Автореферат и диссертация по медицине (14.00.37) на тему:Мониторинг и пути коррекции нарушений в системе гемостаза у хирургических больных в критических состояниях с полиорганной недостаточностью

На правах рукописи

003068030

РЫБИНЦЕВ Владимир Юрьевич

МОНИТОРИНГ И ПУТИ КОРРЕКЦИИ НАРУШЕНИЙ В СИСТЕМЕ ГЕМОСТАЗА У ХИРУРГИЧЕСКИХ БОЛЬНЫХ В КРИТИЧЕСКИХ СОСТОЯНИЯХ С ПОЛИОРГАННОЙ

НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ

14.00.37 - анестезиология и реаниматология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских паук

Москва 2006 г.

Работа выполнена в Федеральном Государственном Учреждении Учебно -научном

медицинском центре Управления делами Президента Российской Федерации

Научный руководитель:

доктор медицинских наук Пасечник Игорь Николаевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Бутров Андрей Валерьевич доктор медицинских наук Смольников Павел Викторович

Ведущая организация: институт хирургии им. А.В. Вишневского РАМН

Защита состоится г. в часов на заседании диссертационного

совета Д 208.040.11 при ГОУ ВПО Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова (119992, Москва, ул. Трубецкая, д.8, стр. 2)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ММА им. И.М. Сеченова (117998, Москва, Нахимовский проспект, д. 49)

Автореферат разослан ц/ К> г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук

профессор

Тельпухов Владимир Иванович

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Развитие критических состоянии (КС) у хирургических больных всегда сопровождается нарушениями в системе гемостаза. С одной стороны изменения гемокоагуляции являются фактором патогенеза КС, а с другой - следствием возникновения нарушений микроциркуляции, полиорганной недостаточности (ПОН) и различных терапевтических вмешательств (Воробьев П.Л., 2005: Сидоркина А.Н. и соавт., 2005; Kidokoro A. et al., 2000; Не X.L. et al., 2004: Franchini M. et al., 2006). Спектр изменений в системе гемостаза варьирует от лабораторных отклонений на ранних стадиях заболевания до возникновения синдрома диссеминироваиного внутрисосудистого свертывания (ДВС) крови. Развитие синдрома ДВС значительно ухудшает прогноз у хирургических больных в КС (Рябов Г.А. с соавт., 2003; Lee W.L., Downey G.P., 2000; Dhainaut J.F. et al., 2005). В стадии гиперкоагуляции синдрома ДВС наблюдают образование микротромбов, которые вызывают обструкцию микроциркуляции и возникновение ПОН, на более поздних стадиях присоединяется кровоточивость. Для оценки гемостатического потенциала используют различные рутинные тесты, которые не всегда адекватно позволяют оценить изменения в системе гемостаза, особенно в условиях гепаринотерапии (Баркаган З.С., Момот А.П., 2001; Yu. et al., 2000). Центральным звеном коагуляционного каскада является превращение фибриногена в фибрин. Сущностью этой реакции является отщепление от молекулы фибриногена фибринопептида А (ФПА) под влиянием тромбина. ФПА отражает уровень протеолиза фибриногена и виутрисосудистое присутствие тромбина. Компенсаторная активация фибринолитической системы способствует разрушению фибрина до продуктов деградации фибрина. Однако аналогичные продукты образуются и при разрушении фибриногена. Для выявления природы продуктов деградации фибрина/фибриногена (ПДФ) определяют D-димер. который образуется при лизисе фибрина. Таким образом, ФПА и D-димер свидетельствуют об активации системы гемостаза. ФПА является показателем, подтверждающим внутрисосудистую генерацию тромбина, а увеличение D-димера отражает повышенное образование и лизис фибрина (Баркаган З.С., Момот А.П., 2001; Scheraga H.А., 2004). В последнее время появились сведения о перспективности оценки активации системы гемостаза по уровню ФПА и D-димера при целом ряде заболеваний, а также для оценки эффективности антикоагулянтной терапии (Папченко Е.П., Добровольский А.Б., 1999; Hofmann M. et al., 1997; Shitrit D. et al., 2004; Asakura H. et al., 2006).

Традиционно для коррекции нарушений в системе гемостаза, а также лечения синдрома ДВС используют аптикоагулянты (чаще всего гепарин), инфузионную терапию и антиагреганты. Однако результаты лечения нарушений гемокоагуляции далеки от желаемых. Это указывает на то, что патогенез синдрома ДВС определяется не только активацией тромбоцитов и выходом тканевого тромбопластина в сосудистое русло, но и другими факторами. Известно, что одним из основных повреждающих факторов при формировании КС, является окислительный стресс (ОС). Для ОС характерна неконтролируемая генерация активированных форм кислорода (АФК), которые способны оказывать многогранное воздействие на биологические структуры. В частности, в условиях ОС происходит химическая модификация белков, приводящяя к нарушению их структуры и функции (Zwart L.I., 1999). Установлено, что у больных в КС наблюдается значительная окислительная модификация белков плазмы крови (Пасечник И.Н., 2004; Winterbourn С.С., 2000). Большинство плазменных факторов системы гемостаза являются белками, поэтому представляется актуальным изучение роли ОС в генезе нарушений гемокоагуляции у больных в КС. Для решения этой задачи возможна оценка показателей свертывающей системы крови в условиях, моделирующих ОС "in vitro". Ранее такой подход был использован для изучения влияния ОС на некоторые ключевые ферменты (.lanero D.R., Yarwood С., 1995; Sok D.E., 1999).

Целесообразность применения гепарина в коррекции нарушений гемостаза у больных в КС сомнений не вызывает. Однако в настоящий момент активно дискутируются вопросы о дозах гепарина, а также о том, какой вид гепарина более эффективен и безопасен - обычный нефракционированный гепарин (НФГ) или низкомолекулярный гепарин (НМГ) (Овечкин A.M., Люосев C.B., 2004; Дзяк Г.В. и соавт., 2005; Strieker I I. et al. 1999; Geerts W. Et al., 2002).

Эти обстоятельства послужили основанием для проведения настоящей работы.

Цель исследования: изучение роли нарушений системы гемостаза в формировании полиорганной недостаточности у хирургических больных в критических состояниях, выбор тестов, позволяющих адекватно оценить степень активации гемокоагуляции, определение роли окислительного стресса в генезе изменений гемостаза и коррекция выявленных нарушений.

Задачи исследования:

I. Изучить нарушения системы гемостаза и их роль в формировании полиорганной недостаточности у хирургических больных в критических состояниях.

2. Выявить информативность различных тестов, отражающих изменения в системе гемостаза.

3. Исследовать роль окислительного стресса в генезе нарушений гемокоагуляции.

4. Разработать оптимальную схему коррекции нарушений гемостаза у хирургических больных в критических состояниях.

Научная новизна. В представленной работе впервые в клинических условиях у хирургических больных в КС исследованы показатели гемостаза и ОС параллельно с показателями, характеризующими состояние основных жизненно важных органов и систем. Установлено, что формирование ПОН происходит на фоне диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови. Впервые обнаружено, что увеличение уровня D-димера в 1-е сутки послеоперационного периода является неблагоприятным прогностическим фактором исхода заболевания. Выявлено, что тяжесть течения ПОН коррелирует с уровнем активации свертывающей системы крови, оцешшой по содержанию ФПА и D-димера.

Для коррекции нарушений гемостаза у больных в КС, обусловленых разлитым гнойным перитонитом и деструктивным панкреатитом, целесообразно использовать внутривенное введение НФГ в дозе 250 ЕД/кг/сут.

Окислительное повреждеие факторов свертывания крови является важным компонентом формирования синдрома ДВС у больных в КС.

Комбинированное использование НФГ и мексидола более эффективно корригирует нарушения в системе гемостаза, чем изолированное введение НФГ, что приводит к уменьшению выраженности и длительности протекания ПОН.

Практическая значимость работы. Установлено, что внутрнсосудистое свертывание крови является неогьемлимым компонетом формирования ПОН у хирургических больных в КС. Назначение НФГ подкожно в дозе 5000 ЕД каждые 6 часов не предотвращает формирование синдрома ДВС.

