Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Клинико-биохимическая эффективность мексидола в комплексной терапии больных с хроническим пиелонефритом, сочетающимся с артериальной гипертензией

094610463

На правах рукописи

)

Дизер Светлана Анатольевна

КЛИНИКО-БИОХИМИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ

МЕКСИДОЛА В КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ С ХРОНИЧЕСКИМ ПИЕЛОНЕФРИТОМ, СОЧЕТАЮЩИМСЯ С АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ

14.01.04 - внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 4 ОНТ 2ою

Тюмень 2010

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Тюменская Государственная медицинская академия» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор,

Осколков Сергей Анатольевич ГОУ ВПО Тюменская государственная медицинская академия Росздрава

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор,

ЖДАНОВА Татьяна Владимировна ГОУ ВПО Уральская государственная медицинская академия Росздрава

доктор медицинских наук, профессор, ГАПОН Людмила Ивановна Филиал ГО НИИ Кардиологии ТНЦ СО РАМН «Тюменский кардиологический центр»

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Челябинская государственная медицинская академия Росздрава» (454092, г. Челябинск, ул. Воровского, 64).

Защита состоится "_" октября 2010 г. в _ часов на заседании

диссертационного совета Д 208.101.01 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Тюменская государственная медицинская академия» Росздрава (625023, г. Тюмень, ул. Одесская, 54)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО Тюменской Государственной медицинской академии Росздрава (625023, г. Тюмень, ул. Одесская, 61).

Автореферат разослан «_»_2010 года.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук,

профессор ФРОЛОВА О.И.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы.

Ведущее место в структуре инфекций мочевыводящих путей занимает пиелонефрит, доля которого превышает все заболевания почек вместе взятые. Среди заболеваний, приводящих к хронической почечной недостаточности хронический пиелонефрит занимает одно из ведущих мест (Тиктинский О.Л., 1996). В развитии пиелонефрита ведущую роль играют уропатогенные микроорганизмы, среди них E.coli, немаловажное значение в патогенезе пиелонефрита имеют также: нарушения в системе местного и гуморального иммунитета, нарушения почечного кровотока, ишемия, нарушения в системе микроциркуляции, активация процессов лигюпероксидации, которые влекут за собой повреждение клеточных мембран нефрона почек (Жмуров В.А., 1993; Осколков С. А, 2004; Цветцих В.Е, 1992). Хронические заболевания почек — наиболее частая причина вторичной артериальной гипертензии, которая наблюдается в 1/3-1/2 случаев хронического пиелонефрита, чаще сопровождает двусторонний пиелонефрит, но может выявляться и при одностороннем патологическом процессе. Более чем у 77% больных хроническим пиелонефритом АГ возникает в возрасте до 40 лет. В патогенезе АГ значительную роль играет почечный прессорный механизм, развитие вторичного альдостеронизма, задержка натрия и воды, повышение общего периферического сосудистого сопротивления, снижение влияния депрессорных факторов. Стойкое повышение АД ведет к повышению внутриклубочкового давления и к развитию гломерулосклероза (Чихладзе Н.М 2005), что требует разработки оптимальных схем терапии данной категории пациентов.

В реализации мембранопатологических процессов при микробно-воспалительных заболеваниях почек существенное значение придается гипоксии (Картовенко И.В., 2004). Изменения во всех звеньях сосудистого русла, вызывающие гипоксию в ишемизированных участках почечной паренхимы, наблюдаются уже на ранних стадиях развития хронического пиелонефрита (Pittet J.E., 2000). Роль гипоксии в данном механизме приобретает первостепенную важность и влечет за собой не только прекращение процессов синтеза структурных компонентов мембран, но и непосредственно их разрушение (Архипенко Ю.В., 1983). Среди механизмов, вызывающих повреждения биологических мембран при гипоксиях различного генеза, прежде всего, необходимо выделить активацию перекисного окисления мембранных липпдов, изменение pH жидкой среды организма, повышение содержания углекислого газа, активацию лизосомальных. гидролаз, в частности фосфолипаз (Dolgikh V.T., 1999). Вышеуказанные аспекты патогенеза ХрПН обусловливают необходимость изучения эффективности включения в состав комплексной терапии данного заболевания мексидола, в первую очередь, учитывая его антиоксидантное и антиги поксическое действие, что особенно актуально при сочетании ХрПН с АГ, генез которой напрямую связан с гипоксией паренхимы почек.

Мексидол показал высокий терапевтический эффект при лечении различных неврологических, психических и сердечно-сосудистых заболеваний; дисциркуляторной энцефалопатии и вегетососудистой дистонии; при нарушениях функций мозга в процессе старения и атеросклерозе, черепно-мозговых травмах, эпилепсии, лечении невротических и неврозоподобных расстройств; при различных нарушениях при алкоголизме, в т. ч. абстинентном синдроме, острых интоксикациях и др. (Воронина Т.А., 2009). Анализ использования мексидола в комплексной терапи

артериальной гипертензии показал его эффективность у больных пожилого и старческого возраста (Одинцова Н.Ф. 2006)., а также у лиц молодого возраста с отягощенным семейным анамнезом (Нечаева Г.И., 2008)и без него (Булахова Е.Ю. 2006)]. Кроме этого, установлено что профилактика поражений мозговых структур при артериальной гипертензии должна включать не только хороший контроль артериального давления, но и дополнительное лечение, направленное на улучшение мозгового кровотока и метаболического обеспечения вещества головного мозга с использованием мексидола (Рябоконь И.В., 2009). Применение мексидола в комбинированной терапии с традиционными антигипертензивными средствами способствует снижению частоты гипертонических кризов и эпизодов повышения АД, а также приводит к более быстрой нормализации уровня АД (Шалашова М.Л. с соавт., 2006). Цель исследования.

Изучить клинические и биохимические эффекты мексидола в составе комплексной терапии, у больных с хроническим пиелонефритом в фазе полной клинико-лабораторной ремиссии, сочетающимся с артериальной гипертензией. Задачи исследования.

1. Изучить клинические и лабораторные проявления вторичного хронического пиелонефрита на фоне нефролитиаза и дисметаболической нефропатии в неактивной фазе заболевания в зависимости от наличия артериальной гипертензии.

2. Исследовать активность процессов липопероксидации и состояние антиоксн-дангной защитной функции мембран нейтрофилов и цитомембран нефрона почек у больных с хроническим пиелонефритом в фазе полной клинико-лабораторной ремиссии в зависимости от наличия артериальной гипертензии.

3. Провести анализ частоты психо-эмоциональных расстройств и качества жизни у больных с хроническим пиелонефритом в фазе полной клинико-лабораторной ремиссии в зависимости от наличия артериальной гипертензии.

4. Определить эффективность влияния мексидола в комплексной терапии вторичного хронического пиелонефрита в сочетании с артериальной гипертензией на клинические проявления заболевания, активность процессов липопероксидации и состояние антиоксидантной защитной функции мембран нейтрофилов и цитомембран нефрона почек.

5. Проанализировать эффективность влияния мексидола в комплексной терапии вторичного хронического пиелонефрита в сочетании с артериальной гипертензией на состояние психо-эмоционального статуса и качество жизни, при данном заболевании.

Научная новизна исследования.

Впервые получен ряд клинических данных у больных с вторичным хроническим пиелонефритом в фазе полной клинико-лабораторной ремиссии заболевания (дискомфорт в поясничной области, изменение количества мочи и отечность лица) свидетельствующих о продолжающемся процессе воспаления в почечной ткани и о прогрессировании нарушения функционального состояния почек, особенно у больных в сочетании с артериальной гипертензией.

Выявлено, что у больных с вторичным хроническим пиелонефритом на фоне нефролитиаза и дисметаболической нефропатии в фазе полной клинико-лабораторной ремиссии заболевания в мембранах нейтрофилов и цитомембранах нефрона почек сохраняется активность процессов липопероксидации и сниженный антиоксидантный

статус, особенно у лиц с сочетанием хронического пиелонефрита и артериальной гипсртензии.

