Клинико-анатомические основы оптимизации терапии цервикальной интраэпителиальной неоплазии 1- и 2-й степени

Альвианская, Наталья Евгеньевна

Диссертации по медицине → Акушерство и гинекология

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Клинико-анатомические основы оптимизации терапии цервикальной интраэпителиальной неоплазии 1- и 2-й степени

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Альвианская, Наталья Евгеньевна Челябинск 2005 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.01

Автореферат диссертации по медицине на тему Клинико-анатомические основы оптимизации терапии цервикальной интраэпителиальной неоплазии 1- и 2-й степени

На правах рукописи

АЛЬВИАНСКАЯ Наталья Евгеньевна

КЛИНИКО-АНАТОМИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ ОПТИМИЗАЦИИ ТЕРАПИИ ЦЕРВИКАЛЬНОЙ ИНТРАЭПИТЕЛИАЛЬНОЙ НЕОПЛАЗИИ 1 И 2 СТЕПЕНИ

14.00.01 - акушерство и гинекология 14.00.15 - патологическая анатомия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Челябинск - 2005

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Челябинская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения Российской Федерации» на кафедрах акушерства и гинекологии № 1 и патологической анатомии

Научные руководители:

Заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук, профессор

Медведев Борис Иванович

Казачков Евгений Леонидович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

Башмакова Надежда Васильевна

Кононов Алексей Владимирович

Ведущая организация: Башкирский государственный медицинский университет

« /» ММ

2005 года в_

часов на

Защита состоится _ ____

заседании Диссертационного Совета Д 208.117.01 при ГОУ ВПО «Челябинская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения Российской Федерации» по адресу: 454092, г. Челябинск, ул Воровского, 64

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Челябинская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения Российской Федерации»

Автореферат разослан

Ученый секретарь диссертационного Совета доктор медицинских наук, профессор

Долгушина Валентина Федоровна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ Среди злокачественных новообразований женщин по распространенности рак шейки матки (РШМ) занимает второе место после рака молочной железы (Красильников С Е , 1999, Хэтч К , Фу Я, 2002, Фролова ИИ и др , 2004) Вместе с тем, это заболевание можно предупредить путем раннего выявления и лечения предраковой патологии шейки матки, в частности, ее дисплазии, или цервикальной интраэпителиальной неоплазии (ЦИН) (Козаченко В П, 2003, Новикова Е Г, 2003, WrightN С , 1994) К начальным проявлениям эпителиальных неопластических трансформаций в экзоцервиксе принято относить ЦИН 1 и 2 степени тяжести (Кондриков Н И 2004, Tavassoh F А, Devilee P, 2003) Исходя из положений Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем (МКБ-10), ЦИН 3 степени относится к резко выраженной дисплазии и вместе с «carcinoma in situ» шейки матки кодируется с помощью рубрик II класса МКБ-10 «Новообразования», то есть патологические процессы этой группы являются предметом онкогинекологии (Бохман Я В, 2002, Кондриков Н И, 2003) Проблеме ЦИН посвящены многие исследования (Минкина ГН и др , 2001, Манухин И Б и др , 2002, Фролова ИИ и др , 2003) Однако целый ряд вопросов до сих пор остается нерешенным Общественно-экономические перемены, произошедшие в мире на рубеже XX-XXI веков, привели к изменению моделей сексуального поведения, существенно возросла распространенность инфекций, передающихся половым путем (ИППП) (Кононов А В , Ваганова И Г, 2000, Новиков А И и др, 2002) В связи с этим, на современном этапе требует уточнения спектр инфекционных этиологических факторов, вызывающих эпителиальные трансформации в экзоцервиксе Данные об удельном весе микробных ассоциаций и отдельных ассоциан-тов, в частности, вируса папилломы человека (ВПЧ), в генезе ЦИН 1 и 2 степени разрозненны и противоречивы (Арсенова Л В , 1986, Новик В И и др , 1999, Михайлов И Г, 2000, Kadich A S et al, 1992, Stoler M H, 2000)

Не разработаны морфологические критерии для объективного суждения о процессах клеточного обновления в эпителии шейки матки, динамике ЦИН 1 и 2 степени в процессе терапии Это порождает целый ряд трудностей при решении вопроса об адекватном лечении больных данного профиля в зависимости от тяжести эпителиальных трансформаций

В связи с вышеизложенным становится очевидной необходимость дальнейшего изучения причинных факторов, клинических проявлений, морфологических и иммуногистохимических особенностей ЦИН 1 и 2 степени на современном этапе с целью формирования унифицированного подхода к диагностике этого страдания и оптимизации методов его лечения

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ - оптимизировать терапию ЦИН 1 и 2 степени на основе комплексной клинико-морфологической характеристики этой патологии в современных условиях

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1 Составить медико-социальный портрет пациенток с ЦИН 1 и 2 степени в современных условиях

2 Изучить спектр этиологических факторов развития ЦИН 1 и 2 степени с помощью комплекса современных диагностических методов

3 Дать структурную характеристику ЦИН 1 и 2 степени с учетом сочетания этого заболевания с хроническим цервицитом (ХЦ) и эндоцервикозом

4 Проанализировать особенности процессов клеточного обновления слизистой оболочки шейки матки при ЦИН 1 и 2 степени

5 Обосновать необходимость и оценить эффективность местного применения препарата «Деринат» в комплексном лечении ЦИН 1 и 2 степени

НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ

Впервые дана комплексная клинико-морфологическая характеристика ЦИН 1 и 2 степени с учетом причинных факторов, иммуногистохимических аспектов патогенеза и клинических проявлений Изучен удельный вес папилломавирусной инфекции (ПВИ) шейки матки у пациенток с ЦИН 1 и 2 степени Дана сравнительная характеристика методов диагностики ПВИ у этой категории больных Выделены факторы риска инфицирования ВПЧ и ВПЧ-ассоциированной патологии шейки матки Получены данные об особенностях компонентов клеточного обновления при ЦИН1 и 2 степени Показана необходимость медикаментозной регуляции процессов клеточного обновления в комплексном лечении пациенток с ЦИН 1 и 2 степени

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ

Доказана эффективность применения препарата «Деринат» в комплексном лечении пациенток с ЦИН 1 и 2 степени

ПОЛОЖЕНИЯ ДИССЕРТАЦИИ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1 ЦИН 1 и 2 степени имеют этиологические, патогенетические и морфологические особенности

2 Гистологическое и иммуногистохимическое исследование цервикобиоптатов при ЦИН 1 и 2 степени является обязательным в программе диагностики этого заболевания и оценке эффективности его лечения

3 Коррекция нарушений процессов клеточного обновления в шейке матки при ЦИН 1 и 2 степени с использованием препарата «Деринат» повышает эффективность терапии этого заболевания

ВНЕДРЕНИЕ

Данные диссертации используются для чтения лекций и проведения практических занят ий со студентами, интернами и клиническими ординаторами на кафедре акушерства и гинекологии № 1, на кафедре патологической анатомии ГОУ ВПО «Челябинская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения Российской Федерации» Полученные результаты внедрены в практическую работу гинекологических отделений и женской консультации, патологоанатомичес-кого отделения муниципального учреждения здравоохранения городской клинической больницы № 6, Челябинского областного патологоанатомического бюро и пато-логоанатомического отделения Клиники ГОУ ВПО «Челябинская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения Российской Федерации»

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

тической конференции-семинаре заведующих патологоанатомическими отделениями лечебно-профилактических учреждений Уральского федерального округа (Магнитогорск, 2004)

ПУБЛИКАЦИИ По теме диссертации опубликовано 5 работ ОБЪЕМ И СТУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ Работа состоит из введения, 6 глав собственных исследований, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы Материал изложен на 200 страницах, иллюстрирован 42 рисунками и 14 таблицами В списке литературы приведено 488 источников (249 отечественных и 239 зарубежных авторов)

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В работе представлены результаты обследования 79 женщин в возрасте 17-46 лет с выявленными и морфологически верифицированными плоско клеточными инт-раэпителиальными поражениями (ПИП) шейки матки Исследования проводили с 2001 по 2003 гг в городской клинической больнице № 6 г Челябинска (главный врач - Заслуженный врач РФ, кандидат медицинских наук С С Шестопалов), которая является клинической базой кафедры акушерства и гинекологии № 1 Челябинской государственной медицинской академии (зав - Заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор Б И Медведев)

В качестве основы для анализа ПИП шейки матки применяли Международную классификацию болезней и проблем, связанных со здоровьем 10-го пересмотра (МКБ-10, 1995, Фролова О Г и др, 1999) ЦИН, входящая в состав ПИП шейки матки, отражена в двух классах МКБ- 10 В XIV классе «Болезни мочеполовой системы она фигурирует в рубрике N87 «Дисплазия шейки матки», из которой исключена карцинома in situ Слабовыраженная дисплазия шейки матки (ЦИН 1 степени) обозначена рубрикой N87 0, умеренная дисплазия (ЦИН 2 степени) - рубрикой N87,1, резко выраженная (тяжелая) дисплазия, не классифицированная в других рубриках, - рубрикой N87 2, а дисплазия шейки матки неуточненная—№7 9 Исходя из положений МКБ-10, ЦИН 3 степени с упоминанием (или без него) о резко выраженной дисплазии, а также карциному in situ, следует кодировать с помощью блока рубрик D06 0-D06 9 «Карцинома in situ» II класса «Новообразования» В связи с изложенным, мы исключили из анализа ЦИН 3 степени и карциному in situ шейки матки

При исследовании цервикобиоптатов 79 больных у 44 из них диагностирована ЦИН 1 степени (1-я группа исследования), у 35 — ЦИН 2 степени (2-я группа исследования) Для морфологических и иммуногистохимических исследований шейки матки контролем служили цервикобиоптаты 15 гинекологически здоровых женщин репродуктивного возраста (группа контроля), полученных с целью исключения гинекологической патологии Взятие тканевых образцов экзоцервикса у этих женщин осуществлялось в рамках проведения дифференциальной диагностики при неопределенном цитологическом заключении (Stafl A, Wilbanks M D , 1991) У данных пациенток при тщательном клинико-лабораторном обследовании и последующем гистологическом изучении биопсийного материала патологии шейки матки выявлено не было Количественные параметры проведенной группировки материала приведены в таблице

Таблица.

Количественная характеристика основных групп наблюдений (дизайн исследования)

Характер анализируемых групп Количество наблюдений

Основные клинические группы

1. Пациентки с ЦИН 1 степени 44 (55,7%)

2. Пациентки с ЦИН 2 степени 35 (44,3%)

ИТОГО: 79 (100%)

Группа контроля

Гинекологически здоровые женщины 15

ВСЕГО. 94

Пролечено женщин

Основная группа (традиционная терапия + «Деринат») 50 (63,3%)

Группа сравнения (традиционная терапия) 29(36,7%)

ВСЕГО. 79 (100%)

Все женщины дали информированное согласие на участие в исследовании.

Обследование всех пациенток проводили по единой схеме, включающей изучение паспортных данных, профессионального маршрута, анамнеза жизни и заболевания, общепринятые лабораторные и специальные методы исследования. Последние включали микробиологические, эндоскопические (кольпоскопические), морфологические и статистические методы.

В результате слепого клинического испытания с учетом характера лечения все пациентки были разделены на две группы (таблица) Основную группу составили 50 (63,3%) женщин. Этим больным наряду с общепринятым лечением ПИП проводилась местная терапия с использованием препарата «Деринат».

В группу сравнения вошли 29 (36,7%) пациенток, получавшие традиционную терапию ПИП (Минкина ГН. и др., 2003)

Микробиологические методы исследования Микробиологические исследования проводились в микробиологическом центре городской клинической больницы № 6 (зав. - кандидат медицинских наук Л.И. Бахарева) г. Челябинска. У всех женщин с ЦИН 1 и 2 степени, а также 15 пациенток группы контроля проведено микробиологическое изучение отделяемого цервикального канала.

Материал из цервикального канала забирали с помощью стерильного ватного тампона, пропитанного гемолизированной кровью Культуральной диагностике всегда предшествовала микроскопия нативных, а также окрашенных по Граму и метилено-вой синью мазков содержимого влагалища и цервикального канала. Это позволяло оценить степень обсемененности материала и по морфологическим и тинкториаль-ным свойствам определить принадлежность микроорганизмов к облигатно-анаэроб-ным видам, лактобациллам, оценить инвазивность (агрессивность) грибковой флоры. При этом использовали следующие критерии степени обсемененности материа-

ла в большом количестве (более 100 микроорганизмов в поле зрения микроскопа), в умеренном количестве (20-100 микробных тел в поле зрения), в малом количестве (5-20 микробных тел в поле зрения), единичные (0-5 микробных тел в поле зрения) и отсутствие микрофлоры Об инвазивности грибковой микрофлоры свидетельствовало наличие почкующихся дрожжевых клеток и элементов псевдомицелия (Хмельницкий О К, 1984, Белянин В Л, 1998) Микроскопическую характеристику биоценоза влагалища проводили согласно классификации Е Ф Кира (1995)

Поиск хламидий, микоплазм, уреаплазм проводили методом ПИФ с использованием диагностических тест-систем фирмы "ЛАБдиагностика" (ХламиСкан, УреаС-кан, МикоСкан) У всех пациенток для идентификации вируса простого герпеса (ВПП и II серотипа), ВПЧ, а также хламидий, микоплазм и уреаплазм использовали метод ПЦР

Принимали во внимание также снижение количества или отсутствие лактоба-цилл в вагинальном отделяемом

При постановке диагноза вагинального кандидоза пользовались следующими критериями (Прилепская В Н и др , 1997) творожистые белые выделения из половых путей, зуд, жжение, диспареуния, связь указанных симптомов с месячными, микроскопия нативных и окрашенных по Граму вагинальных мазков с выявлением почкующихся дрожжевых клеток и(или) псевдомицелия гриба При культуральной диагностике в вагинальном микроценозе в высоком титре должны присутствовать грибы Candida (105 КОЕ/мл и более)

Идентификацию микроорганизмов осуществляли по общепринятым методикам на основании морфологических, тинкториальных и биохимических свойств, а их наименование устанавливали с помощью "Определителя бактерий Берджи" (1997) Кольпоскопическое исследование Расширенное кольпоскопическое исследование проводилось по общепринятому методу Интерпретацию кольпоскопических признаков осуществляли с использованием Международной классификации коль-поскопических терминов, принятой в 1990 г на VII Всемирном конгрессе по патологии шейки матки и кольпоскопии в Риме (Stafl A ,Wilbanks M D , 1991)

Морфологические методы исследования Морфологический раздел работы выполнен на кафедре патологической анатомии Челябинской государственной медицинской академии (зав - Заслуженный деятель науки РФ, член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор В Л Коваленко)

У всех женщин основных групп, группы контроля и группы сравнения проводилось морфологическое изучение биоптатов шейки матки (цервикобиоптатов) Для этого пациенткам 1-й, 2-й групп, основной группы и группы сравнения проводили прицельную биопсию под контролем кольпоскопа из зон ацетобелого или йод-негативного эпителия с выскабливанием слизистой оболочки цервикального канала (Прилепская В Н, 1997, Crum С Р et al, 1996) Кроме того, всем больным основных групп биопсию шейки матки проводили повторно через два месяца, а 45 (56,9%) пациенткам - еще через два месяца в процессе наблюдения после лечения с целью морфологической верификации страдания и контроля за материальным субстратом выздоровления При этом стремились к получению диагностического и контрольного цервикобиоптатов не только в одинаковые для каждой женщины стадии, но и дни менструального цикла

Фиксированные в 10% нейтральном формалине фрагменты взятого экзоцер-викса и соскоб из цервикального канала обрабатывали по общепринятой методике (Меркулов Г.А., 1961) С парафиновых блоков готовили срезы толщиной 5 мкм по несколько (5-10) на 10-15 предметных стеклах. Для окрашивания микропрепаратов применяли растворы красителей, приготовленные по общепринятым прописям (Пирс Э., 1962; Лилли Р.Д., 1969, Сапожников А Г., Доросевич А.Е., 2000).

