Автореферат и диссертация по медицине (14.00.37) на тему:Клинико-биофизический мониторинг окислительного стресса в ходе интенсивной терапии у больных с синдромом полиорганной дисфурнкции/недостаточности

□03058709

На правах рукописи

САЧКОВ Николай Владимирович

КЛИНИКО-БИОФИЗИЧЕСКИЙ МОНИТОРИНГ ОКИСЛИТЕЛЬНОГО СТРЕССА В ХОДЕ ИНТЕНСИВНОЙ ТЕРАПИИ У БОЛЬНЫХ С СИНДРОМОМ ПОЛИОРГАННОЙ ДИСФУНКЦИИ/НЕДОСТАТОЧНОСТИ

14 00 37 - АНЕСТЕЗИОЛОГИЯ И РЕАНИМАТОЛОГИЯ

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва, 2007

003058709

Работа выполнена в ГОУ ВПО Московская медицинская академия имени И М Сеченова Росздрава

Научный руководит ель

Официальные оппоненты

Ведущее учреждение

доктор медицинских наук, профессор Федоровский Николай Маркович

доктор медицинских наук, профессор Гельфанд Борис Романович

доктор медицинских наук, профессор Бутров Андрей Валерьевич

Российская медицинская академия последипломного образования

Защита диссертации состоится «_»_2007 г в_

на заседании диссертационного совета Д 208 040 11 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования Московской медицинской академии имени И М Сеченова Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации по адресу 119992, Москва, ул Трубецкая, 8, строение 2

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ММА имени И М Сеченова по адресу 117998 Москва, Нахимовский проспект, д 49

Автореферат разослан «_»_2007 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета Д 208 040 11

доктор медицинских наук, профессор Тельпухов Владимир Иванович

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования

В ходе реанимации и интенсивной терапии (ИТ) больных, находящихся в критическом состоянии у пациентов могут проявляться признаки сначала преходящих, а затем необратимых сдвигов жизненно важных функций, в совокупности отражающих развитие синдрома полиорганной дисфункции/недостаточности (ПОД/ПОН) [Гельфанд Е Б , Гологорский В А, Гель-фанд Б Р , 2004, Зильбер А П , 2000, Кижаева Е С , Закс И О , 2004, Кон Е H ,

2000, Левит A JI, Прудков МИ и др , 2000, Малахова M Я , 2000, Оноприев В И и др , 2005, Рябов Г А , 1994, Halonen А 1, 2002, Vassar M J , Lewis F R ,

1999, и др ] В качестве ключевого механизма ПОД/ПОН рассматривают окислительный стресс, приводящий к повреждению всех систем жизнеобеспечения [Владимиров Ю А , Азизова О А , 2005, Гуляева H В , 2004, Мень-щикова Е Б , Ланкин В 3 , Зенков H К , 2006, Пасечник И H , Азизов Ю M ,

2001, Подопригорова В Г , 2004, Guerra Е J , 2001, Síes H , 1991, Tsai К., Wang S , 1998, Zhou J F ,2001 и др]

В настоящее время разработаны различные методологические подходы к клинико-лабораторной и шкальной оценке тяжести состояния больных при состояниях, сопровождающихся каскадом метаболических нарушений [Абакумов ММ и др , 2001, Белокуров Ю H , Рыбачков В В , 1991, Беляков H А и др , 1995, Васильков В Г и др , 2000, Гавриленко Г А , 1999, Ермолов А С ,

2000, Федоровский H M , 2005, Яковлев А Б и др , 2005, Knaus W А , 1993, Vincent J L et al, 1996 и др ] Являясь высокоинформативными, большинство из них вместе с тем не могут быть использованы в качестве экспресс-методов, необходимых для своевременной диагностики ПОД и риска ее перехода в ПОН В последние десятилетия во многих сферах медицины, в том числе реанимации и ИТ, все шире применяют высокотехнологичные прямые биофизические методы исследования состояния оксидантных и антиоксидантных (АО-) систем организма - ЭПР-спектроскопию и хемилюминисценцию (ХЛ) биологических субстратов [Владимиров Ю А , 2000, Подопригорова В Г, 2004] При этом следует сказать, что большинство авторов ограничиваются анализом отдельных показателей свободнорадикального окисления (СРО), не дающим интегрального представления о выраженности окислительного стресса и противостоящих ему механизмов АО-защиты Комплексные иссле-

дования совокупности прямых показателей перекисного окисления липидов (ПОЛ) - гидроперекисей липидов (ГПЛ), общей антиоксидантной системы (АОА) сыворотки крови, соотношения белков «первой линии защиты» антиоксидантной системы (АОС) церулоплазмина (ЦП) и трансферрина (ТФ) у больных, находящихся в критическом состоянии, немногочисленны [Безруч-ко H В и др , 2005, Зенков H К и др , 2001, Зинчук В В и др , 2001, Келина НЮ и др , 2003, Пасечник И Г , 2005, Подопригорова В Г , 2004 и др ] Практически отсутствуют данные о динамике и прогностической значимости интегральных показателей соотношения оксидантных и АО-систем на разных стадиях развития ПОД/ПОН и биофизических критериях оценки эффективности ИТ, а также целесообразности применения в ее составе антиоксидантов с учетом активности и соотношения этих систем

В связи с этим биофизический мониторинг прямых и интегральных показателей ПОЛ и А О А у больных с ПОД/ПОН, переживающих окислительный стресс, в сочетании с традиционными клиническими и биохимическими исследованиями, является актуальной задачей Это приобретает особую значимость в связи с необходимостью более ранней диагностики ПОД, риска ее перехода в ПОН, их оптимального лечения и прогноза исхода заболевания Цель исследования

Основной целью исследования являлся мультипараметрический анализ прямых и интегральных показателей доказательной клинико-биохимической и биофизической оценки окислительного стресса в ходе интенсивной патогенетической терапии и определения комплекса прогностических критериев у больных с ПОД/ПОН

Задачи исследования

1 На основании развернутого клинико-биохимического анализа жизненно важных показателей и их интегральной оценки согласно шкале последовательной органной дисфункции/недостаточности SOFA [Vincent J L et al, 1996] классифицировать исследованных больных на группы, верифицировать состояние больных выделенных групп с учетом характерных клинических и биохимических проявлений ПОД/ПОН на разных стадиях ее развития

2 Биофизическими методами ХЛ и ЭПР-спектроскопии исследовать прямые показатели ПОЛ (ГПЛ) и АОА-защиты (общая АОА, АОС ЦП/ТФ)

в выделенных группах больных, определить их прогностическую значимость

3 На основании прямых показателей ПОЛ и общей АОА определить интегральные показатели соотношения оксидантных и антиоксидантных систем в выделенных группах больных, определить их прогностическую значимость

4 Оценить эффективность комплексной патогенетической ИТ с применением антиоксиданта Мексидола в выделенных группах больных с использованием прямых и интегральных показателей ПОЛ и АО-защиты

5 Выявить общие закономерности течения окислительного стресса у больных, находящихся на разных стадиях ПОД/ПОН, ориентируясь на возможные особенности динамики показателей ПОЛ и АО-защиты Научная новизна