Обнаружено, что у лиц с вторичным хроническим пиелонефритом на фоне нефролитиаза и дисметаболической нефропатии в фазе полной клинико-лабораторной ремиссии имеет место снижение психо-эмоционального состояния в виде: сниженного настроения, наличия депрессии и тревоги, а также достоверное снижение качества жизни, особенно в группе пациентов с сочетанием хронического пиелонефрита и артериальной гипертензии.

Показано, что включение мексидола в комплексную терапию у больных вторичным хроническим пиелонефритом в сочетании с артериальной гипертензией приводит к более полному купированию клинико-лабораторных проявлений заболевания в стадии полной ремиссии, а также к более значимому уменьшению активности процессов липоперксидации и улучшению антиоксидантного статуса в мембранах нейтрофилов и цитомембранах нефрона почек.

Впервые изучена эффективность влияния мексидола в комплексной терапии вторичного хронического пиелонефрита в сочетании с артериальной гипертензией на состояние психо-эмоционального статуса (улучшение настроения, уменшение депрессии и тревожности) и качество жизни, при данном заболевании. Практическое значение работы:

На основании полученных данных показано, что при проведении нефропротективной терапии у больных хроническим пиелонефритом на фоне нефролитиаза и дисметаболической нефропатии в фазе полной клинико-лабораторной ремиссии для косвенной оценки функционального состояния почек необходимо определение в мембранах нейтрофилов и в моче продуктов липопероксидации (ДК и МДА), общего холестерина и общих фосфолипидов.

Для практического здравоохранения разработаны рекомендации по лечению артериальной гипертензии у больных хроническим пиелонефритом на фоне нефролитиаза и дисметаболической нефропатии с учетом доказанного клинико-биохимического эффекта препарата мексидол в составе комплексной терапии, в дозе 375 мг/сут по 1 таблетке 3 раза в день, в течение 12 недель., Осиоппыс положения выносимые на защиту:

1. У больных хроническим пиелонефритом на фоне нефролитиаза и дисметаболической нефропатии в фазе полной клинико-лабораторной ремиссии выявляется изменение активности процессов липопероксидации и структурно функционального состояния на фоне снижения антиоксидантной защитной функции в мембранах нейтрофилов и цитомембранах нефрона почек, с преобладанием выраженности данных нарушений в группе с симптоматической артериальной гинертензией,

2. У больных хроническим пиелонефритом на фоне нефролитиаза и дисметаболической нефропатии в фазе полной клинико-лабораторной ремиссии отмечаются психо-эмоциональные расстройства, в виде тревоги и депрессии, данные нарушения взаимосвязаны со снижением психического компонента качества жизни, особенно при сочетании хронического пиелонефрита с артериальной гипертензией.

3. У больных хроническим пиелонефритом на фоне нефролитиаза и дисметаболической нефропатии в сочетании с артериальной гипертензией использование в комплексной терапии мексидола приводит к достоверному снижению частоты таких клинических проявлений, как дискомфорт в поясничной об-

ласти и астеновегетативный синдром, повышению терапевтической эффективности антигипертензивных средств, а также уменьшению активности процессов липопероксидации, повышению антиоксидантного статуса, более полной репарации мембран нейтрофилов и цитомембран нефрона почек, снижению частоты психо-эмоциональных расстройств и сопровождается увеличением психического компонента качества жизни, не влияя на ИММЛЖ. Внедрсине результатов работы.

Результаты исследования внедрены в практическую работу многопрофильной клиники ГОУ ВПО ТюмГМА Росздрава, используются в лекционных курсах и учебно-педагогической работе кафедры пропедевтики внутренних болезней ГОУ ВПО Тюменская Государственная Медицинская Академия Росздрава РФ. Публикации.

По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ, в том числе 3 статьи в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК для публикации материалов диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук; разработаны рекомендации для врачей: Апробация работы.

Материалы диссертации доложены и обсуждены на заседании проблемной комиссии «Медико-социальные и клинические проблемы здоровья населения Западно-Сибирского территориально-промышленного комплекса» ГОУ ВПО Тюменская государственная медицинская академия Росздрава. Основные положения диссертации доложены в форме стендового доклада на конгрессе терапевтов «Урал 2009» (г. Тюмень, 2009). Объем н структура работы.

Диссертация изложена на 127 страницах машинописного текста, состоит из введения, главы обзора литературы, главы с изложением материалов и методов исследования, трех глав результатов собственных исследований, заключения, а также выводов, практических рекомендаций и библиографии, включающей 97 отечественных и 98 иностранных источников. Работа содержит 30 таблиц и 14 рисунков.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Объектом настоящего исследования явились 120 пациентов с хроническим вторичным пиелонефритом на фоне МКБ и дисметаболической нефропатии в фазе полной клинико-лабораторной ремиссии, из которых у 60 ХрПН ассоциировался с артериальной гипертензией, в возрасте от 18 до 59 лет, средний возраст составил 44,78+9,86 года; женщин - 75,84%; мужчин- 24,16%. В группе больных ХрПН без АГ количество женщин составило 78,3% и мужчин 21,1%, в группе больных ХрПН в сочетании с АГ аналогичные параметры составили 73,3% и 26,6% соответственно. Средний уровень САД в группе больных ХрПН в сочетании с АГ составил 154,9±17,4 мм.рт.ст.(р<0,001), уровень ДАД составил 98,6±12,5 мм.рт.ст. (р<0,001).

Критериями включения пациентов в исследование явились: вторичный ХрПН на фоне нефролитиаза и дисметаболической нефропатии в фазе ремиссии, возраст 18-59 лет, наличие информированного согласия пациента на участие в исследовании и соблюдение указаний врача относительно назначенной терапии и проводимых клинико-лабораторных исследований, наличие АГ: уровень САД 140-179 мм.рт.ст. и ДАД 90-109 мм.рт.ст.

Критерии исключения: верифицированный диагноз эссенциальной артериальной гипертснзии, установленный до манифестации ХрПН, первичный ХрПН, вторичный ХрПН на фоне нефролитиаза и дисметаболической нефропатии в фазе активного воспаления и неполной клинико-лабораторной ремиссии, инфекции передающиеся половым путем, воспалительные заболевания репродуктивной системы (хронический уретрит, хронический простатит и т.д.), сахарный диабет, обострение хронических заболеваний внутренних органов, злокачественные новообразования, участие в другом исследовании с применением лекарств в течение последнего месяца.

Диагноз ХрПН устанавливался в соответствии с клинической классификацией Н.А Лопаткина и В. Е. Родомана (1974г.) на основании полного клинико-лабораторного и инструментального (рентгенологического, ультразвукового, радиоизотопного) обследования. У всех обследуемых лиц проводились общепринятые методы клинического обследования, включающие в себя анализ жалоб и анамнестических данных, физикального обследования, клинический минимум, биохимическое исследование крови с определением уровня глюкозы плазмы, мочевины, креагинина, общего белка и белковых фракций, билирубина, общего холестерина, фибриногена плазмы. Измерение АД проводилось по стандартной методике с использованием критериев оценки уровня АД, рекомендованных ВНОК (2008). К пациентам с АГ относили также лиц с нормальным уровнем АД, но находившимся на антигипертензивном лечении, либо закончившим последнее не позднее двух недель на момент обследования.

Определялась скорость клубочковой фильтрации по формуле Кокрофта-Голтома. Общий анализ мочи, анализ мочи по методу Н.ечипоренко, функциональное состояние почек оценивалось по результатам пробы Зимницкого. Всем пациентам проводилось выделение возбудителей инфекций мочевыделительной системы с определением их чувствительности к противомикробным средствам.

Инструментальные методы включали ЭКГ, ЭхоКГ с расчетом ММЛЖ и ИММЛЖ, УЗИ органов брюшной полости, обзорную и выделительную урографию. Для исключения воспалительных заболеваний репродуктивной системы пациенты осмотрены дерматовенерологом и гинекологом (женщины).

