Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Клинико-биохимическая характеристика заболеваний желчевыводящих путей у коренных и пришлых жителей Эвенкии

005047953

На правах рукописи

ЛУКИЧЕВА Эллина Викторовна

КЛИНИКО-БИОХИМИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА

ЗАБОЛЕВАНИЙ ЖЕЛЧЕВЫВОДЯЩИХ ПУТЕЙ У КОРЕННЫХ И ПРИШЛЫХ ЖИТЕЛЕЙ ЭВЕНКИИ

14.01.04 — внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 7 ЯНВ 2013

Красноярск - 2012

005047953

Работа выполнена в ФГБУ «Научно-исследовательский институт медицинских проблем Севера» СО РАМН в отделении патологии пищеварительной системы у взрослых

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор

ЦУКАНОВ Владислав Владимирович

Официальные оппоненты:

КОЛПАКОВА Алла Федоровна - доктор медицинских наук, профессор, ГБОУ ВПО «Красноярский государственный медицинский университет им. проф.В.Ф. Войно-Ясенецкого» Минздрава России, кафедра поликлинической терапии, семейной медицины и здорового образа жизни с курсом ПО, профессор кафедры;

САМСОНОВ Алексей Андреевич - доктор медицинских наук, профессор, ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России, кафедра пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии, профессор кафедры.

Ведущая организация:

ГБОУ ВПО «Сибирский государственный медицинский университет» Минздрава России, г.Томск.

Защита диссертации состоится «31» января 2013 года в «Ю00»часов на заседании диссертационного совета Д 208.037.01 на базе ГБОУ ВПО «Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого» Минздрава России, по адресу: 660022, г. Красноярск, ул. Партизана Железняка, 1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО «Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого» Минздрава России.

Автореферат разослан < 2012г.

Ученый секретарь

диссертационного совета Д 208.037.01

доктор медицинских наук, доцент ^¿^гт^/^ -Старик Светлана Юрьевна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования

Заболевания желчевыводящих путей являются одной из самых интересных проблем современной гастроэнтерологии. Распространенность этой патологии, несмотря на улучшающиеся условия жизни, продолжает оставаться на очень высоком уровне. В развитых странах холелитиаз наблюдается у 10%-15% населения (Stinton L.M. et al., 2010). На вскрытиях желчные камни обнаруживаются в Англии у 20% мужчин и 30% женщин (Khan H.N. et al., 2009). Желчные конкременты становятся обычной находкой у детей (Debray D. et al., 2012). Это обуславливает огромное внимание к данной проблеме.

Ведется активный анализ традиционных технологий (Scollay J.M. et al., 2011) и поиск новых алгоритмов лечения билиарных заболеваний (Gurusamy К. et al., 2011). Большое значение придается исследованию факторов риска холелитиаза (Jeong S.U. et al., 2012). Неизменно, высокая распространенность заболеваний желчевыводящих путей приводит к тому, что все настойчивее звучит точка зрения, что холелитиаз - это маркер значительных метаболических нарушений в организме, которые связаны со снижением продолжительности жизни и вероятностью развития онкологических заболеваний (Ruhl С.Е. et al., 2011; Xu H.L. et al., 2011).

В настоящее время существенно изменилось представление о патогенезе холестеринового холелитиаза. Позиции этапной работы W.H. Admirand, D.M. Small (1968), разработавших идею о важности перенасыщенной холестерином желчи для инициации камнеобразования, остались неизменными. Вместе с тем, последние 10-15 лет наши западные коллеги фактически отказались от «асептической» концепции патогенеза холестеринового холелитиаза в пользу теории взаимодействия метаболических, инфекционных, иммунных и генетических факторов (Wang D.Q. et al., 2009; Van Erpecum K.J., 2011).

Несмотря на значимость и сложность проблемы билиарных заболеваний, в России сейчас выполняется сравнительно немного работ на современном методическом уровне (Ильченко А.А., 2004; Григорьева И.Н. и др., 2009; Быстровская Е.В. и др., 2010; Решетняк В.И., 2012). Не уделяется необходимого внимания исследованию выраженных этнических различий распространенности холелитиаза (Stokes C.S. et al., 2011). Между тем популяционные работы в настоящее время принято относить к генетическим исследованиям, являющимися авангардом современной медицинской науки (Venneman N.G. et al., 2010).

Цель исследования:

Изучить клинико-биохимическую характеристику заболеваний желчевыводящих путей у коренных и пришлых жителей Эвенкии.

Задачи:

1. Изучить распространенность и клинические проявления заболеваний желчевыводящих путей у коренных и пришлых жителей.

2. Определить содержание и соотношение липидов желчи при заболеваниях желчевыводящих путей у коренных и пришлых жителей.

3. Изучить липидный состав сыворотки крови и его взаимосвязь с липидным составом желчи при заболеваниях желчевыводящих путей у коренных и пришлых жителей.

4. Исследовать жирнокислотный спектр сыворотки крови и его взаимосвязь с содержанием липидов в сыворотке крови при заболеваниях желчевыводящих путей у коренных и пришлых жителей.

Научная новизна:

Осуществлено клиническое исследование, в котором изучение распространенности заболеваний желчевыводящих путей у двух различных популяций населения сочеталось с детальным анализом липидного состава желчи и сыворотки крови.

Показаны отличия соотношения липидов в желчи при заболеваниях желчевыводящих путей в популяциях монголоидов и европеоидов.

Выявлены и обоснованы особенности содержания липидов в сыворотке крови и их взаимосвязи с содержанием и насыщением холестерина в желчи при заболеваниях желчевыводящих путей в популяциях монголоидов и европеоидов.

Изменения жирнокислотного спектра сыворотки крови у больных холелитиазом в обеих популяциях заключались в повышении содержания насыщенных жирных кислот и снижении содержания ненасыщенных жирных кислот.

Практическая значимость:

1. Результаты исследования содержат конкретное описание клинической симптоматики, факторов риска заболеваний желчевыводящих путей у различных популяций Эвенкии, что способствует усовершенствованию диагностики и профилактики заболеваний.

2. В исследовании продемонстрировано наличие изменений липидного состава желчи и сыворотки крови при билиарной патологии, что обуславливает целесообразность определения этих показателей во время обследования пациентов с целью повышения эффективности лечебных мероприятий.

3. Предлагаемый в работе подход и полученные результаты могут быть использованы для организации и планирования массовых обследований.

Диссертация выполнена в рамках госбюджетной темы научных исследований ФГБУ «НИИМПС» СО РАМН «Установление этнических особенностей распространенности социально значимых заболеваний у взрослого и детского населения в экологических условиях различных регионов Восточной Сибири для разработки научных основ и оптимизации профилактики патологии», номер государственной регистрации 0120. 0950338.

Внедрение в практику:

Материалы исследования внедрены в практику МБУЗ «Байкитская районная больница» Эвенкийского муниципального района Красноярского края, КГБУЗ «Краевая клиническая больница» и работу гастроэнтерологического отделения НИИ медицинских проблем Севера СО РАМН.

Положения, выносимые на защиту:

1. Заболевания желчевыводящих путей чаще встречаются у европеоидов в сравнении с монголоидами в Эвенкии.

2. У пришлых и коренных жителей с заболеваниями желчевыводящих путей установлены различия в содержании и соотношении липидов в желчи и сыворотке крови.

3. У эвенков и пришлых жителей, больных холелитиазом, зарегистрированы повышение содержания насыщенных жирных кислот и снижение содержания ненасыщенных жирных кислот в сыворотке крови.

Личный вклад:

Автором проведен клинический осмотр пациентов, с последующим заполнением анкет, осуществлено поминутное дуоденальное зондирование с забором желчи, выполнен анализ липидного состава желчи и сыворотки крови, проведена математическая обработка полученных данных, подготовлены научные статьи и диссертация.

Апробация работы:

Материалы диссертации доложены на 14-й, 15-й и 16-й Российских Гастроэнтерологических неделях (Москва, 2008, 2009, 2010), 9-й ВосточноСибирской гастроэнтерологической конференции (Иркутск, 2009), 14-м Международном конгрессе по приполярной медицине (Йеллоунайф, Канада, 2009).