На основании проведенного клинико-биохимического мониторинга жизненно важных систем осуществлен сравнительный анализ состояния выделенных согласно классификации SOFA групп больных с известными признаками стадий ПОД/ПОН С помощью высокотехнологичных биофизических методов исследования ХЛ и ЭПР-спектроскопии впервые проведено исследование совокупности прямых показателей ПОЛ и АО-защиты у больных, находящихся на разных стадиях ПОД/ПОН Обнаружены достоверные различия этих показателей у выживших и умерших больных, что имеет большое прогностическое значение Определены интегральные показатели выраженности окислительного стресса и показана их прогностическая ценность у выживших и умерших больных с ПОД/ПОН Показана амбивалентность действия антиоксиданта Мексидола и возможность его умеренного прооксидантно-го эффекта у больных с развившейся ПОН Впервые обнаружено, что изменения прямых и интегральных показателей ПОЛ и АО-защиты у больных с ПОД/ПОН, переживающих окислительный стресс, носят фазовый характер, как и при развертывании стадий общего адаптационного синдрома [Г Селье, 1937]

Практическая значимость

Полученные данные могут быть внедрены в практику реаниматологии и интенсивной терапии с целью оценки эффективности лечения (в том числе с применением антиоксидантов), резервных возможностей организма и прогноза исхода ПОД/ПОН

Внедрение результатов работы в практику

Полученные данные внедрены в научно-исследовательскую и лечебную деятельность кафедры анестезиологии и реаниматологии ММА имени И М Сеченова и 1 РО 67 ГКБ г Москвы Основные положения работы используются в лекционном курсе кафедры анестезиологии и реаниматологии ММА имени И М Сеченова

Положения, выносимые на защиту

1 Соотнесение шкальных характеристик тяжести ПОД/ПОН с данными проведенного клинико-биохимического мониторинга дополнительно характеризуют стадии развертывания ПОД/ПОН в группах больных, выделенных согласно классификации SOFA

2 Прямые (ГПЛ, АОА, ЦП, ТФ) и специально рассчитанные интегральные СКдисбаюнса ГПЛ/АОА, АОС ЦП/ТФ, Квапапса общей и сывороточной АО-систем - K¡) показатели окислительного стресса являются высоко информативными и прогностически значимыми в практике лечения ПОД/ПОН

3 Показатели окислительного стресса и АО-защиты у больных при развитии ПОД/ПОН обнаруживают тенденцию к фазовым изменениям, аналогичным проявлениям стадий общего адаптационного синдрома (стресс Г Селье, 1937)

4 В клинической практике Мексидол проявляет собственно антиокси-дантные или противоположные им - прооксидантные свойства в зависимости от состояния и соотношения оксидантно-антиоксидантных систем и оказывается неэффективным при их истощении у больных с множественной ПОН

Апробация работы

Материалы диссертационной работы доложены на Национальной научно-практической конференции с международным участием «Свободные радикалы, антиоксиданты и болезни человека» (Смоленск, 19-22 сентября, 2001), на Международной научно-практической конференции «Активные формы кислорода, оксид азота, антиоксиданты и здоровье человека» (Смоленск, 26-30 сентября, 2005), на Всероссийских научно-методических конференциях «Рекомендации, протоколы, стандарты в анестезиологии и реаниматологии мировой опыт и современные проблемы в регионах России (Гелен-жик, май, 2004, Анапа, ноябрь, 2005), на совместном расширенном заседании

кафедры анестезиологии и реаниматологии ММА имени И М Сеченова и 1 РО ГКБ № 67 г Москвы (27 июня, 2006) Публикации

По результатам выполненных исследований опубликовано 9 научных работ, список которых приведен в конце автореферата Структура работы

Диссертационная работа изложена на 128 страницах и состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, главы результатов собственных исследований, обсуждения результатов, выводов и списка литературы, включающего 260 источников 162 отечественных и 98 зарубежных Работа содержит 11 таблиц, 32 рисунка и графика

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования Общая характеристика исследованных больных Под наблюдением в период 2000-2005 гг в 1 РО ГКБ № 67 г Москвы находились 140 больных с различной патологией и проявлениями ПОД/ПОН различной степени тяжести (табл 1)

Таблица I

Распределение больных по виду основной патологии

Основной клинический диагноз Число случаев

п %

Перитонит распространенный 24 17,1

Панкреатит (панкреонекроз) 20 14,2

Сахарный диабет 14 10

Острая алкогольная интоксикация (делирий, кома) 12 8,6

Пневмония (различного происхождения), трахеобронхит 10 7,1

Другие гнойные заболевания 12 8,6

Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки (перфорация, ЖКК) 10 7,1

| Острое нарушение мозгового кровообращения 8 5,7

Экзогенная интоксикация лекарственными средствами 6 4,2

Химический ожог пищевода и желудка 4 2,9

Отморожение, гангрена, флегмона конечностей 4 2,9

Травма живота (закрытая, проникающая) 6 4,3

Судорожный синдром (токсическая энцефалопатия) 6 4,3

Калькулезный холецистит 2 1,4

Туберкулез легких 2 1,4

ИТОГО 140 100%

Преобладали больные зрелого (31-45 лет, п=38, 27,1%) и молодого (1730 лет, п=22, 15,7%) возраста, причем во всех возрастных группах, за исключением группы 66-'?5 лет, доминировали мужчины

Общеклинические и лабораторные методы исследования

У всех больных проводили клинико-лабораторный мониторинг основных функциональных и биохимических показателей жизненно важных систем сердечно-сосудистой, дыхательной, системы крови, выделительной, печени, поджелудочной железы, электролитного гомеостаза, кислотно-основного состояния (КОС), ЦНС и др Проводили также общеклинические исследования крови, мочи, Rg-графию органов грудной и брюшной полости, УЗИ и др Биохимические исследования осуществляли на анализаторе EXPRESS PLUS (Bayer, США), КОС, газовый состав и электролиты крови определяли на анализаторе Repid lab 348 (Bayer, США) Паспортные данные, диагноз, данные клинических и лабораторных анализов заносили в «Индивидуальную карту» больного согласно поставленным задачам Полученные показатели легли в основу оценки степени ПОД/ПОН согласно интегральной шкале SOFA [Vincent J L et al, 1996]

Биофизические методы исследования

Путем венепункции натощак забиралось 2 мл крови, центрифугированием отделялась сыворотка, которая подвергалась специальной обработке и дальнейшему исследованию с помощью методов XJI и ЭПР-спектроскопии на базе Проблемной научно-исследовательской лаборатории клинической биофизики и антиоксидантной терапии СГМА в рамках Договора о научном сотрудничестве между 67 ГКБ г Москвы и СГМА в период 2000-2005 гг (заведующая лабораторией доктор медицинских наук, профессор В Г Подопригорова) Пробы крови забирались при поступлении больного (исходные показатели) и повторно в зависимости от сроков его пребывания в 1 РО (3-7 раз) Совокупность всех биофизических показателей регистрировалась и оценивалась одновременно в каждой из проб в соответствии с задачами исследования Хелптюминесцентный анализ осуществляли согласно общепринятой методике путем регистрации активированной родамином XJI в присутствии Fe2+ [Владимиров Ю А , Шерстнев M П , Азимбаев Т К , 1992 и др ] Измерение ГПЛ и общей АОА выполнено на хемилюминометре ИРА-03

с использованием ФЭУ-127 При введении в стандартный раствор 10 мл исследуемой пробы регистрировали амплитуду быстрой (Аб') и медленной (Ам') вспышек ХЛ-сигнала относительно контрольных (Аб и Ам), которые были пропорциональны уровням ГПЛ (формула 1) и общей АОА (рис 1, формула 2) [Шерстнев М П , 1990, Чукаев С А , 1993]