При микроскопическом исследовании цервикобиоптатов мы придерживались «Протоколов исследования образцов от пациенток с цервикальным раком» (Kurman R.J., Amin M В., 1999), учитывая гистологический вариант поражения шейки матки, топографию процесса, степень ВПЧ-обсемененности слизистой оболочки шейки матки, наличие, характер и распространенность плоско клеточной метаплазии цервикального эпителия, форму и активность цервицита, наличие и характер истинных эрозий и эндоцервикоза, а также степень выраженности фиброза.

При оценке структурных нарушений принимались также во внимание морфо-метрические показатели неизмененной слизистой оболочки шейки матки, полученные при обследовании лиц группы контроля.

Морфометрическая оценка микропрепаратов шейки матки проводилась методом точечного счета при общем увеличении хЮО с использованием окулярной 100-точечной морфометрической сетки (Автандилов ГГ., 1990,1999) После того, как морфологические находки сопоставлялись с данными клинического, бактериологического и кольпоскопического обследования, формулировался клинико-патоги-стологи-ческий диагноз.

С целью установления вирусной этиологии ЦИН применен прямой метод иммунофлюоресценции (Coons A H. et al., 1955) с использованием набора иммуно-флюоресцирующих сывороток против ВПГ 1 и ВПГ 2. Кроме того, в мазках-отпечатках со слизистой оболочки шейки матки определяли наличие микоплазм (Микого-мо Флюоскрин НПО «НИАРМЕДИК»), хламидий (Chlamiset antigen FA, «Orion Diagnostica», Espoo, Finland), проводили гистобактериоскопическое исследование мазков с окраской материала по Граму и Романовскому-Гимзе (все женщины 1 -й и 2-й групп обследованы до и после лечения)

Иммуноморфологическому исследованию подвергли цервикобиоптаты женщин 1 -й и 2-й группы до лечения, через два месяца после лечения, а также 15 биопта-тов шейки матки от пациенток группы контроля. Цервикобиоптаты после их фиксации в 10%-ном растворе нейтрального формалина в течение 24-48 часов заливали в парафин Готовили срезы толщиной 5 мкм, которые депарафинировали по стандартной методике.

Иммуногистохимическое исследование выполнено с применением стрептави-дин-биотинового пероксидазного метода ("Novocastra", Великобритания) В качестве первичных антител использовали мышиные моноклональные антитела к ВПЧ (HPV types 6,11,18; clone 4C4), рецепторам онкопротеина bcl-2 (клон 100/D5), протеина р53 (клон DO-7), антигену ядер пролиферирующих клеток PCNA (клон PC 10) и Ki-67 (клон ММ1), CD95-FAS (клон GM30) ("Novocastra"), с которыми инкубировали депарафинированные срезы во влажной камере в течение 60 мин при температуре 37°С.

Биотилинированные антитела второго слоя и стрептавидин, меченый перокси-

дазой, входили в систему визуализации ("Novocastra", Великобритания) В качестве хромогена использовали 3,3-диаминобензидина тетрахлорид, входящий в указанный выше коммерческий набор детекции

Во всех случаях проводили докрашивание ядер гематоксилином Майера в течение 0,5-2 минут Всегда при использовании прямого (непрямого) иммуноперок-сидазного метода или реакции иммунофлюоресценции проводили контрольные реакции При оценке результатов в 20 произвольно выбранных полях зрения при увеличении 400 учитывали количество окрашенных ядер по отношению к общему числу ядер клеток данной популяции (в %), распределение меченых клеток в толще эпителиального пласта и собственной пластинке слизистой оболочки шейки матки В 10 полях зрения (площадь поля зрения при об 90 и ок 8 составляет 994,5 ммк) подсчитывали количество клеток, дающих интенсивное связывание (+++ или++ ++) пероксидазы в 1 мм2 по Е Savilahti (1972)

Статистические методы Для выявления взаимосвязей между изучаемыми факторами был использован комплексный статистический анализ полученных количественных и порядковых величин Применялись методы вариационного анализа (оп ределение средней арифметической, ее стандартной ошибки, среднего квадратичес-кого отклонения, оценка распределения величин), корреляционного анализа (определение коэффициента линейной и нелинейной корреляции, тетрахорического и по-лихорического показателей связи), регрессионного анализа Достоверность различий величин в группах по изучаемым факторам оценивали по критериям Стьюдента (различие средних) и Фишера (различие дисперсий), критерию согласия Пирсона, с использованием точного метода Фишера и линейного дискриминантного анализа Для расчета достоверности различий применялись непараметрические критерии (Ван-дер-Верден Б Л, 1960) За статистически достоверную разницу принимали значение р<0,05 При статистической оценке результатов учитывались рекомендации, изложенные в соответствующих руководствах (Сепетлиев Д, 1968, Шевченко И Т и др , 1970, Мерков А М, Поляков Л Е , 1974, Урбах В Ю , 1975) Расчеты выполнены с помощью персонального компьютера с использованием программы "Биостатистика" и статистического пакета «Microsoft Excel-97» для операционной системы «Windows-98»

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

При обследовании 79 пациенток с ЦИН1 и 2 степени нами был составлен их медико-социальный портрет Возраст женщин колебался от 17 до 46 лет и составил в среднем 28,4± 1,5 лет Наиболее молодыми были пациентки 1-й группы (ЦИН 1 степени), их возраст составил 22,6±1,2 лет Средний возраст женщин 2-й группы (ЦИН 2 степени) был 29,5± 1,3лет Таким образом, больные с ЦИН 1 степени были моложе пациенток 2-й группы наблюдений в среднем на 7 лет, что согласуется с данными литературы (Новикова Е Г, 2000, Фролова ИИ и др , 2004)

Среди пациенток в обеих группах исследования преобладали домохозяйки и работницы сферы обслуживания Следует отметить, что по образовательному уровню женщин не выявлено достоверных различий между группами Абсолютное большинство пациенток имели средний либо высокий уровень жизни, а свой материальный уровень оценивали как вполне удовлетворительный Вместе с тем, В Mukherjee

et al (1994) указывают на некоторое увеличение заболеваемости ЦИН и РШМ у женщин с низким социально-экономическим уровнем и образовательным цензом, что авторы связывают с отсутствием половой гигиены

В исследуемых группах курили табак большинство женщин, причем среди пациенток с ЦИН 2 степени курящих было достоверно больше (91,4%), нежели в 1 -й группе наблюдений (79,5%) Это согласуется с данными литературы о том, что у длительно курящих женщин в шейке матки уменьшается количество клеток Т-лим-фоцитарного звена иммунитета, противостоящих внедрению онкогенных факторов, в частности, ВПЧ, а также усиливается экспрессия мутантного гена р53 (Smith H et al, 1992,Dosaka-AkitaH etal, 1994)

Экстр агенитальную патологию имели 40,9% 1-й группы, в ее структуре наиболее часто регистрировали заболевания органов желудочно-кишечного тракта и хронические воспалительные болезни верхних дыхательных путей Во 2-й группе наблюдений страдания экстрагенитальной локализации наблюдались более чем у половины женщин При этом у каждой четвертой пациентки выявляли поражения органов желудочно-кишечного тракта и гепатобилиарной системы, а 22,9% случаев - гипертоническую болезнь либо ишемическую болезнь сердца

Состояли в браке или имели одного постоянного полового партнера в течение двух и более лет 61,4% женщин 1-й группы, в то время как во 2-й группе данный показатель составил лишь 20% Более половины пациенток 2-й группы отмечали наличие двух и более половых партнеров в течение последних 1 -3 лет, а 82,9% из них указывали на начало половой жизни до 18 лет (в 1-й группе — 72,7%) Результаты нашего исследования согласуются с литературными данными, подтверждающими неблагоприятную роль раннего начала половой жизни, раннего возраста первых родов (до 18 лет), частой смены сексуальных партнеров в генезе предраковых изменений шейки матки (Железное Б И , 1994,Бохман ЯВ,2002,Feldman D et al, 1984, Bnnton L A et al, 1993,Mukherjee B et al, 1994)

Применение тех или иных методов контрацепции отметили 90,9% женщин 1 -й группы и 74,3% - 2-й группы При этом следует отметить, что у пациенток обеих групп, предпочитающих внутриматочную контрацепцию, регистрировалась высокая частота воспалительных заболеваний матки и придатков (ВЗМП) (40,9% в 1-й и 57,1% во 2-й группе) и кольпита (22,7% и 34,3% соответственно) В связи с этим, полагаем, что применяемую контрацепцию нельзя признать рациональной

Чуть больше трети больных 1 -й группы и почти половина женщин 2-й группы ранее получали лечение по поводу ИППП (хламидиоз, микоплазмоз и пр ) На это же обстоятельство указывают и другие авторы (Минкина Г Н и др , 2001, Kuzeva V et al, 1995) Н О Mayer et al (1991) полагают, что агенты ИППП чаще встречаются при низких степенях ЦИН, причем их наличие авторы предлагают рассматривать как благоприятный прогностический признак в плане дальнейших предопухолевых трансформаций эпителия шейки матки

Более половины женщин обеих групп имели в анамнезе беременность и роды, чуть менее половины были нерожавшими Первичным бесплодием страдали 20,4% пациенток 1-й группы и 37,1% - 2-й группы Следует отметить высокий процент самопроизвольного и искусственного прерывания беременности в обеих группах, причем более трех искусственных абортов в анамнезе имели 66,7% женщин 1 -й груп-

пы и 62,5% - 2-й группы Некоторые исследователи придают особое значение в генезе предраковых изменений шейки матки родовой травме либо травме после абортов в связи с нарушением трофики и иннервации травмированных тканей экзоцер-викса (Кононов А В , Ваганова И Г, 2000, Хмельницкий О К , 2000)

N Munoz et al (2002) утверждают, что достоверно более выраженные изменения в эпителии шейки матки развиваются у женщин, имеющих 7 и более родов в анамнезе Авторы объясняют это большей восприимчивостью экзоцервикса при гормональной и иммунологической нестабильности в период беременности к воздействию ВПЧ Наши данные, как и материалы И И Фроловой (2002), не выявили корреляции между количеством беременностей (родов, абортов) и частотой возникновения ЦИН1 и 2 степени

Таким образом, среди больных с ЦИН I степени преобладали женщины в возрасте 23,4± 1,1 лет Пациентки 2-й группы оказались в старше, их средний возраст составил 29,1 ±1,5 лет Половую жизнь до 18 лет начали 72,7% женщин 1-й группы и 89,2% - 2-й группы Большинство пациенток обеих групп были курящими, в качестве средств гигиены постоянно или периодически применяли влагалищные тампоны, использовали нерациональные методы контрацепции

Чуть менее половины женщин с ЦИН 1 степени были нерожавшими, почти четверть имели в анамнезе искусственное прерывание беременности до 12 недель У 2/5 пациенток патология шейки матки сочеталась с хроническими воспалительными заболеваниями верхнего отдела репродуктивного тракта в фазе ремиссии и кольпитом

Более трети женщин с ЦИН 2 степени наблюдались по поводу первичного бесплодия, половина всех пациенток этой группы имели в анамнезе выскабливание стенок полости матки по поводу искусственных или самопроизвольных абортов У абсолютного большинства женщин (91,4%) ЦИН 2 степени сочеталась с кондилома-тозным процессом, почти у половины - с ХЦ, кольпитом, эндометритом и аднекси-том в фазе ремиссии, а у трети - с эктопией шейки матки

У 50,0% пациенток 1-й группы и 22,9% - 2-й группы течение заболевания было бессимптомным, что представляется нам важным в эпидемиологическом плане, поскольку в этой ситуации у женщин нет повода обращаться за медицинской помощью На частое бессимптомное течение ЦИН указывают и другие авторы (Шаймар-дановаГИ идр ,2001,Козаченко ВП,2003,Маkhегjee B etal, 1994) Навыделе-ния из половых путей различного характера жаловались 1/3 пациенток обеих групп, на зуд и жжение в области вульвы - около 1/4 Однако периодические тянущие боли внизу живота отмечали 48,6% женщин с ЦИН 2 степени и лишь 13,6% - с ЦИН 1 степени, что связано, на наш взгляд, не с патологией экзоцервикса, а с большей частотой регистрации во 2-й группе наблюдений ВЗМП

Ряд исследователей основным симптомом ЦИН считают наличие экзофитных либо эндофитных кондилом шейки матки (Михайлов И Г и др , 2000, Ежова Л С , 2003, Dias E P et al, 1997, Beral V et al, 1999) По нашим данным, кондиломатозный процесс в проекции экзоцервикса обнаружен у 84,1% женщин 1-й группы и 91,4% -2-й группы, а сочетание этих изменений шейки матки с кондиломатозом вульвы и влагалища отмечено соответственно у 18,2% и 8,6% женщин

Спектр микроорганизмов, обнаруженных при микробиологическом исследо-

вании материала с экзоцервикса, отличался разнообразием По нашим данным, 18,2% пациенток с ЦИН 1 степени имели генитальный хламидиоз, причем в виде моноинфекции - 4,6% этой группы, в то время как во 2-й группе наблюдений хламидиоз отмечен в 34,3%, а в виде моноинфекции - у 16,6% женщин Микоплазмоз обнаружен примерно у четверти больных в обеих группах Это совпадает с результатами исследования Н О Mayer et al (1991), которые выявили частую связь хламидийных и микоплазменных поражений шейки матки с ЦИН 2 степени Вместе с тем, исследованиями Т Anttila (2001) показано, что только серотип G Chlamidia trachomatis ассоциирован с ЦИН и цервикальным раком, возможность такой ассоциации серотипов I и D пока только изучается