В лечении синдрома ДВС у больных разлитым гнойным перитонитом и деструктивным панкреатитом целесообразно использовать внутривенный путь введения НФГ в дозе 250 ЕД/кг/сут. При этом, более быстро уменьшаются признаки активации свертывающей системы крови, чем при подкожном назначении НМГ.

У больных в КС окислительное повреждение белков приводит к прогрессировапию внутрисосудистого свертывания крови. Для коррекции этих нарушений требуется назначение антиоксидантов.

У больных разлитым гнойным перитонитом и деструктивным панкреатитом внутривенное введение НФГ в дозе 250 ЕД/кг/сут в сочетании с мексидолом 300 мг в

сутки приводит к снижению активации системы гемостаза, выраженности ОС и более быстрому разрешению полиорганной недостаточности.

Внедрение результатов работы. Результаты настоящего исследования внедрены в повседневную практику кафедры анестезиологии и реаниматологии ФГУ УНМЦ УД Президента РФ, а также отделения анестезиологии и реаниматологии клинической больницы № 51 г. Москвы. Материалы диссертации используются при чтении лекций по проблемам нарушений гемостаза у больных в критических состояниях слушателям курсов усовершенствования врачей МЦ УД Президента РФ и для проведения занятий с ординаторами и аспирантами кафедры анестезиологии и реаниматологии ФГУ УНМЦ УД Президента РФ.

Апробация. Основные положения работы представлены и обсуждены на 3-й сессии Московского научного общества анестезиологов и реаниматологов, Голицино, 22 марта 2002 г.; на научно-практическом симпозиуме «Рациональное применение лабораторных тестов в диагностике наиболее распространенных форм патологии», Москва, 8 октября 2002 г.: на совместной конференции кафедры анестезиологии и реаниматологии УНМЦ УД Президента РФ и отдела анестезиологии и реаниматологии Государственного научного центра лазерной медицины МЗ РФ, 29 июня 2006 г.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 137 страницах машинописного текста и состот из введения, пяти глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа иллюстрирована 18 таблицами и 6 рисунками. Библиографический указатель включает 203 источника, из них 49 отечественных и 154 зарубежных.

Основные положения, выносимые на защиту:

а) у хирургических больных в критических состояниях нарушения в системе гемостаза являются фактором патогенеза полиорганной недостаточности;

б) уровень О-димера и ФПА наиболее информативно отражают степень активации системы гемостаза у больных в критических состояниях;

в) окислительный стресс вызывает нарушения компонентов свертывающей и противосвертываюшей систем больного;

г) для коррекции нарушений гемостаза у больных в критических состояниях гепаринотерапшо следует сочетать с назначением антиоксидантов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Общая характеристика клинических наблюдений

В настоящей работе осуществлен анализ результатов комплексного обследования и лечения 145 больных (82 мужчины и 63 женщины) в КС, обусловленных разлитым гнойным перитонитом и деструктивным панкреатитом. Возраст больных колебался от 20 до 78 лет. Все больные были оперированы по поводу острого разлитого перитонита и деструктивного панкреатита в первые часы после поступления в стационар. Острый деструктивный панкреатит диагностирован у 89 больных, у 48-и из них произведено лапароскопическое дренирование брюшной полости и у 41-ого - лапаротомия, холецистостомия, дренирование брюшной полости и сальниковой сумки. Больным разлитым гнойным перитонитом - (56 человек) - выполнили лапаротомию с санацией брюшной полости и ликвидацией источника перитонита.

В предоперационнм периоде больным проводили инфузиоппую терапию, направленную на стабилизацию гемодинамики и коррекцию кодно-элекгролитных и кислотно-основных нарушений.

Операционные вмешательства были выполнены в условиях атаралгезии или нейролепаналгезии по общепринятой методике и искусственной вентиляции легких.

В послеоперационном периоде динамическое клинико-лаборагорпое наблюдение и интенсивную терапию проводили в условиях отделения интенсивной терапии (реанимационное отделение). Послеоперационное лечение состояло из мероприятий, направленных на стабилизацию показателей гемодинамики, профилактику легочных осложнений, коррекцию волемических расстройств, водно-электролитного баланса, кислотно-основного состояния, белкового и энергетического баланса. Дополнительно проводили массивную антибактериальную, антиферментную и дезинтоксикационную терапию с форсированным диурезом.

В 1-е сутки пребывания больного в отделении интенсивной терапии на основании данных осмотра и лабораторных показателей оценивали тяжесть состояния больного по системе балльной оценки APACHE 11. В дальнейшем, кроме APACHE И, мы использовали шкалу SOFA, предназначенную для оценки выраженности ПОН. Для оценки повреждения легких использовали шкалу J.F. Murray (Murray J.F et al., 1988).

Для диагностики синдрома ДВС использовали алгоритм, разработанный З.С Баркаганом и В.Г. Лычевым, с вычислением мер довермя (МД), отражающих вероятность развития синдрома ( Баркаган З.С., Лычев В.Г., 1989; Лычсв В.Г., 1998).

В послеоперационном периоде в первые 7 суток погибло 46 человек, летальность среди обследованных больных составила 32%.

Обследование больных начинали при госпитализации в стационар и выставлении показаний к операции. В дальнейшем обследование проводили ежедневно в течение 7 суток ближайшего послеоперационного периода, т.е. во время всего острого периода заболевания.

В процессе выполнения исследований, все больные были разделены на 5 групп. Больным первой (контрольной) группы (п=68) вводили НФГ подкожно по схеме 5000 ЕД каждые шесть часов. Во вторую группу (п=32) включили пациентов, которым назначали НФГ непрерывно внутривенно через инфузомат. Доза НФГ варьировала от 150 ЕД/кг/сут до 300 ЕД/кг/сут. У них изучали влияние различных дозировок гепарина (150 ЕД/кг/сут, 200 ЕД/кг/сут, 250 ЕД/кг/сут, 300 ЕД/кг/сут) на показатели гемостаза. Минимальная длительность гепаринотерапии до забора крови составила 5 часов. Больным третьей группы (п=15) вводили НФГ внутривенно через инфузомат в дозе 250 ЕД/кг/сут. У больных четвертой группы (п=14) применяли НМГ, который вводили подкожно каждые 12 часов. У больных пятой группы (и=16) гепаринотерапию (схема и дозы введения соответствовали больным третьей группы) сочетали с внутривенным введением мексидола по 100 мг 3 раза в сутки. У больных первой, третьей, четвертой и пятой групп терапию гепарином проводили в течение всего периода наблюдения (7 дней).

Методы исследования

Для решения поставленных в работе задач и контроля за состоянием параметров гомеостаза нами был использован комплекс инструментально-лабораторных методов.

Газы крови, показатели кислотно-основного состояния и электролитного состава исследовали на автоматическом анализаторе «Ciba Corning 288» (Chiron Diagnostics, Великобритания). Концентрацию гемоглобина и его насыщение кислородом определяли на анализаторе «Ciba Corning 270» (Chiron Diagnostics, Великобритания).

Для контроля показателей гемодинамики измеряли систолическое артериальное давление, диастолическое артериальное давление, частоту сердечных сокращений с помощью монитора «Hewlett Packard М3046А» (HP, Германия). По общепринятым формулам рассчитывали среднее артериальное давление.

Функциональное состояние центральной нервной системы оценивали по шкале

Глазго.

Для изучения функционального состояния печени и почек, степени их дисфункции изучали содержание общего белка и альбумина в сыворотке крови, концентрацию билирубина, активность аспартатаминотрансферазы и аланинаминотрансферазы, содержание креатинина и мочевины.

Для оценки состояния системы гемостаза выполняли следующие тесты по изучению:

1. Времени рекальцификации крови.

2. Тромбоэластограммы (ТЭГ), показатель R+K.

3. Протромбинового индекса (ПТИ) (Quick A.J., 1943).

4. Активированного частичного тромбопластипового времени (АЧТВ) (Proctor R.B., Rapaport S.Y., 1961).

5. Концентрации фибриногена в плазме (Рутберг P.A., 1961).

6. Содержания антитромбина III (AT-III) в плазме (Hesse R., 1981).

7. Фибринолитической активности крови (ФАК) (Kowalski Е., 1959).