(1) . (2)

ГТ7ГТ л Лб',ММ 1АГ1

ГПЛ, отн. ед =-х 100

А б, мм

АОА, отн ед =

Ам - Ам Ам

х 100

Амплитуда стандарт ЖЛП вспышки

Проба

Рис 1 Хемилюминесценция биологических субстратов Аб, Аб' - амплитуды быстрых вспышек, Ам, Ам' - амплитуды медленных вспышек, ЖЛП - желточный липопротеид, АОА - антиокислительная активность сыворотки крови

За норму принимали значения ГПЛ=68,0±2,6 отн ед, АОА=32,0±1,7 отн ед [В Г Подопригорова 2000]

ЭПР-спектроскопш сыворотки крови с определением активности ЦП -и ТФ проводилась на радиоспектрометре РЭ-1306 по общепринятой методике [Козлов А В , 1986, Пасечников В Д , 1993, Slater Т F, 1984] Графически на ЭПР-спектрограмме регистрировали два сигнала - ЦП и ТФ (рис 2), которые оценивали по величине амплитуд их парамагнитных центров ЦП

Рис 2 ЭПР-сигналы ЦП и ТФ сыворотки крови у здоровых лиц (норма) и у больных с полиорганной недостаточностью

За норму принимали значения ЦП=80,1±1,29 отн ед , ТФ=78,2±1,45 отн ед [Подопригорова В Г,2000]

Активность АОС ЦП/ТФ рассчитывали по соотношению ЭПР-сигналов ЦП к ЭПР-сигналам ТФ За норму принимали значение АОС ЦП/ТФ 0,9±0,1 отн ед

Интегральная оценка соотношения оксидантных и антиоксидант-ных систем Вычисляли коэффициенты дисбаланса перекисного гомеостаза Кдисб (формула 3) и антиоксидантного баланса сыворотки крови Kt (формула 4)

(3) (4)

^ _ ГПЛ. % от нормы ^ АОАобщая, % от нормы """' АО А общая, % от нормы 1 АОС ЦП!ТФ,% от нормы

Анализировали средние показатели в соответствии с задачами исследования в общих группах и раздельно у выживших и умерших Статистическую обработку данных проводили с применением стандартных программ "Statis-tica for Windows", 5,0 и "Microsoft Excel 97" Для оценки достоверности различий средних значений параметров проводили анализ различий с использование t-критерия Стьюдента

Общие принципы и меры ИТ больных с ПОД/ИОН. Все больные получали лечение в объеме «Московского городского стандарта» Общая схема лечения включала поддержание центральной гемодинамики, респираторную поддержку, коррекцию гиповолемии, электролитных нарушений и КОС, профилактику и лечение инфекции, улучшение реологических свойств крови и коррекцию гемостаза, восстановление моторики ЖКТ и др

Дополнительно по показаниям назначали патогенетические для данного больного средства эфферентную терапию, профилактику смешанного и алкогольного делирия у больных с алкогольной зависимостью, антиоксидантную терапию Из 140 больных 42 получали в составе ИТ антиоксидант Мексидол курсом по 200 мг 4 раза в сутки внутривенно в течение 5-7 сут

Результаты собственных исследований Клинико-биохимический мониторинг больных с ПОД/ПОН

Осуществляли развернутый анализ клинических и биохимических показателей, на основании которого больные были классифицированы согласно шкале SOFA на 6 групп, оценка состояния которых варьировала от 1 до 24 баллов (табл 2)

Таблица 2

Классификация больных с ПОД/ПОН (п=140) по шкале SOFA

Группа, SOFA Средний возраст, лет Число баллов Число больных Умершие Выжившие

п % п % п %

1 56,4 1-2 24 17,1 0 0 24 100

2 53,4 3-4 38 27,1 6 15,8 32 84,2

3 44,9 5-6 22 15,7 7 31,8 15 68,1

4 46,7 7-8 23 15,8 16 69,6 7 30,4

5 57,2 9-10 20 14,2 16 84,2 3 15,7

6 47,7 11-12 14 10 14 100 0 0

Отсутствие летальности в 1-й группе и ее умеренное нарастание во 2-й группе свидетельствовали о том, что у большинства больных этих групп нарушения жизненно важных систем носили характер обратимых дисфункций Значительное увеличение летальности у больных 3 и 4-й групп могло обозначать переход у большинства из них множественных дисфункций (ПОД) в необратимую ПОН Дальнейшее увеличение летальности, вплоть до 100% в 6-й группе, характеризовало полное развертывание ПОН, не компенсируемое никакими мерами ИТ В табл 3 приведено число больных в каждой группе с достоверными (р < 0,05) отклонениями средних значений жизненно важных показателей от диапазона их нормы как в сторону возрастания (Д+), так и уменьшением (Д-), за 100% принято число больных в группе

Таблица 3

Число больных с отклонениями жизненно важных показателей от диапазона нормы (1-6-й группы SOFA)

Показатель Группа больных

1, п= 24 2, п= =38 3, п=22 4, п= 23 5, п= 19 6, п= =14

Д+, % Д-,% Д+, % Д-,% Д+, % Д-,% Д+, % Д-,% Д+, % д-,% Д+, % Д-,%

АДср 14,2 ' 0 15,7 16,7 10 40 35 ' 42 50 ' 46,6 0 ' 100

ЧСС 5,7 - 47,2 - 60 57 ' 14,2 83,3 • - 100 ; -

чд 42,8 - 45 - 57 - 71,4 - 80 - ивл + о2

НЬ - 34 - 47 - 52 5 - 57,4 - 80 100

Ht - 42 - 31 10 20 - 56 8 50 75 ' 25

Лейк 35,7 - 31 - 60 - 72,4 - 82 - 100 -

Тромб 14,2 , 21,4 5,2 31,5 10 , 60 42,8 , 28,5 12 , 66 10 75

соэ 42,8 _ 36 8 - 30 - 85,7 - 83 - 100 -

Глюк 21,4 ' - 31,5 - 50 - 71,4 ' - 82 ; - 75 25

Билир 28 5 • - 52,6 - 40 ; 72 • - 68 : - 50 50

АЛТ 29 4 26 3 ' 40 70 4 83 100

ACT 50,0 - 57,9 - 50 ' 58 - 85 - 100 -

Белок общий ■ 26,8 - 36,3 - 42 3 - 71,4 - 100 - 100

Креат 14,2 - 26,3 - 20 - 71 5 - 66 6 16,5 70 30

Мочев 21,4 ' - 15,7 - 40 . - 57 ; 14,2 зз ; 23 1 83 17

Na* _ - 5 2 - 10 - 56 12 65 15 72 24

К* 7,1 _ 82 15,7 20 10 10 ; 16,3 33 34 - 100

Глазго 7 31,5 50 64 83 100

Как следует из приведенных в табл 3 данных, у больных имелись специфичные, характерных для каждой группы, множественные отклонения клинических показателей различной направленности В основе таких полиморфных изменений, повидимому, лежали причины, вызвавшие основную патологию, сопутствующие заболевания и осложнения Число больных с проявлениями полиорггнных нарушений в разных группах варьировало