Генитальный герпес идентифицирован у пациенток обеих групп с одинаковой частотой (у 31,8% женщин с ЦИН 1 степени и у 31,4%- с НИН 2 степени), причем чаще в ассоциации с влагалищной гарднереллой или грибами рода Candida Действительно, по данным литературы, герпетическая инфекция, связанная чаще с ВПГ-2, в 80% наблюдений предшествует развитию РШМ (Солодовников В М , 1989, Hidelsteim A et al, 1991) Авторы установили, что у женщин с ВПГ-инфекцией половых органов наблюдается 2-4-кратное повышение риска последующего развития предопухолевых и опухолевых трансформаций цервикального эпителия

По материалам J S Smith (2002), ВПГ-2, наряду с ВПЧ, способен индуцировать эпителиальные трансформации эпителиоцитов экзоцервикса, эти вирусы обозначаются автором как онкогенные кофакторы Это согласуется с нашими данными у 47,7% женщин 1-й группы и 57,1% - 2-й группы ВПЧ встречался в ассоциации с другими микроорганизмами и наиболее часто — с ВПГ-2 При этом очередность вирусного поражения шейки матки нам установить не удалось, однако Е Adam et al (1985) показали, что инфицирование ВПГ-2 предшествует заражению ВПЧ Другие авторы полагают, что ВПГ-2 начинает действовать лишь на поздних стадиях канцерогенеза (Alonio L V et al, 1993)

У 75% пациенток с ЦИН 1 степени и 85,7% - с ЦИН 2 степени методом ПЦР выявлены 16 и 18 типы ВПЧ, которые относятся к типам вируса высокого риска развития РШМ (Киселев Ф Л, 1997, Хэтч К , Хэкер Н, 2002, Walboomers J M M et al, 1999) С В Петров, Н Т Райхлин (2000) предлагают при обнаружении иммуно-гистохимическими методами 16,18 и 33 типов ВПЧ в цервикобиоптатах с интраэпи-телиальной неоплазией шейки матки классифицировать такие процессы как «диспла-зии с высоким риском развития рака»

Известно, что у пациенток с ЦИН зачастую встречаются Gardnerella vaginahli, Candida species, Micoplasma homims и Chlamidia trachomatis (Устюжанина Л А , Прилепская В Н, 2000, Mayer HO etal, 1991) JL Anguenot etal (2001) обнаружили эпителиальные трансформации экзоцервикса, включая явления атипии, у каждой четвертой пациентки с перечисленными инфекциями По нашим материалам, бактериальный вагиноз (БВ) встретился у каждой второй женщины с ЦИН 1 степени и 60% пациенток 2-й группы наблюдений Высокая частота сочетаний БВ и ЦИН объясняется тем, что продуцируемые названными микроорганизмами нитрозамины, взаимодействуя с ВПЧ, выступают в качестве кофакторов формирования неопластических трансформаций эпителиоцитов шейки матки (Frega A etal, 1997)

Таким образом, у женщин 1 -й группы наблюдений преобладающими микроб-

ными агентами были вирусы В 75% случаев идентифицирован ВПЧ, у трети (31,8%) - ВПГ-2 У женщин с НИН 2 степени вирусная инфекция шейки матки также была лидирующей ВПЧ выявлялся достоверно чаще, чем в 1-й группе - в 85,7% наблюдения, а ВПГ-2 также обнаруживался у каждой третьей пациентки (31,4%) У каждой второй женщины с ЦИН 1степени регистрировался БВ, причем второй и третий тип микробиоценоза влагалища имели 81,8% из них Во 2-й группе пациенток эти показатели недостоверно превышали одноименные параметры женщин 1-й группы, составляя соответственно 60% и 82,9% Однако при ЦИН 1 степени хламидии идентифицированы лишь у 18,2% женщин, в то время как во 2-й группе наблюдений эти микроорганизмы обнаружены у трети (34,3%) пациенток (Р<0,05) Кроме того, кан-дидозный вагинит обнаруживали чаще при ЦИН 2 степени, чем у женщин 1 -й группы (48,6% против 34,1%, Р<0,05)

При ЦИН 1 степени, по нашим данным, наиболее информативными кольпоско-пическими признаками оказались ацетобелый плоский эпителий, грубая пунктация и мозаика Значительное разнообразие в кольпоскопическую картину вносили соче-танные воспалительные изменения шейки матки различной степени выраженности При наличии вирусной инфекции в зоне трансформации (ЗТ) обнаруживались мозаичная картина за счет чередования йод-негативных, йод-позитивных участков и неравномерного сосудистого рисунка При такой кольпоскопической картине часто диагностировали плоскую кондилому или ЦИН 1 степени Этой же точки зрения придерживаются и другие авторы (Ваггавво Я е! а1, 1987), которые считают, что для ЦИН 1 степени характерен относительный мономорфизм кольпоскопических изменений, проявляющийся одинаковым цветом, уровнем расположения, незначительным различием форм и размеров эпителиальных комплексов

При ЦИН 2 степени мы обнаруживали кольпоскопические изменения той же направленности но в большей степени выраженные Так, часто отмечали полиморфизм эпителиальных и сосудистых образований с молочно-серым и серо-желтым цветом покровного эпителия При этих изменениях нередко возникало подозрение на папилломавирусное поражение шейки матки и предположительно устанавливался диагноз плоской кондиломы Вместе с тем, А АЪКа&м е! а1 (2000) полагают, что при выявлении в ходе кольпоскопии полиморфизма эпителиальных и сосудистых изменений следует заподозрить ЦИН 3 степени или начальную малигнизацию

По мнению Г Бауэр (2002), под любой аномальной кольпоскопической картиной может скрываться вся гамма морфологических признаков неоплазий и прекли-нического рака шейки матки Кроме того, аномальные кольпоскопические картины, приводящие к диагностическим ошибкам, выявляются при активной метаплазии в ЗТ, которая наблюдается у молодых пациенток (Хэтч К, Хэкер Н, 2002) Я Ваггавво (1992) также указывает на сходство кольпоскопических проявлений плоскоклеточной метаплазии и дисплазии покровного эпителия влагалищной порции шейки матки Полагаем, что в связи с этим не следует забывать, что кольпоскопия - субъективный метод исследования, результаты которого во многом зависят от опыта и квалификации исследователя

Более информативным для диагностики ЦИН явился цитологический метод Так, при ЦИН 1 степени позитивные цитограммы получены нами в 70,5% наблюдений 1-й группы, при этом у 27,3% пациенток в мазках обнаруживали койлоциты

Частота совпадений цитологических и гистологических диагнозов в этой группе пациенток составила 70%

При ЦИН 2 степени позитивные цитологические заключения получены у 85,7% женщин Койлоциты выявлены в цитограммах 37,1% пациенток Цитологические и гистологические заключения совпали в 85% наблюдений 2-й группы (результаты достоверны в сравнении с одноименными показателями 1-й группы, Р<0,05)

Считаем, что выявленные различия в информативности цитологического метода в анализируемых нами группах связаны с тем обстоятельством, что при ЦИН 2 степени (поражение занимает половину эпителиального пласта и межклеточные связи ослаблены) вероятность попадания измененных клеток покровного эпителия эк-зоцервикса в мазок значительно выше, чем при ЦИН 1 степени В связи с этим, мы разделяем мнение L G Koss (1987) о том, что патология шейки матки подобна айсбергу только незначительная часть патологических процессов находится на поверхности По данным литературы, цитологический метод не является совершенным, демонстрирует только 58%-ю среднюю чувствительность, а его ошибки (5-40%) охватывают как «безобидную» вирусную инфекцию, так и истинные предвестники рака (Davison J М , Marty J J, 1994, Fahey M T et al, 1995) Показано, что многие женщины с РИТМ имели в анамнезе негативные Пап-мазки перед возникновением инвазивной фазы заболевания (Allen S М, 1996, Baldauf J J et al, 1997) По мнению L G Koss (1993), неадекватный отбор проб шейки матки и неадекватное исследование мазков, главным образом, и обусловливают ложно-негативные цитологические результаты

Учитывая относительную информативность кольпоскопического и цитологического методов диагностики, диагноз ЦИН у наших пациенток базировался в основном на результатах патоморфологического исследования цервикобиоптатов При этом мы отдавали себе отчет в том, что уточнение морфологических критериев плоскоэпителиальных поражений шейки матки и полноценное патогистологическое заключение имеют первостепенное значение для определения рациональной тактики ведения пациентки и определения прогноза страдания

В литературе отмечается традиционно уверенная морфологическая диагностика РШМ и часто наблюдаемые трудности в распознавании ЦИН, особенно их начальных форм (Бохман Я В , 2002) Так, по данным М Г Рыбаковой и др (2003), дефекты гистологической диагностики внутриэпителиальных и инвазивных карцином матки, главным образом, в виде гипердиагностики этих патологических процессов в различных прозектурах г Санкт-Петербурга составляют от 12 до 78%

Наш диагноз ЦИН базировался на следующих ведущих морфологических критериях (Reagan J W, Fu YS , 1983) увеличение размеров и изменение формы ядра эпителиоцита, гиперхромия ядер, ядерный полиморфизм, увеличение количества митозов, наличие атипичных митозов, нарушение или отсутствие созревания клеток эпителия При этом патоморфологическая градация ЦИН 1 и 2 степени проводилась строго в соответствии с современными классификациями этих патологических процессов (Хмельницкий О К, 2000, Кондриков Н И, 2003, Scully RE et al, 1994, Tavassoh F A, Devilee P, 2003)

Кондиломатозный процесс в экзоцервиксе при ЦИН 1 и 2 степени регистрировался нами соотвественно в 84% и 91,4% наблюдений (Р<0,05), причем патогномо-

ничным вариантом для 1-й и 2-й групп наблюдения явилась плоская кондилома (47,7% и 60%) Различия в частоте выявления инвертированных и остроконечных кондилом при ЦИН 1 и 2 степени были недостоверными При локализации ЦИН 1 и 2 степени в области плоской кондиломы койлоциты многочисленны (Ваганова И Г, 2000, Дворянский С А, Бабинцева ТВ , 2003), что отмечено и на нашем материале Эндофитная, или инвертированная кондилома локализовалась, по нашим данным, чаще в криптах слизистой оболочки цервикального канала Клинически это проявлялось выраженной гипертрофией и уплотнением шейки матки Однако, как и ряд других авторов (Борисенко К К , 1998, Волков В Г, Захарова ТВ , 2003), мы считаем, что диагноз инвертированной кондиломы следует ставить только при морфологическом исследовании цервикобиоптата

При экзофитных (остроконечных) кондиломах мы отмечали своеобразные единичные или множественные папиллярные образования, имеющие вид цветной капусты и локализующиеся в области задней спайки входа во влагалище, на стенке влагалища и на влагалищной порции шейки матки Сосочки состояли из рыхлой отечной соединительной ткани с центрально расположенными сосудами и выраженной воспалительно-клеточной инфильтрацией Каждый сосочек был покрыт утолщенным многослойным плоским эпителием (МПЭ) с признаками паракератоза, акантоза и гиперплазией клеток базального и парабазального слоев В глубоких слоях МПЭ редко встречались правильные митозы При остроконечных кондиломах регистрируются, как правило, 6-й и 11 -й типы ВПЧ, они сочетаются с ЦИН менее чем у 20% молодых женщин (Борзунов Л М, 1976, Исакова Л М, 1991), что совпадает с результатами нашего исследования (13,6% при ЦИН 1 степени и 8,6% при ЦИН 2 степени)

ХЦ сопровождал ЦИН в обеих группах примерно с одинаковой частотой (54,5% среди пациенток 1-й группы и 42,9% - 2-й группы) При этом мы обращали внимание на степень активности воспалительного процесса, учитывая мнение О В Чигри-нец (2004) о том, что в ряде случаев ХЦ с характерным для этого страдания набором сложных сосудисто-мезенхимальных реакций на уровне экзоцервикса может быть начальным звеном в развитии субклинических форм ПВИ шейки матки

Эндоцервикоз шейки матки встретился примерно у каждой третьей пациентки в обеих группах (31,8% при ЦИН 1 степени и 28,6% - ЦИН 2 степени), причем преобладающей формой псевдоэрозии шейки матки был заживающий (эпидермизи-рующийся) вариант болезни

При иммуногистохимическом исследовании цервикобиоптатов путем инкубации тканевых фрагментов с моноклональными антителами против HPV types 6,11, 18 ВПЧ идентифицирован в 100% наблюдений ПВИ, верифицированной методом ПЦР HPV types 6,11,18-метка обнаружена в ядрах эпителиальных клеток экзоцер-викса, как правило, с явлениями койлоцитарной атипии, у 75% пациенток с ЦИН 1 степени и 85,7% - с ЦИН 2 степени В связи с этим полагаем, что метод ПЦР и иммуногистохимический метод идентификации ВПЧ одинаково высоко чувствительны и взаимозаменяемы

Мы, как и Э А Казачкова и др (2004), считаем, что с учетом высокой чувствительности иммуногистохимического метода диагностики ВПЧ, а также относительного равенства себестоимости его с методом ПЦР, данный морфологический метод можно рекомендовать в качестве обязательного для диагностики папилломавирус-

ного поражения и контроля эффективности лечения ПВИ в связи с возможностью не только качественного, но и полуколичественного определения степени обсемененно-сти тканей ВПЧ в динамике при лечении

Инфицирование ВПЧ является не единственным причинным фактором эпителиальных трансформаций шейки матки В становлении и развитии неоплазии принимают участие другие факторы, значимые для регуляции процессов клеточной пролиферации и дифференцировки (Киселев Ф Л, 1997) В этой связи несомненна роль апоптоза, снижение активности которого обусловливает усиление процессов атипии эпителиоцитов экзоцервикса, что является одним из значимых факторов, влияющих на возникновение и прогрессирование ЦИН (Kerr J F R. et al, 1994, Sheets ЕЕ et al, 1996)

Нами отмечены некоторые особенности процессов клеточного обновления эпителиальных элементов слизистой оболочки шейки матки в группах исследования Так, в цервикобиоптатах пациенток с ЦИН 1 степени отмечено повышение интенсивности связывания маркеров пролиферации К-67 и PCNA эпителиальными клетками базального и парабазального слоев на протяжении не более 1/3 покровного пласта, прочем количество К-67- и PCNA-позитивных эпителиоцитов возросло по сравнению с контрольными параметрами в 3,5 раза

При ЦИН 2 степени, в отличии от наблюдений 1-й группы, маркеры клеточной пролиферации обнаруживались помимо базального и в среднем слое покровного пласта, реже—в ядрах поверхностно расположенных эпителиоцитов Количество клеток, экспрессирующих Ki-67 и PCNA, достоверно возрастало по сравнению с нормой и превышало нормальные показатели соответственно в 4,9 и 3,9 раза

Таким образом, полученные нами данные о пролиферативной активности эпи-телиоцитов экзоцервикса подтверждают результаты исследований других авторов (ФранкГА и др, 1997,МинкинаГН и др ,2001, Сычугов Г В и др ,2003,Isacson С et al, 1996) о повышении экспрессии антигенов Ki-67 и PCNA по мере нарастания тяжести неоплазии шейки матки - от нормы к ЦИН 1 степени и затем к ЦИН 2 степени

Известно, что репаративные, пролиферативные и неопластические процессы в тканях во многом связаны с состоянием основных регуляторных систем программированной клеточной гибели По нашим данным, при ЦИН 1 степени объемная плотность bcl-2-позитивных эпителиоцитов почти не изменялась по сравнению с контрольным показателем, однако отдельные клетки с bcl-2-меткой выявлялись в среднем слое эпителиального пласта При ЦИН 2 степени количество клеток, экспрессирующих в цитоплазме белок bcl-2, недостоверно превышало нормальный параметр, при этом меченые клетки обнаруживались уже во всех слоях покровного эпителия шейки матки

Вместе с тем, в цервикобиоптатах пациенток 1-й группы зарегистрировано значительное повышение уровня эпителиоцитов, содержащих в ядрах мутантный вариант белка р53, в 6 раз превышающий контрольный показатель Количество р53-позитивных клеток при ЦИН 2 степени продолжало нарастать, превышая нормальный параметр в 10 раз, а одноименный показатель в 1 -й группе наблюдений - в 1,7 раза(Р<0,01)

Численность клеток, содержащих на мембранах и субмембранных отделах ци-

то плазмы рецепторы FAS, при ЦИН 1 степени в сравнении с контрольным параметром практически не менялось, а при ЦИН 2 степени несколько возрастала, хотя установленные различия с нормой и одноименным показателем при ЦИН 1 степени были недостоверными.

