у больных с более выраженной АГ) нуждается в специальном изучении

Таблица 6 Лабораторные показатели у бочьных, получавших ингибиюры РАСС с

возможным добавлением ГХТ

Показатели Исходно Окончание терапии Р от исх Дог исх, %

Углеводный обмен

Глюкоза (ммоль/л) 5,3±0,09 5,1±0,11 Р<0,01 -3,8

I лкжоза/инсуяин 1,0±0,06 0,9±0,06 вд

СНЛСК! 0,3±0,01 0,3±0,007 вд

НОМА 3±0,57 2,1 ±0,2 7 вд

НВА1С (%) 5,й±0,07 5,5±0,08 нд

Фруктозамин (ммоль/л) 2,3±0,04 2,3±0,04 нд

Инсулин (мкМЕ/мл) П,8±2,05 8,6±0,97 нд

Липидный обмен

ХС (ммоль/л) 5,7±0,12 5,6±0,13 нд

Триглицериды (ммоль/л) 2,1±0,13 1,9±0,11 вд

ХС ЛВП (ммоль/л) 1,3±0,0б 1,3±0,06 НД

ХС ЛОНП (ммоль/л) 0,9±0,0б 1±0,17 вд

ХС ЛНП (ммоль/л) 3,7±0,15 3,4±0,12 вд

Коэффициент атсрогенности 4,3±0,25 3,8±0,2 Р<0,05 -11,6

Функция почек

Креатипш (мкмоль/л) 82Д±1,41 86,6±1,7 нд

Мочевина (ммоль/л) 6,5±0,19 6,3±0,18 ВД

МАУ (мг/л) 27,2±5,33 16,2±3,22 Р<0,001 -40,4

Рз -микроглобулин (чг/л) 0,4±0,1 0 2±0,05 Р<0,01 -50 0

Гормон жировой ткани

Лептии (кг/мл), мужчины 10,4±2,6 9,7±2 2 вд

Лептии (нг/мл), женщины 26,4±3,9 20,6±2,3 <0,05 -21,9

Минеральный обмен

Калий (ммоль/ч) 4,9±0,06 5±0,05 ВД

Натрий (ммоль/л) 144,311,3 144,9±0,97 вд

Калий в моче (ммоль/л) 55,2±4,49 56,3±3,98 нд

Магний (ммоль/л) 0,9±0,05 1±0,04 ВД

Пуриновыи обмен

Мочевая кислота (мкмочь/л) 369,9±11,94 355±11,01 нц

Показатели Исходно Окончание терапии Р от и с* Д от исх, %

Гуморальный иммунитет

да (Г/л) 10,2±0,88 9,3±0,6 нд

(г/л) 1,6±0,15 1,6+0,12 ид

^М (г/л) 2,4^ 0,23 2,7±0,26 нд

Другое

С-реактивный белок (мг/л) 4,7±0,39 4,1 ±0,34 нд

Белок (г/л) 76,2±0,96 77,1±0,9 ИД

Альбумин (г/л) 44,2±0,65 42,9±0,53 Р<0,05 -2,9

Таблица 7 Гормональный статус Сольных, получавших ингибиторы РАСС с возможным добавлением ГХТ ____

Показатели Пол Исходно Окончание терапии Р от исх

ЛГ (Мед/л) женщины мужчины 24,5±1,6 12,5±3,1 21,7±1,2 20,2±6,6 нд вд

ФСГ (Мед/л) женщины мужчины 78,3±5,5 15 8±2,8 67,6±4,7 22,1±4,4 11Д НД

Пролактин (мМЕ/л) женщины мужчины 167±9,6 166 5±15,2 181,4±12,1 158±12,4 нд нд

Прогестерон (нмоль/л) женщины мужчины 5,8±0,7 5,8-4=1 3 5,5±0,8 4,7^0,8 вд вд

Эстрадиол (пг/мд) жешцины мужчины 39,5±2,8 63,1±14,6 40,2±3 52,7±10,9 нд нд

ДЭАС (мкг/мл) жешцины МуЖЧИНЫ 3±0,3 зд±о,з 3,3±0,2 3,9±0,5 нд нд

Тестостерон (цмоть/л) жешцины мужчины 0,4±0,1 9,2±2 0,3±0,1 7,8±1,5 нд вд

17-ОН прогестерон (нмоль/л) женщины мужчины 1,7±0,2 3±0,6 1,6±0,2 3,1±0,5 вд нд

ТТГ (мМЕд/л) женщины мужчины 1±0,1 0,8±0 1 0,9±0,1 0,9±0,1 нд нд

Гормон роста (мМЕ/л) женщины мужчины 2,1±0,3 1,3±0,3 2,9±0,9 2,1±0,7 нд НД

Кортизол (нмоль/л) жешцины мужчины 355,1±19 408,7±37,5 361,8±19,8 384,6±25 нд нд |

Динамика лабораторных показателей в группе бочьных, получавших метьпролол с возможным добавлением ГХТ, представлена в таблицах 8 и 9

Отмечено достоверное увеличение содержания глюкозы в крови на 28% (в среднем с 5,8±0,22 ммоль'л до 7,4±0,47 ммоль/л), что соответствует уровню, достаточному для диагностики сахарного диабета Одновременно увеличилась концентрация фруктозамина, но его значеьия не выходили за верхнюю границу нормы Существенных изменении

показателей, характеризующих выраженность резистентности к инсулину, не произошло Достоверно увеличилась концентрация ХС (в среднем с 6,3+0,16 ммоль/л до 7,2+0 ^5 ммоль/л), ХС ЛНП (с 3,7±0,14 ммоль/л до 4,1+0,14 ммоль/л), повысились значения коэффициента атерогенности (в среднем с 3,4+0,5 до 3,6+0,6) При этом в отличие от общепринятой точки зрения, что проявление огрицательного метаболического влияния ¡3-адреноблокаторов ожидается через достаточно продолжительное время [Чазова И Е, 2004], в данном исследовании они произошли быстро - уже через 7 недель Отмечалось достоверное увеличение содержания креатиншга, мочевины, мочевой кислоты, общего белка и альбумина, однако эти колебания не выходили за границу нормы У женщин отмечалось достоверное увеличение уровш пролактина (с 163,2+11,6 мМЕ/л до 262,8+51,7 мМЕ/л), ТТГ (с 1,1+0,1 мМЕ/л до 1,4+0,1 мМЕд/л) и гормона роста (с 2,3+0,8 мМЕ/л до 3,6+0,5 мМЕ/л), однако значения этих показателей не выходит! за границу нормы Заметных изменений гормонально! о статуса у мужчин не произошло

В итоге получено очередное свидетельство нежелательности использования некоторых (3-адреноблокаторов, особенно в сочетании с ГХТ, в качестве средства первого ряда для лечения неосложненной АГ у больньк без особых показаний к препаратам этой группы (перенесенный инфаркт миокарда, хроническая сердечная недостаточность при наличии низкой фракции выброса левого желудочка) Проведенное исследование дает основания полагать, что данные о неблагоприятном метаболическом влиянии такого лечения, первоначально полугенные с атенололом, касаются также метопролола

Таблица 8. Лабораторные показатели у больных, получавших метопролол с возможным добавлением ГХТ

Показатели Исходно Окончание терапии Р от исх Д от исх %

Углеводный обмен

Глюкоза (ммоль/л) 5,8+0,22 7,4+0,47 Р<0,01 27,6

Глюкоза/инсулин 0,3+0,06 0,4+0,06 нд

QV1CK1 0,2+0,01 0,202+0,007 на

НОМА 10,1+1,22 10,6+1,54 нд

Фруктозамин (ммоль/л) 1,8+0,03 2,3+0,06 Р<0,001 27,8

Инсулин (мкМЕ/мл) 34,6+3,77 30+2,87 нд

Липндный обмен

ХС (ммоль/л) 6,3+0,16 7,2+0,25 Р<0,01 14,3

Трш лицериды (ммоль/л) 3,1+0,35 3,5+0,29 нд

Показатели Исходно Окончание терапии Р от II сх Д от 1нх %

ХС ЛИП (ммоль/л) 1,4x0,02 1,5±0,03 ИД

ХС ЛОНП (ммоль/л) 1,4±0,16 1,6±0,13 нд

ХС ЛНП (ммоль/ч) 3,7±0,14 4,1±0,14 Р<0,05 10,8

Коэффициент атерогенности 3,4±0 05 3,6±0,06 Р<0,01 5,9

Функция почек

Креатшшн (мкмоль/л) 81.6il.59 90,3±2,02 Р<0,001 10,7

Мочевина (ммоль/л) 5,7±0,28 6,6+0 24 Р<0,05 15,8

МАУ (мг/л) 26,5±13,75 17=1,53 нд

Рг-микроглобулш! (мг/л) 0,9±0,41 0,5±0,25 нд

Гормон жировой ткани

Лептин (нг/мл), мужчины 20,6±7 ~ 22,7±5,8 нд

Леггпш (нг/мл) кенщины 40±3,4 40,1±3,5 ВД

Минеральный обмен

Магнии (ммочь/л) 0,8±0,04 0,9±0,02 НД

Пурнновый обмен

Мочевая кислота (мкмоль/л) 354,5±12,84 393,5±15,35 Р<0,05 11,0

Гуморальный иммунитет

1ёО (г/л) 12,2±1,02 14,9±1,36 ВД

1§А (г/л) 1,8±0,21 1,б±0,16 НД

^М (г/л) 2,3±0,22 2 3±0,19 нд

Другое

С-реактивныи белок (мг/л) 3,9±0,42 4±0,42 нд

Белок (г/л) 78,8±1 03 88,9*1,03 Р<0,001 12,8

Альбумин (г/л) 44,1±0,38 49 2±0,76 Р<0,001 И.6

Габчица 9 Гормональный статут больных, получавших мишрол«л с возможным добавлением ГХТ_____