Публикации: по теме диссертации опубликовано 13 печатных работ, в том числе 4 статьи в журналах, рекомендованных ВАК РФ.

Объем и структура диссертации:

Диссертация изложена на 118 страницах машинописного текста, содержит 2 рисунка и 36 таблиц. Состоит из введения, обзора литературы, главы материалов и методов исследования, четырех глав, содержащих результаты собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Библиография включает 185 источников, в том числе 46 отечественных и 139 зарубежных.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования

В пп. Суринда и Полигус Эвенкийского муниципального района Красноярского края выполнено обследование (клинический осмотр и ультразвуковое сканирование печени и желчных путей) одномоментным

сплошным методом 963 человек, из них 552 пришлых (229 - мужчин, 323 -женщин) и 411 коренных жителей (175 - мужчин, 236 - женщин), что составило охват 84% от списочного состава населенных пунктов. Среди пришлых жителей свыше 95% лиц являлись русскими и украинцами. В этой связи в качестве синонима термина «пришлые жители» в нашей работе употреблялся термин «европеоиды». Коренное население было представлено эвенками.

В работе с обследуемыми лицами соблюдались этические принципы, предъявляемые ст. 24 Конституции РФ и Хельсинской Декларацией Всемирной Медицинской Ассоциации (World Medical Association Declaration of Helsinki (1964)).

Клинический осмотр сопровождался заполнением стандартных анкет, что позволило изучить жалобы, анамнез, объективное состояние обследуемых. Проводилось выделение синдрома правого подреберья, под которым понимали боль или дискомфорт в правом подреберье, систематически беспокоящие пациента и связанные с приемом пищи (Скуя Н.А., 1984). Выполнялось изучение диспепсии, под которой согласно Римским критериям II понимали боль или дискомфорт в эпигастральной области, систематически беспокоящие больного (Drossman D.A. et al., 1999).

Ультразвуковое сканирование осуществлялось на портативном аппарате японской фирмы "ALOKA". Исследование моторной функции желчного пузыря проводилось методом ультразвукового сканирования и оценивалось после приема желчегонного завтрака (2 яичных желтка). При этом курсором измерялись размеры и толщина стенки желчного пузыря до и после стимуляции его двигательной активности.

Критериями диагностики заболеваний желчевыводящих путей служили рекомендации И.В. Маева и сотр. (2005).

Определение общего холестерина, триглицеридов и ХС ЛПВП в сыворотке крови выполнено биохимическими методами у 316 пациентов (152 коренных, 164 пришлых).

Для анализа липидов в сыворотке кровь забиралась из локтевой вены после 12 часового голодания перед началом дуоденального зондирования. Полученная сыворотка ампулировалась и хранилась в морозильных камерах. При работе максимально сокращалось время от получения крови до помещения сыворотки в морозильную камеру. Транспортировка сыворотки осуществлялась в специальных теплоизоляционных контейнерах. Определение общего холестерина сыворотки крови проводилось по методу L.L. Abell et al. (1952). Калибровка метода выполнялась по сывороткам, полученным в ВКНЦ РАМН. Холестерин липопротеидов высокой плотности определялся по методу В.Н. Титова и соавт. (1979). Содержание триглицеридов в сыворотке определялось по методу P. Trinder (1969). Концентрация общего холестерина, холестерина липопротеидов высокой плотности и триглицеридов изучалось во всех образцах сыворотки, забранной для исследования.

Дуоденальное зондирование с биохимическим анализом желчи осуществлено 112 пришлым (38 мужчинам, 74 женщинам) и 108 коренным (44 мужчинам, 64 женщинам) жителям.

Анализ биохимического состава желчи включал в себя определение концентрации общего холестерина, общих желчных кислот и общих фосфолипидов биохимическими методами. Содержание общего холестерина и общих желчных кислот желчи исследовалось по методу В.П. Мирошниченко и соавт. (1978) на спектрофотометре. Общие фосфолипиды желчи определялись методом и реактивами фирмы "Lachema".

Для характеристики физико-химических свойств желчи проводился расчет ряда показателей соотношения липидов. Вычисление холато-холестеринового коэффициента и соотношения фосфолипиды/холестерин определялось делением концентрации, соответственно, желчных кислот или фосфолипидов на концентрацию холестерина в исследуемой порции дуоденального содержимого. Оценка насыщения желчи холестерином осуществлялась при помощи индекса литогенности по Thomas-Hofmann (1973).

У 155 пациентов (81 пришлых, 74 коренных) проведено определение спектра жирных кислот и содержания жирных кислот в сыворотке крови методом газожидкостной хроматографии.

Спектр жирных кислот в сыворотке крови определяли методом газожидкостной хроматографии на приборе «Цвет-104» с пламенно-ионизационным детектором в ЦНИЛ КрасГМУ (руководитель - проф. Котловский Ю.В.). Способ описан И.Д. Мансуровой и соавт (1990). Гидролиз и метилирование липидов проводили по методу К.М. Синяк и соавт. (1952).

Стеклянную колонку длиной 3 м, диаметром 3 мм заполняли хроматоном N=AW=DMCS (0,160 - 0,200 мм), пропитанным 3% SE-30. Температура колонки программатора от 125 до 270°С с градиентом температуры 3°С/мин. Скорость подачи ленты самописца 240 мм/ч, чувствительность усилителя 50-10-10А. Газ-носитель азот, расход азота и водорода 2 л/ч, воздуха 20 л/ч. Для идентификации метиловых эфиров жирных кислот использовали химически чистые препараты пальмитиновой, стеариновой, олеиновой, линолевой и арахидоновой кислот. Идентифицировали пики хроматограмм получаемых проб по времени удерживания, полученные значения сопоставляли с данными литературы. Количественную оценку хроматограмм проводили путем измерения площадей пиков.

Результаты исследований оценены согласно общепринятым методам статистического анализа. Статистическая обработка проведена на персональном компьютере при помощи пакета прикладных программ «Statistic for Windows» (версия 7,0), SPSS v. 12,0 for Windows, "Panalyzer"c предварительной проверкой соответствия рассматриваемых переменных нормальному распределению по критерию Шапиро-Уилка. При нормальном распределении вариационного ряда достоверность различий анализировали с помощью t-критерия Стьюдента-Фишера

в доверительном интервале более 95%. При множественном сравнении использовали поправку Бонферрони. Учитывая, что одним из условий применения данного критерия является равенство дисперсий показателя в сравниваемых совокупностях, для оценки равенства дисперсий был применен тест Левена, показавший допустимость применения критерия Стьюдента. В случае распределения вариационного ряда отличного от нормального достоверность различий оценивали с помощью непараметрического критерия Манна-Уитни.

Для сравнения относительных показателей использовали критерий %2 и вычисление отношения шансов. Для оценки тесноты связи признаков применяли корреляционный анализ с расчетом коэффициентов парной корреляции Пирсона при нормальном распределении вариационного ряда. Статистическая значимость коэффициента корреляции определялась при помощи критического значения t Стъюдента-Фишера. Данные в тексте и в таблицах приведены в виде среднего значения ± стандартной ошибки среднего значения (М±ш). Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез принимали равным 0.Ó5.

Результаты собственных исследований

Распространенность хронического холецистита составила у пришлых жителей 7,8% (3,1% у мужчин и 11,1% у женщин), у коренного населения - 3,6% (1,7% у мужчин и 5,1% у женщин), р=0,01. Холелитиаз диагностировался у 6,7% европеоидов (2,6% у мужчин и 9,6% у женщин) и у 3,2% эвенков (1,1% у мужчин и 4,7% у женщин), р=0,02.

Возможность этнических колебаний распространенности желчнокаменной болезни вытекает из сопоставления результатов исследований в различных странах мира. В странах Западной Европы и Северной Америки желчные камни встречаются у 10-15% населения (Festi D. et al., 2008). Вместе с тем распространенность желчнокаменной болезни в Азии равна 5-6% (Farzaneh Е. et al., 2007), в Африке 3-4% (Safer L. et al., 2000). В последние 10-15 лет во всем мире-практически нет работ по одномоментному, непосредственному сравнению распространенности заболеваний желчевыводящих путей у представителей генетически разнородных популяций населения.