В наблюдениях обеих групп уровень экспрессии bcl-2 практически мало отличался от контрольных показателей, хотя при ЦИН 2 степени и несколько увеличивался. Уровень экспрессии мутантного р53, напротив, возрастал по мере усугубления неопластических изменений в экзоцервиксе - от ЦИН 1 степени к ЦИН 2 степени. Механизм действия онкопротеина bcl-2 в настоящее время изучен недостаточно С одной стороны, фосфопротеин - продукт этого гена, способен подавлять апоптоз, вызванный инфицированием, н-р, HPV (Levine В. et al., 1993), с другой стороны, bcl-2 способен защитить от апоптоза клетки, лишенные митохондриальной ДНК и окислительного фосфорилирования, не влияя на клеточное дыхание, что свидетельствует в пользу существования иных механизмов его действия (Jacobson M D. et al, 1993). По мнению S E. Waggoner et al (1998), при суперэкспрессии гена р53 его онкопротективный эффект в большинстве случаев блокируется одновременной экспрессией bcl-2, то есть существует зависимость между этими двумя показателями. Однако р53 не антагонист, а ген, управляющий экспрессией генов семейства bcl-2 (Сухих Г.Т. и др,1999)

Таким образом, полученные нами данные свидетельствуют о том, что при ЦИН 1 степени процессы интенсификации пролиферации и апоптоза протекают параллельно без преобладания какой-либо из антагонистических сторон процесса клеточного обновления. Однако при ЦИН 2 степени дальнейшая выраженная пролиферация эпителиоцитов экзоцервикса сопровождается некоторым замедлением процессов апоптоза (хотя это и не связано напрямую со сверхэкспрессией антиапоптоз-ного фактора bcl-2), что может отражать прогрессирование атипических признаков в клетках покровного эпителия шейки матки в процессе их неопластической трансформации. Это предположение находит подтверждение и в результатах исследований других авторов (Петров СВ., Райхлин Н.Т., 2000, Фролова И И. и др , 2004).

Принимая во внимание результаты структурного, иммуноморфологического анализа, факторов, определяющих процессы клеточного обновления в шейке матки при ЦИН 1 и 2 степени, актуальным стал вопрос поиска препарата для местной терапии, который бы максимально устранял локальные дистрофические и дисреге-нераторные процессы в шейке матки, а также ликвидировал бы условия для перси-стенции микробных патогенов при сочетанных воспалительных поражениях экзоцервикса.

На наш взгляд, к таким препаратам может быть отнесен «Деринат», с успехом применяемый для лечения ВЗМП, ХЦ и БВ (Казачкова Э. А., 2000; Казачкова Э.А. и др., 2003; Воропаева Е Е., 2003, Чигринец О.В., 2004).

С учетом характера терапии все наблюдения мы разделили на две группы методом слепого клинического испытания. При этом основная группа была представлена 50 (63,3%) женщинами (25 - с ЦИН 1 степени, 25 - с ЦИН 2 степени), которым наряду с общепринятым лечением проводилась местная терапия с использованием препарата «Деринат»

Группу сравнения составили 29 (36,7%) пациенток (19 - с ЦИН 1 степени, 10

- с ЦИН 2 степени), получавшие традиционную терапию ЦИН в сочетании с ХЦ (Русакевич П С, 2000, Байрамова ГР, 2003,Минкина ГН и др, 2003) вильпрафен в дозе 0,5г 2 раза в сутки в течение 14 дней при хламидийной, уреаплазменной и микоплазменной инфекции, виферон в дозе 500 тыс ЕД в сутки ректально в течение 10 дней При БВ назначали метронидазол энтерально по 0,25г 2 раза в сутки в течение 7 дней, при урогенитальном кандидозе - флуконазол 150 мг однократно Местное лечение включало санацию влагалища и шейки матки 1 % раствором молочной кислоты При вирусном поражении шейки матки назначали виферон в дозе 500 тыс Ед ректально в течение 14 дней Вторым этапом было восстановление нормальной микрофлоры кишечника и влагалища С этой целью назначали энтерально жидкий концентрат бифидобактерий по 5 мл в сутки в течение 1 месяца и вагинальные свечи «Ацилакт» для приема на ночь в течение 10 дней

Комплексная терапия пациенток с ЦИН 1 и 2 степени осуществлялась нами в 2 этапа На 1-м этапе в ходе динамического наблюдения за женщинами проводили консервативную терапию ЦИН При отсутствии положительной кольпоскопической и морфологиче ской динамики спустя 2 месяца пациенткам выполняли деструктивные вмешательства на шейке матки лазер-вапоризацию патологически измененного очага шейки матки (2-й этап терапии)

На 1 -м этапе терапии 50 пациенткам - представительницам обеих групп исследования, у которых патология шейки матки была ассоциирована с ВПЧ, рекомендовался препарат «Деринат» в форме аппликаций 0,25% раствора (5 мл) на шейку матки в течение 2-х часов ежедневно на протяжении 10 дней При наличии других ИППП и БВ пациентки получали традиционную местную терапию имеющихся у них инфекционно-воспалительных и дисбиотических расстройств нижнего отдела репродуктивного тракта

Пациентки группы сравнения (29 женщин) с ЦИН 1 и 2 степени, получали как системное рациональное лечение, так и местные процедуры в виде обработки влагалища и шейки матки 1% раствором молочной кислоты, но без применения препарата «Деринат»

На протяжении 10 дней применения препарата «Деринат» и по окончании лечения ни одна из женщин основной группы жалоб не предъявляла

После проведенной терапии при первом кольпоскопическом обследовании положительная динамика регистрировалась у 76,0% пациенток основной группы (у 92,0% женщин с ЦИН 1 степени и у 60,0% - с ЦИН 2 степени) и у 51,7% - группы сравнения (в 63,2% случаев ЦИН 1 степени и в 30% наблюдений ЦИН 2 степени) При втором кольпоскопическом обследовании (через 1,5-2 месяца после окончания лечения) положительная динамика отмечена соотвественно у 94,0% и 70,0% пациенток основной гру ппы и группы сравнения в основной группе положительная динамика наблюдалась у всех женщин с ЦИН 1 степени и 88,0% - с ЦИН 2 степени, а в группе сравнения эти показатели составили соответственно 73,0% и 40,0% В некоторых случаях в основной группе шейка матки представлялась совершенной чистой, чаще отмечалось значительное уменьшение размеров патологического участка экзо-цервикса Сохранившиеся кольпоскопические признаки ЦИН 2 степени после комплексного лечения с применением препарата «Деринат» носили более «нежный» характер

У 98% женщин основной группы, у которых ЦИН1 и 2 степени сочеталась с ХЦ, кольпоскопические проявления ХЦ отсутствовали. У всех женщин с ЦИН 1 степени в сочетании с эндоцервикозом через два месяца после окончания терапии регистрировалось практически полное перекрытие очага цилиндрического эпителия многослойным плоским и закрытие желез.

В ходе проведения повторной кольпоскопии у 12% женщин с ЦИН 1 степени положительная динамика отсутствовала При ЦИН 2 степени мы не зарегистрировали кольпоскопической положительной динамики через 2 месяца после окончания терапии у 17,0% пациенток основной группы и у 60,0% - группы сравнения. В этих наблюдениях присутствовала ПВИ шейки матки (чаще в форме микстинфекции), которая была верифицирована с помощью метода ПЦР и иммуногистохимических исследований.

При проведении контрольного микробиологического исследования у 91,5% пациенток основной группы и у 59,8% женщин группы сравнения, имевших сочетание ЦИН 1 и 2 степени с ХЦ, удалось добиться санации очага инфекции Следует отметить, что наиболее благоприятными были результаты терапии уреаплазменной, микоплазменной инфекции и/или Б В.

У 80% пациенток основной группы с ЦИН 1 степени молекулярно-биологи-ческие критерии ПВИ перестали определяться после лечения, в группе сравнения отрицательный тест ПЦР на ВПЧ зарегистрирован лишь у 52,6% женщин с ЦИН 1 степени. При ЦИН 2 степени ВПЧ перестал выявляться после проведенной терапии у 52% и 30% больных основной группы и группы сравнения соответственно.

При контрольном патогистологическом исследовании цервикобиоптатов через 2 месяца после проведенной терапии у 62,3% пациенток основной группы, у которых ранее регистрировался кондиломатозный процесс, зарегистрированы варианты нормального строения шейки матки. При этом остроконечные кондиломы не выявлялись, плоская кондилома отсутствовала у 61,9% женщин, признаки инвертированной кондиломы перестали регистрироваться у 40% В 37,7% случаев кондило-матозный процесс (плоские либо инвертированные кондиломы) продолжал определяться, но степень выраженности структурных изменений была менее значительной, что свидетельствовало о положительной динамике.

При этом в группе сравнения через 2 месяца после проведенной традиционной терапии кондиломы перестали выявляться у 37,5% пациенток. У остальных женщин этой группы при исследовании контрольных цервикобиоптатов положительной динамики выявлено не было.

Проведенное сравнительное изучение процессов клеточного обновления в слизистой оболочке шейки матки в основной группе пациенток и группе сравнения показало следующее. В цервикобиоптатах пациенток основной группы с ЦИН 1 степени выраженная динамика в показателях экспрессии bcl-2 и FAS по сравнению с одноименными параметрами у здоровых женщин и у пациенток до лечения отсутствовала. При ЦИН 2 степени сохранялось недостоверное повышение экспрессии этих маркера, что свидетельствовало о некотором торможении процессов апоптоза в эпителии шейки матки. ' '

Проведенная терапия способствовала существенному (Р<0,05) снижению уровня экспрессии р53 (с 6,5±0,8% до 2,3±0,3% при ЦИН 1 степени и с 10,1 ±1,3% до

3,2±1,5% при ЦИН 2 степени после лечения с применением препарата «Деринат») Показатели экспрессии р53 в группе сравнения продолжали оставаться на высоком уровне, превышая одноименные параметры при ЦИН 1 и 2 степени основной группы соответственно в 2,3 и 2,5 раза (Р<0,05).

После проведенной терапии в биоптатах шейки матки пациенток основной группы зарегистрировано существенное снижение уровня экспрессии как PCNA, так и Ю-67, особенно существенное при ЦИН 1 степени Показатели пролиферативной активности эпителиоцитов экзоцервикса были достоверно выше нормальных параметров, однако не достигали уровня одноименных значений у женщин группы сравнения

При ЦИН 1 степени значения Ю-67 в основной группе снизились в 3,8 раза, достигнув контрольного параметра, а при ЦИН 2 степени — в 2,6 раза (Р<0,05). В группе сравнения существенная динамика этого показателя отсутствовала, он мало отличался от аналогичных значений до лечения

При анализе структурных изменений экзоцервикса у женщин основной группы с ЦИН 1 степени через 2 месяца после проведения 1 -го этапа терапии морфологическая картина ЦИН отсутствовала. В группе сравнения у 17,0% пациенток с ЦИН 1 степени положительной динамики выявить не удалось. При ЦИН 2 степени у 12,0% женщин основной группы и у 60,0% - группы сравнения также не зарегистрировано положительной морфологической динамики. С учетом результатов проведенного анализа этим женщинам (всего 12 человек) был выполнен 2-й этап терапии -лазер-вапоризация патологически измененного очага шейки матки.

При выполнении третьей кольпоскопии через 3 месяца после деструктивных вмешательств в ходе динамического наблюдения за этими пациентками ни у одной из них не обнаружено кольпоскопических картин, характерных для ЦИН. Кроме того, у этих женщин имел место отрицательный ПЦР-тест на ПВИ.

Резюмируя вышеизложенное, следует отметить, что становятся очевидными положительные изменения в клинической картине, гистологической структуре слизистой оболочки экзоцервикса, в показателях динамики процессов клеточного обновления слизистой оболочки экзоцервикса на фоне локального применения препарата «Деринат». Это подтверждает необходимость включения этого препарата в комплексное рациональное лечение ЦИН 1 и 2 степени.

ВЫВОДЫ

1. Цервикальная интраэпителиальная неоплазия — это морфологическое понятие, включающее диспластические поражения шейки матки, ассоциированные в большей степени с микст-инфекцией, часто вирусного генеза, характеризующиеся сложными изменениями в экзоцервиксе в виде комплекса дисрегенераторных процессов, нарушения клеточного обновления, нередко сопровождающиеся воспалительно-дистрофическими изменениями шейки матки и ухудшением репродуктивного здоровья женщины.