Показатели Пот Исходно Окончание терапии 1 Р от нех

ЛГ (Мед/л) женщины мужчины 19 5±1,4 10 3±3 3 24,5±3,5 ! нд 5 4± 1,3 ) нд

ФСГ (Мед/т) женщины мужчины 75±С 9 21 3¿6 9 76,2x8.2 нд 15 4±3 8 нд

Пролактин (мМЕ/л) женщины мужчины 163,2±11,6 242 6x54 8 262,8±51,7 1 Р<0,05 242 2±33,6 1 нд

Показатели Пол Исходно Окончание терапии Р от исх

Прогестерон (нмоль/л) женщины мужчины 1,2±0,1 1,6±0,4 1,5±0,1 1,4±0,4 нд нд

Эстрадиол (пг/мл) женщины мужчины 64,6±8,5 86,2±9,5 нд нд

ДЭАС (мкг/мл) женщины мужчины 2,1±0,2 3,3±0,2 2±0,3 3,3±0,2 нд нд

Тестостерон (нмоль/л) женщины мужчины 1,3±0,б 5,0±1,5 0,7±0,2 6,4±2,3 нд нд

17-ОН прогестерон (нмоль/л) женщины мужчины 0,5±0,1 1,5±0,5 0,7±0,1 1,5±1,6 нд нд

ТТГ (мМЕд/л) женщины мужчины 1,1±0,1 0,7±0,1 1,4±0,1 0,8±0,1 Р<0,001 нд

Гормон роста (мМЕ/л) женщины мужчины 2,ЗАО,8 4,8±2,3 3,6±0,5 7,5±2,4 Р<0,01 нд

Кортизол (нмоль/л) женщины мужчины 395 8±32,4 564±51 379,9±22,1 471,7±120,2 нд нд

Динамика табораторных показателей у больных, получавших антагонист кальция и БРА, представлена в таблицах 10 и 11

На момент окошания лечения отмечено достоверное снижение содержания глюкозы в крови на 12% (в среднем с 5,6±0,22 ммоль/л до 4,9±0Д7 ммоль/л) При этом уровень инсулина существенно не изменился, что привело к уменьшению отношения глюкоза/инсулин Значения индексов QUICKI и НОМА достоверно не изменились Хотя показатели липидного обмена существенно не изменились, коэффициент атерогенпости достоверно уменьшился в среднем с 4,3 до 3,1 Заметно уменьшилась выраженность МАУ (с 30,7±4,14 мг/л до 12,1±1,63 мг/л, р<0,05) Такой результат соответствует современным представлениям о нефропротективном и потожительном метаболическом воздействии БРА Существенного изменения других лабораторных показателей не произошло

Таблица 10 Лабораторные показатели у больных, получавших антагонист кальция и БРА

Показатели Исходно Окончание терапии Р от исх Д от исх %

Углеводный обмен

Глюкоза (ммоль/л) 5,6±0,22 4,9±0,17 Р<0,001 -12,5

Глюкоза/инсулин 1,2±0,08 1±0,07 Р<0,05 -16,7

QUICKI 0,3±0,01 0,317±0,009 нд

НОМА 1,3±0,12 1,8±0,49 нд

НВА,С(%) 5,6^=0,13 5,4±0,14 нд

Фруктозамин (ммоль/л) 2,4±0,08 2,3±0,07 нд

Инсулин (мкМЕ/мл) 5,3±0,43 6,0±0,75 нд

Показатели Исходно Окончание терапии Р от нех Д от исх %

Липидный обмен

ХС (ммоть/л) 6,03=0,22 5,710,22 нд

Трш 'шцериды (ммочь/л) 2,0±0,19 1,710,18 НД

ХС ЛВП (ммоль/л) 1,710,17 1,610,08 ид

ХС ЛОНП (ммоль/т) 0,9±0,09 0,810,09 НД

ХСЛНГ1 (ммоль/л) 3,7±0,27 3,510,18 нд

Коэффициент атерогенности 4,3±0,63 3,110,28 Р<0,05 -27,9

Функция почек

Креатинин (мкмоль/л) 94,3±5,45 92,413,72 нд

Мочевина (ммоль/л) 7,3±0,41 6,9±0,29 ВД

МАУ (мг/т) 30,7±4,14 12,111,63 Р<0,01 -60,6

Рг -микроглобулш! (мг/л) 0,2±0,03 0,210,02 НД

Гормон жировой ткани

Лептин (т/мл), мужчины 3,8±0,7 4,4И,1 ВД

Лептин (нг/мт) женщины 2213,6 . _ _ . 20,7±2,7 нд

Минеральный обмен

Калий (ммоль/л) 4,810,1 4,710,09 нд

Натрии (ммоль/л) 145,710,98 144,211,45 ВД

Калий в моче (ммоль/л) 39,4±2,86 34,512,99 нд

Магний (ммоль/л) 1,3±0,13 1±0,09 нд

Пуриновый обмен

Мочевая кислота (мкмоль/л) 378,8±15,9 390,5121,62 ВД

Гуморальный иммунитет

ДО (г/л) 6,9±0,95 6 310,61 нд

1°А (г/1) 1,810,23 210,35 нд

Другое

С-реактивный белок (мг/л) 3,310,49 3,6±0,6 НД

Белок (г/л) 81,ОД,85 79,611,65 нд

Альбумин (г/л) 45,7±1,08 45,6±0,92 нд

Таблица П Гормональный стагус больных, получавших антагонист кальция и БРА

Показатели Пол Исходно Окончание терапии Р от исх

ЛГ (Мед/л) хенщины мужчины 27*3,8 15,2*4,3 23,2*2,9 9,4*2,8 вд нд

ФСГ (Мед/л) женщины мужчины 60,4*7,5 20,3*4,3 61,9*6,6 20,8*5,1 НД вд

Пролактин (мМЕ/л) женщины мужчины 179,8*22,4 178,9*25,2 220,7*33,6 173,8*13,8 нд вд

Прогестерон (нмоль/л) женщины мужчины 6,5*0,8 8,8*0,7 8,8*1,2 9,4*1,3 нд нд

Эстрадиол (пг/мл) женщины мужчины 39,6*8,7 39,8*8,5 38,7*5,9 36,1*9,0 нд НД

ДЭАС (мкг/мл) женщины мужчины 3,1*0,5 3,2*0,5 2,9*0,4 3,0*0,5 нд вд

Тестостерон (нмоль/л) женщины мужчины 0,5*0,3 5,3*0,7 0,9*0,4 5 2*1,0 НД НД

17-ОН прогестерон (нмоль/л) женщины мужчины 2,7*0,4 4,5*0,7 3,1*0,5 4,5*0,7 НД вд

ГТГ (мМЕд/л) женщины мужчины 1,2*0,2 1,4*0,3 1,3*0,2 1,3*0,3 нд нд

Гормон роста (мМЕ/л) женщины мужчины 1,6*0,4 1,1*0,4 2,9*1,1 1,0*0,2 вд нд

Кортизон (нмоль/л) женщины мужчины 398,3*34,6 516,6*44 447,8*37,8 438,7*48,7 вд вд

Антигипертензивное леченне и метаболический синдром

До качала лечения и после его завершения был проведен анализ частоты встречаемости метаболического синдрома у 83 больных, получавших ингибиторы РААС с возможным добавлением ГХТ, 40 больных, получавших метолрояол с возможным добавлением ГХТ, и 29 больных, получавших антагонист кальция и БРА