Гипермоторная функция желчного пузыря определялась у 61,1% эвенков и у 24,8% пришлых жителей (р<0,001). Соответственно, гипомоторная дискинезия встречалась у 14,6% эвенков и у 41,3% европеоидов (р<0,001). Эти данные очень важны. Снижение сократительной способности желчного пузыря является принципиальным моментом патогенеза холелитиаза (Carey М.С. et al., 2004).

Полученные результаты в определенной степени объясняют более высокую распространенность билиарной патологии у пришлых жителей в сравнении с коренным населением. Значительная доля гипермоторной функции желчного пузыря у эвенков может быть связана с особенностями их питания, которое состоит преимущественно из сырого мяса и сырой рыбы. По всей видимости, для

переваривания таких продуктов необходим быстрый и мощный выброс пищеварительных секретов.

В обеих популяциях с увеличением возраста регистрировалось увеличение частоты холелитиаза и холецистита. У пришлых жителей хронический холецистит диагностировался у 4,1% лиц в возрасте от 18 до 39 лет и у 9,5% пациентов в возрасте от 40 лет и старше (0111=0,43; ДИ 0,19-0,96; р=0,04). Желчнокаменная болезнь определялась в этих возрастных группах - у 2,9% пациентов и у 8,4% лиц (0111=0,35; ДИ 0,14-0,89; р=0,03). У эвенков хронический холецистит фиксировался у 1,6% лиц в возрасте от 18 до 39 лет и у 5,5% пациентов в возрасте от 40 лет и старше (0111=0,31; ДИ 0,09-1,03; р=0,07), желчнокаменная болезнь определялась в этих возрастных группах - у 1,1% пациентов и у 5,0% лиц (0111=0,24; ДИ 0,06-0,96; р=0,05). То есть, возраст старше 40 лет был фактором риска холелитиаза в обеих популяциях.

Следует обратить внимание на возрастную динамику гипомоторной дискинезии и гипермоторных состояний двигательной активности желчного пузыря. Так, у европеоидов частота гипермоторных состояний в возрастной группе 18-19 лет была равна 66,7%, а в возрастной группе старше 60 лет - 5,6% (0111=21,67; ДИ 2,62-179,43; р=0,003). У эвенков резкого снижения моторики желчного пузыря с увеличением возраста не отмечалось. Среди коренных жителей в группе 18-19 лет частота гипермоторных состояний была равна 80,0%, а в группе старше 60 лет - 50,0% (01Д=3,0; ДИ 0,28-32,04; р=0,7). Несомненно, устойчивость моторики желчных путей по отношению к возрасту среди эвенков является одной из основных причин, обуславливающих относительно низкую распространенность билиарной патологии среди них.

В обеих популяциях избыточная масса тела и ожирение были отчетливо ассоциированы с частотой холецистита и холелитиаза. У пришлого населения ожирение встречалось у 5,6% лиц с нормотонией желчного пузыря, у 39,5% пациентов с хроническим холециститом (ОШ=Ю,31; ДИ 3,81-27,94; р<0,001) и у 56,8% человек с ЖКБ (01П=20,35; ДИ 7,34-56,43; р<0,001). У эвенков ожирение наблюдалось у 1,3% лиц с нормотонией, у 40% пациентов с хроническим холециститом (ОШ=32,б4; ДИ 4,88-218,06; р<0,001) и у 38,5% человек с ЖКБ (0111=30,84; ДИ 4,43-214,7; р<0,001).

В настоящее время исследованию факторов риска придается достаточно большое значение (Hung S.C. et al., 2011). Поэтому необходимо повторить, что в обеих популяциях факторами риска билиарной патологии являлись женский пол, возраст старше 40 лет и ожирение. Эти предикторы заболеваний являются традиционными (Shebl F.M. et al., 2011). Особенность нашей работы заключается в сравнительном сопоставлении этих факторов у двух различных групп населения, проживающих на единой территории. Например, взаимодействие моторики желчного пузыря и возраста существенно отличается у коренных и пришлых жителей.

Мы проанализировали частоту клинических синдромов при заболеваниях желчевыводящих путей. В обеих обследованных этнических группах синдром правого подреберья и синдром диспепсии были ассоциированы с холелитиазом и холециститом (рис. 1, 2).

% 120 100 80 60 40 20 -о

ОШ=9,17;ДИ 4,21-19,99;

Ри <0,001

ОШ=8,50; ДИ 3,77-19,16; Рт.4<0,001

IМ 73

ОШ=383,25; ДИ 66,16-2220,01; Р1.з<0,001

0Ш=192,07;ДИ 45,42-812,22 р,.4<0,001

35,5

40,8

97,7

84,е

Синдром диспепсии Синдром правого подреберья

0 Гипермоторная дискинезия Я Гипомоторная дискине: □ Хронический холецистит 0 ЖКБ

Примечание: достоверность различий показателей вычислена при помощи критерия отношения шансов

Рис. 1. Распространенность клинических синдромов при заболеваниях желчевыводящих путей у пришлых жителей.

0111=20,86; ДИ 6,5466,52; р1-3<0,001

% 100 80 60 40 20 0

0ш=507,76; ДИ 28,928916,33; р1-3<0,001

73,3 76,9 100 84,6

45

26,7

10,71- 5,5

1 3 4 £ • ^ ■■ 3 4

Синдром диспепсии

в Гипермоторная дискинезия □ Хронический холецистит

Синдром правого подреберья

В Гипомоторная дискинези В ЖКБ

Примечание; достоверность различий показателей вычислена при помощи критерия отношения шансов

Рис. 2. Распространенность клинических синдромов при заболеваниях желчевыводящих путей у коренных жителей.

Интерпретируя представленные факты, следует отметить, что, с одной стороны, боли в правом подреберье являются важным маркером билиарной патологии, подтверждающим необходимость инструментального обследование пациента. С другой стороны, нередкое сочетание заболеваний желчевыводящих путей с симптоматикой, характерной для патологии желудка, указывает на целесообразность комплексного обследования гастроэнтерологических больных.

В настоящее время принято считать, что липидный метаболизм является важнейшим аспектом патогенеза заболеваний желчевыводящих путей (Dikkers А. et al., 2010). В этой связи мы изучили содержание липидов в сыворотке крови. У европеоидов повышалось содержание общего холестерина до 6,14±0,57 ммоль/л у лиц с хроническим холециститом и до 6,95±0,6 ммоль/л у больных холелитиазом в сравнении с 4,87±0,4 ммоль/л у лиц с гипермоторной дискинезией желчевыводящих путей (р=0,07; р=0,004). Содержание триглицеридов в сыворотке крови было равно среди пришлых жителей с хроническим холециститом 1,69±0,13 ммоль/л и 2,39±0,16 ммоль/л у больных холелитиазом в сравнении с 1,25±0,09 ммоль/л у лиц с гипермоторной дискинезией желчевыводящих путей (р=0,005; р<0,001). У монголоидов содержание общего холестерина было равно 5,29±0,4 ммоль/л у лиц с хроническим холециститом и 5,83±0,5 ммоль/л у больных холелитиазом в сравнении с 4,72±0,4 ммоль/л у лиц с гипермоторной дискинезией желчевыводящих путей (р=0,3; р=0,08). Содержание триглицеридов в сыворотке не было ассоциировано с билиарной патологией у эвенков.

Современные исследования липидов сыворотки крови при билиарной патологии весьма немногочисленны. Концентрации общего холестерина, триглицеридов, холестерина ЛПНП, апопротеина А и апопротеина В были выше у лиц с ЖКБ, чем в группе сравнения (Smelt А., 2010). Авторы большого китайского исследования обращают внимание на повышенное содержание триглицеридов в сыворотке крови и снижение уровня холестерина липопротеидов высокой плотности у пациентов с желчными камнями (Andreotti G. et al., 2008). И.Н. Григорьева и соавт. (2009) придают значение нарушению содержание липопротеинов у пациентов с холелитиазом.