Специальные методы исследования включали определение активности процессов пероксидации липидов, антиоксидантной системы и структурных параметров клеточных мембран ПМЯЛ, проведена оценка психологического статуса и анализ качества жизни. От каждого обследованного человека получено информированное согласие на использование материалов в научных исследованиях. Работа выполнена в соответствии с Хельсинкской Декларацией Всемирной Медицинской Ассоциации и одобрена этическим комитетом Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Тюменская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

На заключительном этапе проведено открытое рандомизированное исследование эффективности медикаментозной коррекции АГ с оценкой влияния на клинические и лабораторные параметры, процессы липопероксидации и антиоксидантной защиты, а также качества жизни при назначении различных схем терапии (лизиноприл в сочетании с индапамидом или лизиноприл и индапамид в сочетании с мексидолом) у больных с ХрПН в фазе полной клинико-лабораторной ремиссии.

Группу медикаментозной коррекции симптоматической АГ составили 60 больных с ХрПН в сочетании с АГ (САД - 140-179 мм рт.ст. и ДАД - 90-109 мм рт.ст.), из которых после рандомизации 30 человек получали индапамид 2,5 мг/сут. в сочетании с лизиноприлом (Диротон) в суточной дозе по 5 мг 1 раз в сутки, при отсутствии достижения целевых значений АД (САД <140 мм рт.ст. и ДАД < 90 мм рт.ст.) дозу лизиноприла повышали каждые 2-3 дня на 5 мг до 20 мг/сут. Оставшиеся 30 человек получали аналогичные антигипертензивные препараты по вышеописанной схеме, в сочетании с Мексидолом (этилметилгидроксиперидина сукцинат) в суточной дозе 125 мг 3 раза в сутки, длительность наблюдения составила 12 недель.

Контрольная группа п=30

Пациенты с хроническим втортным пиелонефритом на фоне МКБ и дисметаболической нефропатии в фазе ремиссии л=120

ХрПН без АГ п=60

Ж"

ХрПН в сочетании с АГ п=60

Анализ активности процессов пипоперсжсидации и антиоксидантиой защиты в мембранах ПМЯЛ и нефрона поч ек Оценка психоэмоционального статуса (стресс, тревога, депрессия) Оценка качества жизни

ХрПН в сочетании с АГ п=60

ж:

лиэиноприл + индапамид

лиэиноприл ■+■ индапамид + МЕКСИДОЛ п=30

12 недель

Анализ активности процессов лилолероксидации и антиоксидантиой защиты в мембранах ПМЯЛ и нефрона почек Оценка психо-эмоционального статуса (стресс, тревога, депрессия) Оценка качества жизни

Рис. 1 Протокол исследования

Контрольную группу составили 30 практически здоровых лиц аналогичного места жительства, сопоставимые по полу и возрасту с группами исследования.

Комплексное обследование, динамическое наблюдение и терапия пациентов с ХрПН проводилась на базе отделения терапии НУЗ «Отделенческая больница на станции Тюмень ОАО РЖД» и многопрофильной клиники ГОУ ВПО ТюмГМА Росздрава в течение 2007-2009 гг. Специальные методы обследования:

• Определение продуктов липопероксидации в клеточных мембранах ПМЯЛ и в моче

1. Диеновые конъюгаты по методу Стальной И.Д. (1977),

2. Малоновый диальдегид по методу Стальной И.Д., Гаришвили Т.Г. (1977)

• Определение содержания общих фосфолипидов (с проведением реакции на неорганический фосфор) и общего холестерина в мембранах нейтрофилов и в моче (методом Златкиса-Зака),

• Определение содержания а-токоферола в мембранах нейтрофилов и его метаболитов в моче (по методу Рудакова-Шилина Н.Р., Матюков Л.Д., 1982)

• Определение уровня тревоги и депрессии - «Госпитальная шкала тревоги и депрессии (HADS)».

Определение уровня стресса - вопросник Reeder L.G.

• Изучение качества жизни - русская версия опросник MOS SF-36 (J. Ware, The Health Institute, New England Medical Center, Boston, Massachusetts) Комплексное обследование, динамическое наблюдение и терапия пациентов с ХрПН проводилась на базе отделения терапии НУЗ «Отделенческая больница на станции Тюмень ОАО РЖД» (Гл. врач Одинцов С.Н. и многопрофильной клиники ГОУ ВПО ТюмГМА Росздрава (гл. врач профессор Суплотова Л.Н.) в течение 20072009 гг.

Методы статистического анализа.

Анализ материалов исследования проводился с помощью программы STATISTICA, версия 6 для MS Windows. При создании базы данных использовался редактор электронных таблиц MS Excel 7.0. Тестирование параметров распределения проводилось с помощью критериев Колмогорова - Смирнова, асимметрии и эксцесса. Для определения статистической значимости различий непрерывных величин, использовался непараметрический U-критерий Mann-Whitney. При оценке различий распределения ранговых переменных использовался критерий . Непрерывные переменные представлены в виде средней и стандартного отклонения (M±SD). Для исследования зависимостей между переменными использовались коэффициент ранговой корреляции Спирмена. Сравнение клинико-лабораторных параметров в динамике лечения проводилось с помощью непараметрического критерия Wilcoxon для парных величин.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

После завершения комплексного обследования установлено (рис. 2), что чувство дискомфорта в поясничной области регистрировалось у 18,33% пациентов первой группы и у 21,67% во 2-ой группе, при этом у пациентов 2-ой группы значимо чаще отмечена двусторонняя локализация. Различные проявления астено-вегетативного синдрома отмечали 26,67% пациентов 1-ой группы и 70% больных ХрПН в сочетании с АГ. Проявления мочевого синдрома - изменение количества мочи отмечено у 5% в 1-ой группе и у 6,67% во 2-ой группе, тогда как боли при мочеиспускании, частое мочеиспускание и изменение цвета мочи не отмечено ни у одного больного ХрПН из обеих групп исследования.

При анализе данных ультразвукового исследования сердца у пациентов с АГ статистически значимо чаще регистрировались такие изменения как дилатация левого предсердия и гипертрофия левого желудочка, с некоторой тенденцией к увеличению частоты дилатации левого желудочка, гипертрофии межжелудочковой перегородки и снижения ФВ ЛЖ, которая фиксировалась у 6,67% больных данной группы. ИММЛЖ больше 134 г/м2 у мужчин и больше 110 г/м2 у женщин отмечен у 4,26% женщин 1-ой группы, во второй группе - больные ХрПН в сочетании с АГ увеличение ИММЛЖ отмечено у 43,75% мужчин и у 52,27% женщин.

На основании анализа СКФ, уровня мочевины и кретинина в крови, а также исследования функционального состояния почек обнаружено, что у пациентов с вторичным ХрПН на фоне МКБ и дисметаболической нефропатии в фазе ремиссии в 50% (54) случаев отсутствуют признаки ХПН. ХПН I регистрируется у 28,7% (31) больных, ХПН II у 21,3% (23) пациентов. Среди обследованных больных ХрПН роста патогенной микрофлоры не отмечено, общее микробное число укладывалось в рамки допустимых значений - 105 КОЕ в 1 мл мочи, вследствие чего отсутствовала необходимость назначения антибактериального лечения. S.epidermidis высевался у 9,1% (10) и Candida alb. у 6,66% (8)больных.

я 100*

в 18,3

Повышение АД

Отечность параорбитальной клетчатки Дизурия Головокружение Недомогание Слабость Головные боли Астено-вегетативный синдром: Чувство дискомфорта в поясничной области

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

□ ХрПН без АГ Ш ХрПН в сочетании с АГ

Рнс. 2. Характеристика субъективных симптомов у пациентов с ХрПН

Примечание: * -р<0, 05 по сравнению с группой без АГ, критерий х~

По данным ультразвукового исследования почек эхо-признаки хронического пиелонефрита обнаружены у 56,67% (34) пациентов первой группы и у 65% (39) больных ХрПН в сочетании с АГ. Отмечалась нечеткость контуров почки, утолщение ее капсулы, повышалась эхогенность паренхимы, такие изменения наблюдались у больных страдающих пиелонефритом шесть и более лет. У больных, длительность заболевания которых не превышала пяти лет, патологические изменения практически не наблюдались. При этом камни в чашечно-лоханочной системе у 26,67% (16) лоцировалось с одной стороны и у 11,67% (7) нефролитиаз имел двусторонний характер (преобладали камни до 2 см. в диаметре). У всех включенных в исследование пациентов ХрПН носит вторичный характер, у 35,8% (43/120) регистрировалось наличие МКБ (включая пациентов с МКБ в анамнезе) и у 64,1% (77) отмечено наличие дисметаболической нефропатии (34,1% оксалаты и 30,0% ураты).