В группе ингибиторов РААС с возможным добавлением ГХТ число больных с метаболическим сшщромо\' до и после лечения составляло 19 (22,9%) и 7 (8,4%) соответственно (р=0,01) При эгом число больных с исходно установленным метаболическим синдромом на момент окончания лечения уменьшилось с 19 (22,9%) до 4 (4,8%, р<0,001) Появление метаболического синдрома к концу исследования было выявлено только у 3 из 64 пациентов [рисунок 7]

В группе метопролола с возможным добавлением ГХТ число больных с метаболическим синдромом до и после лечения составляло 16 (40,0%) и 18 (45,0%), соответственно (различие недостоверно) При этом число больных с исходно установленным метаболическим синдромом к концу лечения уменьшилось с 16 (40%) до 10 (25% р<0,01 Появление метаболического синдрома на момент окончания исследования было выявчено у 8 из 24 пациентов (р<0,01)[рисунок 8]

М ЕТАБОЛIIЧЕСК11Й С1111ДРОМ

Рис} нок 7 Чисто больных с метаболическим синдромом и без него при применении ингибиторов РААС с возможным добавлением ГХТ

МЕТАБОЛИЧЕСКИЙ СИНДРОМ

Рисунок 8 Число больных с метаболическим синдромом и без него при применении метопролола с возможным добавлением гидрохлоротиазида

В группе антагониста капьция и БРА число больных с метаболическим синдромом до и после лечения составило 12 (41,1%) и 4 (13,8%), соответственно (р=0,02) Это различие возникло за счет исчезновения метаболического синдрома у больных, имевших его до начала лечения Среди больы гч не имевших метаболического синдрома до начала терапии

на фоне последующего лечения появление совокупности признаков метаболического синдрома ни в одном случае не огмечено [рисунок 9]

МЕТАБОЛИЧЕСКИЙ СИНДРОМ

исходно

Через 4 месяца

V

Рисунок 9. Число больных с метаболическим синдромом и без него при применении антш ониста кальция и БРА

В целом доля больных с метаболическим синдромом в группе ингибиторов РААС уменьшилась на 63,0% (р<0,001), в группе антагониста кальция и БРА - на 67,7% (р=0,02), в то время как в группе метопролола имелась тенденция к увеличению доли таких больных на 12,5% (р<0,05) Среди больных без метаболического сивдрома в начале лечения к окончанию исследования в группе ингибиторов РААС его появление отмечено у 4,7% человек, в группе метопролола - у 33,3%, в то время как в группе антагониста кальция и БРА подобных случаев выявлено не было (р<0,05 для различия между больными, получавшими метопролол ±ГХ1 и альтернативное лечение)

В группе ингибиторов РААС с возможным добавлением ГХТ у больных с метаболическим синдромом исходно отмечались более высокие значения САД, ИМТ, глюкозы и холестерина в крови (таблица 12) Лечение сопровождалось достоверным снижением средних значений САД и ДАД за сутки, уровней глюкозы, триглицеридов и МАУ, как у больных с метаболическим синдромом, так и без него При этом влияние лечения на САД, уровень глюкозы в крови и МАУ оказалось более выраженным у больных с метаболическим синдромом ИМТ к окончанию терапии достоверно не изменился

Таблица 12 Антипшертензивное лечение ингибиторами РААС с возможным добавтепием ГХТ в группах больных с метаболическим синдромом (п—19) и без него (п=64)

Показатели Группа Исходно Окончание терапии Рог исх Д от исх, %

САДср за сутки (мм рт ст) МС + МС- 155,7±2,6 *** 143,5±1,6 129,5±2,7 126,6±1,2 р<0,001 р<0,01 -16,8** -11,8

ДАДср за сутки (ммрт ст) МС + МС- 87,9±2,5 83,8Ы,1 77,7±2,5 77,1±1,1 р<0,01 р<0,05 -11,6 -8,0

ИМТ (кг/м2) МС + МС- 31,4±0,9 ** 27,6±0,5 30,2±0,7 * 28,4±0,9 нд нд

Глюкоза (ммоль/л) МС + МС- 6,2±0,2 *** 5,1±0,1 5,5±0,2 ** 4,9±0,1 р<0,01 р<0,01 -10,2* -3,9

Холестерин (ммоль/л) МС + мс- 6,1 ±0,3 5,7±0,2 5,9±0,3 5,6±0,2 нд нд

Трнглицериды (ммоль/л) мс + мс- 2,8±0,3 ** 1,9±0,1 2,6±0,3 *** 1,7±0,1 р<0,05 р<0,05 -7,2 -7,6

МАУ (мг/л) МС + МС- 18,2±3,2 19,0±3,7 12,1±2,2 14,9±2,6 р<0,01 р<0,05 -33,4* -21,3

Примечания в данной таблице и в таблицах 10, 11 - МС - метаболический синдром, * р<0,05, ** р<0,01, *** р<0,001 в сравнении с больными без МС

В группе метопролота с возможным добавлением Г XI у больных с метаболическим синдромом исходно отмечались более высокие значения САД, глюкозы и триглицеридов в крови (таблица 13) Лечение сопровождалось достоверным снижением средних значений САД и ДАД за сутки, однако при этом отмечалось повышение уровня глюкозы как у больных с метаболическим синдромом, так и без него Имелчсь тенденция к повышению ХС в крови, однако это различие не достигало статистической значимости Выраженность снижения ДАД на фоне лечения была выше у больных без метаболического синдрома Изменение уровня триглицеридов на фоне лечеши носило разнонаправленный характер у ботьных с метаболическим синдромом достоверные изменения отсутствовали, в ло время как у больных, исходно не имевших метаболического синдрома, уровень триглицеридов увеличился в среднем на 39% (р<0,001) ИМТ к окончанию терапии достоьерно не изменился

Таблица 13 Аншгипертензивное лечение метопрололом с возможным добавлением ГХТ в

группах больных с метабо'шческим синдромом (п=16) и без него (п=24)

Показатели Группа Исходно Окончание терапии Р от исх Д от исх, %

САД ер за сутки МС + 155,712,8 * 145,612,9 ** р<0,01 -6,5

(мм рт ст) МС- 146,512,4 129,813,2 р<0,001 -11,4

ДАД ер за сутки МС + 87,312,3 82,7±2,1 р<0,05 -5,3

(мм рт ст) МС- 89,2±1,8 75,8±2,4 р<0,001 -15,0**

ИМТ МС + 33,911,2 34,5±1,4 нд

(кг/м2) мс- 31,6±0,9 33,0±1,2 нд

Глюкоза МС + 7,010,6 * 8,6±1,0 р=0,06 22,6

(ммоль/л) мс- 5,7±0,2 6,7±0,4 р<0,05 16,6

Холестерин МС » 6,9±0,3 7,2±0,3 нд

(ммоль/л) мс- 6,4±0,2 7,210,4 НД

Тригчицериды МС + 4,510,6 ** 4,7±0,6 нд -7,7

(ммоль/л) МС- 2,2±0,3 3,1±0,3 р<0,001 39,1**

В группе антагониста кальция и БРА у больных с метаболическим синдромом также исходно отмечались более высокие значения САД, ИМТ и триглицеридов в крови (таблица 14) Лечение сопровождалось достоверным снижением средних значений САД и ДАД за сутки, уровней глюкозы, триглицеридов и МАУ как у больных с метабочическим синдромом, так и без него При этом выраженность влияния лечения на эти показатели у больных с метаболическим синдромом и без него существенно не различалась ИМТ к окончанию терапии достоверно не изменился

Таблица 14 Антигипертензивное лечение антагонистом кальция и БРА в группах больных

с метаболическим синдромом (п=12) и без него (п=17)

Показатели Группа Исходно Окончание терапии Рот исх Д от исх, %

САДср за сутки МС + 15/,2±3,8 * 141,114,2 р<0,01 -10,2

(мм рт ст) мс- 144,214,7 134,213,1 р<0,01 -6,9

ДАДср за сутки МСт 91,412,2 82,1±2,5 р<0,01 -10,2

(мм рт ст) МС- 86,612,9 79,312,3 р<0,01 -8,4

ИМТ (кг/м2) МС + мс- 33,811,2 ** 28,211,0 31,9±1,6 * 28,011/ 1Щ нд

Показатели Группа Исходно Окончание терапии Рот исх А от нсх, %

Глюкоза МСт 5,9±0,5 5,l-t0,3 р<0,01 -14,2

(ммоль/л) МС- 5,3±0,2 4,7±0,2 р<0,01 -12,5

ХС (ммоль/л) МС + МС- 6,3±0,3 5,8±0,4 5,9±0,3 5,7±0,3 нд нд

Тригищериды МС + 2,7±0,2 *** 2,2±0,3 * р<0,05 -16,1

(ммоль/л) мс- 1,6±0,3 1,2±0,1 р<0,05 -23,1

МАУ (мг/л) МС + МС- 19,1±6,4 10,4±1,3 11,0±2,7 7,3±0,6 р<0,01 р<0,05 -42,3 -29,6

Антш ипертеизивное лечение и риск сердечно-сосудистых осложнений

Лечение ингибиторами РЛАС с возможным добавлением ГХТ больных с АГ I и II степени сопровождалось достоверным снижением риска сердечно-сосудистых осложнений, оцененного как по системе стратификации риска, основанной на данных Фремингемского исследования, так и по Европейской системе SCORE Достоверное положительное влияние лечения отмечалось как у больных с метаболическим синдромом, так п без него При этом снижение 10-летнего риска сердечно-сосудистой смерти у больных с метаболическим синдромом оказалось достоверно большим, чем у больных без него (на 43,1 и 31,8% соответственно)