У значительного числа больных 1-й и 2-й групп жизненно важные показатели оставались в пределах нормы или недостоверно отличались от нее, что в сочетании с клинической картиной и показателями летальности (0 и 15,8% соответственно) позволило нам считать, что эти больные находились на I стадии ПОД (клинические проявления носили умеренный характер, обнаруживались умеренные изменения со стороны сердечно-сосудистой, выделительной и др систем, легальность не превышала 15%)

В 3-й группе число больных с одновременным, но разнонаправленным поражением систем жизнеобеспечения достоверно (р < 0,05) увеличивалось по сравнению с 1-й группой почти по всем показателям, что в сочетании с клинической картиной и показателями летальности (31,8%) позволило соотнести этих больны? со II стадией ПОД/ПОН (очевидные клинические симптомы, значительные гемодинамические расстройства, гипоксия, незначительная азотемия, катаболические сдвиги, лейкоцитоз, тромбоцитоз и тром-боцитопения, гипопротеинемия, значительные расстройства ЦНС)

В 4-й и 5-й группах число больных с системным поражением органов и систем достоверно возрастало (р < 0,05) по сравнению с 1-й группой по всем показателям, увеличилось число больных с отклонениями показателей в сторону уменьшения пэ сравнению с крайними показателями диапазона нормы В сочетании с клинической картиной и показателями летальности (69,6% и 84,2% соответственно) это дало нам основание считать, что больные находились на III стадии ПОД/ПОН (указанные выше нарушения нарастали, присоединялись тяжелые поражения печени, почек, дыхательной системы, метаболический и респираторный ацидоз, снижались АД и сердечный выброс, усугублялись дисфункции ЦНС и др )

Все больные 6-й группы находились, судя по клиническим и биохимическим показателям, на IV, терминальной, стадии ПОН Летальность достигала 100%, у значительного числа больных наблюдались множественные от-

клонения жизненно важных показателей от нижнего диапазона нормы, что свидетельствовало о необратимом истощении их клеточных источников. Множественная полиорганная недостаточность во всех случаях подтверждалась патоморфологически.

Таким образом, клинико-биохимический мониторинг позволил классифицировать всех исследованных больных в соответствии с интегральной шкалой оценки последовательной полиорганной недостаточности SOFA и соотнести состояние больных выделенных групп с клинико-биохимическими характеристиками стадий ПОД/ПОИ,

Биофизический мониторинг больных с ПОД/ПОИ

В каждой из выделенных нами групп больных (1-6) методами ХЛ и ЭПР-спектроскопии был проведен мониторинг прямых показателей ПОЛ-ГПЛ, общей АОА сыворотки крови, ЦП, 'Г'Ф, сывороточной АОС ЦП/ТФ и рассчитаны интегральные показатели соотношения оксидаитных и антиокси-дантных систем.

Гидроперекиси липидов (ГПЛ% Средине значения прямого показателя ГПЛ по совокупности всех проб, взятых в течение пребывания больного в отделении ИТ, представлены на рис, 3.

Рис. 3. Показатели ГПЛ в различных группах больных с полиорганной дис-ф у ни шеи/нешстаташ юстыо

Примечание. Здесь н далее: достоверность различий значения показателя в группе по сравнению с нормой по критерию СтЫ0дента:*р < 0.05: < 0,01; ***р <0,00!.

У выживших больных значения ГПЛ, близкие к норме у больных 1-й группы, достоверно превышали её у больных 2 и 3-й групп (р < 0,001 и р < 0,05 соответственно); у больных 4 и 5-й групп различия с нормой были недостоверными (р > 0,05). У умерших больных наблюдалось существенное снижение уровня ГПЛ относительно нормы, особенно в 5 и б-й группах (р < 0,01).

ГПЛ. % от нормы

2 3 4 5 6 Общая

12 3 4 5 0

1 2 3 4 5 в Умершие

Таким образом, вне зависимости от принадлежности к группе (SOFA) и стадии ПОД ПОП, близкие к норме или достаточно высокие показатели ГПЛ у выживших больных оказались «маркерами» благоприятного течения и исхода болезни. Вместе с тем очень низкие показатели ГПЛ у умерших больных являлись прогностически неблагоприятными. Сравнительный анализ показателей ГПЛ выявил фазовый характер его изменений у выживших и умерших больных на разных стадиях ПОД/ПОМ.

Общая аппшоксйдантная активность сыворотки крови (ЛОЛ). Средние значения общей АОА сыворотки крови по совокупности всех проб, взятых в течение пребывания больного в отделении ИТ (одновременно с определением ГПЛ в тех же пробах), представлены на рис. 4.

У выживших больных уровень АОА, близкий к норме у больных 1 и 2-й групп (р > 0,05), достоверно возрастал по сравнению с нормой (р < 0,001) у больных 3-й группы и несколько снижался, оставаясь на близком к норме уровне (р > 0,05) у больных 4 и 5-й групп. У умерших больных уровень АОА был у больных всех групп, за исключением 5-й, достоверно ниже нормы, а различия с ней во всех группах высоко достоверны (р < 0,001; р < 0,01; р < 0,001; р < 0,001) во 2, 3,4, 6-й группах соответственно.

Таким образом, вне зависимости от принадлежности к группе (SOFA) и стадии ПОДПОИ, у всех выживших больных общая АОА оставалась достаточно высокой, что свидетельствовало об адекватной АО-защите в ответ на Оксйдативную нагрузку. Вместе с тем оказалась очевидной несостоятельность АО-защиты у всех умерших больных.

Сравнительный анализ динамики общей АОА у выживших и умерших больных показал тенденцию к фазовым сдвигам у первых и очевидное их наличие у вторых

Коэффициент дисбаланса ГПЛ/ЛОА. Раздельный анализ прямых показателей ПОЛ (ГПЛ) и общей АОА крови не дал достаточно полного представления о выраженности окислительного стресса и компенсаторных анти-оксидантных возможностях организма Для интегральной оценки оксидантно-антиоксидантного гомеостаза вычисляли Кйисв этих систем, который в общих группах (рис 5а) оказался менее информативным по сравнению с раздельным анализом у выживших и умерших больных (рис 56)

КД ГПЛ/АОА отн ед

2 3 4 5

Группы больных SOFA

Группы больных SOFA

Рис 5а Коэффициент дисбаланса Рис 56 Коэффициент дисбаланса ГПЛ/АОА ГПЛ/АОА в общих группах больных у выживших и умерших больных

У выживших больных 1, 3, 4 и 5-й групп К,),1Сс, колебался в области значений, близких к единице (норма) (р < 0,05) Умеренное возрастание Кд,1С(2,3 отн ед) отмечено у больных 2-й группы (р < 0,05) У умерших больных разных групп наблюдались резкие колебания Кд11сб в диапазоне 0,73 — 6,6 отн ед , достигающих максимума у больных 4 и 6-й групп (р < 0,001)

Таким образом, вне зависимости от стадии ПОД/ПОН, показатели Кдисб ГПЛ/АОА, близкие к единице и умеренно превышающие ее (1,5-2,5 отн ед) у выживших больных свидетельствуют об относительном равновесии этих систем в первом случае и умеренном окислительном стрессе, адекватно компенсируемом системами АО-защиты во втором случае В целом эти проявления можно расценить как адаптивно-компенсаторные, обеспечивающие выживание, а Кд„сб ГПЛ/АОА - как прогностически значимый Причиной резко-

го возрастании у умерших больных, согласно показателя ГПЛ и АОА, могло быть не активация ПОЛ, а терминальное угнетение систем АО-защиты, возможно вследствие истощения клеточных и сывороточных источников как оксидантных, так и антиоксидантных систем. Сравнительный анализ колебаний КдКа. У выживших и умерших больных также выявил их фазоиый характер.