8. Протамин-сульфатного теста для определения уровня растворимых комплексов фибрин-мономера (РКФМ) (Lipinski В., 1968).

9. Продуктов деградации фибрина/фибриногена (Garwey M.В., 1972).

10. Фибринопептида A (Mombelli G., 1984).

11. D-димера(Hillyard С.J., 1987).

12 . Количества тромбоцитов.

13. Агрегационной активности тромбоцитов (в качестве индуктора использовали АДФ - 10-10"6 ммоль/л).

Для исследования параметров гемостаза кровь помешали в пластиковую пробирку, покрытую силиконом, с раствором 3,8% цитрата натрия, перемешивали. Соотношение кровь/раствор цитрата натрия — 9:1.

Методы исследования показателей ОС в плазме крови.

1. Интенсивность процессов перекисного окисления липидов оценивали по уровню малонового диальдегида (МДА) на основании реакции с тиобарбитуровой кислотой (Mihara M., Ucliiyama M., 1978).

2. Определение белковых сульфгидрильных групп (БСГ) проводили по методу Эллмана с помощью 5,5 дитиобис (2-нитробензойной кислоты) (Ellinan G.L., 1959).

3. Общий белок оценивали по методике Лоури (Lowry О.H. et al., 1951 ).

4. Белковые карбонильные группы (БКГ) выявляли по реакции с 2,4-динитрофенилгидразином (Дубинина Е.Е. с соавт., 1995; Levine R.L. et al., 1990).

Изучение влияния ОС на систему гемостаза проводили па образцах крови, полученных от 15 соматически здоровых доноров (7 мужчин и 8 женщин) в возрасте от 20 до 69 лег и 20 больных в КС, обусловленных разлитым гнойным перитонитом и деструктивным панкреатитом (1 1 мужчин и 9 женщин) в возрасте от 25 до 72 лет. Пробы

у больных брали при поступлении в стационар. Забор крови осуществляли с учетом требований, предъявляемых к анализам системы гемостаза.

ОС моделировали в системах Fe2+ - аскорбиновая кислота (АСК) - ЭДТА по методике, описанной в литературе (Mordente A. et al., 1987).

Пробы крови допоров разделили на 2 группы (1-ю - контрольную и 2-ю -экспериментальную). Аналогично поступили с пробами крови, взятыми у больных. В образцы крови 1-й группы (контрольной) добавляли соответствующее количество физиологического раствора: в образцы 2-й (экспериментальной) - растворы ЭДТА , FeCh и АСК. Конечные концентрации FeCb, АСК и ЭДТА в образцах 2-й группы составляли 150 мкМ, 750 мкМ и 200 мкМ соответственно. Параллельно с определением гемокоагуляциопных показателей измеряли показатели, характеризующие выраженность ОС: содержание БКГ, БСГ и уровень МДА. Все вышеперечисленные показатели определяли до воздействия на кровь, через 5, 15 и 60 минут инкубации с индуктором.

Полученные данные обработаны методами вариационной статистики. Для каждого вариационного ряда рассчитывали среднюю арифметическую (М), ошибку средней арифметической (т), стандартное отклонение (5), критерий Стыодента (t). Для ряда показателей проводили корреляционный анализ с определением коэффициента корреляции (г). Статистическую обработку данных проводили на компьютере Pentium 4 с помощью стандартных статистических программ Microsoft Excel. Величины средних значений признаков указаны в границах М±5. Степень изменения признака считали достоверной при величине возможной ошибки (р) меньше 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

В результате проведенных иследований мы установили, что уже в дооперационном периоде у больных разлитым гнойным перитонитом и деструктивным панкреатитом наблюдаются явления активации системы гемостаза в виде синдрома гиперкоагуляции, что проявлялось увеличением агрегационной активности тромбоцитов, укорочением хронометрических показателей (R+K, АЧТВ), возрастанием уровня фибриногена, РКФМ и ПДФ (р<0,05 в сравнении с нормальными показателями).

Как было указано выше, пациентам первой группы кроме стандартного лечения назначали гепарин подкожно в суточной дозе 20000 ЕД за четыре приема. Данные о динамике показателей системы гемостаза у больных первой группы в послеоперационном периоде представлены в табл. 1.

После операции у больных 1-й группы в 1-е сутки регистрировали дальнешую активацию гемокоагуляцип. Агрегационная активность тромбоцитов оставалась

повышенной, показатели ТМ-К и АЧТВ были ниже нормальных значений, происходило дальнейшее увеличение содержания РКФМ. Так же возрастала концентрация ФПА, которая превышала нормальные значения. Таким образом, проводимая гепаринотерапия не предотвращала активации свертывающей системы крови. Дополнительным подтвержденем этого являлось достоверное увеличение содержания ПДФ и О-димера.

Таблица 1

Динамика показателей гемостаза у больных первой группы в 1-7-е сутки после операции

№ Показатели Норма 1-е сутки 3-й сутки 5-е сутки 7-е сутки

1 Число тромбоцитов в 1 мкл 275245± 26321 240432± 23074* 201576± 24172* 210730± 22972* 229932± 25710*

2 АДФ-агр. тромбоцитов, % 65,4±6,9 74,6±7,8* 55,7±6,8* 62,3±7,4 66,9±6,7

3 Я+К,мм 37,3±3,6 31,7±3,7" 30,4±3,5" 36,5±4,0 36,9±4,1

4 АЧТВ, с 34,3±3,5 30,2±3,3" 29,1 ±3,2* 33,2±3,3 33,7±3,2

5 Фибриноген, г/л 2,8±0,3 3,8±0,4* 5,6±0,6* 5,2±0.5' 4.7±0.4*

6 ПТИ, % 96,8±7,4 93,6±8,5 85,1±8,Г 86.2±8,2" 93,9±9,4

7 РКФМ, ед. экст. 0,42±0,04 0,74±0,08" 1,12±0,14* 1,07±0.12* 0,85±0.08*

8 ФПА, нг/мл 1,8±0,3 3,8±0,4" 8,7±0,5* 6.4±0.5* 2.8±0.3*

9 ПДФ, мкг/мл 4,7±1,8 12,7±2,3* 46,3±7,7* 44.3±6,5* 17,4±3,0*

10 Э-димер, нг/мл 233,3± 64,5 787,5± 111,7* 985,2± 122,3* 823,9± 1 19,1* 637,2± 79,7*

11 АТ-Н1, % 98,3±9,7 94,2±9,3 82,4±9,Г 85,1±9,2* 93,7±9,5

12 ФАК, % 44,9±5,2 42,7±5,4 39,7±4,4" 41,7±4,9 42,5±5,1

*- р<0,05 в сравнении с нормальными значениями.

На основания анализа лабораторных данных и оценки клинической картины можно сделать вывод о формировании у больных в КС, обусловленном разлитым гнойным перитонитом и деструктивным панкреатитом, гиперкоагуляционной стадии синдрома ДВС. В основном мы отмечали признаки острого или подострого течения синдрома ДВС. Подтверждением развития синдрома ДВС у наших пациентов являются высокие цифры МД вероятности развития этого синдрома, вычисленные па основании алгоритма, разработанного З.С. Баркаганом и В.Г. Лычевым (Баркаган З.С., Лычев В.Г., 1989: Лычев В.Г., 1998). У большинства наших пациентов МД превышала показатель 0,95, что свидетельствовало о том, что в 95% и более случаев развивается синдром ДВС.

На 3-5-е сутки наблюдали усугубление процессов внутрисосудистого свертывания крови у обследованных больных. Снижалось количество тромбоцитов и их агрегационная активность. Показатели R+K и АЧТВ были ниже нормы. Достоверно снижался ПТИ до 85,1±8,1% (н=96,8±7,4, р<0,05). С одной стороны это было вызвано потреблением факторов протромбинового комплекса при внутрисосудистом свертывании, а с другой -угнетением синтетической функции печени у больных с разлитым гнойным перитонитом и деструктивным панкреатитом. Также на 3-5-е сутки у пациентов 1-й группы отмечали увеличение концентрации D-димера и ПДФ. Достоверно снижалась активность АТ-Ш и ФАК. В дальнейшем у пациентов контрольной группы на 7-е сутки наблюдали положительную динамику в исследуемых лабораторных тестах.

