Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Клинико-биохимическая эффективность прямого ингибитора ренина (алискирен) у больных с хронической болезнью почек и артериальной гипертензией

На правах рукописи

ЖМУРОВ ДЕНИС ВЛАДИМИРОВИЧ

КЛШШКО-БИОХИМИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПРЯМОГО ИНГИБИТОРА РЕНИНА (АЛИСКИРЕН) У БОЛЬНЫХ С ХРОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ ПОЧЕК И АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ

14.01.04 - внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Ш ИУ1-1 9 I

005548141

Тюмень - 2014

Работа выполнена в государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Тюменская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской федерации

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор

Осколков Сергей Анатольевич

Официальные оппоненты:

Остроумова Ольга Дмитриевна,

доктор медицинских наук, профессор, государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России, профессор кафедры факультетской терапии и профессиональных болезней. Жданова Татьяна Владимировна,

доктор медицинских наук, профессор, государственное бюджетное образова- j тельное учреждение высшего профессионального образования «Уральский roc- j ударственный медицинский университет» Минздрава России, заведующий ка- , федрой пропедевтики внутренних болезней. I

Ведущая организация: государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Южно-Уральский государственный медицинский университет» Минздрава России (г. Челябинск).

Защита состоится ^июня 2014 г. в 9.00 часов на заседании диссертационного совета Д 208. 101.01 при государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Тюменская государственная медицинская академия» Минздрава России (625023, г. Тюмень, ул. Одесская, 54)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Тюменская государственная медицинская академия» Минздрава России и на сайте www.tyumsma.nl

Автореферат разослан «¿7^» d/Z/i&^lf 2014 года.

Ученый секретарь диссертационного совета

Василькова Т. Н.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Хроническая болезнь почек является распространенной патологией и встречается в развитых странах у 10-11 % населения (Смирнов A.B. и соавт., 2010; Шилов Е.М., 2011).

В ряде крупных популяционных исследований установлено, что даже начальное снижение функции почек, когда уровень креатинина в сыворотке крови «нормален» или только незначительно повышен, сопровождается резким увеличением сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности (Cardiovascular Heart Study)(MoHceeB B.C., Кобалава Ж.Д., 2002; Мухин H.A. и соавт.,2004), а снижение клиренса креатинина менее 60 мл/мин. ассоциируется с отчетливым увеличением нежелательных сердечно-сосудистых последствий у пациентов с артериальной гипертензией.

Известно, что снижение АД замедляет скорость прогрессирования ХБП (Casas J.P., е.а., 2005). Результаты исследования MDRD установили, что скорость прогрессирования ХБП определяется взаимоотношениями между уровнем среднего АД и величиной суточной протеинурии (Мухин H.A. и соавт., 2013).

В качестве основных антигипертензивных и одновременно антипротеи-нурических лекарств, а также средств рено- и кардиопротекции при ХБП применяют иАПФ и БРА. Результаты ряда контролируемых исследований (REIN, AIPRI, RENAAL и др.) подтвердили, что иАПФ и БРА действительно являются препаратами, которые могут реально замедлить скорость прогрессирования ХБП и снизить вероятность развития сердечно-сосудистых осложнений (Смирнов A.B. и соавт., 2004; Мухин H.A. и соавт., 2004).

В тоже время показано, что на фоне терапии иАПФ и БРА у больных ХБП, несмотря на достоверное снижение риска, сохраняется высокий остаточный риск сердечно-сосудистой смерти и осложнений (Мычка В.Б. и соавт., 2010; Максимов М.Л. и соавт., 2010).

Прямое ингибирование ренина - ключевого фермента РААС - позволяет заблокировать систему в начальной точке активации и привести к максимальному снижению ее активности, в том числе и у больных с ХБП.

У больных с ХБП обнаружено нарушение гемостаза в виде комбинированной формы предтромботического состояния с нарушением коагуляционного гемостаза, антикоагулянтной системы и секреторной активности эндотелия сосудов (В.В. Калюжин с соавт., 2012). В тоже время, работы, посвященные исследованию эффективности прямого ингибитора ренина у больных с ХБП и АГ, в том числе влиянию на структурно-функциональное состояние тромбоцитов, в литературе практически отсутствуют.

Цель работы

Исследовать влияния прямого ингибитора ренина на показатели артериального давления, центральной гемодинамики и структурно-функциональное состояние тромбоцитов у больных с хронической болезнью почек и артериальной гипертензией.

Задачи исследования

1. Оценить показатели центральной гемодинамики по данным ЭХО-КГ у больных с ХБП и АГ при динамическом наблюдении на фоне приема прямого ингибитора ренина.

2. Дать характеристику показателей суточного профиля АД, вариабельности САД, ДАД, величины и скорость утреннего подъема АД при динамическом наблюдении у больных с ХБП и АГ, на фоне приема прямого ингибитора ренина.

3. Определить уровень оксидативного стресса на основании исследования содержания продуктов липопероксидации, альфа-токоферола, фосфоли-пидов и холестерина в тромбоцитах и оценить их агрегационную активность у больных с ХБП и АГ на фоне приема прямого ингибитора ренина.

4. Сравнить эффективность терапии почечной АГ прямым ингибитором ренина (алискиреном) и иАПФ (рамиприлом) у больных ХБП.

Научная новизна

Впервые проведено исследование показателей центральной гемодинамики, суточного мониторирования АД, а также структурно-функционального состояния тромбоцитов у больных с ХБП и АГ на фоне применения прямого ингибитора ренина-алискирена.