У больных с ХрПН в фазе ремиссии сохраняется активация процессов липопероксидации с накоплением в липидной фазе ПМЯЛ первичных и промежуточных продуктов липопероксидации (ДК и МДА), наряду со снижением содержания а-ТФ, что скорее всего связано с повышением расхода токоферола в условиях повышения скорости липопероксидации (таблица I). Интенсивность данных процессов более выражена при сочетании ХрПН с АГ, что скорее всего объясняется негативным влиянием высокого АД и повышением концентрации воспалительных цитокинов и ангиотензинна II на скорость процессов свободно-радикального икисления, в том числе активность липопероксидации.

При исследовании состава липидного бислоя мембран ПМЯЛ больных ХрПН в сочетании с АГ в фазе полной клинико-лабораторной ремиссии обнаружены выраженные изменения липидной цитоархитектоники мембран. Концентрация ОХ в мембранах нейтрофилов у данной группы больных значимо ниже, контрольной группы и больных ХрПН без АГ. В этой же группе больных содержание ОФЛ снижено в 1,84 раза относительно практически здоровых лиц и в 1,57 раза относительно больных 1-ой группы.

Таблица 1

Содержание продуктов липопсроксидации и а-ТФ в мембранах ПМЯЛ у больных ХрПН (M±SD)

Показатель Контрольная группа (п=30) Вторичный ХрПН на фоне МКБ и дисметаболической нефропатии в фазе ремиссии (п=120)

1 группа 2 группа

ДК, нмоль/103 кл. 60,98±12,63 90,23±43,64* # * 132,23±65,17*** Pi-2<0,05

МДА, нмоль/105 кл. 10,58±5,24 11,95±6,11 13,34+7,29*

а-ТФ, нмоль/105 кл. 4,02±1,41 - 3,11±1,17* 2,54±1,17*

ОХ, нмоль/105 кл. 0,131±0,025 0Д43±0,037 0,113±0,041* Р,.2<0,05

ОФЛ, нмоль/105 кл. 0,061+0,018 0,052+0,016 0,033±0,013**р,.2<0,01

ОХ/ФЛ 2,14+0,77 2,73±0,34* 3,37+1,03** р,.2<0,05

Примечание: * - р<0,05, *** - р<0,001 по сравнению с контрольной группой, pj.2 - по сравнению с 1-ой группой - двусторонний непараметрический U критерий MannWhitney.

Анализ содержания ДК и МДА в моче свидетельствует об активации липопсроксидации в клеточных мембранах нефрона почек у пациентов с вторичным ХрПН на фоне нефролитиаза и дисметаболической нефропатии в фазе полной клинико-лабораторной ремиссии (таблица 2), активность данных процессов статистически значимо более выражена при наличии АГ, снижение экскреции а-ТФ у данных пациентов, скорее всего, связано с исходно низким содержанием а-ТФ в мембранах нефрона, вследствие постепенного истощения.

Таблица 2

Экскреция с мочой продуктов липопероксидацни, метаболитов а-токоферола, фосфолипидов и холестерина у больных ХрПН (М±80)

Показатель Контрольная группа (п=30) Вторичный ХрПН на фоне МКБ и дисметаболической нефропатии в фазе ремиссии (п=120)

1 группа 2 группа

ДК, нмоль/мл 3,57±1,53 11,53±3,8*** 16,53±4,3*** р!.2<0,01

МДА, нмоль/мл 0,98±0,39 1,25+0,67 1,79±1,13*

а-ТФ, мкмоль/л 1,01±0,38 0,98+0,76 0,47+0,37*** PI.2<0,05

ОХ, ммоль/л 20,78±12,73 30,5±21,6* 39,3±21,6*** р,.2<0,05

ОФЛ, мкмоль/л 1,73±0,99 1,93±1,1 2,03+1,2

ОХ/ФЛ 12,04±6,82 15,8±6,22* 19,35±9,5**

Примечание: * - р<0,05, *** - р<0,001 по сравнению с контрольной группой, — по сравнению с 1-ой группой - двусторонний непараметрический 11 критерий Мапп-\Vhilncy.

У больных с вторичным ХрПН в сравнении с контрольной группой увеличено содержание в моче холестерина, кроме этого увеличивается содержание в моче

суммарного содержание ФЛ, что отражает мембранодеструктивные процессы в нефроне, однако, статистически значимых различий с аналогичными показателями практически здоровых лиц получено не было. Рост экскреции холестерина сопровождался увеличением соотношения содержания ОХ/ФЛ в моче, как у пациентов 1-ой группы так и 2-ой группы.

Подтверждением роли АГ в процессах липопероксидации и структурно-функциональном состоянии мембран эритроцитов служат результаты анализа корреляционных взаимосвязей содержания продуктов липопероксидации, а-ТФ, фосфолигшдов и холестерина в мембранах ПМЯЛ у больных ХрПН с уровнем артериального давления (таблица 3).

Таблица 3

Взаимосвязь САД И ДАД с содержанием продуктов липопероксидации, а-ТФ,

ФЛ и холестерина в мембранах ПМЯЛ у пациентов с ХрПН в сочетании с _ артериальной гипертензией.____

Коррелируемые параметры г Р

САД, мм.рт.ст. ДК, нмоль/Ю^ кл. г=0,57 р<0,001

а-ТФ, нмоль/10^ кл. г=-0,45 р<0,001

ОФЛ, нмоль/мл г=-0,42 р=0,0016

ДАД, мм.рт.ст. ДК, нмоль/101 кл. г=0,67 р<0,001

МДА, нмоль/Ю5 кл. г=0,59 р<0,001

а-ТФ, нмоль/105 кл. г=-0,47 р<0,001

ОФЛ, нмоль/НГ кл. г=-0,46 р<0,001

ОХ/ОФЛ г=0,6 р<0,001

Примечание: г - коэффициент корреляции Спирмена; р - достоверность коэффициента коррелщий.

Учитывая, что по степени снижения функциональной активности почек различий между группами получено не было, статистически достоверно более высокий уровень ДК и более низкая концентрация а-ТФ, ОФЛ у пациентов с ХрПН в сочетании с АГ, скорее всего связана непосредственно с повышением САД и ДАД, так как АГ является независимым фактором стимулирующим процессы липопероксидации и влияющим на содержание ФЛ и ХС. Так, по литературным данным, липидная фаза мембран претерпевает аналогичные изменения, как при эссенциальной, так и при симптоматической гипертензии, что связано с общебиологическими реакциями (Жмуров В.А. с соавт. 1993; \Vhaley-Connell, 2006).

При оценке психо-эмоциональных особенностей больных ХрПН в фазе полной клинико-лабораторной ремиссии установлено, что в группе больных с сочетанием ХрПН с АГ статистически значимо чаще, относительно больных ХрПН без АГ регистрируется высокий уровень тревоги и депрессии, частота которых составила 58,33% и 40% соответственно (рис. 3).

% 75

50

25 0

Рис. 3. Частота регистрации тревоги, депрессии и стресса у больных ХрПН в фазе полной клпннко-лабораторной ремиссии заболевания

Примечание: * -р<0, 05 по сравнению с группой без АГ, критерий у}

При субъективной оценке качества жизни с помощью русской версии опросника MOS SF-36 но бальной системе, установлено, что «физический компонент здоровья» у пациентов 1-ой группы составил 45,98±8,65 баллов и у больных 2-ой группы - 44,23±7,94 балла (таблица 4).