Больные 1-й группы ретроспективно были разделены на две подгруппы: выживших и умерших. При анализе показателей системы гемостаза у выживших и умерших больных стоит отметить достоверные различия между уровнем D-димера на 1-е сутки после операции. У погибших больных содержание D-димера составило 1061,2±112,8 нг/мл, а у выживших - 512,7± 109,4 иг/мл (р<0,05). В обеих подгруппах этот показатель был выше нормы. Различий между остальными показателями на 1-е сутки у выживших и умерших больных мы не наблюдали. На 3-й сутки у больных с неблагоприятным исходом регистрировали достоверное уменьшение количества тромбоцитов, снижение ПТИ (р<0,05 в сравнении с данными, полученными у пациентов с благоприятным исходом). Одновременно показатели, отражающие образование тромбина и лизис фибрина, достоверно превышали результаты больных с благоприятным исходом. Также у умерших пациентов мы регистрировали депрессию ФАК и уменьшение активности AT-III (р<0,05 в сравнении с выжившими пациентами). В дальнейшем на 5-7-е сутки в группе с неблагоприятным исходом у больных мы отмечали укорочение АЧТВ и более высокий уровень тромбинемин, ПДФ и D-димера, что свидетельствовало об усилении процессов внутрисосудистого свертывания крови.

Параллельно с изучением показателей системы гемостаза у всех больных в 1-е сутки после операции проводили оценку тяжести по шкале APACHE II. В нашем исследовании у больных 1-й группы в 1-е сутки пребывания в отделении интенсивной терапии тяжесть состояния по шкале APACHE II составила 16,2±3,2 балла. В дальнейшем при ретроспективном анализе тяжесть состояния у выживших больных соответствовала 12,1 ±2,7 баллам, у погибших - 19,9±2,8 баллам (р<0,05).

Мы исследовали также корреляционную зависимость между изученными показателями гемостаза и тяжестью состояния больных по шкале APACHE II в 1-е сутки после операции. При сопоставлении содержания D-димера в плазме и тяжести состояния

пациентов обнаружена прямая корреляционная зависимость (г=0,71). Вместе с тем, взаимосвязи между другими параметрами гемостаза, в том числе уровнем ПДФ, и тяжестью состояния больных на этом этапе исследования мы не обнаружили.

При клинико-лабораторном сопоставлении мы установили, что пиковой активации системы гемокоагуляции и депрессии антикоагулянтных систем соответствует максимальная выраженность ПОН. Степень выраженности ПОН мы оценивали по шкале SOFA (Vincent J.L. et al., 1998). В процессе работы установили, что па 1-5-е сутки послеоперационного периода между степенью тяжести ПОН и концентрацией ФПА и D-димера существует положительная корреляционная зависимость - коэффициенты корреляции 0,69 и 0,72 соответственно. Это свидетельствует об участии внутрисосудистого свертывания крови в формировании ПОН. Вместе с тем, не выявлено взаимосвязи между другими параметрами и тяжестью ПОН.

Формирование ПОН у больных в КС как правило начинается с возникновения дыхательной недостаточности. В настоящий момент для ее характеристики у больных в КС используются термины острое повреждение легких (ОПЛ) и острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС), отражающие разные степени повреждения легких.

В процессе работы было установлено, что в 1-е сутки послеоперационного периода содержание D-димера в плазме у больных, у которых впоследствии диагностировали ОПЛ/ОРДС было значительно выше, чем у пациентов у которых дыхательная недостаточность не развилась - 509± 110,6 нг/мл и 1124,6±112,7 иг/мл соответственно (р<0,05). Кроме того, мы выявили положительную корреляционную зависимость между тяжестью повреждения легких по шкале Murray и концентрацией D-димера (г=0,65). Указанные результаты подтверждают значение активации системы гемостаза и внутрисосудистого образования фибрина в формировании ОПЛ/ОРДС у хирургических больных в КС.

На основании представленных данных можно сделать вывод, что активация системы гемостаза является важным компонентом формирования КС у хирургических больных. Уже на ранних стадиях развития разлитого гнойного перитонита и деструктивного панкреатита формируется синдром ДВС. Уровень D-димера, отражающий образование и лизис фибрина, оцененный в 1-е сутки заболевания, коррелирует с тяжестью состояния больных. Выраженная активация системы гемостаза, определенная по увеличению содержания в плазме D-димера. является неблагоприятным прогностическим признаком. В дальнейшем усиливается повреждение системы гемостаза, происходит снижение уровня АТ-111 - основного компонента антитромбиновой активности организма. Все это отражает серьезный дисбаланс в системе гемокоагуляции

со срывом компенсаторных возможностей. На этом фоне происходит прогрессирование ПОН и ухудшение состояния больных. Степень ПОН в динамике в остром периоде коррелирует с активацией системы гемостаза, оцененной по уровню ФПА и D-димера. Таким образом, развитие ПОН сопровождается сложным комплексом нарушений метаболических процессов. Нами было установлено, что возникновение и течение ПОН связано, в том числе, и с активацией системы гемостаза. С нашей точки зрения важно обратить внимание на факт того, что эти данные получены на фоне проводимой антикоагулянтной терапии. Полученные результаты диктуют необходимость дальнейшего изучения механизмов изменений в системе гемостаза у больных в КС и оптимизации способов коррекции выявленных нарушений.

Одним из возможных механизмов формирования нарушений гемокоагуляции у больных в КС является ОС (Salvemini D., Cuzzocrea S., 2002). В условиях ОС химическая модификация белков и липидов приводит к нарушению их структуры и функции. Учитывая, что основные факторы свертывающей и противосвертывающей систем крови имеют белковую природу, нам представлялось целесообразным изучить роль ОС в генезе нарушений гемостаза у больных в КС. Для решения этой задачи мы изучили "/я vitro" влияние ОС на основные показатели свертывающей и противосвертывающей систем крови. Для этого в образцы крови доноров и больных в КС добавляли компоненты, генерирующие АФК, и таким образом моделировали ОС (методика описана выше).

Вначале рассмотрим изменения, обнаруженые при моделировании ОС в пробах кроки доноров. Введение физиологического раствора в исследуемые образцы не влияло на изучаемые показатели. Однако, при инициации ОС уже через 15 минут обнаружили достоверное увеличение агрегационной активности тромбоцитов в ответ на стандартную дозу (рис. 1). Оновременно регистрировали увеличение уровня МДА на 11,6%, БКГ - на 12,9% и снижение БСГ на 14,4% ( р<0,05 в сравнении с исходными значениями для всех показателей). Повышение уровня МДА и БКГ, а также снижение БСГ связано с продукцией АФК при моделировании ОС. Важным является увеличение в пробах крови содержания РКФМ с 0,41 ±0,03 ед. экст. до 0,62±0,04 ед. экст. (р<0,05), что свидетельствует о возрастании уровня тромбинемии и активации свертывающей системы крови. В клинических условиях аналогичные изменения наблюдаются в гиперкоагуляционной стадии синдрома ДВС.

В дальнейшем (через 60 минут после введения компонентов, инициирующих ОС) в исследуемых образцах крови мы наблюдали выраженные сдвиги большинства параметров: достоверное снижение числа тромбоцитов и их агрегационной активности; удлинение хронометрических показателей гемокоагуляционных тестов - времени

рекальцификащш крови и А ЧТИ: уменьшение протромб ивового индекса, возрастание уровня РКФМ (рис. 1).

250

| в *

III

аТромбоциты

■ ЛДФ-агрегэция

о Время реклпьиификации

□ ПТИ

■ фибриноген

□ РИММ в ЛТ-Ш а фак

Рис. 1 . Изменение П с КЛ П степей Г ,1 Р*1 -1> ОI' (Ц МОСТ ЛИ л В Правая НрОВИ ДО ни [>ОН при

моделировании ОС Г * р<О.0Б в сравнении с нормой)

Существенные изменен ия происходят п в проти вое верты вающвй системе: снижается уровень АТ-Ш и уменьшается ФАК. Параллельно выявлено дальнейшее возрастание уровня МДА. содержания БКГ и снижение количества БС1

При моделирований ОС в пробах крови, полученных от больных разлитым I нойным перитонитом и деструктивным панкреатитом, были обнаружены более серьезные сдвиги к большинстве изучаемых показателей. Мы связываем это е тем. что у обследованных пациентов уже исходно имеется активация гемостаза и окислительной повреждение ли ни до в и белков. В условиях продолжающейся генерации АФК мы регистрировали усугубление выявленных нарушений.