АО-система церулошшзмин - трансферрин (ЦП/ТФ). Поскольку сывороточные белки ЦП и ТФ сопряжены через сложные механизмы захвата и высвобождения [:с2, и Ре'", инициирующих и блокирующих ПОЛ, мы провели их одновременное определение и анализ (рис. 6).

Рис. О Уровни 1111 (а) и ТФ (б) у выживших и умерших больных

Церулоплазмин. У выживших больных 1, 3 и 4-й групп ЦП определялся в области значений, ниже нормы (р > 0,05); он значительно возрастал (р < 0,01 и р < 0,001) у больных 2 и 5-й групп соответственно. У умерших больных снижение ЦП у больных всех групп носило прогрессирующий высокодостоверный характер* вплоть до крайних значений (р < 0,001) у больных 6-й группы.

Таким образом, повышение ЦП, возможно было связано с возрастающей компенсаторной антиоксидантной способностью сыворотки крови и повышением шансов выживаемости, тогда как его прогрессирующее снижение свидетельствовало об истощении этой активности, обусловливающем ухудшение состояния больных и летальный исход. Различия показателей ЦП у выживших и умерших больных были достоверными только во 2 и 5-й группах.

У выживших больных, в отличие от умерших наблюдался более выраженный фазовый характер изменения ЦП в различных группах больных

Трансферрин У выживших больных, как и у уме puna, показатель ТФ был достоверно ниже нормы во всех группах, за исключением больных 6-й, где он достоверно превышал норму (р < 0,05) Различия показателей ТФ у выживших и умерших больных были достоверными только во 2 и 3-й группах

Трактовка этих показателей затруднительна, что может быть связано с многообразием факторов, определяющих его, в том числе длительностью заболевания, истощением ресурсов эндогенного железа вследствие тяжелых нарушений, связанных с угнетением его всасывания через пораженную слизистую оболочку ЖКТ при перитоните, язвенном кровотечении, тяжелой анемии и др у больных с ПОД/ПОН

Таким образом, анализируемый отдельно показатель ТФ не давал достоверной информации о состоянии систем сывороточной АО-защиты и не использовался в наших исследованиях в качестве самостоятельного прогностического критерия

Аптиоксидаитная система ЦП/ТФ (АОС ЦП/ТФ). Для оценки соотношения ЦП и ТФ, которые являются прямыми показателями компенсаторного антиоксидантного ответа сыворотки крови на снижение активности тканевых антиоксидантов, мы рассчитывали интегральный показатель - АОС ЦП/ТФ, рост которого свидетельствует об увеличении активности данной системы Резкое возрастание показателя, как и его резкое снижение, свидетельствует о дисбалансе системы сывороточных белков ЦП/ТФ, но в силу огромного количества факторов у больных с ПОД/ПОН, влияющих на каждый из них, показатель трактуется неоднозначно

У выживших больных показатель варьировал в области значений, достоверно превышающих норму, в 1, 2 и 5-й группах (р < 0,05, р < 0,05, р < 0,001 соответственно, и близких к ней значений в 3 и 4-й группах (р > 0,05) У умерших больных показатель достоверно превышал норму во 2, 3 и 5-й группах (р < 0,05), а в 6-й группе был достоверно ниже нее (р < 0,05)

В наших исследованиях показатель АОС ЦП/ТФ не рассматривался в качестве самостоятельного прогностического критерия, а использовался для определения общего антиоксидантного баланса крови

Интегральная оценка антиоксиданптого баланса сыворотки крови. Для суммарной оценки антиоксидаитного баланса рассчитывали интегральный коэффициент К/ (см. формулу 4). При наличии баланса К, равен единице; его повышение или снижение прямо пропорционально степени антиоксидаитного баланса. Полученные данные представлены на рис. 7.

Рис. 7. Коэффициент антиоксидаитного баланса сыворотки крови К, в различных группах больных с иолноргашюй дисфункции/недостаточностью

У выживших больных снижение К, относительно нормы носило умеренный характер в I и 2-й группах (р < 0,05); К, достоверно превышал норму в 3-й группе (р < 0,001); недостоверно отличался в 4-й группе (р > 0,05) и был достоверно ниже в 5-й группе (р < 0,05). У умерших больных всех групп К\ был достоверно ниже нормы (р < 0,0) - р < 0,0)).

Таким образом значения К/ от 0,64 до 1,74 отн. ед., хотя и лежат в диапазоне ниже нормы или Превышают ее только в 3-й группе, но совместимы с жизныо и свидетельствуют о том, что у этих, крайне тяжелых больных, аити-оксидантные системы все-таки активны в той степени, чтобы обеспечить больному выживание. Колебания К/ в более низком диапазоне значений (0,1! - 0,34 отн. ед.) свидетельствует о фатальном угнетении всех систем АО-защиты у больных с развернутой ПОИ, не компенсируемом никакими мерами ИТ и не совместимом с жизныо.

Сравнительный анализ динамики К, у выживших и умерших больных выявил её фазовый характер, аналогичный таковому в отношении всех рассмотренных ранее показателей ПОЛ и АО-защиты. Различия К, у выживших и умерших больных были достоверными ио всех группах.

/О является информативным и прогностически ценным, легко вычисляемым показателем антноксидантного баланса на общеорганизменном уровне, у больных с ПОД/ПОМ.

Динамика показателей МОЛ и АО-защиты в процессе ИТ с применением антиокеиданта Мексндола У больных с тяжелыми видами патологии антиоксидантная терапия считается патогенетической и часто проводится ар«1оге без учета показателей ГПЛ и АОА, что не всегда оправдано. Число больных, получавших в наших исследованиях Мексидол, составило примерно 3% от общего числа больных в каждой группе (табл. 4).

Таблица 4.

Число больных и летальность, и группах, получавших Мексидол

Группа ЗОРА Общее число больных п Число оольных, получавших Мексидол в группе п п, Число выживших больных в группе П, щ_ Число умерших больных е группе П, п.,

1 24 7 7

2 38 11 8 3

3 22 7 4 3

4 23 7 2 5

5 19 6 1 5

6 14 4 - 4

Всего 140 42 22 20

Динамика средних значений ГИЛ у выживших и умерших больных представлена на рис. 8,

Рис. 8. Динамика ГПЛ ¡1 процессе интенсивной терапии с включением антиокеиданта М с кс идол а (М) у больных с полиорганной дисфункцией/недостаточностью

Примечание. Здесь н далее? достоверность различий лгачений показателя в группе но сравнению с исходным показателем и группе по критерию Стьюдейта: °р < 0,05; в°р ^ 0.01; °°р < 0,001.

У выживших больных с исходно нормальными или высокими по отношению к норме показателями ГПЛ наблюдалось их достоверное (р < 0,01; р < 0,001) снижение в процессе лечения Мсксидолом; тенденция к снижению сохранялась и по окончании лечения. У умерших больных с исходно низкими по сравнению с нормой показателями ГПЛ во всех группах, кроме 4-й, различия с ними были недостоверными как в процессе лечения, так и по его окончании. Изменения ГПЛ в процессе ИТ с применением Мексидола имели фазовый характер у выживших больных, с обратимыми органными дисфункциями и более монотонный характер у умерших больных с развернутой ПОН, подтвержденной пато морфологи ческ$.