Установлено, что у больных ХБП и АГ отмечаются значительные изменения показателей центральной гемодинамики и морфометрических показателей левого желудочка, диастолической функции левого желудочка и суточного профиля АД с повышением средних значений АД, а также индексов времени САД и ДАД, увеличением степени агрегации и скорости агрегации тромбоцитов, накоплением в мембранах тромбоцитов первичных и промежуточных продуктов липопероксидации, снижением уровня а-токоферола и суммарных ФЛ на фоне значительного увеличения содержания ОХЛ.

Применение алискирена у больных ХБП и АГ оказывает гипотензивное действие, улучшает суточный профиль АД, а также способствует регрессу гипертрофии миокарда левого желудочка, приводит к уменьшению агрегацион-ной активности тромбоцитов, процессов липопероксидации и восстановлению липидной фазы мембран тромбоцитов по сравнению с показателями до лечения.

Практическое значение работы

Полученные результаты исследования показали, что больным ХБП с АГ с целью адекватного контроля за АД в течении суток необходимо проводить СМАД с оценкой средних значений АД, дневного и ночного САД и ДАД, скорости утреннего подъема АД, а также контролировать морфометрические показатели левого желудочка, диастолическую функцию левого желудочка и агре-гационную активность тромбоцитов.

Выявлено благоприятное влияние алискирена на показатели центральной гемодинамики, суточный профиль АД, агрегационную активность тромбоцитов и состояние липидной фазы мембран тромбоцитов у больных ХБП и АГ. Внедрение в практику

Результаты исследования показателей центральной гемодинамики, суточного профиля АД, агрегационной активности тромбоцитов, липидной фазы мембран тромбоцитов, а также результаты исследования эффективности применения прямого ингибитора ренина - алискирена у больных ХБП и АГ используются в практической работе на базе кафедры пропедевтики внутренних болезней в НУЗ «Отделенческая больницана ст. Тюмень ОАО «РЖД», а также в учебном процессе на кафедре пропедевтики внутренних болезней ГБОУ ВПО ТюмГМА Минздрава России.

Основные положения, выносимые на защиту

1. У больных ХБП и АГ выявлены значительные изменения центральной гемодинамики и морфометрических показателей левого желудочка, диа-столической функции левого желудочка и суточного профиля АД с повышением средних значений АД, индексов времени САД и ДАД, а также скорости утреннего подъема АД.

2. У больных ХБП и АГ отмечается увеличение спонтанной степени и скорости агрегации тромбоцитов с повышением содержания в мембранах тромбоцитов продуктов липопероксидации, на фоне снижения уровня а-токоферола, суммарных ФЛ и увеличения содержания OXJI.

3. Применение алискирена у больных ХБП и АГ оказывает гипотензивное действие, улучшает суточный профиль АД, способствует регрессу гипертрофии миокарда левого желудочка, улучшает диастолическую функцию левого желудочка, приводит к уменьшению агрегационной активности тромбоцитов, активности процессов липопероксидации и частичному восстановлению липидной фазы мембран тромбоцитов.

Апробация работы:

Результаты исследования представлены на VII съезде Научного общества нефрологов России (Москва, 2010г.); научно-практической конференции

«Интеграция науки и практики: итоги, достижения и перспективы» (Тюмень, 2013 г.).

Апробация диссертации состоялась 5 марта 2014 года на заседании проблемной комиссии «Медико-социальные и клинические проблемы здоровья населения Уральского территориально-промышленного комплекса» ГБОУ ВПО ТюмГМА Минздрава России.

Публикации:

По теме диссертации опубликовано 9 печатных работ, из них 5 - в изданиях по перечню ВАК.

Структура и объем диссертации:

Диссертация изложена на 139 страницах машинописного текста. Состоит из введения, обзора литературы, 5 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 152 отечественных и 224 иностранных источников.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

В настоящей работе проведено клиническое наблюдение и обследование 100 больных с хронической болезнью почек. Больные находились на стационарном лечении в Тюменской областной клинической больнице, нефрологиче-ском отделении и на базе НУЗ «Отделенческая больница на ст.Тюмень ОАО «РЖД». Среди обследованных пациентов было 45 мужчин и 55 женщин, что составило 45 % и 55 % соответственно; средний возраст пациентов составил 43,5 ± 3,2 года.

ХБП диагностировали при наличии повреждения почек, определенного как структурные или функциональные нарушения (по данным лабораторно-инструментальных методов исследования) с наличием или без снижения скорости клубочковой фильтрации (СКФ) или снижения СКФ менее 60 мл/мин/1,73 м2 в течении 3 месяцев и более (КЛЮСЛ, 2002) с разделением третьей стадии на За и 36 (К/БО01,2009).

Протокол исследования, одобренный этическим комитетом Тюменской государственной медицинской академии, представлен на рисунке 1.

В нозологической структуре ХБП у наблюдаемых больных доминировал хронический пиелонефрит (80 больных - 80 %) и хронический гломерулоне-фрит (20 больных - 20 %).

По стадиям ХБП больные распределились следующим образом: 1 стадия - 20 больных; 2 стадия - 44 больных; За стадия - 20 больных; 36 стадия - 12 больных и 4 стадия - 4 больных.

Рис. 1. Протокол исследования

Таким образом, у большинства больных (64 %) диагностирован 1 - 2 стадии ХБП.

По степени АГ все больные были с 1 - 2 степенью АГ (34 % и 66 % соответственно по классификации ВОЗ МОГ 1999г.).

Обследование больных проводилось до начала лечения и через 8 недель от начала лечения.

Критерии включения: наличие ХБП и АГ, ХБП - 1 - 4 стадия, АГ - 1 - 2 степень, возраст пациентов от 18 до 59 лет, информированное согласие пациента на участие в исследовании.

Критерии исключения: сахарный диабет, ХБП - 5 стадия, АГ - 3 степени, ишемическая болезнь сердца, злокачественные новообразования, системные заболевания крови и соединительной ткани, отказ от участия в исследовании.