Применение антагониста кальция и БРА достоверно снижало риск сердечнососудистых осложнений на 21,6% (р<0,001), однако величина этого влияния не различалась у лиц с метаболическим синдромом и без него

Антигипсрлензивное ле< ение метопрололом с возможным добавлением ГХТ сущесгвешю не влияло на риск ссрдсчно-сосудистых осложнений, оцененный по системе стратификации риска, основанной на данных Фремингемского исследования, и на 12% уменьшало риск сердечно-сосудистой смерш, оцененный по системе SCOlth (р<0,01) Выраженность этого положительного влияния была в 2 раза меньше, чем прч использовании двух других подходов к комбинированной антипшертензивнои терапии

Таким образом, анализ числа бэльных с метаболическим синдромом полностью соответствует данным, полученным в лабораторной части исследования Так, на фоне лечения ингибилорами РААС с возможным добавлением ГХТ и метаболически нейтральным антагонистом кальция и БРА число больных с метаболическим синдромом к концу исследования достоверно уменьшилось Это произошло в основном за счег исчезновения данной совокупности признаков у лиц, исходно имевших метаболический

синдром Благоприятное воздействие на факторы риска прогрессирования атеросклероза закономерно привело к уменьшению расчетной вероятности неблагоприятного исхода в ближайшие 10 лет Результат оказался хуже при лечении четопрололом с возможным добавлением ГХГ (исчезновение метаболического синдрома отмечалось намного реже, возникновение - гораздо чаще) И хотя это ие привело к устранению положительного влияния антигипертензивного лечения на 10-летний риск осложнений, выраженность эффекта оказалась заметно меньше, чем при лечении с применением ингибиторов РААС

Антигипертензивнос лечение и функция эндотелия

Результаты определения ЗЭВД и ЭНВД на фоне лечения ингибиторами РААС или сочетанием длительно действующего производного дигидропиридина и ингибитора РААС представлены в таблице 15 Вне зависимости от используемого препарата на момент окончания лечения отмечено достоверное увеличение прироста степени вазодилатации при реактивной гиперемии и в ответ на нитроглицерин, а также уменьшение значения индекса вазодилатации

Таблица 15 Результаты определения эндотелийзависимой и эндотелийнезавизимой вазодилатации на фоне лечения ингибиторами РААС

Терапия ЭЗВД(% прироста) ЭНЗВД (% прироста) ИВД

исходно Окончание терапии исходно Окончание терапии исходи о Окончание терапии

моэксиприл 4,ОМ),05 10,1±0,17 * 10,2±0,16 18,04=0,22 * 2,64=0,04 1,8±0,03 *

спираприл 4,0±0,07 10,54:0,16 * 10,6:40,15 18,0*0,19* 2,6±0,05 1,7±0,03 *

лозартан 4,2±0,11 10,1 ±0,24 * 10,74=0,22 18,34=0,15 * 2,6±0,08 1,84:0,05*

эналаприл 4,4±0,17 10,0±0,23 * 11,84=0,62 17,24=0,33 * 2,7±0,09 1,74:0,05 *

лацидипин+ телмисартан 4,51:0,19 10,410,17 * 11,04=0,17 17,94=0,2 * 2,5±0,08 1,74=0,04 *

среднее по всем препаратам 4,1±0,05 10,2±0,1 * 10,7±0,15 17,9^0,12 * 2,6±0,03 1,8±0,02 *

Примечания ЭЗВД - эндотеляйзависичая вазодилатации, ЭНВД - эндотелийнезавизимая вазодилатации, ИВД- индекс вазодилатации * р<0,05

Факторы, связанные с состоянием обмена веществ, функцией почек, гормональным статусом и гуморальным иммунитетом

При одиофакторном и многофакторном регрессионном анализе оценивалась связь каждого из изученных лабораторных показатетей с 40 показателями, характеризующими демографические особенности, анамнез, массу тела, а также величину ЧСС и АД при офисном определении и суточном мониторировании до начала ангшипертензивного лечения

Практически все изученные лабораторные парамегры (за исключением индекса ПОМА и уровня мочевой кислоты) оказались независимо от других показателей связаны с ЧСС и величиной АД При этом для каждого отдельного лабораторного показателя наиболее существенную роль играли различные характеристики ЧСС и АД Так, выявление более выраженной МАУ было сопряжено с более высокой средней ЧСС в ночное время (DerpecMiOHiibiii коэффициент 2,0, р=0,001), средним САД в дневное время (регрессионный коэффициент 2,5, р=0,002), средним ДАД за сутки (регрессионный коэффициент 4,17, р<0,001), а также ботее высокими значениями СИ ДАД (регрессионный коэффициент 1,6, р—0,006) Однако, одновременно имелась обратная связь этого показателя со средним САД за сутки (регрессионный коэффициент -2,9, р=0,003) и средним ДАД в дневное время (регрессионный коэффициент -4,2, р<0,001)

Более высокий уровень креапшина, фруктозамина, ХС ЛВП, тестостерона, ДЭАС, кортизола, АЛТ, ACT и IgM независимо от других показателей ассоциировался с мужским полом Более высокий уровень тепгина, ЛГ, ФСГ, эстрадиола и гормона роста независимо ассоциировался с женским полом

Имелась прямая связь между возрастом и уровнем фруктозамина (регрессионный коэффициент 0,01, р=0,04), и обратная - с уровнем ХС ЛОНП (регрессионный коэффициент -0,02, р=0,03), ACT (ри-рессиошгый коэффициент -0,48, рЧ),04), пролактина (регрессионный коэффициент -2,6, р=0,01), IgM (регрессионный коэффициент -0,2, р<0,001)

Более высокая масса тела или ИМТ были связаны с ботее высокими значениями глюкозы (регрессионный коэффициент 0,06, р<0,001), индекса НОМА (регрессионный коэффициент 0,2, р=0,03), лентииа (регрессиотши коэффициент 1,57, р=0,002), триглицеридов (регрессионный коэффициент 0,02, р=0,04), белка (регрессионный коэффициент 0,43, р=0,02), ACT (ре1рессионный коэффициент 19,6, р=0,02), и более низкими - Рг-мнкроглобулина (регрессионный коэффициент -0,01, р=0,02), калия в моче (регрессионный коэффициент -1,85, рЧ),01), С реактивного белка (регрессионный коэффициент -0,3, р=0,03), ЛГ (peipecuiojnibiu коэффициеш -0,57, р=0,04), ФСГ

(регрессионный коэффициент -2,32, р=0,003), ТГГ (регрессионный коэффициент -0,53,

р<0,001), IgM (регрессионный коэффициент -0,26, р<0,001)

Большинство закономерностей, выявленных при анализе связи исходного значения

лабораторных показателей, ожидаемы Связанный с уровнем летина помимо ИМТ

оказался пол больных (его значения были выше у женщин) Последнее могло быть

следствием более высокого ИМТ у женщин, включенных в данное исследование, однако

поскольку оба этих фактора были отобраны при многофакторном регрессионном анализе,

очевидн), что половая принадлежность имеет здесь самостоятельное значение Полученные

результаты свидетельствуют, что характеристики ЧСС и АД независимо от пола, возраста и

массы тела связаны с особенностями обмена веществ, функцией ночек, гормональным

статусом и гуморальным иммунитетом, однако многообразие взаимосвязей не дало

возможности установить дальнейшие закономерности, а также судить о механизмах, через

которые они реализуются В частности, не исключено, что особенности колебаний ЧСС и

АД на протяжении суток связаны с изменением тонуса вегетативной нервной системы,

модулирующей функцию различных органов и систем

При однофакторном и многофакторном регрессионных анализах оценивалась также

связь изменений каждого из изученных лабораторных показателей с 75 показателями,

характеризующими демографические особенности, анамнез, массу тела, а также с

исходными значениями и выраженностью изменений ЧСС и АД при офисном определении

и суточном мониторировании Учитывали также характер проводимого лечения (при этом