Динамики средних значений ЛОЛ представлена на рис. 9.

Рис, 9. Динамика АОА сыворотки крови в процессе интенсивной терапии с включение.« аитиоксиданта Мексидола (М) у больных с полиоргакной Дйсфункцией/недостаточностью

У выживших больных с исходно низкими по отношении норме значениями общей АОА в процессе лечения наблюдалось их достоверное повышение в I, 2, 4, 5-й группах, тенденция к которому сохранялась и по окончании лечения, причем достоверность различий с нормой была очень высокой (р < 0,0! - р < 0,001) и достаточно высокой (р < 0,05) по сравнению с таковыми в процессе лечения. У умерших больных достоверно низкие по отношению к норме исходные показатели АОА имели тенденцию к еще большему снижению в процессе лечения, и по его окончании; различия высокодостоверны.

Коэффициент дисбаланса ГГ1Л/ЛОЛ у выживших больных имел исходно высокие значения; в процессе ИТ с применением Мексидола снижался до значений, близких к нормальным, и по окончании лечения в течение всего времени регистрации это снижение продолжалось, что говорило о стабилизации оксйдантно-антиоксидантного соотношения сыворотки крови. У умерших

больных с относительно низкими исходными показателями Кд„Сбаланса> за исключением 4-й группы, наблюдалось его нарастание в процессе лечения, прогрессирующее и по его окончании, что говорит либо о неэффективности лечения Мексидолом, либо о проявлении им прооксидантных свойств у больных с развернутой ПОН

Сравнительный анализ динамики К; у выживших и умерших больных выявил ее фазовый характер, более выраженный у выживших больных и аналогичный таковому в отношении всех рассмотренных ранее показателей ПОЛ и АО-защиты

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Мультипараметрический клинико-биохимический анализ и интегральная шкальная оценка жизненно важных систем у больных с самыми различными видами тяжелой патологии дают возможность классифицировать их на группы и соотнести со стадиями ПОД/ПОН, но не могут быть использованы в качестве экспресс-методов для ее адекватной и своевременной диагностики Биофизические методы ХЛ и ЭПР-спектроскопия позволяют быстро определять прямые показатели ПОЛ и АО-защиты на основании которых рассчитать интегральные показатели (коэффициенты) состояния и соотношения окси-дантных и антиоксидантных систем, эти показатели являются высоко информативными и прогностически значимыми у больных, находящихся на разных стадиях ПОД/ПОН

Раздельный анализ прямых и интегральных показателей ПОЛ и АО-защиты у выживших и умерших больных выявил, что вне зависимости от принадлежности к группе и стадии ПОД/ПОН у первых обнаруживаются относительная сохранность и равновесие оксидантно-антиоксидантных систем, тогда как у вторых наблюдаются их выраженные нарушения и дисбаланс Наличие фазовых изменений показателей ПОЛ и АО-защиты у больных, находящихся на разных стадиях ПОД/ПОН позволяет предположить, что в их основе лежит окислительный стресс, проходящий, подобно общему адаптационному синдрому Г Селье, стадии мобилизации, компенсации и истощения У выживших больных согласно показателям ПОЛ и АО-защиты стресс имеет умеренный, вероятно защитный приспособительный характер, у умерших -противоположный, повреждающий, характер, и заканчивается полным исто-

щением клеточных источников ПОЛ и АОЛ-защиты, подтверждаемой пато-морфологически

Антиоксидантные свойства Мексидола, согласно предложенным прямым и интегральным показателям ПОЛ и АО-защиты, проявляются у выживших больных вне зависимости от принадлежности к группе SOFA и стадии ПОД/ПОН Вместе с тем у умерших больных, согласно этим же показателям, Мексидол окасался неэффективным или проявлял умеренные проокси-дантные свойства, что следует учитывать при назначении антиоксидантно терапии больным с развернутой полиорганной недостаточностью

ВЫВОДЫ

1 На основании мультипараметрического анализа клинико-биохимических показателей и «Интегральной шкалы последовательной полиорганной недостаточности SOFA» выделено 6 групп больных, состояние которых соотнесено с клиническими признаками развертывания стадий ПОД/ПОНН Прогрессирующее нарастание признаков параллельного поражения органов и систем жизнеобеспечения, согласуется с увеличением летальности в ходе развития окислительного стресса при ПОД/ПОН

2 Биофизические экспресс-методы ХЛ и ЭПР-спектроскопия являются высоко достоверными для оценки процессов свободнорадикального окисления и АО-защиты, они дают целостное представление о состоянии оксидантпых и антиоксидантных систем в процессе формирования ПОД/ПОН

3 Раздельный анализ прямых показателей ПОЛ и АО-защиты у больных с ПОД/ПОН мало информативен, тогда как интегральные показатели соотношения этих систем позволяют оценить выраженность окислительного стресса, эффективность проводимого лечения и являются прогностически значимыми

4 Низкий уровень ГПЛ, сопряженный со значительным подавлением АОА, возрастанием интегрального K¿¡icga,a„ca ГПЛ/АОА, значительным угнетением АОС ЦП//ТФ и высоким дисбалансом общей и сывороточной фракций АО-защиты является неблагоприятным прогностическим признаком Высокий уровень ГПЛ, сопряженный со значительным

компенсаторным возрастанием общей АОА, умеренным или отсутствием дисбаланса ГПЛ/АОА, активацией АОС ЦП//ТФ и незначительным дисбалансом общей и сывороточной фракций АО-защиты является благоприятным прогностическим признаком 5 При назначении антиоксидантной терапии следует учитывать исходное состояние систем ПОЛ и АО-защиты, при их сохранности у больных с полиорганными дисфункциями такая терапия показана, при их истощении у больных с развернутой полиорганной недостаточностью она нецелесообразна

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Федоровский Н М , Шилов В И , Сачков Н В , Капкова И П , Лаптанов А А Агрессивность гемосорбции и непрямого электрохимического окисления крови в оценке динамических показателей перекисного окисления липидов у больных с тяжелым хирургическим эндотоксикозом // Сб трудов Научно-практической конференции с международным участием «Свободные радикалы, антиоксиданты и болезни человека» Смоленск -2001 -С 219-221

2 Федоровский Н М, Сачков НВ, Алиева Л М Джабачов Д М К вопросу о профилактике и купирования алкогольного делирия у хирургических больных с алкогольной зависимостью //Вестник интенсивной терапии -2002 -№3 - С 103-105

3 Сачков НВ, Федоровский НМ, Шилов В И, Капкова ИП, Лаптанов А А Сравнительная оценка методов непрямого электрохимического окисления крови и гемосорбции по показателям ПОЛ у больных с тяжелым хирургическим эндотоксикозом // Вестник интенсивной терапии -2002 - №5 - С 134-135

4 Федоровский НМ, Сачков НВ, Шилов В И Сравнительная оценка методов НЭХО крови и гемосорбции по показателям ПОЛ // Сб тез VIII Всероссийского съезда анестезиологов и реаниматологов Омск - 2002 - С 276-277

5 Федоровский НМ, Алиева Л М, Полонский А Ю , Сачков Н В Тактика лечения эндогенной интоксикации у больных с острым панкреатитом // Альманах анестезиологии и реаниматологии (4 сессия MHO АР) -2003 -№3-С 16-17