В качестве контрольной группы обследовано 30 здоровых лиц, аналогичного пола и возраста, не имеющих острых воспалительных заболеваний и вредных привычек.

Всем пациентам были проведены клинические исследования: сбор жалоб и анамнеза, физикальное обследование, общий анализ крови и мочи, биохимическое исследование крови, рентгенологическое исследование органов грудной клетки, ЭКГ, ультразвуковое исследование сердца, почек, щитовидной железы, исследование глазного дна, суточное мониторирование АД (СМАД). При необходимости проводились сцинтиграфия почек, допплеровское исследование сосудов шеи, консультации уролога, эндокринолога, невролога.

Биохимические и гематологические исследования проводились на базе клинико-биохимической лаборатории Тюменской областной клинической больницы №1 и НУЗ «Отделенческая больница на ст. Тюмень ОАО «РЖД».

Для исследования функции почек, у всех больных была рассчитана скорость клубочковой фильтрации по формуле Кокрофта-Голта.

Измерение АД проводилось в соответствии с рекомендациями по диагностике артериальной гипертензии ВНОК 2008 года методом Н.С. Короткова при помощи аппарата для измерения АД фирмы Microlife (Швейцария).

Специальные методы исследования. Эхокардиография. Всем обследованным больным проводилось ЭхоКГ исследование на аппарате En Visior (США) при помощи многопланового датчика.

Исследования проводили в М- и B-режимах по традиционной методике согласно рекомендациям Американской Ассоциации Сердца с одновременной записью ЭКГ [Henry W.L. et.al. 1980]. Измеряли следующие показатели: конечный диастолический (КДР) и систолический размеры (КСР) левого желудочка (ЛЖ), толщину межжелудочковой перегородки, толщину задней стенки левого желудочка в диастолу. Конечный диастолический и систолический объемы, индекс массы миокарда левого желудочка. Суточное мониторирование артериального давления

Суточное мониторирование АД (СМАД) проводилось в стационарных или амбулаторных условиях, с помощью носимого аппарата для автоматического измерения АД МнСДП-2 BPLab (Россия). Биохимические методы исследования мембран тромбоцитов

Забор крови осуществлялся натощак в утренние часы из локтевой вены в количестве 10 мл при помощи вакутейнера в пластиковые пробирки, содержащие 3,8% - цитрат натрия. Из полученной цельной крови проводили выделение

8

тромбоцитов по методу К.В. Чурина (1991г.) и приготовление липидных экстрактов из взвеси тромбоцитов при помощи спирто-эфирной смеси (3:1).

1. Определение содержания продуктов ПОЛ в мембранах тромбоцитов: первичных-диеновых конъюгатов (ДК) [Стальная И.Д. 1977], промежуточных - малонового диальдегида (МДА) [Стальная И.Д., Гаришвили Т.Г., 1977].

2. Определение содержания суммарных фосфолипидов (СФЛ) клеточных мембран по реакции с малахитовым зеленым на неорганический фосфор и общего холестерина (ОХС) по методу Златкиса-Зака.

3. Исследование основного жирорастворимого антиоксиданта а-токоферола в мембранах тромбоцитов (витамин Е) [Спиричев В.Б.1979, Рудакова-Шилина Н.К., Матюкова И.П., 1982].

Исследование агрегации тромбоцитов

Агрегацию тромбоцитов исследовали с помощью стандартного турбиди-метрического метода с использованием анализатора «BIOLA 230-2» (НПФ «Биола», Россия) по кривой светопропускания и кривой среднего размера агрегатов. Определяли спонтанную агрегацию.

Методы статистического анализа. Методы статистического анализа: статистическая обработка результатов исследования проводилась на персональном компьютере использованием статистического пакета прикладных программ SPSS 16.0 (SPSS Inc.) и STATISTI-СА 6.0. Для создания базы данных использовался редактор электронных таблиц «Microsoft Excel» 10.0 в соответствии с правилами вариационной статистики. Методом максимального относительного отклонения был произведен отсев грубых погрещностей. Тестирование параметров распределения проводилось при помощи критериев Колмогорова-Смирнова. Для сравнения величин при нормальном распределении использовался критерий Стьюдента, а при ненормальном - в независимых группах непараметрический U-критерий Манна-Уитни или непарный t-критерий Стьюдента. При сравнении средних величин в двух зависимых группах использовали непараметрический критерий Вилкоксо-на. Множественные сравнения осуществлялись при помощи критерия Круска-ла-Уоллиса. Для качественных признаков различия установлены методом х2 с учетом поправки Yates. Для непрерывных переменных результаты представляли как М±т, где M - среднее арифметическое, m - стандартное отклонение среднего арифметического. Для исследования зависимости между переменными использовались коэффициент корреляции Пирсона и коэффициент ранговой корреляции Спирмена. За критический уровень значимости при проверке статистических гипотез принимали р<0,05 с учетом числа степеней свободы.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Как показали проведенные исследования у больных с ХБП, толщина межжелудочковой перегородки в диастолу, задней стенки левого желудочка в систолу и конечный систолический объем левого желудочка в группе больных ХБП с АГ были достоверно выше по сравнению с группой больных ХБП без АГ. Индекс массы миокарда левого желудочка также был значительно выше в группе больных ХБП с АГ.

У больных ХБП с артериальной гипертензией выявлены значительные изменения трансмитрального кровотока (таблица 1), а именно увеличение пиковой скорости позднего наполнения левого желудочка, увеличение периода изоволюмического расслабления левого желудочка. Соотношение скоростных потоков у больных ХБП с артериальной гипертензией было достоверно ниже, чем у здоровых.