Таким образом, под влиянием ОС но нашим данным происходят происходят разнонаправленные изменения в системе гемостаза. С одной стороны, при анализе хронометрических тестов напрашивается вывод о ! и покоагуляш юн ных сдвигах, а с другой стороны, увеличение содержания РКФМ. уменьшение АТ-Ш и ФАК свидетельствуют о «ТЁрмбофили ческой» направленности выявленных изменений. Изменения системы гемостаза иод влиянием ОС и условиях основного заболевания способствуют прогрессиройанию внутри сосудистого свертывания крови у больных в КС. В наших исследованиях особенно наглядно что проявилось при моделировании ОС в пробах, полученных от больных. Там уже исходно имеется активация гемостаза, которая в процессе эксперимента углубляется, и гиперкоагуляция сменяется шпокоагуляцией е потреблением факторов свертывания крови. Причем применительно к первой стадии синдрома ДВС' у больных в КС ОС приводит к активации тромбоцитов и образованию

тромбоцитарных тромбов, а также генерации тромбина, что способствует прогрессированию синдрома и неизбежно вызывает нарушение микроциркуляции и доставки кислорода к тканям. Во второй стадии синдрома ДВС окислительное повреждение основных белков системы гемостаза способствует прогрессированию феномена «потребления» и дефицита основных факторов системы гемостаза. Снижение уровня AT-II1 вызывает уменьшение противосвертывающей активности крови. Депрессия фибринолитической системы не позволяет достаточно эффективно лизировать образующиеся тромбы, что препятствует восстановлению нормальной микроциркуляции.

Таким образом, результаты проведенного нами исследования доказывают, что ОС вносит существенный вклад в патогенез нарушений системы гемостаза у хирургических больных в КС. Этот факт свидетельствует о целесообразности комбинирования гепаринотерапии с использованием антиоксидантов в клинической практике при лечении расстройств гемокоагуляции у данной категории больных.

В настоящий момент в литературе активно обсуждаются различные схемы антикоагулянтной терапии и профилактики гемокоагуляционных нарушений у хирургических больных в КС (Овечкин A.M., Люосев C.B., 2004; Geerts W. et al., 2002). Наши результаты доказывают, что стандартная антикоагулянтная терапия (20000 ЕД гепарина в сутки подкожно за 4 приема) не предотвращает развитие синдрома ДВС у больных в КС.

Для достижения постоянного антикоагулянтного и антитромботического эффекта наиболее приемлимым является продолжительное внутривенное назначение гепарина. Традиционно для контроля безопасности и эффективности проводимой терапии используют следующие показатели; АЧТВ, R+K по ТЭГ, время рекальцификации плазмы и крови, тромбиновое время. Прежде всего, на основании этих тестов можно судить о степени гипокоагуляции и в меньшей мере об антитромботическом эффекте терапии. Мы для оценки эффективности гепаринотерапии дополнительно исследовали маркеры активации системы гемостаза: ФПА и D-димер.

У больных второй группы в послеоперационном периоде изучили влияние различных доз гепарина на показатели гемостаза (табл. 2).

В процессе исследования было установлено, что при возрастании дозы внутривенно вводимого гепарина с 150 ЕД/кг/сут до 300 ЕД/кг/сут происходит достоверное увеличение хронометрических показателей R+K и АЧТВ. Содержание РКФМ при увеличении дозы гепарина с 150 ЕД/кг/сут до 200 ЕД/кг/сут не изменялось, а в дальнейшем мы наблюдали тенденцию к снижению. Уменьшение концентрации ФПА происходило в интервале вводимых доз 150 ЕД/кг/сут - 250 ЕД/кг/сут, при увеличении

дозы гепарина до 300 ЕД/кг/еут содержание ФПА по нашим данным оставалось прежним. Отсутствие динамики уровня ФПА при увеличении дозы гепарина с 250 ЕД/кг/сут до 300 ЕД/кг/сут, с нашей точки зрения, свидетельствует, что дальнейшее возрастание концентрации антикоагулянта не приводит к уменьшению уровня тромбинемии. Вместе с тем стоит отметить, что у пациентов, которым назначали гепарин в дозе 300 ЕД/кг/сут, примерно в 8% случаев показатель АЧТВ превышал 80 сек, что является фактором риска возникновения геморрагических осложнений. Таким образом, наиболее эффективной и безопасной дозой гепарина при непрерывном внутривенном еговведении у больных в КС является доза 250 ЕД/кг/сут.

Таблица 2.

Влияние различных внутривенно вводимых дозировок гепарина на показатели системы гемостаза у больных в КС

№ Показатель Норма 150 200 250 300

ЕД/кг/сут ЕД/кг/сут ЕД/кг/сут ЕД/кг/сут

1 R+K, мм 37,3±3,6 30,1±4,Г 38,5±4,7" 62,6±9,4*" 95,2±11,8*'**

2 АЧТВ, с 34,3±3,5 28,4±3,2* 33,2±4,6** 42,1±6,3*" 65,7±8,1*"

3 РКФМ, ед. экст. 0,42±0,04 1,20±0,16* 1,18±0,13* 1,05±0,09*** 0,91±0,10***

4 ФПА, иг/мл 1,8±0,3 6,3±0,6* 4,5±0,5*" 2,5±0,3V* 2,4±0,4*

* - р<0,05 в сравнении с нормальными значениями

** - р<0,05 в сравнении с предыдущими значениями.

При исследовании корреляционной взаимосвязи между изучаемыми показателями и дозой гепарина в интервале 150 ЕД/кг/сут - 250 ЕД/кг/сут установили, что наиболее высокий коэффициент корреляции был между концентрацией ФПА и дозой гепарина (г=-0,81). Это свидетельствует о том, что об эффективности гепаринотерапии наиболее целесообразно судить по уровню ФПА.

Учитывая полученные данные, мы изучили влияние различных схем гепаринотерапии на показатели системы гемостаза. Больным третьей группы НФГ вводили внутривенно в дозе 250 ЕД/кг/сут. На 1-е сутки различий между первой и третьей группами по числу тромбоцитов и их агрегационной активности мы не обнаружили. Однако, начиная с третьих суток количество тромбоцитов у больных третьей группы было достоверно выше, чем у больных первой группы. В дальнейшем эта тенденция сохранялась, а на 5-7-е сутки количество тромбоцитов у больных третьей группы возвращалось к норме. Полученные результаты свидетельствуют об уменьшении активации свертывающей системы крови и потребления тромбоцитов в процессе микротромбирования циркуляторного русла. Также у больных третьей группы показатели

R+K и ЛЧТВ с; 1-х суток достоверно превышали нормальные значения и аналогичные показателя пациентов йёрвой группы, что свидетельство вал о о антикоагулянтном действии гепарина н предотвращении развития гиперкоагуляционных сдвигов. Протрочбиновый индекс у больных третьей группы не отличался от нормальных значений во время всего периода наблюдения. На 3-5-е сутки ПТИ был выше у больных третьей группы в сравнении с первой (р<0,05), что мы связываем с ингибированием под влиянием гепарина свертывающей системы крови н предотвращением потребления факторов протромби нового комплекса в процессе внутри сосуд не го го свертывания крови.

При внутривенном введении гепарина в дозе 250 ЕД/кт/сут регистрировали более низкое содержание РКФМ п ФПД на протяжении всех этапов исследования в сравнении с больными, которым гепарин назначали подкожно. Содержание ПДФ и D-димера начиная с 3-х суток также было достоверно ниже у больных третьей группы в сравнении с первой.

На рис. 2 и 3 представлена сравнительная динамика ФПА и D-димера соответственно у пациентов 1-й и 3-й групп. Таким образом по полученным данным, внутривенное постоянное введение i ^фракционирование го гепарина является более предпочтительным, чем подкожное, поскольку в большей степени предотвращает активацию системы гемостаза у хирургических больных в КС.