6 Сачков НВ, Федоровский НМ Опыт профилактики и интенсивной терапии алкогольного делирия в раннем послеоперационном периоде // Материалы конгресса анестезиологов-реаниматологов Центрального федерального округа «Современные технологии в анестезиологии и реаниматологии» - Москва, 13-14 ноября 2003 - С 151-153

7 Сачков НВ, Федоровский НМ, Подопригорова В Г Клинико-биофизический мониторинг больных, находящихся в критическом состоянии // Вестник интенсивной терапии -2005 -№5 - С 239-241

8 Федоровский Н М, Полонский А Ю, Девнозошвили Ш, Шкуратова Н В, Сачков Н В Сравнительная оценка детоксикационной эффективности ГДФ и программного плаз-мафереза // Вестник интенсивной терапии - 2006 - № 5 - С 348-349

9 Podoprigorova VG, Tchaikovsku Ya Ya , Sachkov N V «Hemiluminescence Data of peroxide homeostasis at patients with complicated and non-complicated ulcer disease» // «Reac-tiv oxygen and nitrogen species, antioxidants and human health» Smolensk, 22-25, September - 2003 - P 78

БЛАГОДАРНОСТЬ

Автор выражает сердечную признательность заведующей лабораторией клинической биофизики и антиоксидантной терапии Смоленской государственной медицинской академии доктору медицинских наук, профессору Вере Георгиевне Подопригоровой за предоставленную возможность выполнить исследования с использованием биофизических методик на базе руководимой ею лаборатории, а также за систематическое высококвалифицированное консультирование в части интерпретации полученных данных и общей концепции работы

Автор благодарит также сотрудников лаборатории, в значительной степени содействовавших выполнению настоящего исследования

Заказ № 213/03/07 Подписано в псча!ь 26 03 2007 Тираж 50 экз Уел пл 1,5

^ ООО "Цифровичок", тел (495) 797-75-76, (495) 778-22-20 л \v\vw с/пи, е-тай т/о@с/> ги

Актуальность исследования

В ходе реанимации и интенсивной терапии (ИТ) больных, находящихся в критическом состоянии у пациентов могут проявляться признаки сначала преходящих, а затем необратимых сдвигов жизненно важных функций, в совокупности отражающих развитие синдрома полиорганной дисфункции/недостаточности (ПОД/ПОН) [30, 66, 67, 73, 77, 81, 92, 109, 120, 220, 255 и др.]. Синдром полиорганной дисфункции/недостаточности в настоящее время считается «болезнью интенсивной терапии» и нередко представляет собой «финальный путь к смерти» у больных, находящихся в критическом состоянии. В основе критических состояний лежат самые разнообразные причины - тяжелая травма, генерализованная инфекция, ожоги, отравления, в том числе хроническая алкогольная интоксикация и др.

Вне зависимости от вызвавшей их причины, для всех критических состояний характерны определенные клинические и биохимические проявления, достаточно широко освещенные в литературе. К ним относятся тяжелая эндогенная интоксикация; развитие типовых процессов повреждения, в том числе на клеточно-молекулярном уровне; инвариантность клинических и лабораторных показателей и маркеров тяжести эндотоксикоза, трудность определения перехода ПОД в необратимую ПОН; достаточно низкая эффективность лечения на фоне развернутой ПОН; неопределенность прогноза и высокая летальность [9, 12, 13, 14, 16, 26, 28, 31, 37, 42, 44, 66,59,213,228,231,232].

В качестве ключевого механизма ПОД/ПОН рассматривают окислительный стресс, приводящий к повреждению всех систем жизнеобеспечения [21, 22, 38, 99, 112, 115, 213, 250, 252, 253, 259 и др.].

В настоящее время разработаны различные методологические подходы к клинико-лабораторной и шкальной оценке тяжести состояния больных при состояниях, сопровождающихся каскадом метаболическиъх нарушений [1, 13, 14, 20, 27, 49, 143, 144, 212, 230, 231, 256 и др.]. Являясь высокоинформативными, большинство из них вместе с тем не могут быть использованы в качестве экспресс-методов, необходимых для своевременной диагностики ПОД и риска её перехода в ПОН. В последние десятилетия во многих сферах медицины, в том числе реанимации и ИТ, все шире применяют высокотехнологичные прямые биофизические методы исследования состояния оксидантных и антиоксидантных (АО-) систем организма - ЭПР-спектроскопию и хемилюминисценцию (XJI) биологических субстратов [22, 23, 43, 44, 57, 100, 110, 115].

При этом следует сказать, что большинство авторов ограничиваются анализом отдельных показателей свободнорадикального окисления (СРО), не дающим интегрального представления о выраженности окислительного стресса и противостоящих ему механизмов АО-защиты. Комплексные исследования совокупности прямых показателей перекисного окисления ли-пидов (ПОЛ) - гидроперекисей липидов (ГПЛ), общей антиоксидантной системы (АОА) сыворотки крови, соотношения белков «первой линии защиты» антиоксидантной системы (АОС) церулоплазмина (ЦП) и транс-феррина (ТФ) у больных, находящихся в критическом состоянии, немногочисленны [12, 63, 69, 72, 112, 115, 116 и др.]. Практически отсутствуют данные о динамике и прогностической значимости интегральных показателей соотношения оксидантных и АО-систем на разных стадиях развития ПОД/ПОН и биофизических критериях оценки эффективности ИТ, а также целесообразности применения в ее составе антиоксидантов с учетом активности и соотношения этих систем.

В связи с этим биофизический мониторинг прямых и интегральных показателей ПОЛ и АОА у больных с ПОД/ПОН, переживающих окислительный стресс, в сочетании с традиционными клиническими и биохимическими исследованиями, является актуальной задачей. Это приобретает особую значимость в связи с необходимостью более ранней диагностики ПОД, риска ее перехода в ПОН, их оптимального лечения и прогноза исхода заболевания.

Цель исследования

Основной целью исследования являлся мультипараметрический анализ прямых и интегральных показателей доказательной клинико-биохимической и биофизической оценки окислительного стресса в ходе интенсивной патогенетической терапии и определения комплекса прогностических критериев у больных с ПОД/ПОН. Задачи исследования

1. На основании развернутого клинико-биохимического анализа жизненно важных показателей и их интегральной оценки согласно шкале последовательной органной дисфункции/недостаточности SOFA [Vincent J.L. et al., 1996] классифицировать исследованных больных на группы; верифицировать состояние больных выделенных групп с учетом характерных клинических и биохимических проявлений ПОД/ПОН на разных стадиях её развития.

2. Биофизическими методами XJI и ЭПР-спектроскопии исследовать прямые показатели ПОЛ (ГПЛ) и АОА-защиты (общая АОА, АОС ЦП/ТФ) в выделенных группах больных; определить их прогностическую значимость.

3. На основании прямых показателей ПОЛ и общей АОА определить интегральные показатели соотношения оксидантных и антиокси-дантных систем в выделенных группах больных; определить их прогностическую значимость.

4. Оценить эффективность комплексной патогенетической ИТ с применением антиоксиданта Мексидола в выделенных группах больных с использованием прямых и интегральных показателей ПОЛ и АО-защиты.

5. Выявить общие закономерности течения окислительного стресса у больных, находящихся на разных стадиях ПОД/ПОН, ориентируясь на возможные особенности динамики показателей ПОЛ и АО-защиты.