Таблица 1

Показатели трансмитрального кровотока у больных ХБП (М±т)

Показатели

Пик Е, м/с

Пик А, м/с

Е/А

1УЯТ, мс

Здоровые

0,74±0,01

0,43±0,01

1,65±0,05

71,11±3,41

Больные ХБП с АГ

0,85±0,06

0,78±0,03"

1,08±0,05***

Больные ХБП без АГ

0,72±0,03

0,52±0,04 *###

1,38±0,08*

_87,61±1,52***

Примечание: достоверность различий показателей у здоровых и больных ХЫ1 * -р<0,05;

80,02±1,33 *##

р<0,01; -р<0,001;

достоверность различий у больных с АГ и без АГ # -р<0,05; ## -р<0,01; ### -р<0,001.

При сравнении показателей трансмитрального кровотока в группах больных ХБП были получены достоверные различия. У больных ХБП с АГ скорость позднего наполнения левого желудочка и время изоволюмического расслабления были существенно выше, чем в группе больных ХБП без АГ.

Следовательно, при исследовании центральной гемодинамики у больных с артериальной гипертензией на фоне ХБП нами обнаружено, что систолическая функция левого желудочка нарушается незначительно, в то время как его диастолическая функция значительно изменена. Обнаруженные изменения соответствуют немногочисленным литературным данным об ухудшении диасто-лического расслабления и снижении компенсаторных возможностей ЛЖ у больных с нефрогенной артериальной гипертензией. (Янбаева Х.И., 1995; Бобров Л.Л., 1996; Коробейникова О.Ю., 2000; Афлетунов В.Н., 2006).

По данным суточного мониторирования АД, у больных ХБП с АГ наблюдается значительное повышение средних значений АД, а так же индексов времени систолического и диастолического АД в дневное и ночное время, умень-

шение степени ночного снижения САД и ДАД, увеличение скорости утреннего подъема АД (таблица 2).

У больных ХБП без АГ показатели СМАД существенно отличаются от показателей больных с АГ, за исключением показателей вариабельности ритма и величины утреннего подъема САД.

Таблица 2

Показатели суточного мониторирования АД у больных ХБП с АГ и без АГ

Анализируемые показатели У больных ХБП с АГ У больных ХБП без АГ

САДц мм.рт.ст. 161,3±3,8 131,1±2,6***

ДАДд мм.рт.ст. 96,2±2,8 83,2±1,8***

САДн мм.рт.ст. 141,9±3,4 126,1±2,1***

ДАДн мм.рт.ст. 88,8±1,7 76,2±1,8**

Вариабельность

САДд мм.рт.ст. 15,8±0,5 13,1±0,*

ДАДд мм.рт.ст. 12,9±0,4 12,1±0,4

САДн мм.рт.ст. 12,8±0,3 12,7±0,3

ДАДн мм.рт.ст. 11,6±0,5 11,4±0,4

Индекс времени

САДд% 67,9±4,7 47,1±4,2**

ДАДц% 61,8±4,1 42,2±4,6***

САДн % 78,8±4,5 58,4±4,1***

ДАДн % 74,8±4,1 43,1±4,9***

Степень ночного снижения

САД % 7,8±0,4 9,5±0,4**

ДАД % 7,1±0,5 9,6±0,3**

Величина утреннего подъема

САД мм.рт.ст./ч 58,8±4,8 52,1±3,8

ДАД мм.рт.ст./ч 38,1±4,7 31,1±4,6*

Скорость утреннего подъема

САД мм.рт.ст. 19,4±1,4 13 Д±1,2***

ДАД мм.рт.ст. 14,1 ±0,7 9,2±0,5***

Примечание: достоверность различий в группе больных ХЫ1 с А1'и без А1' *-р<0,05; " -р<0,01; -р<0,00(.

Далее нами были проведены исследования структурно-функционального состояния тромбоцитов у больных с ХБП.

Как показали проведенные исследования (таблица 3), у больных с ХБП и АГ отмечается статистически достоверное увеличение степени агрегации и скорости агрегации тромбоцитов по среднему размеру агрегатов и светопро-пусканию по сравнению со здоровыми лицами.

У больных с ХБП без АГ показатели спонтанной агрегации тромбоцитов также увеличены по сравнению со здоровыми лицами, но в меньшей степени, чем у больных с ХБП и АГ.

Таким образом, у больных с ХБП и АГ отмечается увеличение показателей спонтанной агрегации тромбоцитов.

Таблица 3

Анализируемые показатели У здоровых лиц (1) У больных ХБП Р

с АГ (2) безАГ(З)

Средний размер агрегатов степень агрегации, отн.ед. 6,86±0,88 9,41±0,82 8,02±0,12 Ри-0,05 р2,з-0,06

скорость агрегации, отн.ед./мин. 18,30±0,80 22,33±0,90 20,91±0,11 Ри-0,01 Рз, 3-0,08

Свето-пропускание степень агрегации, % 41,51±2,04 49,12±1,05 43,25±1,01 Ри-0,02 Р2,3-0,05

скорость агрегации, %/мин. 66,64±4,65 79,15±3,02 73,12±4,15 хсХЪПи А1: о Ри-0,02 P2j-0.11 — достоверное

1Д

различий показателей у больных с ХБП и АГ и ХБП без АГ.

Исследования липидной фазы мембран тромбоцитов показали, что у больных с ХБП и АГ существенно повышается содержание в мембранах тромбоцитов первичных и промежуточных продуктов перекисного окисления липи-дов (ДК и МДА соответственно). Уровень альфа-токоферола у больных ХБП и АГ значительно снижается (таблица 4).

Сравнивая содержание продуктов липопероксидации в мембранах тромбоцитов у больных ХБП с АГ и без АГ, можно отметить статистически достоверные различия по содержанию диеновых конъюгатов и альфа-токоферола: первый показатель значительно выше, а второй - ниже в группе больных с АГ, по сравнению с больными без АГ.