Наш подход демонстрирует значимость генетических детерминант в изучении липидного метаболизма. По всей видимости, необходимо учитывать этнические факторы при изучении данной проблемы.

Вопрос взаимосвязи липидного состава желчи и крови до настоящего времени остается сложным и недостаточно изученным, хотя, практически все исследователи согласны с тем, что его решение имеет большое значение (Alvi A.R. et al., 2011).

У европеоидов с гипермоторной и гипомоторной дискинезией желчевыводящих путей не отмечалось значительной корреляции между содержанием липидов сыворотки крови и печеночной порции желчи. У больных холелитиазом эти корреляции становились более значительными и достигали

г=0,34 (р=0,003) для связи холестерина крови и холестерина желчи и г=0,52 (р=0,001) для связи триглицеридов крови и холестерина в печеночной желчи.

В пузырной порции у европеоидов эти закономерности сохранялись. Следует отметить возрастание коэффициента корреляции между содержанием липидов сыворотки крови и желчи по мере увеличения тяжести патологии. В частности, у пациентов с гипермоторной дискинезией желчевыводящих путей коэффициент корреляции триглицеридов в сыворотке с содержанием холестерина в желчи был равен г=0,07; у пациентов с гипомоторной дискинезией желчевыводящих путей -г=0,24; у больных хроническим холециститом - г=0,36 (р=0,04) и у пациентов с холелитиазом - г=0,59 (р=0,001). Аналогичная ситуация определялась для связи содержания общего холестерина в сыворотке с холестерином в желчи. Наличие прямой корреляции между содержанием холестерина и триглицеридов в крови и холестерина в желчи, возрастающее при патологии, позволяет считать, что у европеоидов повышение насыщения желчи холестерином может быть связано с активным транспортом холестерина из крови в желчь.

У коренных жителей при заболеваниях желчевыводящих путей не отмечалось столь выраженной взаимосвязи между содержанием липидов желчи и сыворотки крови. У больных холелитиазом коэффициент корреляции между концентрацией общего холестерина в сыворотке и холестерином в печеночной желчи был равен г=0,18. В пузырной порции этот показатель был равен г=0,27 (р=0,07). Это указывает на определенную устойчивость липидного метаболизма у монголоидов и является одной из причин относительно низкой распространенности желчнокаменной болезни среди них.

Содержание липидов в сыворотке крови было ассоциировано с коэффициентами насыщения желчи холестерином среди европеоидов. Следует выделить прямую корреляционную связь между содержанием холестерина и триглицеридов в сыворотке крови и индексом Томаса-Хофманна как в печеночной, так и в пузырной порциях желчи у пациентов с желчнокаменной болезнью. В частности, коэффициент корреляции между содержанием триглицеридов в сыворотке и индексом Томаса-Хофманна достигал для печеночной порции г=0,45 (р=0,03), а для пузырной порции - г=0,62 (р=0,007). Коэффициент корреляции между содержанием общего холестерина в сыворотке и индексом Томаса-Хофманна составлял в этой популяции для печеночной порции г=0,39 (р=0,03), а для пузырной порции - г=0,53 (р=0,04). У эвенков столь выраженных закономерностей не отмечалось. Коэффициент корреляции между содержанием общего холестерина в сыворотке и индексом Томаса-Хофманна составлял в печеночной порции г=0,09, а в пузырной порции - г=0,31 (р=0,1).

Для объяснения важности полученных результатов следует обратиться к основным аспектам гомеостаза холестерина в организме. Образование желчных кислот является основным путем экскреции холестерина из организма у людей (Тиг1еу 8.Е>. й а!., 1988). Лимитирует биосинтез холатов фермент холестерин-7а-гидроксилаза (5Ьоёа 1 е1 а1., 1997). Синтез холестерина в печени детерминирует

преимущественно ГМГ-КоА-редуктаза. Полагается, что активность этого фермента регулируется поступлением пищевого холестерина при помощи механизма обратной связи (Cohen D.E. et al., 1993). Считается, что синтез желчных кислот в печени определяется обратной зависимостью от степени их возврата во время циркуляции и параллелен доступности субстрата синтеза, то есть, холестерина (Grundy S.M. et al., 1999). Другими словами, важное значение для нормального метаболизма холестерина имеет обратная связь между биосинтезом холатов и поступлением холестерина в организм. Соответственно, нарушение данной обратной связи и приводит к патологии. У европеоидов, больных холелитиазом, мы наблюдаем очевидное подтверждение этой идеи. Возрастание коэффициента корреляции между содержанием холестерина в сыворотке и желчи у лиц с холелитиазом не сопровождалось адекватным увеличением коэффициента корреляции между содержанием холестерина в сыворотке и концентрацией желчных кислот в желчи. Метаболизм липидов среди эвенков значительно стабильнее, что не приводит к столь выраженным поломкам обмена веществ. Полученная информация позволяет констатировать, что различия в метаболизме липидов у коренного и пришлого населения приводят в конечном итоге к дифференциации распространенности билиарных заболеваний.

Результаты нашего исследования могут иметь важное значение для повышения эффективности лечебно-профилактических мероприятий. Следует проводить обязательное гастроэнтерологическое исследование среди пациентов с гиперлипидемией (особенно европеоидов), обращая особое внимание на другие факторы риска - женский пол, увеличение возраста и избыточную массу тела.

Этапная работа W.H. Admirand, D.M. Small (1968), на базе которой была создана современная парадигма патогенеза, по-прежнему, сохраняет свое значение. В последние годы эта теория существенно дополнена важностью взаимодействия метаболических, инфекционных, иммунных и генетических факторов (Hofman A.F., 2009). Но определение трех основных липидов желчи и насыщения желчи холестерином продолжает оставаться необходимым фундаментом для научно-практических разработок этой проблемы.

В печеночной порции дуоденального содержимого у больных холелитиазом и хроническим холециститом среди европеоидов было снижено содержание желчных кислот и фосфолипидов и повышена концентрация холестерина в сравнении с лицами с гипермоторной и гипомоторной дискинезией желчевыводящих путей. Например, содержание желчных кислот у европеоидов с гипермоторной дискинезией желчевыводящих путей составляло 21,3±1,54 ммоль/л, а у пациентов с холелитиазом - 16,4±1,4 ммоль/л (р=0,02), содержание фосфолипидов, соответственно, - 4,6±0,35 ммоль/л, а у пациентов с холелитиазом - 3,51±0,32 ммоль/л (р=0,02), холестерина, соответственно, - 2,3±0,19 ммоль/л и 3,59±0,3 ммоль/л (р<0,001). Это обусловливало повышение индекса Томаса-Хофманна и снижение холато-холестеринового коэффициента и коэффициента фосфолипиды/холестерин у пациентов с холециститом и холелитиазом в

сравнении с лицами с гипермоторной и гипомоторной дискинезией желчевыводящих путей. Особенное внимание необходимо обратить на то, что у лиц с холелитиазом и хроническим холециститом индекс Томаса-Хофманна превышал единицу. Таким образом, с одной стороны, регистрировался так называемый печеночный дефект липидного метаболизма (уже печень секретирует перенасыщенную холестерином желчь), с другой стороны, индекс Томаса-Хофманна выше 1,0 свидетельствует о реальной опасности инициации холелитогенеза (табл. 1).

Таблица 1

Коэффициенты насыщения холестерина в печеночной желчи при

Показатели Диагноз ХХКн ФЛ/ХСн I н

1. Гипермоторная дискинезия п=26 9,2±0,65 1,98±0,16 0,64±0,05

2. Гипомоторная дискинезия п=34 8,01±0,62 1,7±0,12 0,72±0,06

3. Хронический холецистит п=28 5,94±0,43 1,28±0,09 1,05±0,09

4. Желчнокаменная болезнь п=24 4,64±0,43 1,02±0,08 1,18±0,11

Р 1-2 =0,2 =0,2 =0,3

Р1-3 <0,001 <0,001 <0,001

Р 14 <0,001 <0,001 <0,001

Р 2-3 =0,006 =0,005 =0,002

Р 2-4 <0,001 <0,001 <0,001

Р 3-4 =0,03 =0,3 =0,4

В пузырной порции у европеоидов, больных холециститом и холелитиазом, указанные закономерности сохранялись. То есть, при билиарной патологии снижалось содержание желчных кислот и фосфолипидов, повышалась концентрация холестерина, что приводило к значительному изменению насыщения желчи холестерином. Индекс Томаса-Хофманна был равен в пузырной порции у европеоидов с гипермоторной дискинезией 0,68±0,04, а у пациентов с холелитиазом - 1,39±0,11 (р<0,001).