Научная новизна

На основании проведенного клинико-биохимического мониторинга жизненно важных систем осуществлен сравнительный анализ состояния выделенных согласно классификации SOFA групп больных с известными признаками стадий ПОД/ПОН. С помощью высокотехнологичных биофизических методов исследования XJI и ЭПР-спектроскопии впервые проведено исследование совокупности прямых показателей ПОЛ и АО-защиты у больных, находящихся на разных стадиях ПОД/ПОН. Обнаружены достоверные различия этих показателей у выживших и умерших больных, что имеет большое прогностическое значение. Определены интегральные показатели выраженности окислительного стресса и показана их прогностическая ценность у выживших и умерших больных с ПОД/ПОН. Показана амбивалентность действия антиоксиданта Мексидола и возможность его умеренного прооксидантного эффекта у больных с развившейся ПОН. Впервые обнаружено, что изменения прямых и интегральных показателей ПОЛ и АО-защиты у больных с ПОД/ПОН, переживающих окислительный стресс, носят фазовый характер, как и при развертывании стадий общего адаптационного синдрома [Г.Селье, 1937].

Практическая значимость

Полученные данные могут быть внедрены в практику реаниматологии и ИТ с целью оценки эффективности лечения (в том числе с применением антиоксидантов), резервных возможностей организма и прогноза исхода ПОД/ПОН.

Внедрение результатов работы в практику

Полученные данные внедрены в научно-исследовательскую и лечебную деятельность кафедры анестезиологии и реаниматологии ММА имени И.М.Сеченова и 1 РО 67 ГКБ г. Москвы. Основные положения работы используются в лекционном курсе кафедры анестезиологии и реаниматологии ММА имени И.М.Сеченова.

Положения, выносимые на защиту

1. Соотнесение шкальных характеристик тяжести ПОД/ПОН с данными проведенного клинико-биохимического мониторинга дополнительно характеризуют стадии развертывания ПОД/ПОН в группах больных, выделенных согласно классификации SOFA.

2. Прямые (ГПЛ, АОА, ЦП, ТФ) и специально рассчитанные интегральные {Кдисбаланса ГПЛ/АОА, АОС ЦП/ТФ, К6аланса общей и сывороточной АО-систем - Ki) показатели окислительного стресса являются высоко информативными и прогностически значимыми в практике лечения ПОД/ПОН.

3. Показатели окислительного стресса и АО-защиты у больных при развитии ПОД/ПОН обнаруживают тенденцию к фазовым изменениям, аналогичным проявлениям стадий общего адаптационного синдрома (стресс Г.Селье, 1937).

4. В клинической практике Мексидол проявляет собственно антиокси-дантные или противоположные им - прооксидантные свойства в зависимости от состояния и соотношения оксидантно-антиоксидантных систем и оказывается неэффективным при их истощении у больных с множественной ПОН.

Апробация работы

Материалы диссертационной работы доложены на Национальной научно-практической конференции с международным участием «Свободные радикалы, антиоксиданты и болезни человека» (Смоленск, 19-22 сентября, 2001); на Международной научно-практической конференции «Активные формы кислорода, оксид азота, антиоксиданты и здоровье человека» (Смоленск, 26-30 сентября, 2005); на Всероссийских научно-методических конференциях «Рекомендации, протоколы, стандарты в анестезиологии и реаниматологии: мировой опыт и современные проблемы в регионах России (Геленжик, май, 2004; Анапа, ноябрь, 2005); на совместном расширенном заседании кафедры анестезиологии и реаниматологии ММА имени И.М.Сеченова и 1 РО ГКБ № 67 г. Москвы (27 июня, 2006).

Публикации

По результатам выполненных исследований опубликовано 9 научных работ, список которых приведен в конце автореферата.

Структура работы

Диссертационная работа изложена на 128 страницах и состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, главы результатов собственных исследований, обсуждения результатов, выводов и списка литературы, включающего 260 источников: 162 отечественных и 98 зарубежных. Работа содержит 11 таблиц, 32 рисунка и графика.

7. ВЫВОДЫ

1. На основании мультипараметрического анализа клинико-биохимических показателей и «Интегральной шкалы последовательной полиорганной недостаточности SOFA» выделено 6 групп больных, состояние которых соотнесено с клиническими признаками развертывания стадий ПОД/ПОН. Прогрессирующее нарастание признаков параллельного поражения органов и систем жизнеобеспечения, согласуется с увеличением летальности в ходе развития окислительного стресса при ПОД/ПОН.

2. Биофизические экспресс-методы XJ1 и ЭПР-спектроскопия являются высоко достоверными для оценки процессов свободнорадикального окисления и АО-защиты; они дают целостное представление о состоянии окси-дантных и антиоксидантных систем в процессе формирования ПОД/ПОН.

3. Раздельный анализ прямых показателей ПОЛ и АО-защиты у больных с ПОД/ПОН мало информативен, тогда как интегральные показатели соотношения этих систем позволяют оценить выраженность окислительного стресса, эффективность проводимого лечения и являются прогностически значимыми.

4. Низкий уровень ГПЛ, сопряженный со значительным подавлением АОА, возрастанием интегрального Кдисбамнса ГПЛ/АОА, значительным угнетением АОС ЦП//ТФ и высоким дисбалансом общей и сывороточной фракций АО-защиты является неблагоприятным прогностическим признаком. Высокий уровень ГПЛ, сопряженный со значительным компенсаторным возрастанием общей АОА, умеренным или отсутствием дисбаланса ГПЛ/АОА, активацией АОС ЦП//ТФ и незначительным дисбалансом общей и сывороточной фракций АО-защиты является благоприятным прогностическим признаком.

5. При назначении антиоксидантной терапии следует учитывать исходное состояние систем ПОЛ и АО-защиты; при их сохранности у больных с полиорганными дисфункциями такая терапия показана; при их истощении у больных с развернутой полиорганной недостаточностью она нецелесообразна.

6. ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для предварительной общей оценки состояния больных с поли органной дисфункцией/недостаточностью целесообразно пользоваться интегральной шкалой третьего поколения SOFA , которая при минимуме показателей является легко выполнимой и вместе с тем информативной

2. В практике анестезиологии, реаниматологии и интенсивной терапии необходимо использовать биофизические методы ЭПР- спектроскопию и хе-милюминесценцию, так как они не требуют дорогостоящих реактивов, длительного времени проведения и специальной подготовки исследователя, являются быстрыми, экономичными и высоко информативными в своей диагностической и прогностической значимости по сравнению с традиционными клинико-лабораторными методами

3. При оценке диагностической и прогностической значимости полученных биофизических показателей не следует ограничиваться анализом отдельных конечных продуктов цепи свободнорадикального окисления, а рассматривать совокупность прямых и интегральных показателей, наиболее полно характеризующих состояние оксидантно-антиоксидантных систем у данного больного.

4. При назначении больным с полиорганной дисфункцией/недостаточностью антиоксидантной терапии следует обязательно учитывать исходные показатели гидроперекисей липидов и общей антиоксидантной активности, учитывая что при высоких показателях гидроперекисей липидов и низких показателях антиоксидантной активности антиоксиданты оказываются эффективными, а при низких показателях гидроперекисей липидов и значительной продолжительности болезни они могут проявлять противоположные - прооксидантные свойства, что следует учитывать при назначении антиоксидантной терапии пациентам с развернутой полиорганной недостаточностью.