группы ингибиторов РААС +ГХТ и ашагониста кальция и БРА сопоставлялись с группой

больных, получавших метопролол ±ГХТ)

Схема лечения "метопролол ±ГХТ" по сравнению с течением, основанном на

ингибиторах РААС или антагонисте кальция с БРА, была сопряжена с более выражешшми

изменениями уровня глюкозы (регрессионный коэффициент 20,4, р<0,001), отношения

глюкоза/инсулин (регрессионный коэффициент 120,9, р=0,002), индекса НОМА

(регрессионный коэффициент 38,6, р=0,009), мочевины (регрессионный коэффициент 13,3,

р=0,002), фруктозамина (регрессионный коэффициент 18,7, р<0,001), ХС (регрессионггый

коэффициент 5,6, р=0,03), триглицеридов (регрессионный коэффициент 19,5, р=0,01),

коэффициента атерогенности (регрессионный коэффициент 8,9, р=0,03), мочевой кислоты

(регрессионный коэффициент 7,4, р=0,049), белка (регрессионный коэффициент 8,4,

р<0,001), альбумина (регрессионный коэффициент 7,4, р<0,001), прогестерона

(регрессионный коэффициент 58,9, р~0,02), эстрадиола (регрессионный коэффициент 37,2,

р=0,003), IgG (регрессионный коэффициент 16,6, р<0,02) и менее выраженные изменения

С-пептида (регрессионный коэффициент -99,3, р=0,03), AJIT (регрессионный коэффициент

-76,5, р<0,001), ДЭАС (регрессионный коэффициент -16,2, р=0,01)

42

Изменение уровня глюкозы и гормона роста оказались более выраженными у женщин (регрессионный коэффициент 7,1, р=0,02 и 360 5, р=0,005 соотчететвенно) а ФСГ - у мужчин

Масса тем или ИМТ в начале исследования оказались независимо от других переменных сопряжены с изменением индекса (ЗШСК! (регрессионный коэффициент 0,57, р=0,006), креатинина (регрессионный коэффициент 0,55, р-^0,009), мочевины (регрессионный коэффициент 1,09, р=0,004), калия в моче (регрессионный коэффициент 1,61, р~-0,02), ХС ЛНП (регрессионный коэффициент 2,29, р^0,003), альбумина (регрессионный коэффициент 0,34, р=0,02), пролактина (регрессионный коэффициент 5,24, р<0,001), ТТГ (регрессионный коэффициент 18,1, р~0,02), гормона роста (регрессионный коэффициент 15,86, р<0,001), а также натрия в крови (регрессионный коэффициент -0,05, р=0,03), лептина (регрессионный коэффициент -3,3, р^0,02), тригтицеридов (регрессиогшьгй коэффициент -0,47, р=0,04), прогестерона (регрессионный коэффициеш -1,41, р=0,01) и 17-ОИ прогестерона (регрессиогцгыи коэффициент -5,83, р-0,01)

Степень изменения практически всех изученных лабораторных параметров (за исключением индекса НОМА) была независимо от других показателей связана с величиной ЧСС и АД до начала исследования и/или их изменениями в процессе антигипертегшшкпо лечения Выраженность изменения индекса НОМА ассоциировались только с характером антштшертеюивного лечения

Таким образом, ггри анализе связи величин ЧСС и АД с изменениями лабораторных показателей на фоне аптигнпертензивного лечения были подтверждены закономерности, вьгявлешгьге при анализе воздействия отдельных схем терапии Так, изменение отдельных лабораторных показателей ассоциировалось с выбором схемы сочетания препаратов, массой тела и полом больных Вместе с тем независимым значением обладали и величины ЧСС и АД, полученные при офисном определении и/или суточном мониторировании АД Причем были важны как исходные значения показателей, так и их изменения на фойе антигипертензивного лечения Очесидио, последнее свиде1ельствует в пользу самостоятельного вклада снижения АД в реализацию нефропротективного и метаболического воздействия лечения Однако, многообразие выявленных взаимосвязей не позволило установить дальнейшие заког омсрности, а характер проведенного изучения (выявление зависимостей с помощью регрессионного анализа) не позволяет судить о наличии причинно-следственных связей

выводы

1 Антигипертензивное лечение ингибиторами ренин-ангиотензин-альдостероновой системы или кардиоселективным Р-адреноблокатором метопрололом с добавлением гидрохлоротиазида, а также антагонистом кальция труппы дигидропиридина лацидипином с добавлением блокатора рецепторов апгиотензипа II телмисартана различается по выраженности влияния на величину АД, липидный, углеводный, пуриновьш обмен и функцию почек

2 Антигшертензивное лечение ингибиторами ренин-ангиотензин-альдостероновой системы с добавлением гидрохлоротиазида обладает нефропротективным и положительным метаболическим воздействием, которое наиболее выражено у больных с метаболическим синдромом

3 Антигипертензивное лечение метопрололом с добавлением гидрохлоротиазида способствует повышению уровня холестерина и глюкозы в крови, что приводит к увеличению числа больных с метаболическим синдромом

4 Применение длительно действующего антагониста кальция лацидипина с добавлением телмисартана не приводит к увеличению ЧСС, не оказывает влияния на суточный профиль АД и способствует улучшению углеводного обмена и уменьшению микро альбуминурии

5 Монотерапия ингибиторами РААО, их сочетание с гидрохлоротиамдом, а также применение длительно действующего антагониста кальция группы дигидропиридина с добавлением телмисартана способствует снижению риска сердечно-сосудистых осложнений и улучшает функцию эндотелия

6 Изученные схемы сочетания аптигипертензивных препаратов не приводят к существенному изменению показателей минерального и пуринового обмена, гуморального иммунитета и гормонального статуса больных, способному повлиять на безопасность

7 По данным регрессионного анализа существует взаимосвязь между характеристиками АД, ЧСС и лабораторными показателями

8 По данным регрессионного анализа изменение лабораторных показателей при лечении артериальной гипертензии сопряжено как со схемой антигипертеизивной терапии, так и с характером изменений АД и ЧСС в ответ на лечение

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

При выборе аптигипертензивных препаратов помимо САД и ДАД полученных при офисном измерении, следует учитывать индивидуальные особенности суточного профиля АД, выраженность метаболических нарушений (прежде всею состояние углеводного,

лнпидного обмена и функцию почек), а также риск развития метаболических нарушений на фоне лечения

Антигипертензивное лечение, основанное на длительно действующих шпибиторах РААС (с возможным добавлением ГХТ) предпочтительно у больных с заметными подъемами АД в утренние часы, а также при наличии метаболического синдрома. При этом следует учитывать возможность чрезмерного снижения САД в ночное время, что может быть нежелательно у больных АГ и ИБС или каротидныч атеросклерозом Ингибиторы РААС оказывают бтаюприятное воздействие на метаболические расстройства и функцию почек

Антигипертензивное лечение длительно действующими аптагониешм кальция группы дигидропиридина (лацидипин) и БРА (телмисартан) предпочтительно, когда есть потребность в уменьшении утреннего подъема САД и приоритетом является мстабо-плеская безопасность терапии

Антигипертензнвное течение, основанное на кардиоселективном р-адреноблокаторе метопролоте (с возможным добавлением ГХТ), предпочтительно, когда необходимо добиться выраженного уменьшения ЧСС и устранить повышение АД в ночное время Терапия метопрололом не устраняет имеющиеся метаболические расстройства и способствует их возникновению

У больных с нарушением углеводного или пуринового обмена и особенно при наличии метаболического синдрома антигипертецзивное лечение метопрололом с возможным добавлештем ГХ1 применять не следует У данной категории больных предпочтительно течение, основанное на ингибиторах РААС

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Тхостова Э Б, Галеев Р Г , Белоусов Ю Б , Тарасов А В, Моисейкина Л А Органопротсктивное действие антагониста кальция III поколения лацидипииа у больных артериальной гипертонией// Артериальная гипертензия -2002 -№2 -С 1-12

2 Галеев Р Г, Тхостова Э Б , Белоусов Ю Б, Тарасов А В, Моисейкина Л А Нефропротективное действие антагониста кальция III поколения лацидипина у больных артериальной гипертонией // Тезисы докладов «Человек и лекарство» -2002 -Москва -С 95-96

3 Еремина Ю Н, Леонова М В , Белоусов Ю Б, Тарасов А В, Моисейкина Л А Влияние современных антигипертензивных препаратов на микропротеинуршо // Фарматска -2003 -№12(75) -С 101-108