Среди эвенков содержание липидов в печеночной порции не имело столь выраженных колебаний. Содержание холестерина и фосфолипидов в печеночной порции среди эвенков, больных холециститом и холелитиазом, и лиц с гипермоторной дискинезией желчевыводящих путей не отличалось. Наблюдалось только умеренное снижение концентрации желчных кислот в печеночной порции желчи у эвенков с холелитиазом в сравнении эвенками с гипермогорной дискинезией желчевыводящих путей.

Несмотря на то, что у эвенков с холелитиазом индекс Томаса-Хофманна в печеночной порции был достоверно более высоким в сравнении эвенками с

гипермоторной дискинезией желчевыводящих путей, но этот показатель составлял 0,76, то есть находился в пределах нормы (табл. 2). Нельзя не отметить, что индекс Томаса-Хофманна среди европеоидов с холелитиазом был в 1,6 раза выше, чем в аналогичной группе эвенков (р<0,001).

Таблица 2

Коэффициенты насыщения холестерина в печеночной желчи при

заболеваниях желчевыводящих путей у коренных жителей (М ± ш)

Показатели Диагноз ХХКн ФЛ/ХСн I н

1. Гипермоторная дискинезия п=63 10,7±0,8 2,6±0,24 0,52±0,04

2. Гипомоторная дискинезия п=17 10,5±0,9 2,8±0,17 0,54±0,04

3. Хронический холецистит п=15 9,4±0,71 2,6±0,19 0,67±0,05

4. Желчнокаменная болезнь п=13 8,2±0,78 2,3±0,18 0,76±0,06

PI-2 =0,9 =0,5 =0,7

Рм =0,2 =1,0 =0,02

Р м =0,03 =0,3 <0,001

Р2.3 =0,3 =0,4 =0,04

Р 2-1 =0,05 =0,04 =0,002

=0,3 =0,3 =0,2

С нашей точки зрения важно сопоставление концентрации липидов в желчи пришлых и коренных жителей. Например, концентрация желчных кислот в печеночной порции у эвенков с гипермоторной дискинезией желчевыводящих путей была равна 34,2±2,2 ммоль/л, а концентрация фосфолипидов - 8,6±0,64 ммоль/л. У европеоидов с гипермоторной дискинезией желчевыводящих путей эти показатели составляли, соответственно, 21,3±1,54 ммоль/л (р<0,001) и 4,6±0,35 ммоль/л (р<0,001). Любопытно, что и концентрация холестерина в печеночной порции желчи была более высокой у эвенков в сравнении с европеоидами (р=0,007). Следует заметить, что концепция Admirand и Small (1968 г.) выдвинула на первый план соотношение липидов желчи. Концентрация желчи при этом не имеет существенного значения. Вполне вероятно, что это является недостатком концепции Admirand и Small. Концентрация желчи является очень важной характеристикой интенсивности синтеза липидов в желчи, который должен влиять на соотношение первичных и вторичных холатов и, в конечном итоге, на солюбилизирующую способность желчи. Во всяком случае, можно предположить, что концентрация желчи является важной характеристикой, влияющей на ее физико-химические свойства.

В пузырной порции у эвенков, больных холелитиазом, наблюдались более выраженные изменения, заключавшиеся в снижении концентрации желчных кислот и фосфолипидов и повышении содержания холестерина, что приводило к

возрастанию насыщения желчи холестерином. Содержание желчных кислот у коренных жителей с гипермоторной дискинезией желчевыводящих путей составляло 81,5±6,21 ммоль/л, а у пациентов с холелитиазом - 61,4±5,3 ммоль/л (р=0,01); содержание фосфолипидов, соответственно, - 14,3±1,1 ммоль/л, а у пациентов с холелитиазом - 11,2±0,95 ммоль/л (р=0,03), холестерина, соответственно, - 6,23±0,57 ммоль/л и 9,4±0,83 ммоль/л (р=0,002).

В итоге индекс Томаса-Хофманна в пузырной порции у эвенков с желчными камнями был равен 1,04±0,08, а у лиц с гипермоторной дискинезией желчевыводящих путей - 0,52±0,04 (р<0,001).

Таким образом, у европеоидов с холелитиазом отмечался выраженный печеночный дефект метаболизма липидов, то есть, уже печень секретировала перенасыщенную холестерином желчь. У эвенков с желчнокаменной болезнью печеночного дефекта метаболизма липидов не фиксировалось. Желчь приобретала литогенные свойства в желчном пузыре. В целом насыщение желчи холестерином было у европеоидов значительно более высоким, чем у эвенков. Следует считать, что это является одной из важнейших причин превалирования распространенности холелитиаза у пришлых жителей в сравнении с коренным населением.

В настоящее время существенное значение придается генетическим исследованиям липидного метаболизма у пациентов с холелитиазом. Значительный вклад в этот вопрос внесло шведское исследование близнецов (Ка1з1ка Б. й а1., 2007). В Финляндии было установлено, что уровень сывороточного метилстерола, отражающего синтез холестерина в печени, и концентрация в желчи деоксихолата, стимулирующего секрецию холестерина печенью, показали значительные различия у монозиготных близнецов, но не у дизигот (КеБашегш У.А. й а1., 1989). Авторы сделали заключение, что липидный состав желчи генетически детерминирован. В самых современных работах изучаются генетические аспекты транспорта липидов желчи. В частности, демонстрируется полиморфизм генов, кодирующих транспорт холестерина; исследуются функции клеточных рецепторов желчных кислот, отвечающих за транспорт холатов и фосфолипидов (ЬатшеЛ Р. е1 а1., 2012). В целом, наши результаты укладываются в современную концепцию патогенеза холелитиаза, которая заключается в важности взаимодействия генетических и средовых факторов для развития болезни (Уоп Катреп О. й а1., 2012). Следует подчеркнуть, что в настоящее время исследования липидного состава желчи и крови у пациентов с холелитиазом в различных этнических группах населения являются единичными в мире.

Для углубления понимания липидного метаболизма в нашей работе был исследован жирнокислотный состав сыворотки крови при билиарной патологии.

У эвенков сумма насыщенных кислот была существенно ниже, а сумма полиненасыщенных жирных кислот значительно выше, чем у пришлых жителей. В частности, доля насыщенных жирных кислот в сыворотке крови у коренных

жителей составила 37,43±2,8 %, у европеоидов - 49,24±3,4% (р=0,007). Доля полиненасыщенных жирных кислот в сыворотке крови у эвенков равнялась 43,21±2,4 %, у европеоидов - 34,03±1,7 % (р=0,002). Все коэффициенты соотношения насыщенных к ненасыщенным жирным кислотам были достоверно выше у европеоидов в сравнении с монголоидами. Так, показатель насыщенные/сумма ненасыщенных жирных кислот у пришлых жителей составил 0,97±0,07, у коренных жителей - 0,6±0,05 (р<0,001); соотношение насыщенные/полиненасыщенные жирные кислоты равнялось у европеоидов 1,45±0,1, у эвенков - 0,87±0,07 (р<0,001).

В обеих популяциях у больных с холелитиазом в сравнении со здоровыми лицами значительно увеличивалось содержание насыщенных жирных кислот и уменьшалось количество ненасыщенных жирных кислот (табл. 3).