Таким образом, у больных с ХБП и АГ наблюдается более значительное повышение активности процессов липопероксидации и снижение уровня важнейшего жирорастворимого антиоксиданта а-токоферола в мембранах тромбоцитов, по сравнению с больными ХБП без АГ.

Липидный состав мембран тромбоцитов также претерпевает существенные изменения у больных с ХБП. Так, у больных с ХБП и АГ значительно уменьшается содержание в мембранах тромбоцитов суммарных фосфолипидов на фоне значительного увеличения содержания общего холестерина. При этом,

коэффициент ОХС/СФЛ существенно увеличивается, что может свидетельствовать о повышении жесткости мембраны тромбоцитов.

У больных с ХБП без АГ липидная фаза мембран тромбоцитов претерпевает аналогичные изменения, как и у больных ХБП с АГ, но обнаруженные изменения менее выражены. При этом уровень суммарных фосфолипидов и коэффициент ОХЛ/СФЛ достоверно отличаются в группах больных с АГ и без АГ.

Таблица 4

Состояние липндной фазы мембран тромбоцитов у больных с ХБП

Анализируемые показатели У здоровых лиц У больных ХБП с АГ У бальных ХБП безАГ Р

1 2 3

ДК, нмоль/мл 11,40±0,21 15,15±0,б0 13,43±0,14 Р 1,2 -0,001 р 2,3-0,002

МДА, нмоль/мл 1,91±0,10 4,13±0,76 3,89±0,09 ри-0,021 р 2,з-0,065

а-ТФ, нмоль/мл 2,05±0,07 1,16±0,061 1,81±0Д8 Р 1,2-0,001 Р 2,3-0,01

СФЛ, мкмоль/мл 0,41 ±0,01 0,186±0,02 0,32±0,02 Р и-0,001 р 2,3 -0,01

ОХС, мкмоль/мл 0,09±0,01 0,207±0,01 0,19±0,02 Р и-0,001 р 2,з-0,08

ОХС/СФЛ, ед 0,21 ±0,01 1,11±0,16 0,59±0,01 Р 1,2-0,001 р 2,з-0,001

Примечание: р — достоверность различий показателей у здоровых и вольных с ХЫ1 и А1; р — достоверность 1,2 2,3

различий показателей у больных с ХБП и АГ и ХБП без АГ.

Указанные изменения липидной фазы могут приводить к изменению функционального состояния тромбоцитов, в частности, показателей агрегации тромбоцитов у больных с ХБП.

Корреляционный анализ показал (таблица 5), что у больных ХБП с АГ обнаружены корреляционные связи показателей липидной фазы мембран тромбоцитов с показателями АД, ИММЛЖ и показателями скорости и степени агрегации тромбоцитов, что свидетельствует о патогенетических взаимосвязях фундаментальных механизмов прогрессирования ХБП (артериальная гипертен-зия, оксидативный стресс, активация свертывающей системы крови), и требует дальнейшей разработки соответствующих лечебных мероприятий.

Далее нами проведены исследования центральной гемодинамики и суточного мониторирования АД у больных с ХБП и АГ на фоне применения прямого ингибитора ренина-алискирена.

Таблица 5

Коэффициенты корреляции биохимических показателей с показателями АД, центральной гемодинамики и агрегации тромбоцитов

у больных ХБП и АГ

Биохимические показатели САД ДАД иммлж Скорость агрегации Степень агрегации

ДК г=0,389* 1=0,531** г=0,434* г=0,544**

МДА 1=0,481** г=0,645*** 1=0,748*** 1=0,495*

а-ТФ г=-0,581*** г=-0,304* г=-0,428* г=-0,391*

СФЛ г=-0,455* г=-0,414* г=-0,638*** г=-0,522** г=-0,518**

ОХЛ г=0,327* г=0,492* г=0,325*

ОХЛ/СФЛ г=0,528* г=0,671*** г=0,428* г=0,621*** г=0,490*

Больные ХБП с АГ (50 человек) были рандомизированы случайным методом на две подгруппы для проведения лечения алискиреном - 25 человек и рамиприлом - 25 человек (таблица 6).

Алискирен (Расилез, ЫоуагНз) назначался в дозе 150-300 мг/сутки; рами-прил (Тритаце, ЗапоА-АуетШэ) назначался в дозе 2,5-10 мг/сутки. Терапия вышеуказанными препаратами проводилась в течение 8 недель.

По данным офисного измерения АД у больных с ХБП и АГ в результате лечения алискиреном наблюдалось снижение САД с 168,3±3,4 до 141,3±3,1 мм.рт.ст. (р < 0,001), ДАД с 105,5±4,2 до 82,2±4,0 мм.рт.ст. (р < 0,001). Целевой уровень АД (130/80 и менее мм.рт.ст.) был достигнут у 17 больных (68%).

В группе больных с ХБП и АГ получавших рамиприл отмечено снижение САД с 169,4±3,8 до 143±3,1 мм.рт.ст. (р < 0,001), ДАД с 104,7±3,7 до 85,6±2,9 мм.рт.ст. (р < 0,001). Целевой уровень АД был достигнут у 15 больных (60%).

По данным суточного мониторирования АД после лечения алискиреном наблюдалось снижение САДд (р < 0,001), ДАДд (р < 0,001), САДн (р < 0,001), ДАДн (р < 0,001), вариабельность САДд (р < 0,05), индекса времени САДд (р < 0,001), ДАДд (р < 0,001), САДн (р < 0,001) и ДАДн (р < 0,001), степени ночного снижения САД (р < 0,001) и ДАД (р < 0,001), по сравнению с показателями до лечения.

Кроме того, у больных на фоне лечения алискиреном уменьшилась величина утреннего подъема САД (р < 0,05), скорость утреннего подъема САД (р < 0,01) и скорость утреннего подъема ДАД.