2. Особенностями медико-социального портрета пациенток с цервикальной интраэпителиальной неоплазией в современных условиях являются: молодой возраст (23,4± 1.1 лет при ЦИН 1 степени и 29,1 ±1,5 лет при ЦИН 2 степени), начало половой жизни до 18 лет, часто полигамные половые отношения, применение в каче-

стве средств гигиены влагалищных тампонов, нерациональное использование контрацептивов, занятость в сфере обслуживания, высшее или среднее образование, курение табака, наличие воспалительных заболеваний матки и придатков в анамнезе, часто бессимптомный характер болезни

3. В генезе цервикальной интраэпителиальной неоплазии превалируют микробные ассоциации с преобладанием вирусной инфекции (чаще - вирусов папилломы человека: у 75 % женщин с ЦИН1 степени и 85,7% - с ЦИН 2 степени; и вирусов простого герпеса' у каждой третьей больной в обеих группах). Хламидийная инфекция при ЦИН 2 степени регистрируется в два раза чаще, чем у пациенток с ЦИН 1 степени. Микоплазмоз обнаруживается у каждой четвертой больной в обеих группах. Цервикальная интраэпителиальная неоплазия нередко сопровождается дисбио-тическими состоянием влагалища.

4. Цервикальная интраэпителиальная неоплазия 1 и 2 степени сопровождается хроническим цервицитом примерно с одинаковой частотой (54,5% и 42,9% соответственно) Эндоцервикоз встречается у каждой третьей пациентки в обеих группах. Кондиломатозный процесс является патогномоничным для цервикальной интраэпи-телиальной неоплазии 1 и 2 степени (84% и 91,4% соотвественно). Наибольшая частота регистрации плоской кондиломы наблюдается у пациенток с ЦИН 2 степени (60% против 47,7% при ЦИН 1 степени).

5. При цервикальной интраэпителиальной неоплазии 1 степени процессы интенсификации пролиферации и апоптоза протекают параллельно без преобладания какой-либо стороны клеточного обновления. При цервикальной интраэпителиальной неоплазии 2 степени выраженная пролиферация эпителиоцитов экзоцервикса сопровождается замедлением процесса апоптоза, что связано с усилением экспрессии мутантно-го белка р53 и не зависит от сверхэкспрессии антиапоптозного фактора Ьй-2.

6 Применение препарата «Деринат» с целью коррекции нарушений процессов клеточного обновления позволило повысить эффективность терапии цервикаль-ной интраэпителиальной неоплазии 1 и 2 степени Через два месяца после проведенной терапии у пациенток с ЦИН 1 степени морфологическая картина цервикальной интраэпителиальной неоплазии отсутствует (в группе сравнения положительная динамика не наблюдается в 17% случаев) При ЦИН 2 степени положительная динамика регистрируется в 88% наблюдений (в группе сравнения - лишь в 60%).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Иммуногистохимический метод диагностики ВПЧ при цервикальной интра-эпителиальной неоплазии может быть рекомендован в качестве обязательного для диагностики папилломавирусного поражения и контроля эффективности лечения ПВИ в связи с его высокой чувствительностью и относительным равенством себестоимости с методом ПНР.

2. Для максимального устранения дисрегенераторных процессов и нарушений клеточного обновления в шейке матки, а также с целью ликвидации условий для персистенции микро бных патогенов в комплексном лечении цервикальной интраэпи-телиальной неоплазии 1 и 2 степени следует использовать препарат «Деринат» в форме аппликаций 0,25% раствора (5 мл) на шейку матки (эндовагинальные тампоны) в течение 2-х часов ежедневно 10 дней

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 AlvianskayaNE Cervical Intraepithelial neoplasia (CIN) Immunomorphological study/N E Alvianskaya, E L Kazachkov,EA Kazachkova, G V Sychugov, E A Koval, В! Medvedev //(17th European Congress ofObstetrics and Gynaecology, Prague, Czech Republic) CeskaGynecologie -2002-Supp 2-P47 (№411)

2 Сычугов Г В Цервикальная интраэпителиальная неоплазия вопросы терминологии и структурной характеристики на современном этапе (Обзор литерату-ры)/ГВ Сычугов,ЕЛ Казачков,ЭА Казачкова,НЕ Альвианская//Инфекцион-но-воспалительные заболевания в акушерско-гинекологической практике сб науч тр - Челябинск, 2003 - С 114-124

3 Сычугов ГВ Вопросы терминологии, этиологический, патогенетический аспекты и морфологическая характеристика цервикальной интраэпителиальной нео-плазии/ГВ Сычугов, ЕЛ Казачков, Э А Казачкова, НЕ Альвианская//Актуаль-ные вопросы кардиологии и внутренней патологии матер науч -практ конф , посвященной 80-летию профессора Д А Глубокова - Челябинск, 2003 -С 132-134

4 Казачков E Л Цервикальная интраэпителиальная неоплазия иммуномор-фологическое исследование /ЕЛ Казачков, Б И Медведев, Э А Казачкова, Н E Альвианская //Российский Конгресс «Генитальные инфекции и патология шейки матки» - М, 2004 - С 103

5 Казачков E Л Патогенетические и структурные аспекты хронического цер-вицита/ЕЛ Казачков, Э А Казачкова, OB Чигринец, ЕЕ Воропаева, Н E Альви-анская//Актуальные вопросы организации патологоанатомической службы, пато-логоанатомической диагностики и экспертизы матер науч -практ конф -семинара заведующих патологоанатомическими отделениями лечебно-профилактических учреждений Уральского федерального округа - Магнитогорск, 2004 - С 304-310

На правах рукописи

АЛЬВИАНСКАЯ Наталья Евгеньевна

КЛИНИКО-АНАТОМИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ ОПТИМИЗАЦИИ ТЕРАПИИ ЦЕРВИКАЛЬНОЙ ИНТРАЭПИТЕЛИАЛЬНОЙ НЕОПЛАЗИИ 1 И 2 СТЕПЕНИ

14.00.01 - акушерство и гинекология 14.00.15 - патологическая анатомия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Челябинск - 2005

Отпечатано в издательстве «Челябинская государственная медицинская

академия». Лицензия № 01906. Подписано к печати 05.04.05 г. Объем 1 п. л. Формат64x84. Гарнитура «Times New Roman cyr». Бумага для офисной техники, 80 мг/м2. Тираж 100 экз.

19 МАЙ 2005

О ^ *

т*

»i IW Í ft

v ' 2424

Оглавление диссертации Альвианская, Наталья Евгеньевна :: 2005 :: Челябинск

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. УЧЕНИЕ О ЦЕРВИКАЛЬНОЙ ИНТРАЭПИТЕЛИАЛЬНОЙ НЕОПЛАЗИИ И СОВРЕМЕННЫЕ ВОЗМОЖНОСТИ ЕЕ ТЕРАПИИ

ОБЗОР ЛИТЕРАТРЫ).

1.1.Вопросы терминологии и классификации цервикальной интраэпителиальной неоплазии

1.2.Этиология и механизмы развития цервикальной интраэпителиальной неоплазии

1.3.Клиника и диагностика цервикальной интраэпителиальной неоплазии.

1 АТерапевтические аспекты цервикальной интраэпителиальной неоплазии на современном этапе.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Общая характеристика и принципы группировки материала (дизайн исследования)

2.2. Микробиологические методы

2.3. Кольпоскопическое исследование.

2.4. Морфологические методы

2.5. Статистические методы

ГЛАВА 3. КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ЦЕРВИКАЛЬНОЙ ИНТРАЭПИТЕЛИАЛЬНОЙ НЕОПЛАЗИИ 1 СТЕПЕНИ

3.1. Анализ результатов клинического, лабораторного и инструментального исследования женщин с цервикальной интраэпителиальной неоплазией 1 степени

3.2. Морфологическая, гистохимическая и морфометрическая характеристика цервикобиоптатов при цервикальной интраэпителиальной неоплазии 1 степени.

ГЛАВА 4. КЛИНИКО-АНАТОМИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ ЦЕРВИКАЛЬНОЙ ИНТРАЭПИТЕЛИАЛЬНОЙ НЕОПЛАЗИИ 2 СТЕПЕНИ

4.1. Характеристика результатов клинического, лабораторного и инструментального исследования женщин с цервикальной интраэпителиальной неоплазией 2 степени

4.2. Морфологическая, гистохимическая и морфометрическая характеристика биоптатов шейки матки при цервикальной интраэпителиальной неоплазии 2 степени.

ГЛАВА 5. ОБОСНОВАНИЕ И ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ ПРЕПАРАТА «ДЕРИНАТ» В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ С ЦЕРВИКАЛЬНОЙ ИНТРАЭПИТЕЛИАЛЬНОЙ НЕОПЛАЗИЕЙ 1 И 2 СТЕПЕНИ.

ГЛАВА 6. КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ ОПТИМИЗАЦИИ ТЕРАПИИ ЦЕРВИКАЛЬНОЙ ИНТРАЭПИТЕЛИАЛЬНОЙ НЕОПЛАЗИИ 1 И 2 СТЕПЕНИ НА СОВРЕМЕННОМ ЭТАПЕ (Обсуждение результатов собственных исследований и заключение).

ВЫВОДЫ

Введение диссертации по теме "Акушерство и гинекология", Альвианская, Наталья Евгеньевна, автореферат

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ. Среди злокачественных новообразований женщин по распространенности рак шейки матки (РШМ) занимает второе место после рака молочной железы (Красильников С.Е., 1999; Хэтч К., Фу Я., 2002; Фролова И.И. и др., 2004). Вместе с тем, это заболевание можно предупредить путем раннего выявления и лечения предраковой патологии шейки матки, в частности, ее дисплазии, или цервикальной интра-эпителиальной неоплазии (ЦИН) (Козаченко В.П., 2003; Новикова Е.Г., 2003; Wright N.C., 1994).

К начальным проявлениям эпителиальных неопластических трансформаций в экзоцервиксе принято относить ЦИН 1 и 2 степени тяжести (Кондриков Н.И., 2004; Tavassoli F.A., Devilee P., 2003). Исходя из положений Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем (МКБ-10), ЦИН 3 степени относится к резко выраженной дисплазии и вместе с «carcinoma in situ» шейки матки кодируется с помощью рубрик II класса МКБ-10 «Новообразования», то есть патологические процессы этой группы являются предметом онкогинекологии (Бохман Я.В., 2002; Кондриков Н.И., 2003).

Проблеме ЦИН посвящены многие исследования (Минкина Г.Н. и др., 2001; Манухин И.Б. и др., 2002; Фролова И.И. и др., 2003). Однако целый ряд вопросов до сих пор остается нерешенным. Общественно-экономические перемены, произошедшие в мире на рубеже XX-XXI веков, привели к изменению моделей сексуального поведения, существенно возросла распространенность инфекций передающихся половым путем (ИППП) (Кононов А.В., Ваганова И .Г., 2000; Новиков А.И. и др., 2002). В связи с этим, на современном этапе требует уточнения спектр инфекционных этиологических факторов, вызывающих эпителиальныетрансформа-ции в экзоцервиксе. Данные об удельном весе микробных ассоциаций и отдельных ассоциантов, в частности, вируса папилломы человека (ВПЧ), в генезе ЦИН 1 и 2 степени разрозненны и противоречивы (Арсенова Л.В.,

1986; Новик В.И. и др., 1999; Михайлов И.Г., 2000;.КасНсЬ А.Э. е1 а1.,1992; ЭкЯег М.Н., 2000).

Не разработаны морфологические критерии для объективного суждения о процессах клеточного обновления в эпителии шейки матки, динамике ЦИН 1 и 2 степени в процессе терапии. Это порождает целый ряд трудностей при решении вопроса об адекватном лечении больных данного профиля в зависимости от тяжести эпителиальных трансформаций.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ - оптимизировать терапию ЦИН 1 и 2 степени на основе комплексной клинико-морфологической характеристики этой патологии в современных условиях.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Составить медико-социальный портрет пациенток с ЦИН 1 и 2 степени в современных условиях.

2. Изучить спектр этиологических факторов развития ЦИН 1 и 2 степени с помощью комплекса современных диагностических методов.

3. Дать структурную характеристику ЦИН 1 и 2 степени с учетом сочетания этого заболевания с хроническим цервицитом (ХЦ) и эндоцерви-козом.

4. Проанализировать особенности процессов клеточного обновления слизистой оболочки шейки матки при ЦИН 1 и 2 степени.

5. Оценить эффективность и обосновать возможность местного применения препарата «Деринат» в комплексном лечении ЦИН 1 и 2 степени.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ

Впервые дана комплексная клинико-морфологическая характеристика ЦИН 1 и 2 степени с учетом причинных факторов, иммуногистохимиче-ских аспектов патогенеза и клинических проявлений. Изучен удельный вес папилломавирусной инфекции (ПВИ) шейки матки у пациенток с ЦИН 1 и 2 степени. Дана сравнительная характеристика методов диагностики ПВИ у этой категории больных. Выделены факторы риска инфицирования ВПЧ и ВПЧ-ассоциированной патологии шейки матки. Получены данные об особенностях компонентов клеточного обновления при ЦИН 1 и 2 степени. Показана необходимость медикаментозной регуляции процессов клеточного обновления в комплексном лечении пациенток с ЦИН 1 и 2 степени.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ

Доказана эффективность применения препарата «Деринат» в комплексном лечении пациенток с ЦИН 1 и 2 степени.

ПОЛОЖЕНИЯ ДИССЕРТАЦИИ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. ЦИН 1 и 2 степени имеют этиологические, патогенетические и морфологические особенности.

2. Гистологическое и иммуногистохимическое исследование цервико-биоптатов при ЦИН 1 и 2 степени является обязательным в программе диагностики этого заболевания и оценке эффективности его лечения.

3. Коррекция нарушений процессов клеточного обновления в шейке матки при ЦИН 1 и 2 степени с использованием препарата «Деринат» повышает эффективность терапии этого заболевания.

ВНЕДРЕНИЕ

Данные диссертации используются для чтения лекций и проведения практических занятий со студентами, интернами и клиническими ординаторами на кафедре акушерства и гинекологии № 1, на кафедре патологической анатомии Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Челябинская государственная медицинская академия Министерства Здравоохранения Российской Федерации».

Полученные результаты внедрены в практическую работу гинекологических отделений и женской консультации, патологоанатомического отделения муниципального учреждения здравоохранения городской клинической больницы № 6, Челябинского областного патологоанатомического бюро и патологоанатомического отделения Клиники Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Челябинская государственная медицинская академия Министерства Здравоохранения и социального развития Российской Федерации».

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Материалы диссертации представлены на XVII Европейском Конгрессе акушеров-гинекологов (Чехия, Прага, 2002), на научно-практической конференции, посвященной 80-летию Д.А. Глубокова (Челябинск, 2003), на Российском конгрессе «Генитальные инфекции и патология шейки матки» (Москва, 2004), на научно практической конференции-семинаре заведующих патологоанатомическими отделениями лечебно-профилактических учреждений Уральского федерального округа (Магнитогорск, 2004).