Таблица 3

Содержание жирных кислот в сыворотке крови при заболеваниях

желчевыводящнх путей у обследованных лиц (М±т; %)_

Показатели Диагноз Насыщенные Мононенасыщенные Полиненасыщенные

ч а 1. Желчнокаменная болезнь п=27 55,14±3,6 17,46±1,2 27,4±2,1

а п. С 2. Здоровые лица п=54 46,29±2,5 16,36±1,1 37,35±2,8

и к з: 3. Желчнокаменная болезнь п=13 4б,6±3,2 17,5±1,3 35,9±2,5

и о 4. Здоровые лица п=63 35,47±2,6 19,8±1,6 44,73±3,1

Р 1-2 =0,04 =0,5 =0,004

Р 3-4 =0,007 =0,3 =0,04

Р 1-3 =0,08 >0,9 =0,009

Р 2-4 =0,003 =0,08 =0,08

Идею о значительном нарушении липидного метаболизма у пациентов с желчнокаменной болезнью подтверждало изучение коэффициентов соотношения насыщенных к ненасыщенным жирным кислотам. Среди европеоидов с холелитиазом все коэффициенты были значительно выше, чем у здоровых лиц. Аналогичные изменения отмечались и среди эвенков (табл. 4).

Мы проанализировали содержание со-3 и ш-6 жирных кислот и их соотношение в обследованных популяциях. Как среди эвенков, так и у пришлых жителей, больных холелитиазом, было значительно снижено содержание м-3 жирных кислот и повышено содержание со-6 жирных кислот.

Таблица 4

Соотношение жирных кислот в сыворотке крови при заболеваниях _желчевыводящих путей у обследованных лиц (М+т; %)_

Показатели Диагноз Насыщенные/сумм а ненасыщенных Насыщенные/полиненасыщенные Мононенасыщенные /полиненасыщенные

о 3 э 1. Желчнокаменная болезнь п=27 1,23±0,07 2,01 ±0,14 0,64±0,05

о. С 2. Здоровые лица п=54 0,86±0,05 1,24±0,08 0,44±0,03

и I X 3. Желчнокаменная болезнь п=13 0,87±0,08 1,3±0,11 0,49±0,04

о. о Ы 4. Здоровые лица п=63 0,55±0,03 0,79±0,05 0,44±0,03

Р1-2 <0,001 <0,001 <0,001

Р 3-4 <0,001 <0,001 =0,3

Р1-3 <0,001 <0,001 =0,02

Р2-4 <0,001 <0,001 =1,0

Соответственно, коэффициент со-6/со-З в обеих обследованных этнических группах был значительно выше у пациентов с холелитиазом по сравнению со здоровыми лицами. Так, доля со-3 жирных кислот у европеоидов с холелитиазом составила 4,28±0,4%, у здоровых европеоидов - 11,52±0,9 % (р<0,001); у эвенков с желчнокаменной болезнью равнялась 8,36±0,8 %, у здоровых эвенков — 15,67±1,2 % (р<0,001). Доля (в-6 жирных кислот у пришлых жителей с холелитиазом имела значение 14,12±1,1 %, у здоровых европеоидов - 10,бЗ±0,8% (р=0,01); у коренных жителей с желчнокаменной болезнью составила 16,07±1,1%, у здоровых эвенков -12,29±1,0% (р=0,03). Коэффициент ю-6/со-З у европеоидов с холелитиазом был равен 3,3±0,2, у здоровых европеоидов - 0,92±0,07 (р<0,001); у эвенков с желчнокаменной болезнью - 1,92±0,17, у здоровых эвенков - 0,78±0,05 (р<0,001).

В ходе исследования были изучены корреляционные взаимосвязи содержания • жирных кислот в сыворотке с концентрацией липидов в сыворотке крови при заболеваниях желчевыводящих путей. Среди пришлых жителей зафиксированы существенные различия при сопоставлении пациентов с холелитиазом в сравнении со здоровыми лицами. У пациентов с желчнокаменной болезнью коэффициент корреляции насыщенных жирных кислот с концентрацией общего холестерина в сыворотке был равен г=0,49 (р=0,02), а с содержанием триглицеридов в сыворотке - г=0,54 (р=0,01). У здоровых лиц таких закономерностей не выявлено. Среди эвенков с желчнокаменной болезнью коэффициенты корреляции содержания жирных кислот и концентрации липидов в сыворотке крови не были значимыми.

Коэффициенты соотношения жирных кислот были ассоциированы с содержанием общего холестерина и триглицеридов крови у европеоидов, страдающих желчнокаменной болезнью. Регистрировалась прямая корреляционная связь между коэффициентом насыщенные жирные кислоты/сумма ненасыщенных жирных кислот и концентрацией общего холестерина г=0,43 (р=0,002); между коэффициентом насыщенные жирные кислоты/сумма ненасыщенных жирных кислот и концентрацией триглицеридов в сыворотке г=0,56 (р=0,004). У эвенков с холелитиазом столь выраженных взаимосвязей не регистрировалось.

Следует заметить, что в России в последние годы практически отсутствуют работы, в которых бы исследовался спектр жирных кислот при билиарной патологии. Подобные исследования являются единичными и за рубежом. Жирные кислоты могут составлять значительную часть желчных камней, что подчеркивает их возможную роль в развитиии патологии (Wu S.D. et al., 2007). В ряде работ показано, что конъюгированные жирные кислоты желчи являются мощными ингибиторами кристаллизации холестерина в желчи. Они абсорбируются, выделяются в желчь и предотвращают камнеобразование (Zhang J. et al., 2011).

В качестве резюме следует сказать, что мы выполнили большое исследование заболеваний желчевыводящих путей у двух групп населения, проживающих в Эвенкии, которое показало дифференциацию распространенности, липидного состава желчи, сыворотки крови у коренных и пришлых жителей. Заслуживает внимания однонаправленность изменений спектра жирных кислот в сыворотке крови у европеоидов и монголоидов с желчнокаменной болезнью. Это позволяет предполагать, что увеличение насыщенных и снижение доли ненасыщенных жирных кислот является универсальным маркером нарушений липидного метаболизма у пациентов с билиарной патологией в генетически разнородных популяциях населения. Учитывая значительное внимание к исследованию генетики липидного обмена у больных холелитиазом (Stokes C.S. et al, 2012), итоги работы являются современными и создают очевидные перспективы для дальнейших разработок.

выводы

1. Распространенность хронического холецистита составила у пришлых жителей 7,8% (3,1% у мужчин и 11,1% у женщин), у коренного населения -3,6% (1,7% у мужчин и 5,1% у женщин). Холелитиаз диагностировался у 6,7% пришлых лиц (2,6% у мужчин и 9,6% у женщин) и у 3,2% эвенков (1,1% у мужчин и 4,7% у женщин). Факторами риска желчнокаменной болезни в обеих популяциях являлись возраст старше 40 лет и ожирение.

2. Синдром правого подреберья регистрировался у 94,6% пришлых пациентов и у 84,6% эвенков с холелитиазом. Синдром правого подреберья диагностировался в обеих этнических группах у лиц с желчнокаменной болезнью в 14-15 раз чаще, чем у лиц с гипермоторной дискинезией и в 2 раза чаще, чем у пациентов с гипомоторной дискинезией желчевыводящих путей.

3. У европеоидов с желчнокаменной болезнью содержание общего холестерина в сыворотке крови было повышено в 1,4 раза, а триглицеридов -в 1,9 раза в сравнении лицами с гипермоторной дискинезией желчевыводящих путей. У коренных жителей с холелитиазом регистрировалась тенденция к повышению содержания общего холестерина в сыворотке в 1,2 раза, в сравнении с пришлыми жителями.

4. У европеоидов с желчнокаменной болезнью определялась прямая связь между содержанием холестерина (г=0,53; р=0,04) и триглицеридов в сыворотке (г=0,62; р=0,007) и насыщением желчи холестерином в пузырной порции. Среди эвенков наблюдались менее выраженные взаимосвязи.

5. Концентрация липидов в печеночной порции была выше у эвенков в 1,4-1,9 раза в сравнении с европеоидами. Индекс насыщения желчи холестерином Томаса-Хофманна превалировал у пришлых больных холелитиазом в 1,6-1,3 раза в сравнении с аналогичной группой коренных пациентов.

6. Доля насыщенных жирных кислот в сыворотке обследованных пришлых жителей была на 32% выше, а полиненасыщенных жирных кислот - на 27% ниже, чем у эвенков. В обеих популяциях у больных с холелитиазом отмечалось повышение содержания насыщенных жирных кислот и снижение содержания ненасыщенных жирных кислот в сравнении со здоровыми лицами.