У больных с ХБП и АГ и получавших рамиприл, в целом, отмечались аналогичные изменения показателей суточного мониторирования АД, за исключением ночного снижения ДАД, меньшей выраженности вариабельности САДд и ДАДд, а также менее выраженной степени ночного снижения САД и

ДАД. Кроме того, у больных, получавших рамиприл, отмечалась большая скорость утреннего подъема САД и ДАД.

Таблица б

Клиническая характеристика больных в исследуемых группах

Больные с ХБП и АГ

Анализируемые признаки получавшие получавшие

алискирен рамиприл

Возраст:

20 - 29 лет 5 (20%) 7 (28%)

30-39 лет 6 (24%) 7 (28%)

40 - 59 лет 14 (56%) 11 (44%)

Пол:

мужчины 11 (44%) 12 (48%)

женщины 14 (56%) 13 (52%)

Длительность заболевания:

до 5 лет 6 (24%) 5 (20%)

от 5 до 10 лет 6 (24%) 6 (24%)

более 10 лет 13 (52%) 14 (56%)

Степень тяжести АГ:

I степень 8 (32%) 9 (36%)

II степень 17 (68%) 16 (64%)

Мочевой синдром:

протеинурия до 1 г/сутки 18 (72%) 17 (68%)

микрогематурия 12 (48%) 13 (52%)

лейкоцитурия 20 (80%) 20 (80%)

бактериурия 20 (80%) 21 (84%)

Стадии ХБП:

ХБП- 1 5 (20%) 6 (24%)

ХБП-2 10 (40%) 9 (36%)

ХБП-За 6 (24%) 5 (20%)

ХБП-36 4(16%) 5 (20%)

Сердечная недостаточность:

(по классификации №ГНА)

ХСНфк-0 18(72%) 16(64%)

ХСН фк- 1 7 (28%) 9 (36%)

Таким образом, сравнительный анализ гипотензивного действия препаратов показал, что при общем позитивном влиянии препаратов на показатели АД, отмечено более выраженное влияние алискирена на ДАД в ночное время, на

показатели ночного снижения САД и ДАД и скорость утреннего подъема САД

иДАД-

У больных, после окончания лечения алискиреном значительно уменьшилась толщина межжелудочковой перегородки и задней стенки левого желудочка (р < 0,05), а также масса миокарда левого желудочка (р < 0,05), в то время как у больных, получавших рамиприл, наблюдалась только тенденция к уменьшению аналогичных показателей (различия с показателями до лечения были статистически недостоверны).

В тоже время, у больных, получавших рамиприл, отмечалось уменьшение КДР и КДО (р < 0,05 и р < 0,01 соответственно).

Исследования диастолической функции левого желудочка показали (таблица 7), что у больных, получавших алискирен, несколько уменьшилась скорость позднего диастолического наполнения левого желудочка (хотя различие с показателями до лечения оказались статистически недостоверными). Соотношение скоростных потоков у больных, получавших алискирен, значительно увеличилось, а время изоволюмического расслабления левого желудочка существенно сократилось.

У больных, получавших рамиприл, наблюдались более выраженные изменения диастолической функции левого желудочка, а именно: увеличилось время раннего диастолического наполнения, уменьшилось время позднего диастолического наполнения, значительно увеличилось соотношение скоростных потоков и уменьшилось время изоволюмического расслабления левого желудочка.

Таким образом, можно отметить, что алискирен у больных с ХБП и АГ оказывал более отчетливое влияние на показатели гипертрофии миокарда левого желудочка, а рамиприл у этой категории больных оказывал более выраженное влияние на показатели диастолической функции левого желудочка.

Таблица 7

Показатели диастолической функции левого желудочка у больных

ХБП и АГ на фоне лечения алискиреном (М±т)

Анализируемые показатели У больных получавших алискирен У больных получавших рамиприл

исходно после лечения исходно после лечения

ПикЕ, м/с 0,84±0,05 0,56±0,04 0,82±0,02 0,87±0,02*

ПикА, м/с 0,73±0,03 0,64±0,04 0,74±0,03 0,54±0,04**

Е/А 1,15±0,04 1,34±0,05** 1,12±0,02 1,59±0,02**

1УЯТ, мс 87,52±1,44 78,12±1,88*** 87,14±1,32 73,12±2,48***

Примечание: достоверность различий по отношению к исходным значениям: * - р < 0,05; ** - р <0,01; *** - р < 0,001.

Исследования агрегационной активности тромбоцитов показали, что у больных с ХБП и АГ после 8 недель приема алискирена отмечается статистически достоверное уменьшение степени агрегации и скорости агрегации тромбоцитов по среднему размеру агрегатов и степени агрегации и скорости агрегации тромбоцитов по светопропусканию по сравнению с показателями до лечения (таблица 8).

Таким образом, применение алискирена в течение 8 недель у больных с ХБП и АГ сопровождалось отчетливым уменьшением агрегационной активности тромбоцитов.

У больных, получавших рамиприл, также после 8 недель лечения наблюдалось статистически достоверное уменьшение агрегации тромбоцитов по показателю среднего размера агрегатов (как по степени агрегации, так и по скорости агрегации). В тоже время по показателю светопропускания агрегационная активность тромбоцитов изменилась в меньшей степени, различия с исходными показателями оказались статистически не достоверными.