4 Тарасов А В , Галеев Р Г, Тхостова Э Б , Моисейкина Л А, Белоусов Ю Б

Исследование эффективности действия антагониста кальция - лацидипина у больных

45

артериальной гипертонией // Материалы конференции «Клинические исстедования лекарственных средств» - 15-17октября2003 -Москва -С 444-446

5 Ьрёмина Ю Н, Тхостова Э Б, Белоусов Ю Б, Тарасов А В Сравнительная оценка гипотензивной и нефроггротективной эффективности современных гипотензивных препаратов при длительном применении у больных с эссенциалыюй артериальной гипертензией // Тезисы докладов «Человек и лекарство» - 2003 - Москва - С 494

6 Еремина Ю Н, Тхостова Э Б, Белоусов Ю Б , Тарасов А В Сравнительная оценка нефропротективной эффективности современных гипотензивных препаратов у больных с эссенциальной артериальной гипертензией // Тезисы докладов «Человек и лекарство» -2003 -Москва - С494

7 Тхостова Э Б, Еремина Ю Н, Белоусов Ю Б , Тарасов А В Оценка эффективности гипотензивной терапии современных птогензивных препаратов при длительном применении у больных с эссенциальной артериальной гипертонией // Тезисы докладов «Человек и лекарство» -2003 -Москва -С 552

8 Еремина Ю Н , Тхостова Э Б, Белоусов Ю Б , Тарасов А В Сравнительная оценка гипотензивной и нефропротективной эффективности современных гипотензивных препаратов при длительном применении у больных с эссенциалыюй артериальной гипертензией II Кардиоваскулярная терапия и профилактика - 2003 - №2,3 (приложение) -С 116

9 Еремина Ю Н, Тарасов А В, Леонова М В Влияние факторов риска развития сердечнососудистых осложнений на микроальбуминурию у больных артериальной гипертензией //Тезисы докладов «Человек и лекарство» -2004 -Москва.-С 519

10 Еремина ЮН, Тарасов А В , Леонова М В Влияние факторов риска развития сердечнососудистых осложнений на Р2-микропобуминурию у больных артериальной гипертензией//Тезисы докладов «Человек и лекарство» -2004 - Москва - С 519

11 Еремина Ю Н, Леонова М В, Белоусов Ю Б, Тарасов А В Селективная микропротеинурия как маркер начального поражения почек у больных с артериальной гипертензией//Кардиология -2004 -№10 -С 71-77

12 Леонова М В , Бетехтипа В А, Еремина Ю Н, Галлеев Р Г, Тарасов А В Изучение нефропротективного действия различных классов гипотензивных препаратсв у больных с артериальной гипертонией // Сборник научных трудов кафедры клинической фармакологии РГМУ «Актуальные вопросы клинической фармакологии» - 2004 -Москва - С 16-29

13 Demidova М А, Leonova М V, Beiousov Yu В, Tarasov А V Nephroprotective and

organoprotective efficacy of moexipril ш patients with mild to moderate hypertension (abstr

PI 33) III of Hypertension -2005 -v 23 (supp! 2) - p S34

46

14 Demidova MA, Leonova MV, Belousov YuB, Tarasov AV Nephroprotectivc and organoprotective efficacy of spirapnl in patients with mild to moderate hypertension // J of Hypertension -2005 -v 23 (suppl 2) -p S393

15 Леонова M В, Демидова M A, Тарасов A В , Белоусов Ю Б Гипотензивная, органопротективная и метаболическая эффективность спираприла у больных артериальной гипертензией // Рациональная фармакотерапия в кардиологии - 2005 -№2 -С4-8

16 Демидога MA, Леонова MB, Белоусов ЮБ, Тарасов А В Opi анопротективная активность моэксиприла у женщин в пост менопаузе // Тезисы докладов «Человек и лекарство» -2005 - Москва - С 102

17 Демидова MA, Леонова MB, Белоусов ЮБ, Тарасов А В Изучение влияния моэксиприла на метаболтескую активность и гормональный статус у женщин в постменопаузе//Тезисы докладов «Человек и лекарство» -2005 -Москва-С 362

18 Еремина Ю H, Леонова M В, Белоусов Ю Б, Тарасов А В, Моисейкина Л А Влияние современных антигипертегоивных препаратов на микропротеинурию // Медицина -2005 -№2(49) -С95-98

19 Леонова MB, Демидова MA, Тарасов А В, Белоусов ЮБ Опыт применения спираприла и его эффекты у больных с артериальной гипертензиеи // Российский кардиологический журнал -2006 -Л«1 (57) - С 40-43

20 Леонова M В , Демидова M А, Тарасов А В, Белоусов Ю Б Гипотензивные, органопротектавные и метаболические эффекты ингибиторов АПФ у женщин с постменопаузальным синдромом и АГ // Тезисы II Всероссийской научно-практической конференции «Артериальная гипертония в практике врача терапевта, невролога, эндокринолога и кардиолога» - 2006 - Москва - С 17

21 Леонова MB, Демидова MA, Белоусов ЮБ, Тарасов А В Сравнительная эффективность и безопасность современных ингибиторов агиотензин-превращающего фермента моэксиприла и спираприла у женщин с постменопаузальным метаболическим синдромом//Кардиология -2006 -№1 -С43-49

22 Леонова M В , Демидова M А, Тарасов А В , Белоусов Ю Б Гипотензивные, органопротектавные и метаболические эффекты ингибитора ангиотензинпревращающего фермента моэксиприла у женщин с постменопаузальным синдромом // Кардиология - 2006 - №5 - С 40-43

23 Леонова M В, Еремина Ю H, Намсараев Ж H , Тарасов А В Дисфункция эндотелия и небиволол//Трудный пациент -2006 -№3 -Том 4 -С 14-18

24 Еремина Ю H, Леонова M В , Белоусов Ю Б , Тарасов А В Сравнительная оценка гипотензивной и нефропротективной эффективности при лечении лизиноприпом,

47

квинаприлом и небивололом у больных АГ и СМП // Материалы Первого Сибирского съезда клинических фармакологов «Клиническая фармакология и рациональная фармакотерапия» -2006 -Барнаул - С243-246

25 Тарасов А В , Леонова М В , Белоусов Ю Б, Ерймина Ю Н Влияние разных групп гипотензивных препаратов на величину артериального давления и частоту встречаемости метаболического синдрома у больных с артериальной гипертензией // Тезисы докладов «Человек и лекарство» - 2007 - Москва - С 222-223

26 Леонова М В , Демидова М А, Тарасов А В , Белоусов Ю Б Влияние ингибиторов АПФ на уровень лептина у женщин с постменопаузальным метаболическим синдромом // Тезисы докладов «Человек и лекарство» -2007 -Москва - С 397

27 Maneshina О, Tarasov А, Demidova М , Belousov Yu Effects of angiotensin converting enzyme inhibitors, angiotensin receptor blocker or beta-blocker on metabolic syndrome m patiens with mild to moderate arterial hypertension (abstr P40 310) // J of Hypertension -

2006 -v 25 (suppl 2) -p S378

28 Leonova M, Belousov Yu, Tarasov A, Eremma Yu Effects of antihypertensive agents on renal and vascular protection m patiens with mild to moderate arterial hypertension (abstr P40311)//J ofHypertension -2006 -v 25(suppl2) -p S378-S379

29 Белоусов Ю Б, Леонова M В, Тарасов А В, Демидова М А, Бетехтина В А, Намсарасв Ж Н, Галеев Р Г Оценка органорротективпых эффекторов современных антигипертешивньк препаратов // Вестник Российского Государственного Медицинского Университета. - 2006 - №4/51/ - С 22-27

30 Тарасов А В, Демидова М А, Еремина Ю Н, Леонова М В , Белоусов Ю Б Оценка эффективности и безопасности применения современных ингибиторов решш-ашиотешин-альдостероновоп системы у больных артериальной гипертензией // Материалы конференции "Клинические исследования лекарственных средств" - 12 октября 2007 - Москва - С 110-111

31 Тарасов А В , Демидова М А, Леонова М В, Белоусов Ю Б Гипотензивные и метаболические эффекты моэксиприла у женщин в постменопаузе // Сборник материалов VI национального научно-медицинского конгресса «Здоровье человека» -

2007 - Ереван - С 283-284

32 Тарасов А В, Манешина О А Эффективность применения ингибиторов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и бета-блокаторов у больных артериальной гипертензией и их влияние на метаболический синдром // Вестник Волгоградского государственного медицинского университета -2008 -Ш (25) -С 75-76