7. Корреляция концентрации общего холестерина и триглицеридов в сыворотке крови с коэффициентом насыщенные жирные кислоты/ненасыщенные жирные кислоты у пришлых жителей с холелитиазом была выражена в большей степени, чем у эвенков с аналогичной патологией.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Пациентам, имеющим сочетание нескольких факторов риска холелитиаза (женский пол, избыточную массу тела, возраст старше 40 лет) рационально проводить исследование липидного состава желчи и крови, помимо общепринятого гастроэнтерологического обследования, для повышения эффективности лечебно-профилактических мероприятий.

2. Повышение содержания общего холестерина и триглицеридов в сыворотке крови может использоваться в качестве маркера, указывающего на образование перенасыщенной холестерином желчи, в этом случае пациенты нуждаются в гастроэнтерологическом обследовании и коррекции липидного состава желчи для профилактики холелитиаза.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Показатели липидного метаболизма и содержание инсулина в сыворотке крови у больных холелитиазом / Э.В. Лукичева, В.В. Цуканов, С.А. Догадин, К.Г. Ноздрачев // Рос. жури, гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. —

2008. - №5, Прил. № 32. - С. 121.

2. Лукичева, Э.В. Спектр жирных кислот в сыворотке крови у коренных и пришлых жителей, больных холелитиазом в Эвенкии / Э.В. Лукичева, В.В. Цуканов И Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2008. -№5, Прил. № 32. - С. 121.

3. Лукичева, Э.В. Влияние возраста на липидный состав желчи в популяциях монголоидов и европеоидов Эвенкии / Э.В. Лукичева, В.В. Цуканов // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология — 2009. — № 2, Прил. №1. — С. 81.

4. Лукичева, Э.В. Особенности факторов риска холелитиаза у представителей генетически различных популяций / Э.В. Лукичева, В.В. Цуканов // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. — 2009. - № 2, Прил. №1. -С. 82.

5. Лукичева, Э.В. Распространенность и факторы риска холелитиаза у представителей генетически различных популяций / Э.В. Лукичева, С.А. Догадин, В.В. Цуканов // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. -

2009. -Т.19, №1 (Прил. №33). - С. 59.

6. Содержание инсулина и спектр жирных кислот сыворотки крови у больных холелитиазом / Э.В. Лукичева, В.В. Цуканов, С.А. Догадин, К.Г. Ноздрачев // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. — 2009. - Т. 19, №1 (Прил. №33). - С. 59.

7. Association of the contents of basal insulin with lipid metabolism and prevalence of cholelithiasis and Ischemic Heart Disease in population of Eastern Siberia / E.V. Lukicheva, V.V. Tsukanov, K.G. Nozdrachev, Y.L. Tonkih, E.Y. Kupershtein, E.P. Bronnikova, S.A. Dogadin // 14-th International Congress on Circumpolar Health, 11-16 june 2009, Yellowknife, Canada: abstract book. - P. 56.

8. Spectrum of fatty acids in blood serum and prevalence of cholelithiasis in Mongoloids and Europoids of Siberia / V.V. Tsukanov, E.Y. Kupershtein, Y.L. Tonkikh, E.V. Lukicheva, E.P. Bronnikova // 14-th International Congress on Circumpolar Health, 11-16 june 2009, Yellowknife, Canada: abstract book. - P. 57.

9. Содержание гормонов щитовидной железы и инсулина у больных холелитиазом среди представителей генетически различных популяций населения / Э.В. Лукичева, В.В. Цуканов, С.А. Догадин, К.Г. Ноздрачев // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2010. - №1, Прил. №35. - С. 56.

10. Липидный состав желчи, двигательная функция желчного пузыря и распространенность заболеваний желчевыводящих путей у коренных и пришлых жителей Эвенкии / Э.В. Лукичева, Ю.Л. Тонких, Э.В. Каспаров, В.В. Цуканов, А.В. Васютин // Дальневосточный мед. журн. - 2011. - № 4. - С. 23-25.

11. Ассоциация жирнокислотного спектра сыворотки крови с липидным составом желчи у коренных и пришлых жителей Эвенкии, больных холелитиазом / Э.В. Лукичева, Ю.Л. Тонких, В.В. Цуканов, Е.П. Бронникова, А.В. Васютин // Сиб. мед. журн. (Иркутск). - 2012. - №1. - С. 39-42.

12. Ассоциация инфекционных факторов с заболеваниями желчевыводящих путей / Ю.Л. Тонких, В.В. Цуканов, Э.В. Лукичева, Е.Ю. Куперштейн // Сиб. мед. журн. (Иркутск). - 2012. - №3. - С.60-62.

13. Жирнокислый спектр и содержание липидов сыворотки крови у коренных и пришлых жителей Эвенкии, больных холелитиазом / Э.В. Лукичева, Ю.Л. Тонких, В.В. Цуканов, Е.П. Бронникова, А.В. Васютин // Сиб. мед. обозрение. -2012. - №3. - С. 42-45.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

1н - индекс Томаса-Хофманна печеночной порции желчи; ДИ - доверительный интервал; ЖКБ - желчнокаменная болезнь; ОШ - отношение шансов;

ФЛ/ХСн - коэффициент, равный соотношению концентрации фосфолипидов в печеночной порции к концентрации холестерина в печеночной порции; ХС ЛПВП - холестерин липопротеидов высокой плотности; ХХКн - холато-холестериновый коэффициент печеночной порции.

ЛУКИЧЕВА Эллина Викторовна

КЛИНИКО-БИОХИМИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА

ЗАБОЛЕВАНИЙ ЖЕЛЧЕВЫВОДЯЩИХ ПУТЕЙ УКОРЕННЫХ И ПРИШЛЫХ ЖИТЕЛЕЙ ЭВЕНКИИ

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Подписано в печать 01.12.2012г. Формат 60x84/16. Усл.печ.л. 1,5 Печать ризографическая Тираж 100 экз.

Отпечатано в типографии ООО «ПолиТон» 660025 г.Красноярск, ул. ул. Семафорная, д. 289 тел.(391) 275-06-29 e-mail: politontip@rambler.ru

Заболевания желчевыводящих путей являются одной из самых интересных проблем современной гастроэнтерологии. Распространенность этой патологии, несмотря на улучшающиеся условия жизни, продолжает оставаться на очень высоком уровне. В развитых странах холелитиаз наблюдается у 10%-15% населения (111, 167). На вскрытиях желчные камни обнаруживаются в Англии у 20% мужчин и 30% женщин (47). В азиатских странах, активно внедряющих западный стиль жизни, холелитиаз диагностируется у 15% женщин (144). Желчные конкременты становятся обычной находкой у детей (71, 98, 140). Это обуславливает огромное внимание к данной проблеме.

Ведется активный анализ традиционных технологий (110, 130, 133) и поиск новых алгоритмов лечения билиарных заболеваний (170, 171). Большое значение придается исследованию факторов риска холелитиаза, к числу которых относят ожирение (117, 135), увеличение возраста (47), женский пол (166), избыточное питание с преобладанием углеводов (168). В современных разработках часто обращают внимание на ассоциацию желчных камней и метаболического синдрома (90, 125, 174). Неизменно высокая распространенность заболеваний желчевыводящих путей приводит к тому, что все настойчивее звучит точка зрения, что холелитиаз - это маркер значительных метаболических нарушений в организме, которые связаны со снижением продолжительности жизни и вероятностью развития онкологических заболеваний. В частности большое исследование в США установило более высокий уровень смертности у лиц с желчнокаменной болезнью в сравнении с пациентами без желчных камней (155). Холелитиаз повышает риск развития рака печени и желчных путей в Пакистане (52), Чили (54), Китае (73), США (154) и колоректального рака в Японии (72).

В настоящее время существенно изменилось представление о патогенезе холестеринового холелитиаза. Позиции этапной работы W.H. Admirand,

D.M. Small (1968), разработавших идею о важности перенасыщенной холестерином желчи для инициации камнеобразования, остались неизменными (50). Но за последние 10-15 лет наши западные коллеги фактически отказались от «асептической» концепции патогенеза холестеринового холелитиаза в пользу теории взаимодействия метаболических, инфекционных, иммунных и генетических факторов (181, 183).