Таблица 8

Показатели агрегации тромбоцитов у больных с ХБП и АГ на фоне лечения алискиреном (М±т)

Анализируемые показатели У больных получавших алискирен У больных получавших рамиприл

исходные после лечения исходные после лечения

средний размер агрегатов степень агрегации, отн.ед. 9,41±0,82 7,01±0,12** 9,58±0,61 8,27±0,17*

скорость агрегации, отн.ед.\мин. 22,33±0,90 20,18±0,11* 23,44±0,80 21,18±0,19**

светопропус-кание степень агрегации, % 49,12±2,05 42,25±2,01* 50,18±3,01 44,21±4,17

скорость агрегации, %\мин. 79,15±2,02 72,12±2,15* 78,81±3,12 74,15±3,01

11римечание: достоверность различий по отношению к исходным значениям: * - р < и .(^••-р-гО,!)!;* **-р<0,001.

У больных ХБП и АГ после лечения алискиреном отмечено уменьшение содержания в мембранах тромбоцитов ДК в меньшей степени МДА, повышение уровня а-токоферола и суммарных фосфолипидов на фоне тенденции к снижению уровня ОХЛ. При этом коэффициент ОХЛ/СФЛ у больных значительно уменьшился, что может свидетельствовать (косвенно) об уменьшении жесткости мембраны тромбоцитов (таблица 9).

У больных ХБП и АГ, получавших рамиприл через 8 недель лечения также наблюдается уменьшение содержания продуктов липопероксидации в мембранах тромбоцитов (ДК и МДА), на фоне тенденции к увеличению уровня а-токоферола и СФЛ. При этом коэффициент ОХЛ/СФЛ у больных получавших рамиприл, также существенно уменьшается по сравнению с показателем до лечения.

Таблица 9

Состояние липидной фазы мембран тромбоцитов у больных с ХБП

Анализируемые показатели У больных получавших алискирен У больных получавших рамиприл

исходно после лечения исходно после лечения

ДК, нмоль/мл 15,15±0,60 11,43±0,14*** 15,91 ±0,48 12,39±0,29***

МДА, нмоль/мл 4,13±0,76 2,89±0,09 4,09±0,51 2,51±0,18*

а-ТФ, нмоль/мл 1,16±0,061 1,61±0,18* 1,17±0,09 1,48±0,21

СФЛ, мкмоль/мл 0,186±0,02 0,30±0,02** 0,19±0,09 0,28±0,08

ОХС, мкмоль/мл 0,207±0,01 0,18±0,02 0,21±0,04 0,19±0,07

ОХС/СФЛ, ед. 1,11±0,16 0,60±0,01*** 1,10±0,10 0,67±0,04***

Следовательно, проведенные исследования показали, что у больных с ХБП и артериальной гипертензией наблюдаются изменения показателей центральной гемодинамики и морфометрических показателей левого желудочка, нарушается диастолическая функция левого желудочка и основные показатели суточного мониторирования АД, а также увеличивается агрегационная активность тромбоцитов и существенно изменяется липидная фаза мембран тромбоцитов. Включение в состав терапии больных ХБП с АГ прямого ингибитора ре-нина-алискирена приводит к отчетливым позитивным клиническим и биохимическим изменениям на уровне мембран тромбоцитов, сопровождается уменьшением агрегационной активности тромбоцитов, а также способствует достижению у значительной части пациентов целевого уровня АД.

выводы

1. У пациентов с ХБП и АГ выявлены значительные изменения показателей центральной гемодинамики и морфометрических показателей левого желудочка, диастолической функции левого желудочка и суточного профиля АД с повышением средних значений АД, а также индексов времени САД и ДАД в дневное и ночное время, уменьшение степени ночного снижения САД и ДАД, а также увеличение скорости утреннего подъема АД.

2. У больных с ХБП и АГ отмечается увеличение спонтанной степени агрегации и скорости агрегации тромбоцитов, а в мембранах тромбоцитов повышается содержание первичных и промежуточных продуктов липо-пероксидации, снижается уровень а-токоферола и суммарных фосфоли-пидов на фоне значительного увеличения содержания ОХЛ.

3.По данным корреляционного анализа у пациентов с ХБП и АГ выявлены корреляции показателей липидной фазы мембран тромбоцитов с показателями АД, ИММЛЖ и показателями скорости и степени агрегации тромбоцитов, что может указывать на активное участие мембранопато-логических процессов в механизмах формирования АГ у больных с ХБП.

4. Применение алискирена у больных с ХБП и АГ оказывает гипотензивное действие, улучшает суточный профиль АД, уменьшает величину и скорость утреннего подъема САД и скорость утреннего подъема ДАД, а также способствует регрессу гипертрофии миокарда левого желудочка и улучшает некоторые показатели (соотношение скоростных потоков через митральное отверстие, время изоволюмического расслабления) диастолической функции левого желудочка.

5. Назначение алискирена пациентам с ХБП и АГ приводит к уменьшению активности процессов липопероксидации и увеличению уровня а-токоферола в мембранах тромбоцитов, а также суммарных фосфолипи-дов на фоне тенденции к снижению уровня ОХЛ. Это сопровождается существенным уменьшением степени и скорости агрегации тромбоцитов у больных по сравнению с показателями до лечения, что в конечном итоге может способствовать улучшению реологических свойств крови у больных с ХБП и АГ.

6. При сравнении эффективности лечения больных с ХБП и АГ алискире-ном и рамиприлом отмечено более выраженное влияние алискирена на

показатели суточного мониторирования АД, морфометрические показатели левого желудочка и структурно-функциональное состояние тромбоцитов, в то время как рамиприл оказывал более отчетливое позитивное влияние на диастолическую функцию левого желудочка.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Больным с ХБП и АГ с целью контроля показателей центральной гемодинамики, раннего выявления гипертрофии миокарда ЛЖ рекомендовано проведение ЭХО-КГ-исследования с оценкой диастолической функции левого желудочка.

2. С целью адекватного контроля АД в течение суток, достижения целевого уровня АД больным ХБП с АГ следует рекомендовать обязательное исследование СМАД, наряду с офисным измерением АД.