Таблица 4

Опенка качества жизни у больных хроническим пиелонефритом в стадии

ремиссии (MiSD)

Показатель Вторичный ХрПН на фоне МКБ и дисметаболической нефропатии в фазе ремиссии (п=120)

1 группа 2 группа

Физическая активность (РИ) 62,5±1б,5 57,4±14,1

Ролевое функционирование (ЯР) 48,3+11,2 46,8±10,5

Уровень боли (ВР) 22,9±7,9 31,8+8,6

Общее здоровье (вН) 50,2±13,3 40,9±14,5*

Жизнеспособность (УТ) 58,5+8,1 42,2±7,0**

Социальная активность (БР) 64,8+10,5 60,1±8,4

Эмоциональное 65,3+8,3 55,4+9,5*

функционирование (ИЕ)

Психическое здоровье (МН) 67,45+12,1 52,45±7,5**

Примечание: * - р<0,05, ** - р<0,01 по сравнению с группой больных ХрПН без АГ, двусторонний непараметрический U критерий Mann-Whitney

Психологический компонент составил 64,01±11,4 балла и 52,54+9,18 балла соответственно. Анализ факторов взаимосвязанных с различными компонентами качества жизни пациентов показал, что психический и физический компоненты качества жизни пациентов отрицательно взаимосвязаны с выраженностью тревоги, депрессии, ИМТ, уровнем АД и некоторыми параметрами отражающими патологические процессы в мембране лейкоцитов и нефрона почек.

В результате проведенного анализа установлено, что основными факторами достоверно снижающими качество жизни пациентов с ХрПН в стадии полной клинико-лабораторной ремиссии и оказывающими влияние на большинство показателей шкал качества жизни (психических и физических) являются: депрессия, тревога, возраст и факт наличия АГ, при этом в группе с АГ рост степени повышения АД ассоциируется со снижением психического компонента качества жизни.

Тревога Стресс Депрессия

□ ХрПН без АГ И ХрПН в сочетании с АГ

Сравнительный анализ по возрасту, полу, характеру патологического процесса, степени повышения АД, наличия ГЛЖ, длительности заболевания, длительности повышения АД и другим изучаемым, в ходе исследования, параметрам и лечебным мероприятиям, с использованием двустороннего непараметрического критерия MannWhitney и методом х > статистически значимых различий между группой на стандартной терапии и группой с дополнительным назначением мексидола не показал, что позволяет говорить о корректном сравнении и достоверности полученных в дальнейшем результатов. Случаев непереносимости и побочных эффектов, требующих прекращения терапии мексидолом получено не было.

200

S 150

н

а

1 100

50

□ исходно s через 3 месяца

Рис. 4. Уровень артериального давления в динамике лечения у больных ХрПН в сочетании с артериальной гнпертензией в зависимости or схемы антнгипертензивной терапии.

Примечание: *** - р<0,001 по сравнению с аналогичной группой в динамике лечения критерий Wilcoxon; pi.2: - по сравнению с группой получающей стандартную терапию U критерий Mann-Whitney.

После проведения 3 месяцев терапии отмечена статистически значимая динамика АД с достижением целевых значений, как в группе с использованием лизиноприла с индапамидом, так и у пациентов дополнительно принимающих мексидол (рис. 4). При этом, особо следует отметить, что в группе с дополнительным назначением мексидола уровень САД был значимо ниже, чем в группе на стандартной терапии.

При определении оптимальной дозировки антигипертензивных препаратов, увеличение первоначального количества лизиноприла потребовалось 73,34% больным ХрПН в сочетании с АГ получавшим стандартную терапию и 76,67% с дополнительным назначением мексидола. Однако через 12 недель лечения в группе получающей мексидол отмечена отчетливая тенденция к снижению потребности в антигипертензивных средствах, так при сохранении целевых значений АД количество пациентов получающих минимальную дозировку лизиноприла возросло с 23,33% до 50%, при этом у 16,67% (5) АД соответствовало целевым уровням без приема антигипертензивных средств. Полученный результат подтверждает данные литературы, что мексидол повышает терапевтический эффект антигипертензивных средств, способствуя оптимизации схем лечения АГ (Одинцова Н.Ф. 2006).

Повторное проведение эхокардиографии с расчетом ИММЛЖ (Devereux R.B., 1977) показало, что данный параметр снизился в группе на стандартной терапии с 140,3±11,3 г/м2 до 136,5±15,3 г/м2 и при назначении мексидола до 127,5±20,2 г/м2 (исходно 139,9+13,7 г/м-), однако статистически значимой динамики ИММЛЖ и регистрации ГЛЖ ни в одной из групп получено не было.

лизиноприл + индапамид лизиноприл + индапамид+МЕКСИДОЛ

7; 23,33%

□ очень хороший □ хороший Ш удовлетворительный Ш нет эффекта

3; 10,00%

□ очень хороший О хороший И удовлетворительный

Рис. 5 Субъективная оценка клинической эффективности лечения больных ХрПН в сочетании с артериальной гипертензией в зависимости от схемы антигипертензивиой терапии.

Примечание: а) - стандартная терапия, б) - стандартная терапия + Мексидол, * -р<0,05 пи сравнению с группой на стандартной терапии, методом /2.

Анализ клинической эффективности лечения проводился на основании субъективной оценки пациентами результатов проводимой терапии. В группе на стандартной терапии 23,3% пациентов эффективность терапии признали очень хорошей, хорошей - 50%, удовлетворительной - 20% и отсутствие эффекта отметили 6,67% больных. На фоне этого в группе больных ХрПН дополнительно получающих мексидол 53,33% отметили результат лечения как очень хороший, что значимо чаще группы на стандартной терапии (р<0,05). Частота регистрации хорошего эффекта составила 36,67%, отсутствие эффекта и отрицательную динамику не отметил ни один пациент получавший мексидол (рис. 5).

После 12 недель терапии у пациентов, получающих лизиноприл с индапамидом отмечено статистически значимое уменьшение частоты регистрации астеновегетативного синдрома, частота которого снизилась 63,33% до 36,67%. Однако включение мексидола в состав комплексного лечения привело к снижению частоты данного параметра с 76,67% до 13,33%, что значимо ниже как исходных значений, так и группы на стандартной терапии. По частоте регистрации других жалоб значимой динамики получено не было, на фоне снижение частоты дискомфорта в поясничной области с 26,67% до 13,33% в группе с назначением мексидола.

На фоне терапии у больных ХрПН всех групп исследования, в мембране ПМЯЛ уменьшилась активность процессов липопероксидации, выраженность нарушения ФЛ состава и соотношение ОХ/ФЛ. При этом максимально выраженные положительные сдвиги отмечены при использовании мексидола, что объясняется способностью мексидола повышать содержание полярных фракций липидов (фосфатидилсерина и фосфатидидинозита) и снижать соотношение холестерин/фосфолипиды, т. е. уменьшает вязкость мембраны и увеличивает их текучесть; повышает соотношение липид—белок (таблица 5).

Таблица 5

Динамика содержания в мембранах ПМЯЛ и экскреции с мочой продуктов липопероксидацпи, а-ТФ, холестерина и фосфолипидов у больных ХрПН в сочетании с артериальной гипертензнеи в зависимости от схемы антнгипсртензивной терапии. (М+80)

Показатель Контрольн ая группа (п=30) Вторичный ХрПН в сочетании с АГ на фоне МКБ и дисметаболической нефропатии в фазе ремиссии

лизиноприл + индапамид (п=30) лизиноприл +индапамид+ МЕКСПДОЛ (п=30)

исходно | 12 недель исходно | 12 недель

мембрана ПМЯЛ

ДК, нмоль/Ю5 кл 60,9± 12,6 126,6+60,5 77,5+40,3* 132,2+65,1 70,42+39,62*

МДА, нмоль/Ю5 кл 10,5±5,2 12,0±7,7 6,65±2,91* 13,34+7,29 5,8±3,41** Рь2<0,05

а-ТФ, нмоль/105 кл 4,02+1,4 2,78±1,45 3,2+1,25* 2,54±1,17 3,57±1,11*

ОХ, нмоль/105 кл 0,13±0,02 0,113±0,041 0,135+0,02 0,113±0,04 0,111±0,041

ОФЛ, нмоль/105 кл 0,06±0,01 0,033±0,013 0,05+0,02* 0,033±0,01 0,058±0,04** PI-2<0,05

ОХ/ФЛ 2,14+0,77 3,22+1,21 3,0±1,12 3,37±1,03 2,2+0,95* PI-2<0,05

моча

ДК, нмоль/мл 3,57±1,53 16,53±4,3 16,07±4,69 16,53+4,3 11,62+6,61** Ргг<0,01

МДА, нмоль/мл 0,98±0,39 1,79+1,13* 1,178±0,84 * 1,79+1,13 0,96±0,52** Pl-2<0,01

а-ТФ, мкмоль/л 1,01±0,38 0,47+0,37 0,44+0,17 0,47±0,37 0,57±0,25* р,2<0,05

ОХ, ммоль/л 20,78±12,7 3 39,3±21,6 36,72±14,9 4 39,3±21,6 22,95±12,73* * * Pl-2<0,01

ОФЛ, мкмоль/л 1,73±0,99 2,03+1,2 3,26+3,49* 2,03±1,2 2,92±3,01

ОХ/ФЛ 12,04+6,8 19,35+9,5 6,97+ 19,35+9,5 7,86±3,4

Примечание: * - р<0,05, ** - р<0,01 по сравнению с аналогичной группой в динамике лечения критерий Wilcoxon; pi.2, - по сравнению с группой получающей стандартную терапию U критерий Mann-Whitney.