ПУБЛИКАЦИИ. По теме диссертации опубликовано 5 работ.

ОБЪЕМ И СТУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ Работа состоит из введения, 6 глав собственных исследований, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Материал изложен на 200 страницах, иллюстрирован 42 рисунками и 14 таблицами. В списке литературы приведено 488 источника (249 отечественных и 239 зарубежных авторов).

Заключение диссертационного исследования на тему "Клинико-анатомические основы оптимизации терапии цервикальной интраэпителиальной неоплазии 1- и 2-й степени"

149 ВЫВОДЫ

1. Цервикальная интраэпителиальная неоплазия - это морфологическое понятие, включающее диспластические поражения шейки матки, ассоциированные в большей степени с микст-инфекцией, часто вирусного генеза, характеризующееся сложными изменениями в экзоцервиксе в виде комплекса дисрегенераторных процессов, нарушения клеточного обновления, нередко сопровождающееся воспалительно-дистрофическими изменениями шейки матки и ухудшением репродуктивного здоровья женщины.

2. Особенностями медико-социального портрета пациенток с церви-кальной интраэпителиальной неоплазией в современных условиях являются: молодой возраст (23,4±1,1 лет при ЦИН 1 степени и 29,1 ±1,5 лет при ЦИН 2 степени), начало половой жизни до 18 лет, часто полигамные половые отношения, применение в качестве средств гигиены влагалищных тампонов, нерациональное использование контрацептивов, занятость в сфере обслуживания, высшее или среднее образование, курение табака, наличие воспалительных заболеваний матки и придатков в анамнезе, часто бессимптомный характер болезни.

3. В генезе цервикальной интраэпителиальной неоплазии превалируют микробные ассоциации с преобладанием вирусной инфекции (чаще — вирусов папилломы человека: у 75% женщин с ЦИН 1 степени и 85,7% - с ЦИН 2 степени; и вирусов простого герпеса: у каждой третьей больной в обеих группах). Хламидийная инфекция при ЦИН 2 степени регистрируется в два раза чаще, чем у пациенток с ЦИН 1 степени. Микоплазмоз обнаруживается у каждой четвертой больной в обеих группах. Цервикальная интраэпителиальная неоплазия нередко сопровождается дисбиотическими состоянием влагалища.

4. Цервикальная интраэпителиальная неоплазия 1 и 2 степени сопровождается хроническим цервицитом примерно с одинаковой частотой (54,5% и 42,9% соответственно). Эндоцервикоз встречается у каждой третьей пациентки в обеих группах. Кондиломатозный процесс является патогномоничным для цервикальной интраэпителиальной неоплазии 1 и 2 степени (84% и 91,4% соотвественно). Наибольшая частота регистрации плоской кондиломы наблюдается у пациенток с ЦИН 2 степени (60% против 47,7% при ЦИН 1 степени).

5. При цервикальной интраэпителиальной неоплазии 1 степени процессы интенсификации пролиферации и апоптоза протекают параллельно без преобладания какой-либо стороны клеточного обновления. При цервикальной интраэпителиальной неоплазии 2 степени выраженная пролиферация эпителиоцитов экзоцервикса сопровождается замедлением процесса апоптоза, что связано с усилением экспрессии мутантного белка р53 и не зависит от сверхэкспрессии антиапоптозного фактора bcl-2.

6. Применение препарата «Деринат» с целью коррекции нарушений процессов клеточного обновления позволило повысить эффективность терапии цервикальной интраэпителиальной неоплазии 1 и 2 степени. Через два месяца после проведенной терапии у пациенток с ЦИН 1 степени морфологическая картина цервикальной интраэпителиальной неоплазии отсутствует (в группе сравнения положительная динамика не наблюдается в 17% случаев). При ЦИН 2 степени положительная динамика регистрируется в 88% наблюдений (в группе сравнения - лишь в 60%).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Иммуногистохимический метод диагностики ВПЧ при цервикаль-ной интраэпителиальной неоплазии может быть рекомендован в качестве обязательного для диагностики папилломавирусного поражения и контроля эффективности лечения ПВИ в связи с его высокой чувствительностью и относительным равенством себестоимости с методом ПЦР.

2. Для максимального устранения дисрегенераторных процессов и нарушений клеточного обновления в шейке матки, а также с целью ликвидации условий для персистенции микробных патогенов в комплексном лечении цервикальной интраэпителиальной неоплазии 1 и 2 степени следует использовать препарат «Деринат» в форме аппликаций 0,25% раствора (5 мл) на шейку матки (эндовагинальные тампоны) в течение 2-х часов ежедневно 10 дней.

152

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2005 года, Альвианская, Наталья Евгеньевна

1. Автандилов Г.Г. Медицинская морфометрия / Г.Г. Автандилов.-М., 1990.-383 с.

2. Автандилов Г.Г. Основы патотологоанатомической практики / Г.Г. Автандилов,- М., 1999.- 506 с.

3. Агол В.И. Генетически запрограммированная смерть клетки / В.И.Агол // Соросовский Образовательный журнал.- 1996.- № 6.- С. 20-24.

4. Алешин Б.В. Половая система / Б.В. Алешин, Ю.И. Афанасьев, H.A. Юрина // Гистология / Под ред. Ю.И. Афанасьева, H.A. Юриной.-М., Ш9.-С.613-661.

5. Андреев А.И, Возможности цитологического и гистологического методов исследования в диагностике плоских кондилом шейки матки / А.И. Андреев // Акуш. и гин.- 1990.- № 2.- С.35-38.

6. Андреев А.И. Морфофункциональные особенности плоской кондиломы шейки матки / А.И, Андреев, Б.И, Железнов, Л.С. Ежова, Л.А. Беляева // Пути развития современной гинекологии: Тез. докл. Всерос. науч.-практ. конф.-М., 1995.-С.200.

7. Аникин И.В. Играют ли нарушения клеточного деления решающую роль в онкогенезе? / И.В. Аникин, Г.Б. Плисе, А.Ю. Льшарен-ко // Вопр. онкол.- 1998.- Т. 44, № . С. 126-130.

8. Анкирская A.C. Бактериальный вагиноз / A.C. Анкирская // Акуш. и гин.-1995.-№ 6.- С. 13-16.

9. Аттолихина И.А. Оптимизация диагностических и лечебных мероприятий у больных с папилломавирусной инфекцией гениталий: Ав-тореф. дис. канд. мед. наук. /И.А. Аполихина,- М.,1999.- 22 с.

10. Аполихина И.А. Папилломавирусная инфекция гениталий у женщин / И.А. Аполихина / Под ред. В.И. Кулакова.- М. 2002.- 112с.

11. Арсенова Л.В. О возможной роли вируса папилломы человека в патогенезе дисплазии и рака шейки матки / Л.В. Арсенова // Онкологические аспекты диспансеризации населения: Сб. тр.- Тбилиси, 1986.С.45-46.

12. Аруин Л.И. Апоптоз при патологических процессах в органах пищеварения / Л.И. Аруин // Клин, мед.- 2000.- Т.78, № 1.- С.5-10.

13. Бабаева А.Г. Морфологические эквиваленты лимфоцитарно-эпителиального- взаимодействия при восстановительных процессах в почке и печени / А.Г. Бабаева, В.А, Шахламов, В.И. Алтухова. Е.И. Гиммельфарб II Арх. патологии.- 1998.- Т.60, вып. 5,- С.58-61.

14. Байрамова Г.Р. Диагностика и лечение экзо- и эндоцервицитов / Г.Р. Байрамова // Заболевания шейки матки, влагалища и вульвы: Клинические лекции / Под ред. В.Н. Прилепской.- М., 2000.- С.201-212.

15. Бажан С.И. Молекулярно-генетические аспекты индукции и противовирусного действия интерферона / С.И. Бажан, O.E. Белова // Веста. РАМН.- 1998,-№ З.-С.18-24.

16. Барышников Ю.Ю. Программированная клеточная смерть (апоптоз) / Ю.Ю. Барышников, Ю.В. Шишкин // Росс, онкол. журн.-1996.-№ 1.-С. 58-61.

17. Бауэр Г. Цветной атлас по кольпоскопии: Пер. с немецкого / Г.Бауэр.-М., 2002,- 287 с.

18. Башмакова М.А. Вирусы папилломы человека и их роль в образовании опухолей, / М.А. Башмакова, A.M. Савичева.- М., 1999.- 16с.

19. Башмакова М.А. Палилломавирусная инфекция / М.А. Башмакова, A.M. Савичева.- М.; Н.- Новгород, 2002.- 21 с.

20. Бебнева Т.Н. Патологические изменения шейки матки, вызванные различными типами вируса папилломы человека / Т.Н. Бебнева, Л,С. Ежова // Практическая гинекология / Под ред. В.И. Кулакова, ВЛ. Прилепской.- М„ 2001.- С.49-51.

21. Бебнева Т.Н. Папилломавирусная инфекция и патология шейки матки / Т.Н. Бебнева, В.Н. Прилепская // Гинекология.- 2002.- Т. 3, №3.-С. 77-81.

22. Белушкина H.H. Молекулярные основы патологии апоптоза /Н.Н.Белушкина, С.Е. Северин//Арх. патологии.- 2001.- Т. 63, вып. 1.-С. 58-60.

23. Беляков И.М, Иммунная система слизистых / И.М. Беляков // Иммунология.- 1997.- № 4.- С.7-13.

24. Белянин B.JI. Морфологическая диагностика причин и сроков давности воспалительного процесса при инфекциях: Пособие для врачей /

25. B.Л. Белянин,- СПб., 1998.- 35 с,

26. Берштейн Л.М, Гормональный канцерогенез / Л.М. Берштейн. -СПб.,2000.- 199с.

27. Бокуняева Н.И. Выделения половых органов: Справочник по клиническим и лабораторным методам исследования. / Н.И. Бокуняева.-М., 1975.-337 с.

28. Борзунов Л.М. О субэпителиальных клеточных инфильтратах при эктопиях, дисплазиях и раках шейки матки / Л.М. Борзунов /./ Труды Ленинградского научного об-ва патологоанатомов.- Л., 1976.-Вып. 17.-С.214-221.

29. Борзунов Л.М. Свободные клетки стромы при дисплазиях и раке шейки матки / Л.М. Борзунов // Арх. патологии.- 1977.- Т. 39, вып. 5.1. C.48-54.

30. Борисенко К.К. Заболевания, передаваемые половым путем / К.К. Борисенко.- М., 1998.- 123 с.

31. Бохман Я.В. Руководство по онкогинекологии / Я.В. Бохман.-СПб., 2002.-С. 195-229.

32. Бухарин О.В. Персистенция патогенных бактерий / О.В. Бухарин. -М., 1999.-366 с.

33. Быков В.Л. Дендритные антигенпредставляющие клетки дистального отдела женского репродуктивного тракта в норме, эксперименте и при патологических состояниях / В Л. Быков // Арх. патологии,- 1997,Т. 59, вып. 6,- С.69-73.

34. Быков Э.Г. Органоспецифика системы эпителий строма и бла-стогенез эпителия шейки матки. / Э.Г. Быков, В.П. Козаченко, С.Н.Семенов и др. // Акуш. и гин.- 1978.-№ 6,- С.34-36.

35. Быков Э.Г. Состояние стромы при дисплазии и внутриэпителиаль-ном раке шейки матки /Э.Г. Быков, В.И. Юшина, В.П. Козаченко // Акуш. и гин.- 1979.-№ 12.- С. 19-21.

36. Бычков В.И. Оценка факторов риска развития фоновых и предраковых заболеваний шейки, матки / В.И. Бычков. A.M. Рог // Акуш. и гин,-1991.-№5.-С.53-55.

37. Ваганова И.Г. Апоптоз и пролиферация эпителиоцитов экзоцервикса у больных папилломавирусным и хламидийным цервицитом / И.Г. Ваганова // Вопр, онкологии.- 2000.- Т. 46, № 5,- С.578-582.

38. Ван-дер-Верден Б.Л. Математическая статистика: Пер. с нем. / Б.Л.Ван-дер-Верден.- М., I960.- 434 с.

39. Василевская Л.Н, Колъпоскопия / Л.Н. Василевская,- М., 1986.

40. Василевская Л.Н. Предраковые заболевания и начальные формы рака шейки матки / Л.Н. Василевская, М.Л. Винокур, Н.И. Никитина.- М., 1987.-160 с.

41. Васильев М.М. Современные аспекты папилломавирусной инфекции урогенитального тракта (клиника, диагностика, лечение) / М.М. Васильев, И.И. Богатырева, Л.К. Котова, A.C. Белавин // ИППП.- 1999.-№ 5.- С.20-25.

42. Вишневский A.C. Дискуссионные вопросы лечения папилломавирусной инфекции шейки матки / A.C. Вишневский, Н.Р. Сафронни-кова// Практ. онкология.- 2002.- Т.З, № 3.- С. 166-172.

43. Владимирская Е.Б. Апоптоз и его роль в развитии опухолевого рос-та/Е.Б. Владимирская, А.А, Масчан, А.Г, Румянцев//Гематол. и транс-фузиол.- 1997,- ТА № 5.- С.4-9

44. Волков В.Г. Патология шейки матки у молодых женщин с папил-ломавирусной инфекцией / В.Г. Волков, Т.В. Захарова // Международный Конгресс «Профилактика, диагностика и лечение гинекологических заболеваний»: Тез. докл.- М., 2003,- С.64.

45. Волкова О.В. Функциональная морфология женской репродуктивной системы / О.В. Волкова.- М., 1983.- 224 с.

46. Волянский Ю.Л. Молекулярные механизмы программированной клеточной гибели / Ю.Л. Волянский, Т.Ю. Колотова, Н.В. Васильев // Успехи совр. биол.- 1994.- Т. 114, вып.6,- С. 679-692.

47. Воропаева Е.Е. Бактериальный вагиноз и репродуктивное здоровье женщин /Е.Е. Воропаева // Матер. 1 Всерос. университетской науч,-практ. конф, молодых ученых и студентов по медицине.- Тула, 2002.-С.36-37.

48. Гаршин В.Г. Воспалительные разрастания эпителия, их биологическое значение и отношение к проблеме рака / В.Г. Гаршин. -М.:Л., 1939.-129с.

49. Говалло В.И. Иммунология репродукции / В.И. Говалло.-М., 1987.-304с.

50. Голованова В.А. Частота и факторы риска папилломавирусной инфекции и дисплазии эпителия шейки матки у сексуально активных девушек-подростков / В.А. Голованова. В.И. Новик, Ю.А. Гуркин // Вопр. ОНКОЛ.-1999.- Т. 45, № 6.- С.623-626.

51. Горбунова Ж.К. Криодеструкция предопухолевых заболеваний шейки матки / Ж.К. Горбунова // Интенсивная терапия и реанимация в акушерстве и гинекологии: Тез. докл.- Ашхабад, 1988.- С.69-71.