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АД артериальное давление

АГ артериальная гипертензия

АПФ ангиотензин-превращающий фермент

БРА блокатор рецептора антнотензина II

ДАД диастолическое АД

ДЭАС дегидроэпиацдростерон-сульфат

ГХТ 1 идрохлоротиазид

ИАПФ ингибитор ангиотензин-нревращающего фермента

ивд индекс вазодилатации

имт индекс массы тела

лг лютсшшзиругощий гормон

МАУ микроальбуминурия

нд различия не достоверны (р>0,05)

РААС решш-ангиотензин-альдостероновая система

САД систолическое артериальное давление

СИ суточный индекс

ттг тиреотропный гормон

ФСГ фолликулостиму тирующий гормон

хс холестерин

хс лвп холестерин липопротенинов высокой плотности

хслнп холестерин липопротенинов низкой плотности

хс лонп холестерин липопротенинов очень низкой плотности

чсс частота сердечных сокращении

ЭЗВД эндотелий зависимая вазодитатация

ЭНЗВД эндотелий независимая вазодилатация

НВА.С гликозилированный гемоглобин

НОМА Homeostasis Model Assessment-Insulin Resistance

QUICK.I quantitative insulin sensitivity check index

Подписано в печать 7 04 2008 г Формат 60x84 1/16, Уел Печ Лист 1,5 Тираж 100 экз Заказ № 443 Отпечатаио в типографии «ДЦ «Каретный Двор»» 101000, Москва, ул Покровка, д.12, стр 1 Тел (495) 921-01-40 Факс (495)921-01-40 _www allapnnt.ru_

Артериальная гипертензия (АГ) — одно из наиболее распространенных сердечно-сосудистых заболеваний, которое, по заключению экспертов ВОЗ, является основной причиной преждевременной сердечно-сосудистой смерти [145]. Это заболевание приводит не только к возникновению специфических осложнений (поражение оргаиов-мишеией), по и представляет собой важнейший фактор риска прогрессирования атеросклеротического поражения артерий. Доказано, что неблагоприятных последствий можно избежать, если поддерживать на достаточно низком уровне артериальное давление (АД) с помощью антигипертензивпого лечения [159]. Однако, чрезмерное снижение АД и нежелательное метаболическое воздействие отдельных лекарственных средств или их сочетаний могут неблагоприятно сказываться на результатах антигипертензивного лечения.

В настоящее время для снижения повышенного АД рекомендуют использовать тиазидные мочегонные препараты, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (ИАПФ), блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА), Р-адреноблокаторы и антагонисты кальция, причем в большинстве случаев для надлежащего контроля АД требуется использование комбинации как минимум двух лекарственных средств [159, 81, 182, 103]. Вместе, с тем, лекарственные средства, входящие в состав современных схем антигипертензивной терапии, способны оказать разнонаправленное влияние на метаболические показатели, в результате чего итоговое влияние лечения не всегда очевидно.

3-адреноблокаторы и тиазидные . мочегонные (в частности, гидрохлоротиазид - ГХТ) широко применяются для снижения АД у больных АГ. Вместе с тем известно их нежелательное (потенциально неблагоприятное) воздействие на углеводный и липидный обмены, которое при совместном использовании способно усиливаться [182, 163, 242, 261, 122, 203, 186, 188, 162, 126, 214, 180, 205, 141]. Кроме того, не исключено, что лечение, основанное на Р-адреноблокаторах, уступает лечению, основанному на антигипертензивных средствах других классов, по выраженности гипотензивного эффекта и/или степени положительного воздействия на риск серьезных сосудистых осложнений [217, 185, 118, 128, 134]. Поэтому в настоящее время усиливаются сомнения в целесообразности широкого применения сочетания Р-адреноблокаторов и мочегонных препаратов в лечении АГ (в особенности у лиц молодого возраста, пациентов с метаболическим синдромом) [159, 185, 118, 208]. Однако, клинические исследования p-адреноблокаторов, ставшие основой для таких сомнений, проводились в основном с использованием атенолола. Можно ли сделать подобный вывод о других препаратах данной группы, не ясно [159].

Ряд антигипертензивных лекарственных средств представляется как, по меньшей мере, метаболически нейтральный (например, антагонисты кальция). Другие группы препаратов, по-видимому, способны оказать положительное влияние на углеводный обмен и функцию почек (ЙАПФ, БРА) [122, 134, 173, 212, 243, 136, 264, 215, 125, 184, 222, 195, 226, 202, 183,

213, 167, 255, 256, 259, 227, 224, 229, 110, 1, 6, 9, 14, 18, 19]. Тем не менее, не исключено, что эти эффекты могут уменьшиться при одновременном применении ГХТ.

Таким образом, представляется интересным сопоставить влияние трех подходов к антигипертензивной терапии. Во-первых, стоит упомянуть о сочетании ингибиторов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) и ГХТ, которое кажется привлекательным не только из-за большего гипотензивного действия сочетания препаратов, но и способности уменьшить нежелательное метаболическое воздействие мочегонного препарата. Помимо этого, часто используется комбинация современных кардиоселективных Р-адреноблокаторов и ГХТ, при которой, однако, не исключено усиление нежелательного метаболического влияния каждого из этих лекарственных средств [186, 40, 43, 47, 58]. Наконец, необходимо рассмотреть комбинацию длительно действующего антагониста кальция группы дигидропиридина и БРА — сочетание, которое, несмотря на ожидаемое положительное метаболическое воздействие, может создавать проблемы из-за наложения эффекта двух вазодилататоров.

Кроме того, несмотря на многолетнее изучение, продолжает оставаться актуальным выявление особенностей антигипертензивного действия лекарственных средств у различных категорий больных. Накопление такой информации дает возможность совершенствовать подходы к более дифференцированному (индивидуализированному) применению лечения. В недостаточно полной мере охарактеризовано и гуморальное влияние различных групп антигипертензивных препаратов. Так, обычно изучаются функция почек, липидный и углеводный обмен, в то время как другие показатели, хараткеризующие метаболическую безопасность, остаются за пределами рассмотрения. Появление новой информации об этом аспекте воздействия лекарственных средств может способствовать лучшему пониманию механизмов их эффективности и дать важные сведения о безопасности лечения. Цель исследования.

Комплексная оценка эффективности и безопасности современных схем антигипертензивного лечения с учетом влияния на уровень артериального давления, частоту сердечных сокращений, состояние углеводного, липидного, минерального и пуринового обменов, функцию почек, гормональный статус и гуморальный иммунитет. Задачи исследования.

1. Изучить особенности антигипертензивного эффекта и метаболическую безопасность длительно действующих ингибиторов РААС, которые при необходимости сочетаются с ГХТ.

2. Изучить особенности антигипертензивного действия и метаболическую безопасность кардиоселективного р-адреноблокатора метопролола, который при необходимости сочетается с ГХТ.

3. Изучить особенности антигипертензивного эффекта и метаболическую безопасность длительно действующего антагониста кальция группы дигидропиридина лацидипина с возможным добавлением БРА телмисартана.

4. Изучить влияние ингибиторов РААС, которые при необходимости сочетаются с ГХТ, на функцию эндотелия.

5. Изучить факторы, связанные с влиянием антигипертензивного лечения на состояние углеводного, липидного, минерального и пуринового обменов, функцию почек, гормональный статус и гуморальный иммунитет.

6. Разработать алгоритм выбора комбинированного антигипертензивного лечения с учетом особенностей гипотензивного эффекта и комплексной оценки безопасности различных сочетаний лекарственных средств.

Научная новизна.

Впервые проведено комплексное изучение клинико-лабораторной эффективности и безопасности современных схем использования антигипертензивных средств (длительно действующие ингибиторы РААС с возможным добавлением ГХТ, кардиоселективный Р-адреноблокатор метопролол с возможным добавлением ГХТ, длительно действующий антагонист кальция группы дигидропиридина с возможным добавлением БРА) с учетом их влияния не только на уровень АД, углеводный, липидный обмены и функцию почек, но и на минеральный и пуриновый обмены, гормональный статус и гуморальный иммунитет.

Показано, что изученные подходы к антигипертензивному лечению различаются по особенностям воздействия на величину АД, его суточные изменения, липидный, углеводный обмен и функцию почек.

Антигипертензивная терапия на основе препаратов, блокирующих РААС (ингибиторы АПФ, БРА) оказывает наиболее выраженный гипотензивный и нефропротективный эффект и благоприятно влияет на метаболический профиль. Добавление ГХТ к ингибиторам РААС в случае недостаточной эффективности лечения не устраняет нефропротективного и положительного метаболического влияния ингибиторов РААС. Показано, что при этом снижается расчетный риск сердечно-сосудистых осложнений, уменьшается число больных с метаболическим синдромом, снижается уровень лептииа в крови у женщин и улучшается функция эндотелия. Продемонстрировано, что, у больных с метаболическим сиидромом, по сравнению с пациентами без него, данный подход к антигипертензивному лечению способствует более выраженному снижению систолического АД, уровня глюкозы, микропротеинурии и расчетного риска сердечно-сосудистой смерти.