Анализ экскреции с мочой продуктов липопероксидации, метаболитов а-токоферола ФЛ и холестерина на фоне терапии выявил, что у пациентов всех групп исследования с ХрПН достоверно уменьшилась экскреция с мочой МДА и увеличилось суммарное количество ФЛ, при назначении лизиноприла с индапамидом на 34,2% и 60,6% соответственно. В группе с дополнительным использованием мексидола отмечено статистически значимое снижение экскреции относительно исходных значений и группы на стандартной терапии ДК, МДА, ОХ и увеличение содержания метаболитов а-ТФ, что позволяет предположить замедление деструктивных процессов и активацию репарации в почечной ткани на фоне

включения в состав антигнпертензивной терапии АГ при ХрПН в фазе полной клинико-лабораторной ремиссии мексидола по 125 мг 3 раза в сутки.

Достижение и контроль целевых значений АД в течении 12 недель способствует снижению частоты регистрации тревоги и депрессии, однако только в группе с назначением мексидола получена статистически значима я динамика данных параметров. Так, частота депрессии снизилась с 63,33% до 13,33%, а частота регистрации тревоги с 36,67% до 10% соответственно.

лизиноприл + индапамид лизиноприл + индапамид+МЕКСИДОЛ

Ш иходно В через 3 месяца

Рис. 6 Динамика психического компонента качества жизни у больных ХрПН в сочетании с артериальной гипертензией в зависимости от схемы антнгннсртспзивнон терапии.

Примечание: * - р<0,05 по сравнению с аналогичной группой в динамике лечения критерий Wilcoxon; pi.2, - по сравнению с группой получающей стандартную терапию U критерий Mann-Whitney.

При оценке динамики качества жизни установлено, что в группе с назначением лизиноприла с индапамида через 12 недель лечения значимо увеличились показатели общего состояния здоровья, тогда как по другим шкалам достоверной динамики не отмечено. В группе с дополнительным использованием мексидола отмечено значимое повышение оценки общего состояния здоровья, кроме этого у данной категории больных увеличились значения по таким шкалам как: эмоциональное функционирование и психическое здоровье. При итоговой оценке качества жизни обследованных лиц с ХрПН «физический компонент здоровья» не подвергся значимой динамике ни в одной из групп наблюдения, тогда как в группе с дополнительным назначением мексидола психический компонент на 16,1% выше исходных параметров (рис. 6).

выводы

У больных хроническим пиелонефритом на фоне нефролитиаза и дисметаболической нефропатии в фазе полной клинико-лабораторной ремиссии сохраняются: чувство дискомфорта в поясничной области, различные проявления астеновегетативного синдрома, обнаруживается увеличение индекса массы миокарда левого желудочка, особенно у лиц с сочетанием хронического пиелонефрита и артериальной гипертензии.

У больных хроническим пиелонефритом на фоне нефролитиаза и дисметаболической нефропатии в фазе полной клинико-лабораторной ремиссии выявляются изменения активности процессов липопероксидации и структурно функционального, состояния (снижение общих- фосфолипидов, увеличение коэффициента ОХ/ОФ) на фоне снижения антиоксидантной защитной функции в мембранах пейтрофилов и цитомембранах нефрона почек, с преобладанием выраженности данных нарушений в группе с симптоматической артериальной гипертензией.

У больных хроническим пиелонефритом на фоне нефролитиаза и дисметаболической нефропатии в фазе полной клинико-лабораторной ремиссии отмечаются психо-эмоциональные расстройства, в виде тревоги и депрессии. Данные нарушения взаимосвязаны со снижением психического компонента качества жизни, особенно при сочетании хронического пиелонефрита с артериальной гипертензией.

У больных хроническим пиелонефритом на фоне нефролитиаза и дисметаболической нефропатии в сочетании с артериальной гипертензией использование в комплексной терапии мексидола приводит к достоверному снижению частоты дискомфорта в поясничной области и астеновегетативного синдрома; повышению терапевтической эффективности антигипертензивных средств, а также уменьшению активности процессов липопероксидации, повышению антиоксидантного статуса и более полной репарации мембран нейтрофилов и цитомембран нефрона почек (снижение содержания ДК, МДА, увеличение количества фосфолипидов и снижение соотношения ОХ/ОФ). У больных хроническим пиелонефритом на фоне нефролитиаза и дисметаболической нефропатии в сочетании с артериальной гипертензией использование в комплексной терапии мексидола способствует снижению частоты психо-эмоциональных расстройств (тревога и депрессия), сопровождается увеличением психического компонента качества жизни (преимущественно за счет увеличения эмоционального функционирования и психического здоровья), не влияя на ИММЛЖ.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При проведении нефропротективной терапии у больных хроническим пиелонефритом на фоне нефролитиаза и дисметаболической нефропатии в фазе полной клинико-лабораторной ремиссии для косвенной оценки активности воспалительного процесса в ткани почек, необходимо определение в мембранах нейтрофилов и в моче продуктов липопероксидации (ДК и МДА), общего холестерина и общих фосфолипидов.

2. Обнаруженный клинико-биохимический эффект антиоксиданта мексидола в сочетании с антигипертензивным препаратом лизиноприл у больных хроническим пиелонефритом с артериальной гипертензией на фоне нефролитиаза и дисметаболической нефропатии, позволяет рекомендовать их для лечения данного заболевания на этане полной клинико-лабораторной ремиссии в амбулаторных условиях.

3. Доказанный положительный эффект мексидола в составе комплексной терапии у больных хроническим пиелонефритом на фоне нефролитиаза и дисметаболической нефропатии с артериальной гипертензией, позволяет рекомендовать его для лечения пациентов с данным заболеванием начиная с периода клинико-лабораторной ремиссии в дозе 375 мг/сут. по 1 таблетке 3 раза в день, в течение 12 недель.

Список научных работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Характеристика показателей экскреции с мочой липидов, продуктов липопероксидации у больных хроническим пиелонефритом проживающих на юге и севере Тюменской области. / Вязовская С.А., Твердой В.Е., Жмуров В.А., Осколков С.А. // Медицинская наука и образование Урала. - 2007. - № 6. - С. 6971*.

2. Особенности процессов липопероксидации и состояния липидной фазы мембран эритроцитов у больных хроническим пиелонефритом, проживающих на юге и севере Тюменской области. / Осколков С.А., Вязовская С.А., Твердой В.Е., Жмуров В.А. // Медицинская наука и образование Урала. - 2007. - № 6. - С. 5357*.

3. Характеристика показателей экскреции с мочой липидов, продуктов липопероксидации у больных хроническим пиелонефритом проживающих на юге и севере Тюменской области. / Вязовская С.А., Твердой В.Е., Осколков С.А., Артамонов С.С. // Избранные вопросы нефрологии. Сборник научных трудов. -2008 - С.68-79.

4. Особенности клинических проявлений хронического пиелонефрита у жителей Крайнего Севера. / Вязовская С.А., Твердой В.Е., Осколков С.А., Жмуров В.А. // Материалы V терапевтического форума. Тюмень. - 2008 - С.95-96.

5. Состояние процессов липопероксидации и антиоксидантной защитной функции в мембранах эритроцитов у больных хроническим пиелонефритом жителей Заполярного Севера. / Вязовская С.А., Твердой В.Е., Осколков С.А., Жмуров В.А. // Материалы V терапевтического форума. Тюмень. - 2008 - С.24.