8

7

О

а 1-м группа ■ 3-fl группа

1 -е сутки

3-й сутки

7-е сутки

Ptïc. 2. ........ концстк rrJacitfít у больных :-í' ч групп я '■ I7 ;' , :> И

операции (" - р-;0,0б в ерзннйнин с нормой, " - р<0,0& гнезду Группами)

1S

-too

350 300

250

гоо

150 100 50

о

1 ne с/тки

*

V*

7-е сутки

о 1-я группа щ Э-ч группа

3-й сутки

Рис. а. Изменение содержания D-димеро у 5ольных 1-й и 3-й групп U 1-7-е сутки после ог1(?рдиим[" . |1 "0 0 и сравнении с нормой, + " - р-=0.05 между группами)

У больных четвертой группы был применен НМГ, который вводили подкожно каждые 12 часов В процессе исследований на всех этапах различий в показателях, характеризующих тромбоннтарпое звено гемостаза, не было выявлено, количество тромбоцитов при использовании как НМГ. так и НФГ ДоШоверно по различалось

Изучение показателей пл аз м ен н о - коагу ляци о н н ого гемостаза позволило установить, что степень активации гемокоагуляцнн на 1-е сутки у больных, получавших НМГ. была выше, чем при внутривенном Введении НФГ. Об этом свидетельствовало более высокое содержание РКФМ и ФПА у больных, получавших НМГ в сравнении с пациентами j-ií группы (рис. 4).

4<М

350

300

3 250 &

Ï 200 а

í

15D 1М И

а

и S-я группа ■ 4-я группа

■

1-е сутки

3-й сутки

7*е сутки

Рис. 4. Изменение содержания ФПА у больны* 3-й и 4-й групп в 1-7 сутки поело операции (* • р<0г05 а сравнении с нормой," - р<0,05 между группами)

В дальнейшем, начиная с 3-х суток, различий между группами по всем изучаемым параметрам не выявили. Зги результаты говорят о более быстром наступлении эффекта при назначении внутривенно НФГ. Необходимо заметить, что предотвращение активации

системы гемостаза на ранних лапал заболеваний является важным компонентом в профилактике возникновения НОМ у больных в КС.

У больных 5-й группы мы изучили до чета иное влияние НФГ и антиоксидантной терапии на основные параметры гемокоагуляции и течение ИОН. Ни показатели, характеризующие тромбоцигарное звено I емоетаза и хронометрических тесты, назначен не мексидола не оказывало существе!шогн влияния. Однако в группе получавших антиоксидантную терапию, обнаружили достоверное (начиная с 1-х суток) уменьшение содержания РКФМ, Ф11Д, Р-димера I! IЩФ (¡к0,05 в сравнении с 3-й группой). Наглядно различия между группами по уровню ФИЛ и О-димера видны Соответственно на рис. 5 и 6. 11ол у четные данные свидетельствуют об уменьшении активации свертывающей системы крови, образовании и лизисе фибрина у больных, Которым дополнительно к антикоагулянтной терапии назначали антиоксидапты.

ь

& з 2 1 о

1-е сутки

3-й сутки

п 3-я группа ■ 5-я группа

7-е сутки

Рис, 5. Изменение содержания ФПА у больных 3-й и 6-й групп в 1-7-е сутки после операции (" - р<0.05 ы сравнении с нормой, " - р<0,05 между группами)

350 300

150 100

о 3-я группа ■ 5-я группа

1-е сутки Зчл сутки 7-е Сутки

Рис. 6. Изменение содержания О-димера у больных 3-й и 5-И групп в 1-7-е сутки после операции (" - р<0,05 а сравнении с нормой, ** - р<0,05 между группами)

У больных, получавших дополнительно мексидол, степень выраженности ОС уменьшалась. Об этом свидетельствуют данные, представленные в таблицах 3 и 4.

Таблица 3

Динамика показателей ОС у больных первой группы в 1-7-е сутки после операции

№ Показатель Норма 1-е сутки 3-й сутки 7-е сутки

1 Уровень МДА в плазме, мкМ/л 1,7±0,3 1,9±0,5 3,5±0,6* 3,6±0,8*

2 БКГ, нмоль/мг 0,72±0,16 1,32±0,22* 2,43±0,25* 1,92±0,28*

3 БСГ, мМоль 0,421±0,064 0,245±0,058* 0,251±0,073* 0,317±0,071 *

* - р<0,05 в сравнении с нормальными значениями.

Таблица 4

Динамика показателей ОС у больных пятой группы в 1-7-е сутки после операции

№ Показатель Норма 1-е сутки 3-й сутки 7-е сутки

1 Уровень МДА в плазме, мкМ/л 1,7±0,3 1,9±0,6 2,5±0,8*'** 2,5±0,7*'**

2 БКГ, нмоль/мг 0,72±0,16 1,07±0,24*'** 1,26±0,26*'** 1,18±0,29***

3 БСГ, мМоль 0,421±0,064 0,307±0,062*** 0,325±0,062*** 0,374±0,065*'**

* - р<0,05 в сравнении с нормальными значениями;

** - р<0,05 в сравнении с первой группой (см. табл. 3).

В таблице 3 представлены показатели, характеризующие ОС больных 1-й группы, важно подчеркнуть, что они не отличались от результатов обследования пациентов 3-й группы. Способ введения гепарина не оказывал значимого влияния на показатели ОС. Начиная с 1-х суток у больных, получавших мексидол, содержание БКГ было ниже, а БСГ выше, чем у больных 1-й группы (р<0,05 между группами). В дальнейшем это соотношение сохранялось. Кроме того, при использовании антиокидантов, начиная с 3-х суток мы регистрировавали более низкие цифры МДА.

Таким образом наши экспериментальные данные, свидетельствующие об активации системы гемостаза под влиянием ОС, получили клиническое подтверждение. Действительно, назначение антиоксиданта мексидола уменьшало выраженность внутрисосудистого свертывания крови, что проявлялось снижением уровня тромбинемии (более низкие цифры ФПА) и образованием фибрина (уменьшение содержания О-димера). Механизм уменьшения активации свертывающей системы крови связан со снижением образования АФК под влиянием антиоксидантов. В экспериментальных работах было показано, что в условиях ОС происходит повреждение белков под влиянием АФК. Окисленные белки больше подвержены протеолетической деградации (Рябов Г.А. и

соаш.. 2002). Известно, что большинство факторов свертывания имеет белковую структуру и циркулирует в сосудистом русле и виде проферментов. Для активации

факторов необходим ограниче....... протеолиз, степень которого и возрастает в условиях

ОС. Следовательно, использование антиоксидатов у больны* в КС для коррекции нарушений гемостаза патогенетически обосновано и связано с уменьшением окислительной модификаций факторон системы гемостаза.

При сравнительном Изучении степени выраженности ПОИ у больных 1-й и 5-й групп мы обнаружили, что у пациентов, получавших гепарин постоянно внутривенно в дозе 250 ЕД/кг/еут в комбинации с мексидолом, наблюдались более быстрая регрессия признаков Í10II (рис. 7), уменьшение эндогенной интоксикаций, оцененной но уровню средних молекул. С тепень выраженности I ЮН у больных 1-й i руины но шкале SOFA в 3-и и 5-е сутки составила 5,6±0,5 балла п 4,Я±0.4 балла, а у больных 5-й группы - 3,4±0,3 балла и 2.8±0.3 балла соответственно (р-"--0,05 между группами).

Таким образом, сочетанное назначение внутривенно НФГ и мекеидола больным разлитым гнойным перитонитом и деструктивным панкреатитом уменьшает! явления внутрнсосудистого свертывания крови. Это связано как с ингибированнем активации систему гемостаза. так и со снижением окислительного повреждения факторов гемокоагуляции. Следствием этого является улучшение микроииркуляцкн и метаболизму что приводит к уменьшению степени выраженности и длительности ИОН у хирургических больных н КС Предложенная схема коррекции гемокоагуляиионных нарушений позволит оптимизировать результаты лечения у столь тяжело^ категории пациентов, как больные в КС.

s

Q 1 .я группл ■ 5-нгруппа

рис, 7. Димамлкп ПОН у Ijojibni.tK 1-й и 6-и групп (■ - pcO.OS между группами)

выводы

1. Формирование критических состояний у хирургических больных сопровождается активацией системы гемостаза. Подкожное введение нефракционированного гепарина в суммарной дозе 20000 ЕД/сут (5000 ЕД каждые 6 часов) не предотвращает формирования синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови.