52. Дворянский С.А. Папилломавирусная инфекция в генезе дисплазии шейки матки / С.А. Дворянский, Т.В. Бабинцева // Международный Конгресс «Профилактика, диагностика и лечение гинекологических заболеваний»: Тез. докл.- М., 2003.- С.65.

53. Деринат // Энциклопедия лекарств / Под ред. Ю.Ф. Крылова.- 7-е изд.-М., 2000.- С.278.

54. Ершов Ф.И. Система интерферона в норме и при патологии / Ф.И. Ершов.-М., 1996.-240 с.

55. Ежова Л.С. Папилломавирусная инфекция гениталий: морфологические особенности / Л.С. Ежова // Заболевания шейки матки, влагалища и вульвы / Под ред. В.П. Прштепской.- 3-е изд.- М., 2003.-С.255-259.

56. Железнов Б.И. Предраковые изменения шейки матки и эндометрия / Б.И. Железнов // Арх. патологии.- 1972.- Т. 34, вып. 5,- С.3-11.

57. ЖелезновБ.И. Ультраструктура эпителия шейки матки при дисплазии / Б.И. Железнов, Л.С. Ежова, Л.А. Беляева И Арх. патологии,- 1989.Т. 51, вып. в.- С.56-62.

58. Железнов Б.И. Морфофункциональные изменения эпителия эндо-цервикеа в зависимости от возраста и состояния менструальной функции женщин / Б.И. Железнов, Л.С. Ежова, Л.А. Беляева // Акуш. и гин.- 1994.-№3.- С.33-38.

59. Зайнуллина P.M. Результаты электронномикроскопического исследования женщин с цервикальной патологией, обусловленной вирусом папилломы человека / P.M. Зайнуллина // Матер. VI Российского форума «Мать и дитя».- 2004,- С.355-356.

60. Запорожан В.Н. Обоснование методики лечебного криогенного воздействия на шейку матки / В.Н. Запорожан // Акуш. и гин.-1997,-№7,-С.48-51,

61. Заридзе Д.Г. Заболеваемость злокачественными- опухолями в РСФСР и их профилактика / Д.Г. Заридзе // Арх. патологии,- 1992.-Т. 54, выт 4.- С.5-12.

62. Зуев В.М. Применение лазерного излучения для лечения патологии шейки матки /В.М. Зуев //' Заболевания шейки матки, влагалища и вульвы / Под ред. В.Н. Прилепской,- 3-е изд.- М, 2003.-С. 183-200.

63. Иванян А.Н. Комплексное лечение патологии шейки матки, обусловленной вирусом папилломы человека, с применением* СО-лазерной вапоризации и комплекса эндогенных цитокинов / А.Н. Иванян // Вест. Росс, ассоц. акуш. гин.- 1999.- № 2.- С. 114-119.

64. Иванян А.Н. Оптимизация комплексной терапии- патологии шейки матки, обусловленной вирусом папилломы человека / А.Н. Иванян, Н.Ю. Мелехова, И.Н. Шкредова, З.В. Калоева // Матер. VI Российского форума «Мать и дитя».- 2004.- С.361-362.

65. Исакова-Л.М. Цитологическая и морфологическая характеристика па-пилломавирусной инфекции человека при патологии шейки матки / Л.М. Исакова // Арх. патологии,- 1991.- Т. 53, вып. .- С.75-79.

66. Йегер Л. (ред.) Клиническая иммунология и аллергология: В 3-х томах: Пер. с нем. /Под ред. Л. Йегера,- М„ 1990.- Т. 1.- 528 с.

67. Казачкова Э.А. Патогенез, клинико-морфологическая характеристика и лечение воспалительных заболеваний матки и придатков / Э.А. Казачкова: Дисс. д-ра мед. наук.- Челябинск, 2000.- 303 с.

68. Казачкова Э.А. Локальная иммунореабилитация при хроническом цервиците / Э.А. Казачкова, Е.Л. Казачков, О.В. Чигринец // Российский конгресс «Генитальная инфекция и патология шейки матки»: Тез. докл.- М., 2004.- С.50.

69. Казачкова Э.А. Хронический цервицит: этиологические и патогенетические аспекты, диагностика и лечение в современных условиях / Э.А. Казачкова, И.М. Катачкова, Е.Л. Казачков и др.: Метод, рекомендации,- Челябинск, 2004.- 28 с.

70. Каминецкий Г. Влияние половых стероидов на экспериментальную дисплазию эпителия шейки матки и канцерогенез / Г. Каммнецкий //Акуш. и гин.- 1974.- № 2.- С.45-48.

71. Карпищенко А.И. Онкомаркеры и их диагностическое значение / А.И. Карпищенко, В.Г. Антонов, А.Б. Бутенко и др.- СПб., 1999.-48с.

72. Каунов Л.А. Криохирургическое лечение патологических состояний шейки матки: Метод, рекомендации / Л.А. Каунов, Л.Г. Сотникова (сост.).-Иваново, 1992,- 18 с.

73. Кира Е.С. Пути повышения диагностики и лечения сексуально-трансмиссионных заболеваний в гинекологической практике / Е.С.Кира // Заболевания, передаваемые половым путем.-1995.-№2.-С.33-39.

74. Киселев Ф.Л. Вирусы папилломы человека как этиологический фактор рака шейки матки: значение для практики здравоохранения / Ф.Л. Киселев // Вопр. вирусологии.- 1997.- № 6.- С.248-251.

75. Клиорин А.И. Понятие нормы в развитии ребенка / А.И. Клиорин //Вести. АМН СССР,- 1968,- № П.- С.26-30.

76. Коган Е.А. Морфологические и молекулярно-биологические особенности процессов кератинизации и апоптоза в плоскоклеточном раке легкого / Е.А. Коган, Д.А. Угрюмов, Г. Жак // Арх. патологии.-2000.- Т. 62, вып. 3.- С. 16-20.

77. Козаченко В.П. Диагностика и лечение эпителиальных дисплазий и преинвазивной карциномы шейки матки / В.П. Козаченко // Заболевания шейки матки, влагалища и вульвы / Под ред. В.Н. Прилепской.- 3-е год.-М., 2003.- С. 138-150.

78. Козлов Л.В. Белки системы комплемента: активация и регуляция / Л.В. Козлов //Иммунология.- 1997.- № 2.- С.8-13.

79. Козлова В.И. Вирусные, хламидийные и микоплазменные заболевания гениталий / В.И, Козлова, А.Ф, Пухнер.- М., 1997.- 536 с.

80. Коломиец Л.Ф. Клинико-морфологические аспекты цервикальной па-пилломавирусной инфекции / Л.Ф. Коломиец, Л.Н. Уразова, Н.В. Севастьянова, О.Н. Чуруксаева // Вопр. онкол,- 2002.- Т. 48, № 1.- С.43-46.

81. Кондриков Н.И. IX всемирный конгресс по патологии шейки матки и кольпоскопии / Н.И. Кондриков, В.Н. Прилепская // Акуш. и гин.-1996.-М>6.-С.51 -52.

82. Кондриков Н.И. Цитологический метод исследования в диагностике гинекологических заболеваний шейки матки / Н.И. Кондриков, В.Н. Прилепская, Т.Н. Бебнева // Акуш. и гин.- 2000.- № 6.- С. 14-16.

83. Кондриков Н.И. Современные классификации заболеваний шейки матки / Н.И. Кондриков // Заболевания шейки матки, влагалища и вульвы.- М., 2003.- С.20-24.

84. Кондриков Н.И. Классификация заболеваний шейки матки / Н.И. Кондриков // Генитальные инфекции и патология шейки матки: Клинические лекции.- Омск, 2004.- С.79-85.

85. Кононов A.B. Местный иммунитет и регенерация слизистых оболочек при хроническом воспалении (биопсийное исследование) / A.B. Кононов,- Омск, 1993,- 320 с.

86. Кононов A.B. Очерки клинической патологии шейки матки / A.B. Кононов, И.Г. Ваганова.- Омск, 2000.- 224 с.

87. Кононов A.B. Эволюция инфекционного цервицита: взгляд патолога на проблему / A.B. Кононов / 7 Генитальные инфекции и патология шейки матки: Клинические лекции.- Омск, 2004.- С.60-78.

88. Константинова H.A. Иммунные комплексы и повреждение тканей /H.A. Константинова.- М., 1996.- 256 с.

89. Копнин Б.П. Неопластическая клетка: основные свойства и механизмы их возникновения / Б.П. Копнин // Практ. онкол.- 2002.- Т. 3, № 4.- С.229-235.

90. Корольков А. А. Философские проблемы теории нормы в биологии и медицине / A.A. Корольков, В.П. Петленко.- М., 1977.- 392 с.

91. Костава М.Н. Криодеструкция и диатермокоагуляция доброкаче ственных заболеваний шейки матки / М.Н: Костава // Заболевания шейки матки: Клинические лекции / Под ред. В.Н. Прилепской.-М., 1997.-С.58.

92. Костава М.Н. Роль воспалительных процессов половых органов в диагностике и лечении патологии шейки матки / М.Н. Костава,

93. B.Н. Прилепская // Контрацепция и здоровье женщины.- 1999.- № 2.1. C. 12-16.

94. Костава М.Н. Лечение заболеваний шейки матки, обусловленных или сочетающихся с воспалительными процессами нижнего отдела генитального тракта /М.Н. Костава //Гинекология.- 2000.- Т. 2, № 3.-С.89-91.

95. Коханевич Е.В. Колъпоцервикоскопия: Атлас / Е.В. Коханевич, К.П. Ганина, В.В. Суменко.-Киев, 1997.- 49 с.

96. Красильников С.Э. Современная тактика ведения и лечения больных генитальной инфекцией при фоновых, предраковых заболеваниях и преинвазивном раке шейки матки: Автореф. дне. . канд. мед. наук / С.Э. Красильников.- Омск, 1999.- 22 с.

97. Краснопольский В.И. Патология влагалища и шейки матки /

98. B.И. Краснопольский (ред.).- М., 1997.- 272 с.

99. Кропанева В.В. Некоторые особенности клинического течения и лечения дисплазии шейки матки в зависимости от возраста /В.В. Кропанева, Д.Ф. Костючек, С.Я. Максимов // Журнал акушерства и женских болезней,- 2001.- Т.ХЬХ, вып.1.- С.47-49.

100. Кулавский В.А. Методы лечения фоновых и предраковых заболевании шейки матки / В.А. Кулавский, С.Ф. Насырова, Ф.А. Хайруллина, Р.И. Минкина И Матер. VI Российского форума «Мать и дитя».- 2004.1. C.392-393.

101. Кулаков В.И. Папилломавирусная инфекция гениталий: клиника, диагностика и лечение / В.И, Кулаков, С.И. Роговская, Т.Н. Бебнева // Заболевания шейки матки, влагалища и вульвы / Под ред. В.Н. При-лепской.- 3-е изд.- М., 2003.- С.241-254.

102. Лазарева Д.Н. Стимуляторы иммунитета / Д.Н. Лазарева, Е.К. Але-хин.-М., 1985.-256 с.

103. Лилли Р.Д. Патогистологическая техника и практическая гистохимия / Р.Д. Лилли.-М., 1969.- 645 с.

104. Луговская С.А. Структура и функции моноцитов и макрофагов (обзор литературы) / С. А. Луговская // Клиническая, лабораторная диагностика.- 1997.-№9.- С. 10-16.

105. Лукьянова Н.Ю. Роль генов р53 и be 1-2 в апоптозе и лекарственной резистентности опухолей / Н.Ю. Лукьянова, Г.И. Кулик, В.Ф. Чехун // Вопр. онкол.- 2000.- Т. 46, № 2,- С, 121-128.

106. Лушников В.Ф. Апоптоз клеток: морфология, биологическая роль, механизмы развития / В.Ф. Лушников, В.М. Загребин // Арх. патологии,- 1987,- Т, 49, вып. 2,- С.89-94.

107. Лушников Е.Ф. Гибель клетки (апоптоз) / Е.Ф. Лушников, А.Ю. Абросимов.- М., 2001.- 192 с.

108. Ляликов С.А. Взаимосвязь эндокринной системы и факторов гуморального иммунитета / С.А. Ляликов, С.Д. Орехов, Т.Д. Орехова, Н.И. Степуро // Иммунология.- 1989.- М> 6.- С.39-41.

109. Максимов С.Я. Факторы риска возникновения злокачественных новообразований органов репродуктивной системы женщин / С.Я, Максимов, К.Д. Гусейнов, А.Г. Косников и др. // Вопр. онкологии.- 2003.- Т. 49, №4,- С.496-501.

110. Манухин И.Б. Хламидиозная инфекция у больных с заболеваниями шейки матки / И.Б. Манухин, Г.Н. Минкина, Н.В. Котелова, A.B. Бо-лотовский II Акуш. игин.- 1991.- М' 6.- €.53-54.

111. Манухин И.Б, Иммунные и микробиологические аспекты заболеваний шейки матки / И.Б. Манухин, Г.Н. Минкина // Вест. Росс, ассоц. акуш. гин.- 1994.-№ Г- С.38-42.

112. Манухин И.Б. Плоские кондиломы шейки матки: диагностика и лечение / И.Б. Манухин, Г.Н. Минкина II Вест. Росс, ассоц. акуш. гин.-1995.-№4.- С.63-67.

113. Манухин И.Б. Состояние местного иммунитета у больных с папилло-мавирусной инфекцией шейки матки / И.Б. Манухин, Г.Н. Минкина, JI.A. Арикова, О.Т. Харлова // Пути развития современной гинекологии: Тез. докл. Всерос. науч.-практ. конф.- М., 1995.-С.68.

114. Манухин И.Б. Генитальная папилломавирусная инфекция: Метод, рекомендации / И.Б. Манухин, Г.Н. Минкина, Л.Б. Студеная и др.- М., 1997.- 24с.

115. Манухин И.Б. Определение пролиферативной активности эпителия шейки матки при папилломавирусной инфекции / И.Б. Манухин, Г.Н. Минкина, Г. А. Франк и др. // Вестник Росс. Акад. Мед, наук,- 1997,-№ 2,- С.20-24

116. Манухин И.Б. Применение нового иммуномодулятора комплексной терапии папилломавирусной инфекции шейки матки / И.Б. Манухин, Г.Н. Минкина, Б.В. Пинегин и др. II Вестник Росс, ассоц. акуш. гин.-1997. №4.-С. 101-104.

117. Манухин И.Б, Иммунотерапия папилломавирусной инфекции шейки матки / И.Б. Манухин, Г.Т. Минкина, Б.В. Пинегин и др. // Акуш. и гин.- 1998.-№3.- С.24-26.