6. Сравнительный анализ показателей экскреции с мочой липидов и продуктов липопероксидации у больных хроническим пиелонефритом - работников железнодорожного транспорта, в зависимости от активности микробновоспалительного процесса. / Осколков С.А., Вязовская С.А., Жмуров В.А. // Материалы V терапевтического форума. Тюмень. - 2008 - С.84.

7. Иммуногенетические маркеры у больных с хроническим пиелонефритом -жителей приполярного севера и их взаимосвязь с мембранопатологией. / Вязовская С.А., Жмуров В.А., Осколков С.А. // Вопросы внутренних болезней в Тюменском регионе. Тюмень. - 2008 - С.40.

8. Эффективность мексидола в комплексной терапии больных хроническим пиелонефритом, сочетающимся с артериальной гипертензией / Дизер С.А., Петрова Ю.А., Осколков С.А., Жмуров В.А.. // Медицинская наука и образование Урала. - 2010. - № 3. - С. 14-18*.

* - издания, входящие в перечень ВАК, рекомендуемые для публикации материалов на

соискание ученой степени кандидата медицинских наук

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ - артериальная гипертензия

АД - артериальное давление

ДАД - диастолическое артериальное давление

имт - индекс массы тела

САД - систолическое артериальное давление

ДК - диеновые коньюгаты

иммлж - индекс массы миокарда левого желудочка

МДА - малоновый диальдегид

ММЛЖ - масса миокарда левого желудочка

ох - общий холестерин

пмял - полиморфно-ядерные лейкоциты

ХрПН - хронический пиелонефрит

иммлж - индекс массы миокарда левого желудочка

МКБ - мочекаменная болезнь

ОФЛ - общие фосфолипиды

а-ТФ - альфа-токоферол

ФВ ЛЖ - фракция выброса

ГЛЖ - гипертрофия левого желудочка

ХПН - хроническая почечная недостаточность

Дизер Светлана Анатольевна КЛИНИКО-БИОХИМИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ МЕКСИДОЛА В КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ С ХРОНИЧЕСКИМ ПИЕЛОНЕФРИТОМ СОЧЕТАЮЩИМСЯ С АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ 14.01.04-внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Подписано в печать 06.09.2010 г. Печать ризограф. Тираж 100 экз. Заказ № 395. П. листов 1,0. Отпечатано в типографии ООО «Печатник», г. Тюмень, ул. Республики, 148. Лицензия ПД № 17-0027.

Актуальность:

Ведущее место в структуре инфекций мочевыводящих путей и заболеваний, приводящих к хронической почечной недостаточности занимает хронический пиелонефрит [83]. Вопросы, касающиеся этиологии, механизмов развития и прогрессирования хронического пиелонефрита, достаточно широко освещены в трудах отечественных и зарубежных ученых [10, 53, 67, 172, 181]. В развитии пиелонефрита ведущую роль играют уропатогенные микроорганизмы, среди них Е.соН, немаловажное значение в патогенезе пиелонефрита имеют также: нарушения в системе местного и гуморального иммунитета, нарушения почечного кровотока, ишемия, нарушения в системе микроциркуляции, активация процессов липопероксидации, которые влекут за собой повреждение клеточных мембран нефрона почек [35, 39, 60, 89].

Следует учитывать, что хронические заболевания почек - наиболее частая причина вторичной артериальной* гипертензии, которая наблюдается в 1/3-1/2 случаев хронического пиелонефрита, чаще сопровождает двусторонний пиелонефрит, но может выявляться и при одностороннем патологическом процессе. Более чем у 77% больных хроническим пиелонефритом АГ возникает в возрасте до 40 лет. В патогенезе АГ значительную роль играет почечный прессорный механизм, развитие вторичного альдостеронизма, задержка натрия и воды, повышение общего периферического сосудистого сопротивления, снижение влияния депрессорных факторов. Стойкое повышение АД ведет к повышению внутриклубочкового давления и к развитию гло-мерулосклероза [90], что требует разработки оптимальных схем терапии данной категории пациентов.

Изменения во всех звеньях сосудистого русла, вызывающие гипоксию в ишемизированных участках почечной паренхимы, наблюдаются уже на ранних стадиях развития хронического пиелонефрита [187]. Среди механизмов, вызывающих повреждения биологических мембран при гипоксиях различного генеза, прежде всего, необходимо выделить активацию перекисного окисления мембранных липидов, изменение рН жидкой среды организма, повышение содержания углекислого газа, активацию лизосомальных гидролаз, в частности фосфолипаз [112]. Роль гипоксии в данном механизме приобретает первостепенную важность и влечет за собой не только прекращение процессов синтеза структурных компонентов мембран, но и непосредственно их разрушение [6, 41].

Вышеуказанные аспекты патогенеза ХрПН обуславливают необходимость изучения эффективности включения в состав комплексной терапии данного заболевания мексидола, в первую очередь учитывая его антиокси-дантное и антигипоксическое действие, что особенно актуально при сочетании ХрПН с АГ, генез которой напрямую связан с гипоксией паренхимы почек.

Мексидол показал высокий терапевтический эффект при лечении различных неврологических, психических и сердечно-сосудистых заболеваний; дисциркуляторной энцефалопатии и вегетососудистой дистонии; при нарушениях функций мозга в процессе старения и атеросклерозе, черепно-мозговых травмах, эпилепсии, лечении невротических и неврозоподобных расстройств; при различных нарушениях при алкоголизме, в т. ч. абстинентном синдроме, острых интоксикациях и др. [16]. Анализ использования мексидола в комплексной терапии артериальной гипертензии показал его эффективность у больных пожилого и старческого возраста [59]., а также у лиц молодого возраста с отягощенным семейным анамнезом [57] и без него [11]. Кроме этого, установлено что профилактика поражений мозговых структур при артериальной гипертензии должна включать не только хороший контроль артериального давления, но и дополнительное лечение, направленное на улучшение мозгового кровотока и метаболического обеспечения вещества головного мозга с использованием мексидола [73]. Применение мексидола в комбинированной терапии с традиционными антигипертензивными средствами в лечении артериальной гипертензии с симптомами хронического нарушения мозгового кровообращения способствует снижению частоты гипертонических кризов и эпизодов повышения АД, а также приводят к более быстрой нормализации уровня АД [93]. Цель:

Изучить в сравнительном аспекте клинические и биохимические эффекты мексидола в составе комплексной терапии, у больных с хроническим пиелонефритом в фазе полной клинико-лабораторной ремиссии, сочетающимся с артериальной гипертензией.

Задачи:

1. Изучить клинические и лабораторные проявления вторичного хронического пиелонефрита на фоне нефролитиаза и дисметаболической нефро-патии в неактивной фазе заболевания в зависимости от наличия артериальной гипертензии.

2. Исследовать в сравнительном аспекте активность процессов липопе-роксидации и состояние антиоксидантной защитной функции мембран нейтрофилов и цитомембран нефрона почек у больных с хроническим пиелонефритом в фазе полной клинико-лабораторной в зависимости от наличия артериальной гипертензии.

3. Провести анализ частоты психо-эмоциональных расстройств и качества жизни у больных с хроническим пиелонефритом в фазе полной клинико-лабораторной в зависимости от наличия артериальной гипертензии.

4. Определить эффективность влияния мексидола в комплексной терапии вторичного хронического пиелонефрита в сочетании с артериальной гипертензией на клинические проявления заболевания, активность процессов липопероксидации и состояние антиоксидантной защитной функции мембран нейтрофилов и цитомембран нефрона почек.

5. Проанализировать в сравнительном аспекте, эффекты влияния мексидола в комплексной терапии вторичного хронического пиелонефрита в сочетании с артериальной гипертензией на состояние психоэмоционального статуса и качество жизни, при данном заболевании.

Научная новизна исследования:

Впервые получен ряд клинических данных у больных с вторичным хроническим пиелонефритом в фазе полной клинико-лабораторной ремиссии заболевания (дискомфорт в поясничной области, изменение количества мочи и отечность лица) свидетельствующих о продолжающемся процессе воспаления в почечной ткани и о прогрессировании нарушения функционального состояния почек, особенно у больных в сочетании с артериальной гипертен-зией.