Отмечено, что сочетание длительно действующего антагониста кальция группы дигидропиридина и БРА обладает нефропротективпым действием и благоприятно воздействует на углеводный обмен. Показано, что, по выраженности положительного влияния на АД и метаболические нарушения, данный подход одинаково эффективен у больных с метаболическим синдромом и без него.

Показано, что неблагоприятные метаболические последствия антигипертензивного лечения метопрололом и возможным добавлением ГХТ проявляются уже в ближайшие 1,5-2 месяца терапии.

Показано, что изученные схемы антигипертензивного лечения не приводят к существенному изменению показателей минерального и пуринового обменов, гормонального статуса и гуморального иммунитета у больных с АГ, способных повлиять на безопасность.

Выявлено, что лабораторные показатели, характеризующие функцию почек, состояние обмена веществ, гормональный статус и гуморальный иммунитет сопряжены с величиной ЧСС и АД. Отмечено, что динамика лабораторных показателей на фоне лечения связана как с исходным уровнем ЧСС и АД, так и с особенностями их изменения в процессе лечения. Показано, что эта взаимосвязь имеет самостоятельное значение и не зависит от пола, возраста, массы тела и схемы антигипертензивного лечения.

Продемонстрировано, что применение схемы антигипертензивного лечения "метопролол ± ГХТ" по сравнению с лечением, основанным на ингибиторах РААС или антагонисте кальция с БРА, сопряжено с неблагоприятным воздействием на углеводный, липидный обмены и функцию почек. Причем эта связь имеет самостоятельное значение и не зависит от пола, возраста, массы тела и влияния на уровень АД и ЧСС. Теоретическая и практическая значимость.

Проведенная комплексная оценка клинико-лабораторной эффективности и безопасности современных схем комбинированной антигипертензивной терапии дает новые сведения об их влиянии на различные виды обмена веществ, гормональный статус и гуморальный иммунитет.

Показано, что изученные способы антигипертензивного лечения различаются по влиянию на уровень АД, его суточные изменения, липидный, углеводный, пуриновый обмены и функцию почек, но не оказывают заметного воздействия на другие виды обмена веществ, гормональный статус и гуморальный иммунитет.

Полученные результаты могут использоваться для более дифференцированного подхода к подбору антигипертензивной терапии у конкретного больного и способствовать повышению эффективности и безопасности лечения.

Выявлена взаимосвязь лабораторных показателей и их динамики на фоне антигипертензивного лечения с ЧСС и величиной АД, которая не зависела от пола, возраста, массы тела и схемы антигипертензивного лечения. Это может свидетельствовать в пользу самостоятельного значения индивидуальных особенностей изменения ЧСС и АД в реализации метаболических эффектов антигипертензивного лечения и служить основой для дальнейшего изучения механизмов, лежащих в основе отмеченных закономерностей.

Основные положения, выносимые на защиту.

Антигипертензивное лечение больных с АГ I и II степени длительно действующими ингибиторами РААС или кардиоселективным Р-адреноблокатором метопрололом с возможным добавлением ГХТ, а также длительно действующим антагонистом кальция группы дигидропиридина с возможным добавлением БРА обладает различным воздействием на величину АД и его изменения на протяжении суток, состояние липидного, углеводного, пуринового обменов и функцию почек.

Изученные схемы антигипертензивной терапии не приводят к существенному изменению показателей минерального обмена, гуморального иммунитета и гормонального статуса больных с АГ и с этой точки зрения безопасны.

Подход, при котором в случае недостаточной эффективности лечения к ингибиторам РААС добавляется ГХТ, не устраняет нефропротективного и положительного метаболического влияния ингибиторов РААС. При этом снижается ожидаемый риск сердечно-сосудистых осложнений, уменьшается число больных с метаболическим синдромом, улучшается функция эндотелия. Данная схема лечения уменьшает выраженность подъема АД в утренние часы, но может способствовать чрезмерному снижению систолического АД в ночное время.

Антигипертензивное лечение, основанное на длительно действующем антагонисте кальция группы дигидропиридина с БРА не вызывает тахикардии, не оказывает влияния на суточный профиль АД, способствует улучшению углеводного обмена и уменьшению микроальбуминурии.

Антигипертензивное лечение с использованием кардиоселективного Р-адреноблокатора метопролола, к которому при необходимости добавляется ГХТ, обладает отрицательным воздействием на липидный и углеводный обмены, в результате чего увеличивается число больных с метаболическим синдромом. С другой стороны применение данной комбинации лекарственных средств способствует существенному уменьшению ЧСС и предотвращает ночное повышение АД.

Лабораторные показатели, характеризующие функцию почек, состояние обмена веществ, гормональный статус и гуморальный иммунитет, а также их изменение на фоне антигипертензивного лечения, ассоциируются с особенностями изменений АД и ЧСС, причем эта связь имеет самостоятельное значение и не зависит от пола, возраста, массы тела и выбранной схемы антигипертензивного лечения.

Выводы.

1. Антигииертензивное лечение ингибиторами ренин-ангиотензин-альдостероновой системы или кардиоселективным Р-адреноблокатором метопрололом с добавлением гидрохлоротиазида, а также антагонистом кальция группы дигидропиридина лацидипином с добавлением блокатора рецепторов ангиотензина II телмисартана различается по выраженности влияния па величину АД, липидный, углеводный, пуриповый обмен и функцию почек.

2. Аптигипертензивное лечение ингибиторами репин-ангиотензин-альдостероновой системы с добавлением гидрохлоротиазида обладает нефропротективным и положительным метаболическим воздействием, которое наиболее выражено у больных с метаболическим синдромом.

3. Антигипертензивное лечение метопрололом с добавлением гидрохлоротиазида способствует повышению уровня холестерина и глюкозы в крови, что приводит к увеличению числа больных с метаболическим синдромом.

4. Применение длительно действующего антагониста кальция лацидипина с добавлением телмисартана не приводит к увеличению ЧСС, не оказывает влияния па суточный профиль АД и способствует улучшению углеводного обмена и уменьшению микроальбуминурии.

5. Монотерапия ингибиторами РААС, их сочетание с гидрохлоротиазидом, а также применение длительно действующего антагониста кальция группы дигидропиридина с добавлением телмисартана способствует снижению риска сердечно-сосудистых осложнений и улучшает функцию эндотелия.

6. Изученные схемы сочетания антигипертензивных препаратов не приводят к существенному изменению показателей минерального и пуринового обмена, гуморального иммунитета и гормонального статуса больных, способному повлиять на безопасность.

7. По данным регрессионного анализа существует взаимосвязь между характеристиками АД, ЧСС и лабораторными показателями.

8. По данным регрессионного анализа изменение лабораторных показателей при лечении артериальной гипертензии сопряжено как со схемой антигипертензивной терапии, так и характером изменений АД и ЧСС в ответ на лечение.

Практические рекомендации.

При выборе антигипертензивных препаратов помимо САД и ДАД, полученных при офисном измерении, следует учитывать индивидуальные особенности суточного профиля АД, выраженность метаболических нарушений (прежде всего состояние углеводного, липидного обмена и функцию почек), а также риск развития метаболических нарушений па фоне лечения.

Антигипертензивное лечение, основанное на длительно действующих ингибиторах РААС (с возможным добавлением ГХТ) предпочтительно у больных с заметными подъемами АД в утренние часы, а также при наличии метаболического синдрома. При этом следует учитывать возможность чрезмерного снижения САД в ночное время, что может быть нежелательно у больных АГ и ИБС или каротидным атеросклерозом. Ингибиторы РААС оказывают благоприятное воздействие на метаболические расстройства и функцию почек.

Антигипертензивное лечение длительно действующими антагонистом кальция группы дигидропиридина (лацидипин) и БРА (телмисартан) предпочтительно, когда есть потребность в уменьшении утреннего подъема САД и приоритетом является метаболическая безопасность терапии.

Антигипертензивное лечение, основанное на кардиоселективном Р-адреноблокаторе метопрололе (с возможным добавлением ГХТ), предпочтительно, когда необходимо добиться выраженного уменьшения ЧСС и устранить повышение АД в ночное время. Терапия метопрололом не устраняет имеющиеся метаболические расстройства и способствует их возникновению.

У больных с нарушением углеводного или пуринового обмена и особенно при наличии метаболического синдрома антигипертензивное лечение метопрололом с возможным добавлением ГХТ применять не следует. У дайной категории больных предпочтительно лечение, основанное на ингибиторах РААС.