2. Внутрисосудистое свертывание крови является важным фактором формирования полиорганной недостаточности у хирургических больных в критических состояниях. Мониторинг степени активации гемокоагуляции целесообразно вести по уровню D-димера и фибринопептида А в плазме крови пациентов.

3. Увеличение содержания D-димера в первые сутки развития критических состояний является неблагоприятным прогностическим признаком развития острого повреждения легких и исхода заболевания.

4. Окислительный стресс приводит к нарушениям нормального функционирования системы гемостаза, вследствие окислительного повреждения белков.

5. Внутривенное постоянное введение нефракционированного гепарина в дозе 250 ЕД/кг/сут является эффективным и безопасным методом коррекции нарушений гемокоагуляции у хирургических больных в критических состояниях.

6. Комбинированная внутривенная терапия с назначением антикоагулянтов (гепарин) и антиоксидантов (мексидол) более эффективна, чем монотерапия гепарином. При комбинированном лечении уменьшается степень выраженности и длительность существования полиорганной недостаточности.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У больных разлитым гнойным перитонитом и деструктивным паЕ1креатитом нарушения гемостаза требуют коррекции, так как являются важным фактором формирования полиорганной недостаточности.

2. Окислительное повреждение компонентов гемокоагуляции патогенетически значимо для формирования внутрисосудистого свертывания крови.

3. Мониторинг выраженности внутрисосудистого свертывания крови и эффективности антикоагулянтной терапии целесообразно вести по уровню ФПА и D-димера.

4. Наиболее адекватной и безопасной схемой коррекции нарушений гемостаза у больных в критических состояниях является проведение комбинированной внутривенной терапии нефракционированным гепарином в дозе 250 ЕД/кг/сут и мексидолом в дозе 300 мг/сут.

Публикации по теме диссертации

1. Пасечник H.H., Азизов Ю.М., Ларионов A.C., Рыбинцев В.Ю. «Фибринопептид А и активация свертывающей системы крови у больных в критических состояниях». Тезисы докладов Седьмого Всероссийского съезда анестезиологов и реаниматологов, Санкт-Петербург, 2000, стр. 212-213.

2. Рябов Г.А., Азизов Ю.М., Дорохов С.И., Кулабухов В.В., Титова H.A., Пасечник И.Н., Бражник Т.Б., Рыбинцев В.Ю. Окислительная модификация белков плазмы крови у больных в критических состояниях. // Анестезиол. и реаниматол. - 2000. - № 2. - С.72-75.

3. Чилина Т.Ю., Пасечник И.Н., Кулабухов В.В., Рыбинцев В.Ю. «Роль бронхоальвеолярного лаважа в диагностике и лечении СДРВ у больных в критических состояниях». Сборник научных трудов «Современные аспекты теоретической и клинической медицины: проблемы диагностики, лечения и реабилитации» - Саранск: СВМО, 2000. - С. 37-45.

4. Пасечник И.Н., Азизов Ю.М., Ларионов A.C., Рыбинцев В.Ю., Чилина Т.Ю. «Синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови». Там же С. 50-56.

5. Рыбинцев В.Ю., Пасечник И.Н., Бугровская О.И. Активация гемокоагуляции у больных в критических состояниях. Альманах анестезиологии и реаниматологии № 5. Материалы 6-й сессии МНОАР, Москва, 2005, - С. 44.

6. Рыбинцев В.Ю., Пасечник И.Н. Возможности диагностики активации системы гемостаза у больных в критических состояниях по уровню фибринопептида А и D-димера. // Кремлевская медицина. Клинический вестник. - 2005. - № 2. - С. 73-76.

7. Рыбинцев В.Ю., Пасечник H.H., Шушпанова Е.В., Ефремова A.A. Значение внутрисосудистого свертывания крови в формировании полиорганной недостаточности у хирургических больных в критических состояниях. // Новости анестезиологии и реаниматологии. - 2006. - № 1. Материалы VII ежегодной сессии МНОАР. - С. 92-93.

8. Рыбинцев В.Ю., Пасечник И.Н., Бондаренко Е.Д. Оценка эффективности гепаринотерапии у больных в критических состояниях. // Вестник интенсивной терапии. -2006. - Приложение к № 5. Материалы Третьей Всероссийской научно-методической конференции «Стандарты и индивидуальные подходы в анестезиологии, реанимации и интенсивной терапии». - С. 77.

Список основных сокращений

АТ-Ш - антитромбин 111

АФК — активированные формы кислорода

АЧТВ - активированное частичное тромбопластиновое время

БКГ - белковые карбонильные группы

БСГ - белковые сульфгидрильные группы

ДВС - диссеминированное внутрисосудистое свертывание

КС - критические состояния

МД - мера доверия

МДА - малоновый диапьдегид

НМГ- низкомолекулярный гепарин

НФГ- нефракционированный гепарин

ОПЛ — острое повреждение легких

ОРДС - острый респираторный дистресс-синдром

ОС - окислительный стресс

ПДФ — продукты деградации фибрина/фибриногена

ПОН - полиорганная недостаточность

ПТИ - протромбиновый индекс

РКФМ - растворимые комплексы фибрин-мономера

ТЭГ - тромбэластограмма

ФАК - фибринолитическая активность крови

ФПА - фибринопептид А

Тираж 100 экз.

Отпечатано с готового оригинал-макета в Типографии «Группа МФЦ» Заказ №75 от 27.11.06г. 107023, г,Москва, ул.Бужешшова, д.30

Актуальность темы. Развитие критических состояний (КС) у хирургических больных всегда сопровождается нарушениями в системе гемостаза. С одной стороны изменения гемокоагуляции являются фактором патогенеза КС, а с другой - следствием возникновения нарушений микроциркуляции, полиорганной недостаточности (ПОН) и различных терапевтических вмешательств (Воробьев П.А., 2005; Сидоркина А.Н. и соавт., 2005; Kidokoro A. et al., 2000; Не X.L. et al., 2004; Franchini M. et al., 2006). Спектр изменений в системе гемостаза варьирует от лабораторных отклонений на ранних стадиях заболевания до возникновения синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС) крови. Развитие синдрома ДВС значительно ухудшает прогноз у хирургических больных в КС (Рябов Г.А. с соавт., 2003; Lee W.L., Downey G.P., 2000; Dhainaut J.F. et al., 2005). В стадии гиперкоагуляции синдрома ДВС наблюдают образование микротромбов, которые вызывают обструкцию микроциркуляции и возникновение ПОН, на более поздних стадиях присоединяется кровоточивость. Для оценки гемостатического потенциала используют различные рутинные тесты, которые не всегда адекватно позволяют оценить изменения в системе гемостаза, особенно в условиях гепаринотерапии (Баркаган З.С., Момот А.П., 2001; Yu. et al., 2000). Центральным звеном коагуляционного каскада является превращение фибриногена в фибрин. Сущностью этой реакции является отщепление от молекулы фибриногена фибринопептида А (ФПА) под влиянием тромбина. ФПА отражает уровень протеолиза фибриногена и внутрисосудистое присутствие тромбина. Компенсаторная активация фибринолитической системы способствует разрушению фибрина до продуктов деградации фибрина. Однако аналогичные продукты образуются и при разрушении фибриногена. Для выявления природы продуктов деградации фибрина/фибриногена (ПДФ) определяют D-димер, который образуется при лизисе фибрина. Таким образом, ФПА и D-димер свидетельствуют об активации системы гемостаза. ФПА является показателем, подтверждающим внутрисосудистую генерацию тромбина, а увеличение D-димера отражает повышенное образование и лизис фибрина (Баркаган З.С., Момот А.П., 2001; Scheraga Н.А., 2004). В последнее время появились сведения о перспективности оценки активации системы гемостаза по уровню ФПА и D-димера при целом ряде заболеваний, а также для оценки эффективности антикоагулянтной терапии (Панченко Е.П., Добровольский А.Б., 1999; Hofmann М. et al., 1997; Shitrit D. et al., 2004; Asakura H. et al., 2006).