3.Для оценки состояния реологических свойств крови, эндотелиальной функции больным ХБП с АГ рекомендовано исследовать агрегацион-ную активность тромбоцитов.

4. С целью коррекции системной гипертензии, суточного профиля АД, уменьшения гипертрофии миокарда ЛЖ, больным ХБП с АГ рекомендовано назначение алискирена в дозе 150-300 мг в сутки.

СПИСОК РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Влияние прямого ингибитора ренина на показатели центральной гемодинамики и структурно-функциональное состояние тромбоцитов у больных с хронической болезнью почек и артериальной гипертензией / В.А. Жмуров, Д.В. Жмуров, С.А. Осколков, В.Г. Яркова, Д.Е. Ковальчук, C.B. Артемьева //Клиническая нефрология. -2013.- №3. - С. 20-23.*

2. Клинико-биохимическая эффективность прямого ингибитора ренина у больных с хронической болезнью почек / В.А. Жмуров, Д.В. Жмуров, С.А. Осколков, В.Г. Яркова, Д.Е. Ковальчук, C.B. Артемьева // Медицинская наука и образование Урала. - 2013. - Т. 14. - №4(76). - С. 18-21.*

3. Эффективность прямого ингибитора ренина у больных с хронической болезнью почек и артериальной гипертензией / Д.В. Жмуров, С.А. Осколков, В.А. Жмуров, Д.Е. Ковальчук // Нефрология и диализ. - 2013. - Т.15. -№4.-С. 325.*

4. Клинико-лабораторные проявления хронического пиелонефрита на фоне нефролитиаза, сочетающегося с артериальной гипертензией / С.А. Оскол-

ков, В .А. Жмуров, С.А. Дизер, Д.В. Жмуров, Е.А. Синяев, В.Г. Я ркова // Нефрология. -2013. -Т. 17. - №2. - С. 81-86. *

5. Применение прямого ингибитора ренина у больных с хронической болезнью почек / В.А. Жмуров, Д.В. Жмуров, Д.Е. Ковальчук, С.А. Осколков, В.Г. Яркова // Аллергология и иммунология. - 2012. - Т.13. - №1. - С. 6768.*

6. Влияние прямого ингибитора ренина на показатели артериального давления и центральной гемодинамики у больных с хронической болезнью почек / Д.В. Жмуров, В.Г. Яркова, С.А. Осколков, В.А. Жмуров, В.Н. Афле-тунов // Материалы 1 научно-практической конференции терапевтов, нефрологов и эндокринологов Уральского федерального округа «Терапевтические чтения для врачей первичного звена по вопросам нефрологии». -Екатеринбург. - 2012. - С. 25-26,

7. Применение прямого ингибитора ренина у больных с хронической болезнью почек /Д.В. Жмуров, В.Г. Яркова, В.А. Жмуров, Д.Е. Ковальчук, Н.В. Толстоухова // VII съезд научного общества нефрологов России. Сборник тезисов. Москва. - 2010. - С. 49-50.

8. Эффективность прямого ингибитора ренина (алискирен) у больных с хронической болезнью почек и артериальной гипертензией / Д.В. Жмуров, В.Г. Яркова, С.А. Осколков, В.А. Жмуров, C.B. Артемьева // П Международная научно-практическая конференция «Актуальные вопросы медицины». Баку, Азербайджан. - 2013. - С. 177.

9. Жмуров, Д.В. Эффективность прямого ингибитора ренина у больных с хронической болезнью почек / Д.В. Жмуров, Д.Е. Ковальчук, Н.В. Толстоухова // Сборник материалов Российского национального конгресса «Человек и лекарство. Урал - 2010». - Тюмень. - 2010. - С. 82.

*- опубликовано в издании, входящем в Перечень ведущих рецензируемых научных изданий

и журналов, рекомендованных ВАК.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

а-ТФ — альфа-токоферол

АГ - артериальная гипертония

АД - артериальное давление

ВНОК - всероссийское научное общество кардиологов

ВОЗ - всемирная организация здравоохранения

ДАД - диастолическое артериальное давление

ДК — диеновые конъюгаты

ИБС - ишемическая болезнь сердца

иммлж - индекс массы миокарда левого желудочка

кдо - конечно-диастолический объем

КДР - конечно-диастолический размер

КСО — конечно-систолический объем

КСР — конечно-систолический размер

МДА — малоновый диальдегид

СФЛ - суммарные фосфолипиды

охс - общий холестерин

ПОЛ — перекисное окисление липидов

РААС — ренин-ангиотензин альдостероновая система

САД — систолическое артериальное давление

САС - симпато-адреналовая система

СКФ - скорость клубочковой фильтрации

СМАД — суточное мониторирование артериального давления

сод — супероксиддисмутаза

СРО - свободно-радикальное окисление

ССЗ — сердечно-сосудистые заболевания

тг - триглицериды

ХБП - хроническая болезнь почек

ХС ЛПВП - холестерин липопротеидов высокой плотности

ХС ЛПНП — холестерин липопротеидов низкой плотности

ХС ЛПОНП - холестерин липопротеидов очень низкой плотности

ЧСС — частота сердечных сокращений

ЖМУРОВ ДЕНИС ВЛАДИМИРОВИЧ

КЛИНИКО-БИОХИМИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПРЯМОГО ИНГИБИТОРА РЕНИНА (АЛИСКИРЕН) У БОЛЬНЫХ С ХРОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ ПОЧЕК И АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ

14.01.04 - внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Подписано в печать: 31 марта 2014 года Формат 60*84/16. Печ. л. 1,0. Печать ризограф. Тираж 100. Заказ № 654

Отпечатано в типографии ООО «Печатник», лицензия ПД № 17-0027 Тюмень, ул. Республики, 148 корп. 1. Тел. (3452) 20-51-13, тел./факс (3452) 32-13-86