Выявлено, что у больных с вторичным хроническим пиелонефритом на фоне нефролитиаза и дисметаболической нефропатии в фазе полной клини-ко-лабораторной ремиссии заболевания в мембранах нейтрофилов и цито-мембранах нефрона почек сохраняется активность процессов липоперокси-дации и сниженный антиоксидантный статус, особенно у лиц с сочетанием хронического пиелонефрита и артериальной гипертензии.

Обнаружено, что у лиц с вторичным хроническим пиелонефритом на фоне нефролитиаза и дисметаболической нефропатии в фазе полной клини-ко-лабораторной ремиссии имеет место снижение психо-эмоционального состояния в виде: сниженного настроения, наличия депрессии и тревоги, а также достоверное снижение качества жизни, особенно в группе пациентов с сочетанием хронического пиелонефрита и артериальной гипертензии.

Показано, что включение мексидола в комплексную терапию у больных вторичным хроническим пиелонефритом в сочетании с артериальной гипертензией приводит к более полному купированию клинико-лабораторных проявлений заболевания в стадии полной ремиссии, а также к более значимому уменьшению активности процессов липоперксидации и улучшению антиоксидантного статуса в мембранах нейтрофилов и цитомем-бранах нефрона почек.

Впервые изучена эффективность влияния мексидола в комплексной терапии вторичного хронического пиелонефрита в сочетании с артериальной гипертензией на состояние психо-эмоционального статуса (улучшение настроения, уменьшение депрессии и тревожности) и качество жизни, при данном заболевании. Практическое значение работы:

На основании полученных данных показано, что при проведении неф-ропротективной терапии у больных хроническим пиелонефритом на фоне нефролитиаза и дисметаболической нефропатии в фазе полной клинико-лабораторной ремиссии, для косвенной оценки функционального состояния почек, необходимо определение в мембранах нейтрофилов и в моче продуктов липопероксидации (ДК и МДА), общего холестерина и общих фосфоли-пидов.

Для практического здравоохранения разработаны рекомендации по лечению артериальной гипертензии у больных хроническим пиелонефритом на фоне нефролитиаза и дисметаболической нефропатии с учетом доказанного клинико-биохимическиго эффека препарата мексидол в составе комплексной терапии, в дозе 375 мг/сут по 1 таблетке 3 раза в день, в течение 12 недель. Основные положения выносимые на защиту:

1. У больных хроническим пиелонефритом на фоне нефролитиаза и дисметаболической нефропатии в фазе полной клинико-лабораторной ремиссии выявляется изменение активности процессов липопероксидации и структурно функционального состояния на фоне снижения антиоксидант-ной защитной функции в мембранах нейтрофилов и цитомембранах неф-рона почек, с преобладанием выраженности данных нарушений в группе с симптоматической артериальной гипертензией.

2. У больных хроническим пиелонефритом на фоне нефролитиаза и дисметаболической нефропатии в фазе полной клинико-лабораторной ремиссии отмечаются психо-эмоциональные расстройства, в виде тревоги и депрессии, данные нарушения взаимосвязаны со снижением психического компонента качества жизни, особенно при сочетании хронического пиелонефрита с артериальной гипертензией.

3. У больных хроническим пиелонефритом на фоне нефролитиаза и дис-метаболической нефропатии в сочетании с артериальной гипертензией использование в комплексной терапии мексидола приводит к достоверному снижению частоты таких клинических проявлений, как дискомфорт в поясничной области и астеновегетативный синдром, повышению терапевтической эффективности антигипертензивных средств, а также уменьшению активности процессов липопероксидации, повышению антиокси-дантного статуса; к более полной репарации мембран нейтрофилов и ци-томембран нефрона почек, снижению частоты психо-эмоциональных расстройств и сопровождается увеличением психического компонента качества жизни, не влияя на ИММЛЖ. Внедрение результатов работы:

Результаты исследования внедрены в практическую работу многопрофильной клиники ТюмГМА (гл. врач д.м.н., профессор Суплотова Л.А.), используются в лекционных курсах и учебно-педагогической работе кафедры пропедевтики внутренних болезней ГОУ ВПО Тюменская Государственная Академия Росздрава РФ. Публикации:

По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ, в том числе 3 статьи в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК для публикации материалов диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук; разработаны практические рекомендации для врачей: Объем и структура работы:

Диссертация изложена на 127 страницах машинописного текста, состоит из введения, главы обзора литературы, главы с изложением материалов и методов исследования, трех глав результатов собственных исследований, заключения, а также выводов, практических рекомендаций и библиографии, включающей 97 отечественных и 98 иностранных источников. Работа содержит 30 таблиц и 14 рисунков.

выводы

1. У больных хроническим пиелонефритом на фоне нефролитиаза и дисметаболической нефропатии в фазе полной клинико-лабораторной ремиссии сохраняются: чувство дискомфорта в поясничной области, различные проявления астеновегетативного синдрома, обнаруживается увеличение индекса массы миокарда левого желудочка, особенно у лиц с сочетанием хронического пиелонефрита и артериальной гипертензии.

2. У больных хроническим пиелонефритом на фоне нефролитиаза и дисметаболической нефропатии в фазе полной клинико-лабораторной ремиссии выявляются изменения активности процессов липопероксидации и структурно функционального состояния (снижение общих фосфолипидов, увеличение коэффициента ОХ/ОФ) на фоне снижения антиоксидантной защитной функции в мембранах нейтрофилов и цитомембранах нефрона почек, с преобладанием выраженности данных нарушений в группе с симптоматической артериальной гипертензией.

3. У больных хроническим пиелонефритом на фоне нефролитиаза и дисметаболической нефропатии в фазе полной клинико-лабораторной ремиссии отмечаются психо-эмоциональные расстройства, в виде тревоги и депрессии. Данные нарушения взаимосвязаны со снижением психического компонента качества жизни, особенно при сочетании хронического пиелонефрита с артериальной гипертензией.

4. У больных хроническим пиелонефритом на фоне нефролитиаза и дисметаболической нефропатии в сочетании с артериальной гипертензией использование в комплексной терапии мексидола приводит к достоверному снижению частоты дискомфорта в поясничной области и астеновегетативного синдрома; повышению терапевтической эффективности антигипертензивных средств, а также уменьшению активности процессов липопероксидации, повышению антиоксидантного статуса и более полной репарации мембран нейтрофилов и цитомембран нефрона почек (снижение содержания ДК, МДА, увеличение количества фосфолипидов и снижение соотношения ОХ/ОФ).

5. У больных хроническим пиелонефритом на фоне нефролитиаза и дисметаболической нефропатии в сочетании с артериальной гипертензией использование в комплексной терапии мексидола способствует снижению частоты психо-эмоциональных расстройств (тревога и депрессия), сопровождается увеличением психического компонента качества жизни (преимущественно за счет увеличения эмоционального функционирования и психического здоровья), не влияя на ИММЛЖ.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При проведении нефропротективной терапии у больных хроническим пиелонефритом на фоне нефролитиаза и дисметаболической нефропатии в фазе полной клинико-лабораторной ремиссии для косвенной оценки активности воспалительного процесса в ткани почек, необходимо определение в мембранах нейтрофилов и в моче продуктов липопероксидации (ДК и МДА), общего холестерина и общих фосфолипидов.

2. Обнаруженный клинико-биохимический эффект антиоксиданта мексидола в сочетании с антигипертензивным препаратом лизиноприл у больных хроническим пиелонефритом с артериальной гипертензией на фоне нефролитиаза и дисметаболической нефропатии, позволяет рекомендовать их для лечения данного заболевания на этапе полной клинико-лабораторной ремиссии в амбулаторных условиях.

3. Доказанный положительный эффект мексидола в составе комплексной терапии у больных хроническим пиелонефритом на фоне нефролитиаза и дисметаболической нефропатии с артериальной гипертензией, позволяет рекомендовать его для лечения пациентов с данным заболеванием начиная с периода клинико-лабораторной ремиссии в дозе 375 мг/сут. по 1 таблетке 3 раза в день, в течение 12 недель.