Традиционно для коррекции нарушений в системе гемостаза, а также лечения синдрома ДВС используют антикоагулянты (чаще всего гепарин), инфузионную терапию и антиагреганты. Однако результаты лечения нарушений гемокоагуляции далеки от желаемых. Это указывает на то, что патогенез синдрома ДВС определяется не только активацией тромбоцитов и выходом тканевого тромбопластина в сосудистое русло, но и другими факторами. Известно, что одним из основных повреждающих факторов при формировании КС, является окислительный стресс (ОС). Для ОС характерна неконтролируемая генерация активированных форм кислорода (АФК), которые способны оказывать многогранное воздействие на биологические структуры. В частности, в условиях ОС происходит химическая модификация белков, приводящяя к нарушению их структуры и функции (Zwart L.I., 1999). Установлено, что у больных в КС наблюдается значительная окислительная модификация белков плазмы крови (Пасечник И.Н., 2004; Winterbourn С.С., 2000). Большинство плазменных факторов системы гемостаза являются белками, поэтому представляется актуальным изучение роли ОС в генезе нарушений гемокоагуляции у больных в КС. Для решения этой задачи возможна оценка показателей свертывающей системы крови в условиях моделирующих ОС "in vitro". Ранее такой подход был использован для изучения влияния ОС на некоторые ключевые ферменты (Janero D.R., Yarwood С., 1995; Sok D.E., 1999).

Целесообразность применения гепарина в коррекции нарушений гемостаза у больных в КС сомнений не вызывает. Однако в настоящий момент активно дискутируются вопросы о дозах гепарина, а также о том, какой вид гепарина более эффективен и безопасен - обычный нефракционированный гепарин (НФГ) или низкомолекулярный гепарин (НМГ) (Овечкин А.М., Люосев C.B., 2004; Дзяк Г.В. и соавт., 2005; Stricker H. et al. 1999; Geerts W. Et al., 2002).

Эти обстоятельства послужили основанием для проведения настоящего исследования.

Целью нашей работы является: изучение роли нарушений системы гемостаза в формировании полиорганной недостаточности у хирургических больных в критических состояниях, выбор тестов позволяющих адекватно оценить степень активации гемокоагуляции, определение роли окислительного стресса в генезе изменений гемостаза и коррекция выявленных нарушений.

В соответствии с целью исследования были определены следующие задачи:

1. Изучить нарушения системы гемостаза и их роль в формировании полиорганной недостаточности у хирургических больных в критических состояниях.

2. Выявить информативность различных тестов, отражающих изменения в системе гемостаза.

3. Исследовать роль окислительного стресса в генезе нарушений гемокоагуляции.

4. Разработать оптимальную схему коррекции нарушений гемостаза у хирургических больных в критических состояниях.

Научная новизна. В представленной работе впервые в клинических условиях у хирургических больных в КС исследованы показатели гемостаза и ОС параллельно с показателями, характеризующими состояние основных жизненно важных органов и систем. Установлено, что формирование ПОН происходит на фоне диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови. Впервые обнаружено, что увеличение уровня Э-димера в 1-е сутки послеоперационного периода является неблагоприятным прогностическим фактором исхода заболевания. Выявлено, что тяжесть течения ПОН коррелирует с уровнем активации свертывающей системы крови, оценнной по содержанию ФПА и О-димера.

Для коррекции нарушений гемостаза у больных в КС, обусловленых разлитым гнойным перитонитом и деструктивным панкреатитом, целесообразно использовать внутривенное введение НФГ в дозе 250 ЕД/кг/сут.

Окислительное повреждеие факторов свертывания крови является важным компонентом формирования синдрома ДВС у больных в КС.

Комбинированное использование НФГ и мексидола более эффективно корригирует нарушения в системе гемостаза, чем изолированное введение НФГ, что приводит к уменьшению выраженности и длительности протекания ПОН.

Практическая значимость работы. Установлено, что внутрисосудистое свертывание крови является неотъемлимым компонетом формирования ПОН у хирургических больных в КС. Назначение НФГ подкожно в дозе 5000 ЕД каждые 6 часов не предотвращает формирование синдрома ДВС.

В лечении синдрома ДВС у больных разлитым гнойным перитонитом и деструктивным панкреатитом целесообразно использовать внутривенный путь введения НФГ в дозе 250 ЕД/кг/сут. При этом, более быстро уменьшаются признаки активации свертывающей системы крови, чем при подкожном назначении НМГ.

У больных в КС окислительное повреждение белков приводит к прогрессированию внутрисосудистого свертывания крови. Для коррекции этих нарушений требуется назначение антиоксидантов.

У больных разлитым гнойным перитонитом и деструктивным панкреатитом внутривенное введение НФГ в дозе 250 ЕД/кг/сут в сочетании с мексидолом 300 мг в сутки приводит к снижению активации системы гемостаза, выраженности ОС и более быстрому разрешению полиорганной недостаточности.

Внедрение результатов работы. Результаты настоящего исследования внедрены в повседневную практику кафедры анестезиологии и реаниматологии ФГУ УНМЦ УД Президента РФ, а также отделения анестезиологии и реаниматологии клинической больницы № 51 г. Москвы. Материалы диссертации используются при чтении лекций по проблемам нарушений гемостаза у больных в критических состояниях слушателям курсов усовершенствования врачей МЦ УД Президента РФ и для проведения занятий с ординаторами и аспирантами кафедры анестезиологии и реаниматологии ФГУ УНМЦ УД Президента РФ. Основные положения, выносимые на защиту: а) у хирургических больных в критических состояниях нарушения в системе гемостаза являются фактором патогенеза полиорганной недостаточности; б) уровень О-димера и ФПА наиболее информативно отражают степень активации системы гемостаза у больных в критических состояниях; в) окислительный стресс вызывает нарушения компонентов свертывающей и противосвертывающей систем больного; г) для коррекции нарушений гемостаза у больных в критических состояниях гепаринотерапию следует сочетать с назначением антиоксидантов.

выводы

1. Формирование критических состояний у хирургических больных сопровождается активацией системы гемостаза. Подкожное введение нефракционированного гепарина в суммарной дозе 20000 ЕД/сут (5000 ЕД каждые 6 часов) не предотвращает формирования синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови.

2. Внутрисосудистое свертывание крови является важным фактором формирования полиорганной недостаточности у хирургических больных в критических состояниях. Мониторинг степени активации гемокоагуляции целесообразно вести по уровню Б-димера и фибринопептида А в плазме крови пациентов.

3. Увеличение содержания О-димера в первые сутки развития критических состояний является неблагоприятным прогностическим признаком развития острого повреждения легких и исхода заболевания.

4. Окислительный стресс приводит к нарушениям нормального функционирования системы гемостаза вследствие окислительного повреждения белков.

5. Внутривенное постоянное введение нефракционированного гепарина в дозе 250 ЕД/кг/сут является эффективным и безопасным методом коррекции нарушений гемокоагуляции у хирургических больных в критических состояниях.

6. Комбинированная внутривенная терапия с назначением антикоагулянтов (гепарин) и антиоксидантов (мексидол) более эффективна, чем монотерапия гепарином. При комбинированном лечении уменьшается степень выраженности и длительность существования полиорганной недостаточности.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У больных разлитым гнойным перитонитом и деструктивным панкреатитом нарушения гемостаза требуют коррекции, так как являются важным фактором формирования полиорганной недостаточности.

2. Окислительное повреждение компонентов гемокоагуляции патогенетически значимо для формирования внутрисосудистого свертывания крови.

3. Мониторинг выраженности внутрисосудистого свертывания крови и эффективности антикоагулянтной терапии целесообразно вести по уровню ФПА и О-димера.

4. Наиболее адекватной и безопасной схемой коррекции нарушений гемостаза у больных в критических состояниях является проведение комбинированной внутривенной терапии нефракционированным гепарином в дозе 250 ЕД/кг/сут и мексидолом в дозе 300 мг/сут.