Несмотря на значимость и сложность проблемы билиарных заболеваний, в России сейчас выполняется сравнительно немного работ на современном методическом уровне (4, 10, 20, 151). Не уделяется необходимого внимания исследованию выраженных этнических различий распространенности холелитиаза (167). Между тем популяционные работы в настоящее время принято относить к генетическим исследованиям, являющимися авангардом современной медицинской науки (182).

Цель исследования:

Изучить клинико-биохимическую характеристику заболеваний желчевыводящих путей у коренных и пришлых жителей Эвенкии.

Задачи:

1. Изучить распространенность и клинические проявления заболеваний желчевыводящих путей у коренных и пришлых жителей.

2. Определить содержание и соотношение липидов желчи при заболеваниях желчевыводящих путей у коренных и пришлых жителей.

3. Изучить липидный состав сыворотки крови и их взаимосвязь с липидным составом желчи при заболеваниях желчевыводящих путей у коренных и пришлых жителей.

4. Исследовать жирнокислотный спектр сыворотки крови и его взаимосвязь с содержанием липидов в сыворотке крови при заболеваниях желчевыводящих путей у коренных и пришлых жителей.

Научная новизна:

Осуществлено клиническое исследование, в котором изучение распространенности заболеваний желчевыводящих путей у двух различных популяций населения сочеталось с детальным анализом липидного состава желчи и сыворотки крови.

Показаны отличия соотношения липидов в желчи при заболеваниях желчевыводящих путей в популяциях монголоидов и европеоидов.

Выявлены и обоснованы особенности содержания липидов в сыворотке крови и их взаимосвязи с содержанием и насыщением холестерина в желчи при заболеваниях желчевыводящих путей в популяциях монголоидов и европеоидов.

Изменения жирнокислотного спектра сыворотки крови у больных холелитиазом в обеих популяциях заключались в повышении содержания насыщенных жирных кислот и снижении содержания ненасыщенных жирных кислот.

Практическая значимость:

1. Результаты исследования содержат конкретное описание клинической симптоматики, факторов риска заболеваний желчевыводящих путей у различных популяций Эвенкии, что способствует усовершенствованию диагностики и профилактики заболеваний.

2. В исследовании продемонстрировано наличие изменений липидного состава желчи и сыворотки крови при билиарной патологии, что обуславливает целесообразность определения этих показателей во время обследования пациентов с целью повышения эффективности лечебных мероприятий.

3. Предлагаемый в работе подход и полученные результаты могут быть использованы для организации и планирования массовых обследований.

Диссертация выполнена в рамках госбюджетной темы научных исследований ФГБУ «НИИМПС» СО РАМН «Установление этнических б особенностей распространенности социально значимых заболеваний у взрослого и детского населения в экологических условиях различных регионов Восточной Сибири для разработки научных основ и оптимизации профилактики патологии», номер государственной регистрации 0120. 0950338.

Внедрение в практику

Материалы исследования внедрены в практику Байкитской районной больницы №1 Эвенкийского муниципального района Красноярского края, КГБУЗ «Краевая клиническая больница» и работу гасроэнтерологичекого отделения НИИ медицинских проблем Севера СО РАМН.

Положения, выносимые на защиту:

1. Заболевания желчевыводящих путей чаще встречаются у европеоидов в сравнении с монголоидами в Эвенкии.

2. У пришлых и коренных жителей с заболеваниями желчевыводящих путей установлены различия в содержании и соотношении липидов в желчи и сыворотке крови.

3. У эвенков и пришлых жителей, больных холелитиазом, зарегистрированы повышение содержания насыщенных жирных кислот и снижение содержания ненасыщенных жирных кислот в сыворотке крови.

Личный вклад соискателя

Автором проведен клинический осмотр пациентов, с последующим заполнением анкет, осуществлено поминутное дуоденальное зондирование с забором желчи, выполнен анализ липидного состава желчи и сыворотки крови, проведена математическая обработка полученных данных, подготовлены научные статьи и диссертация.

Апробация работы:

Результаты диссертационного исследования были представлены на 14-й, 15-й и 16-й Российских Гастроэнтерологических неделях (Москва, 2008, 2009, 2010), 9-й Восточно-Сибирской гастроэнтерологической конференции (Иркутск, 2009), 14-м Международном конгрессе по приполярной медицине (Йеллоунайф, Канада, 2009).

Публикации: по теме диссертации опубликовано 13 печатных работ, в том числе 4 статьи в журналах, рекомендованных ВАК РФ.

Объем и структура диссертации:

Диссертация изложена на 118 страницах машинописного текста, содержит 2 рисунка и 36 таблиц. Состоит из введения, обзора литературы, главы материалов и методов исследования, четырех глав, содержащих результаты собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Библиография включает 185 источников, в том числе 46 отечественных и 139 зарубежных.

выводы

1. Распространенность хронического холецистита составила у пришлых жителей 7,8% (3,1% у мужчин и 11,1% у женщин), у коренного населения - 3,6% (1,7% у мужчин и 5,1 % у женщин). Холелитиаз диагностировался у 6,7% пришлых лиц (2,6% у мужчин и 9,6% у женщин) и у 3,2% эвенков (1,1%) у мужчин и 4,7% у женщин). Факторами риска желчнокаменной болезни в обеих популяциях являлись возраст старше 40 лет и ожирение.

2. Синдром правого подреберья регистрировался у 94,6% пришлых пациентов и у 84,6%) эвенков с холелитиазом. Синдром правого подреберья диагностировался в обеих этнических группах у лиц с желчнокаменной болезнью в 14-15 раз чаще, чем у лиц с гипермоторной дискинезией и в 2 раза чаще, чем у пациентов с гипомоторной дискинезией желчевыводящих путей.

3. У европеоидов с желчнокаменной болезнью содержание общего холестерина в сыворотке крови было повышено в 1,4 раза, а триглицеридов - в 1,9 раза в сравнении лицами с гипермоторной дискинезией желчевыводящих путей. У коренных жителей с холелитиазом регистрировалась тенденция к повышению содержания общего холестерина в сыворотке в 1,2 раза, в сравнении с пришлыми жителями.

4. У европеоидов с желчнокаменной болезнью определялась прямая связь между содержанием холестерина (г=0,53; р=0,04) и триглицеридов в сыворотке (г=0,62; р=0,007) и насыщением желчи холестерином в пузырной порции. Среди эвенков наблюдались менее выраженные взаимосвязи.

5. Концентрация липидов в печеночной порции была выше у эвенков в 1,41,9 раза в сравнении с европеоидами. Индекс насыщения желчи холестерином Томаса-Хофманна превалировал у пришлых больных холелитиазом в 1,6-1,3 раза в сравнении с аналогичной группой коренных пациентов.

6. Доля насыщенных жирных кислот в сыворотке обследованных пришлых жителей была на 32% выше, а полиненасыщенных жирных кислот - на 27% ниже, чем у эвенков. В обеих популяциях у больных с холелитиазом отмечалось повышение содержания насыщенных жирных кислот и снижение содержания ненасыщенных жирных кислот в сравнении со здоровыми лицами.

7. Корреляция концентрации общего холестерина и триглицеридов в сыворотке крови с коэффициентом насыщенные жирные кислоты/ненасыщенные жирные кислоты у пришлых жителей с холелитиазом была выражена в большей степени, чем у эвенков с аналогичной патологией.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Пациентам, имеющим сочетание нескольких факторов риска холелитиаза (женский пол, избыточную массу тела, возраст старше 40 лет) рационально проводить исследование липидного состава желчи и крови, помимо общепринятого гастроэнтерологического обследования, для повышения эффективности лечебно-профилактических мероприятий.

2. Повышение содержания общего холестерина и триглицеридов в сыворотке крови может использоваться в качестве маркера, указывающего на образование перенасыщенной холестерином желчи, в этом случае пациенты нуждаются в гастроэнтерологическом обследовании и коррекции липидного состава желчи для профилактики холелитиаза.