118. Манухин И.Б. Пролиферативная активность эпителия при плоскоклеточных эпителиальных поражениях шейки матки / И.Б. Манухин, Г.Н. Минкина // Журнал акушерства и женских болезней 2001.- Т.ХЬХ, вып. 1.- С.34-36.

119. Манухин И.Б. Заболевания наружных половых органов у женщин / И.Б. Манухин, Н.И. Кондриков, Т.П. Крапошина.- М., 2002,- 303.

120. Манухин И.Б. Опыт применения миниэлектроконизации в сочетании с лазерной вапоризацией в лечении патологии эпителия шейки матки / И.Б. Манухин, Г.Н. Минкина, Р.Г. Левченко и др.// Международный

121. Конгресс «Профилактика, диагностика и лечение гинекологических заболеваний»: Тез. докл.- М., 2003.- С.73.

122. Манухин И.Б. Прогнозирование развития неопластического процесса при папилломавирусной инфекции шейки матки / И.Б. Манухин, Г.Н. Минкина, Г.А. Франк и др. // Вопр. гин., акуш. и перинатол.-2004.- Т.З, № 5.- С. 54-58.

123. Марченко J1.A. Современные подходы к диагностике и лечению гени-тального герпеса / JI.A. Марченко // Пробл. репродукции.-1997.-№ 1.-С.23-27.

124. Маянский А.Н. Апоптоз: начало будущего / А.Н. Маянский, H.A. Ма-янский, М.А. Абаджиди, М.И. Заславская //ЖМЭИ.- 1997.-№ 2.-С. 88-94.

125. Маянский Д.Н. Хроническое воспаление / Д.Н. Маянский.- М., 1991.292 с.

126. Медведев Б.И, Воспалительные заболевания матки и придатков / Б.И. Медведев, B.JI. Коваленко, Э.А. Казачкова, E.JI. Казачков.- Челябинск, 2001.- 280 с.

127. Медведев И.Н. Коррекция нарушений иммунитета у больных хроническим сальпингоофоритом / И.Н. Медведев, А.И. Конопля // Курский науч.-практ. вестник,- 2002,- № 2-3.- С.77-83.

128. Международная статистическая классификация болезней и проблем, связанных со здоровьем: Десятый пересмотр.- Женева, ВОЗ, 1995.Т. 1 (часть 2).- 633 с.

129. Мерков A.M. Санитарная статистика: Пособие для врачей / A.M. Мер-ков, Л.Е. Поляков Л.Е.- Л., 1974.- 384 с.

130. Меркулов Г.А. Курс патологогистологической техники / Г.А. Мерку-лов.-JI., 1961.-340с.

131. Милявский А.И. Лазерная терапия дисплазии и преинвазивного рака шейки матки / А.И. Милявский // Ранняя диагностика, лечение предо-пухолевых и опухолевых заболеваний шейки матки и диспансеризация женского населения: Тез. докл.- Л., 1985.- С. 120-121.

132. Минкина Г.Н. Опыт применения микробных биопрепаратов для коррекции микробиоценоза влагалища у пациенток с папилло-мавирусной инфекцией шейки матки / Г.Н. Минкина, И.Б. Манухин; М.Ш. Багирова II Вестн. Рос. ассоц. акуш. гинек.- 1996.- № 1.-С.64-65.

133. Минкина Г.Н. Результаты лечения папилломавирусной инфекции шейки матки иммуномодулятором Ликопид в сочетании с лазеродест-рукцией / Г.Н. Минкина, Б.В. Пинегин, О.Г. Харлова и др. //ЗППП.-1997,-№4.- С.56.

134. Минкина Г.Н. Плоскоклеточные интраэпителиальные поражения шейки матки: Дис. д-ра мед. наук / Г.Н, Минкина.- М., 1999.-219 с.

135. Минкина Г.Н. Лечение плоскоклеточных интраэпителиальных поражений шейки матки методом электроконизации / Г.Н. Минкина, И.Б. Манухин, Р.Г. Левченко / 7 Информ. журн. по акуш, и гин.-2000,-№1.-С.41-42.

136. Минкина Г.Н. Предрак шейки матки / Г.Н. Минкина, И.Б. Манухин, Г.А. Франк.- М., 2001.- 112 с.

137. Митао М. Хламидиозные цервициты и цервикальная интра-эпителиальная неоплазия: иммуногистохимический анализ / М. Ми-тао, В. Риюмекн, Б. Уинклер и др. // Гинекологическая онкология,-1984.- Т. 19, №1.- С.90-97

138. Митерев Г.Ю. Дифференцировка и функционирование клеток Т-лимфоидной системы / Г.Ю. Митерев II Гематол. и трансфузиол.-1993.-№4. С.22-26.

139. Михайлов И.Г. Сравнительная оценка некоторых способов лечения генитальной ВПЧ-инфекции у женщин с различными генотипами вируса / И.Г. Михайлов, С.Я. Максимов, В.И. Новик и др.// Вопр. онкол.-2000.- Т.46, № 3.- С.340-343.

140. Михайлова H.A. Патофизиологическое обоснование к применению этиотропной и патогенетической терапии у женщин репродуктивного периода при цервикальной инграэпителиальной неоплазии / H.A. Михайлова: Автореф. дис. . канд. мед. наук.-Омск, 2004.- 23 с.

141. Муравьева В.В. Микробиологическая диагностика бактериального ва-гиноза у женщин репродуктивного возраста: Автореф. дис. . канд. биол. наук /В.В. Муравьева.- М., 1997.- 23 с.

142. Назарова Н.М. Трехфазная контрацепция и патология шейки мат-ки/Н.М. Назарова, Н.И. Кондриков //Вестн. Росс, ассоц. акуш. гин.-2000.-№3.- С. 122-124.

143. Новик В.И. Дисплазия шейки матки и вирус папилломы человека у сексуально активных девушек-подростков / В.И. Новик, Ю.А. Гуркин,

144. B.А. Голованова // Гигиена и репродуктивное здоровье подростков: Тез. науч.-практ, конф.).- СПб., 1999.- С. 121-123.

145. Новик В.И. Эпидемиология рака шейки матки, факторы риска, скрининг / В.И. Новик // Практ. онкол.- 2002.- Т. 3, № 3.- С. 156-165.

146. Новиков А.И. Инфекции, передающиеся половым путем, и эк-зоцервикс / А.И. Новиков, A.B. Кононов, И.Г. Ваганова.- М, 2002.-176с.

147. Новиков B.C. (ред.) Программированная клеточная гибель / B.C. Новиков.- СПб, 1996.- 276 с.

148. Новикова Е.Г. Диагностика предраковых заболеваний и начальных форм рака шейки матки / Е.Г. Новикова // Заболевания шейки матки, влагалища и вульвы / Под ред. В.Н. Прилепской.- 3-е изд.-М, 2003.1. C.151-157.

149. Нудольская O.E. Предраковое состояние шейки матки и тела матки / O.E. Нудольская.- М, 1947.- 124 с.

150. Определитель бактерий Берджи: В 2-х т. / Ред. Дж. Хоулт и др.: Пер. с англ.-М., 1997.- 498 с.

151. Пальцев М.А. Межклеточные взаимодействия / М.А. Пальцев, A.A. Иванов.- М., 1995.- 224 с.

152. Петров C.B. Руководство по иммуногистохимической диагностике опухолей человека / C.B. Петров, Н.Т. Райхлин (ред.).- Казань, 2000,288 с.

153. Пинегин Б.В. Влияние глюкозаминилмурамилдиперида на иммунный статус и клиническое состояние больных с поражениями шейки матки вирусом папилломы человека / Б.В. Пинегин, Г.Н. Минкина, И.Б. Ма-нухин и др. // Иммунология.- 19941- № 3.- С.46-48.

154. Пирс Э. Гистохимия теоретическая и прикладная: Пер. с англ. /Э. Пирс.-М., 1962.-962 с.

155. Покровский В.А. Дисплазия и внутриэпителиалъная карцинома шейки матки / В.А. Покровский, В.П. Козаченко, П.И. Куколева (ред.).-М., 1970.-247 с.

156. Поморгайло Е.Г. Особенности клеточного обновления и апоптоз эпителия в различных отделах толстой кишки человека: Автореф. дис. канд. биол. наук / Е.Г, Поморгайло.- Новосибирск, 2002.-21 с.

157. Пономарева Ю.Н. Сравнительная оценка состояния защитных систем при заболеваниях шейки матки. Автореф дис. . канд. мед. наук / Ю.Н. Пономарева.- М, 200Г- 21 с.

158. Пономарева Ю.Н. Апоптоз при диспластических поражениях шейки матки / Ю.Н. Пономарева, Т.Е. Белокриницкая // Матер. VI Российского форума «Мать и дитя».- 2004.- С.447.

159. Прилепская В.Н. Морфофункциональные особенности шейки матки у женщин, применяющих гормональную контрацепцию / В.Н. Прилепская, Н.И. Кондрашов, Н.М. Назарова // Акуш. и гин.-1991,-№2,-С.6-10.

160. Прилепская В.Н. Лечение фоновых заболеваний шейки матки у молодых нерожавших женщин /В.Н. Прилепская, М.Н. Костава, Н.М. Назарова // Акуш. и гин.- 1992.- №> 8-12.- С.53-56.

161. Прилепская В.Н. Заболевания шейки матки: Клинические лекции / В.Н. Прилепская.- М., 1997.- 88 с.

162. Прилепская В.Н. Вагинальный кандидоз / В.Н. Прилепская, A.C. Ан-кирская, Г.Р. Байрамова и др.- М„ 1997.- 40 с.

163. Прилепская В.Н. Кольпоскопия: Практическое руководство /

164. B.Н. Прилепская, С.И. Роговская, Е.А. Межевитинова.- М., 1997.-108с.

165. Прилепская В.Н. Возрастные особенности шейки матки. Современные методы диагностики патологии шейки матки / В.Н. Прилепская //Акуш. и гин.- 1998.- № 6.- С.51-54.

166. Прилепская В.Н. Значение вируса папилломы человека в развитии диспластических. процессов шейки матки / В.Н. Прилепская, Н.И. Кондриков, Т.Н. Бебнева // Гинекология.- 2000.- Т. 2, № 3,1. C.80-82.

167. Прилепская В.Н. Патология шейки матки / В.Н. Прилепская, H.H. Кондриков, Е.В. Гогаева /7 Практическая гинекология / Под ред. В.И. Кулакова, В.Н. Прилепской.- М., 2001.- С.9-39.

168. Прилепская В.Н. Этиопатогенез, диагностика и современные направления в лечении бактериального вагиноза / В.Н. Прилепская, Г.Р. Бай-рамова//Рус. мед. журнал.- 2002,- Т. 10, № 18.- С.795-797.

169. Прилепская В.Н. Эктопии и эрозии шейки матки /В.Н. Прилепская, Е.Б. Рудакова, A.B. Кононов.- М., 2002.- 176 с.

170. Прилепская В.Н. Заболевания шейки матки, влагалища и вульвы: Клинические лекции / В.Н. Прилепская (ред.).- 3-е изд.-М„ 2003.- 432 с.

171. Робинсон М.В. Апоптоз клеток иммунной системы / М.В. Робинсон,

172. B.А. Труфакин // Успехи современной биологии.- 1991.-TJI11,№2.1. C.246-259.

173. Ровенский Ю.А. Клеточные и молекулярные механизмы опухолевой инвазии / Ю.А. Ровенский // Биохимия.- 1998.- Т.63, № 9.-С. 1204-1221.

174. Роговская С.И. Препараты интерферона и интерфероногены в лечении заболеваний половых органов, вызванных папилломави-русной инфекцией / С.И. Роговская, Н.С. Логинова, Л.З. Файзуллин и др. //ЗППП.- 1998.- № 5.- С.27-30.

175. Роговская С.И. Апоптоз при патологии шейки матки, ассоциированной с вирусом папилломы человека / С.И. Роговская // Гинекология.- 2000.- Т. 2, № 3.- С.91-93.

176. Роговская С.И. Апоптоз в ткани шейки матки женщин при патологиях, ассоциированных с вирусом папилломы человека / С.И. Роговская, Г'.Т. Сухих, A.B. Жданов и др. // Бюллетень эксперим. биологии и медицины.- 2001.- Т. 131, № 6.- С.

177. Роговская С.И. Бактериальный вагиноз и папилломавирусная инфекция / С.И. Роговская, В.Н. Прилепская // Гинекология,- 2002.-Т. 4, № 3.- С. 126-130.

178. Роговская С.И. Возможности кольпоскопии / С.И. Роговская // Заболевания шейки матки, влагалища и вульвы / Под ред. В.Н. Прилепской,-3-е изд.- М. 2003.- С.26-39.

179. Роговская С.И. Дифференцированная терапия папилломавирусной инфекции / С.И. Роговская, В.Н. Прилепская // Генитальные инфекции и патология шейки матки: Клинические лекции.- Омск, 2004.- С.58-68.

180. Романенко A,M. Апоптоз и рак / A.M. Романенко // Арх. патологии.-1996.- Т.58, вып. 3.- С. 18-23.

181. Рудакова Е.Б. Пролифератпвная активность эпителия шейки матки при инфекциях, передаваемых половым путем / Е.Б. Рудакова, A.B. Кононов, ИТ. Возникевич // Акуш. и тин.- 1995.- № 1,-С.48-50.

182. Рудакова Е.Б. Псевдоэрозия шейки матки (клиника, диагностика, лечение): Автореф. дис.д-ра мед. наук / Е.Б.Рудакова.-М, 1996.- 41с.

183. Русакевич П.С. Заболевания шейки матки / П.С. Русакевич.-Минск, 2000.- 368с.

184. Самойлов Р. С. B-клеточный иммунитет / Р. С. Самойлов, В.М. Мань-ко /Гематол. и трансфузиол.- 1993.- № 4.- С. 15-18.

185. Сапин М.Р. Иммунная система человека / М.Р. Санин, A.A. Эгинген.-М., 1996.- 304 с.

186. Сапожников А.Г. Гистологическая и микроскопическая техника: Руководство / А.Г. Сапожников, А.Е. Доросевич.- Смоленск, 2000.-476 с.

187. Сапрыкина O.A. Состояние местного иммунитета и его коррекция у больных с фоновыми и предраковыми заболеваниями шейки матки в сочетании с папилломавирустгой инфекцией: Автореф. дис. канд. мед. наук / O.A. Сапрыкина.- М., 1994.- 21 с.

188. Саркисов Д.С. Общая патология человека / Д.С. Саркисов, М.А. Пальцев, Н.К. Хитров.- М., 1995.- 272 с.

189. Саркисов Д.С. Некоторые особенности взаимоотношений макро- микроорганизмов с общепатологических позиций / Д.С. Саркисов // Пробл. туберкулеза.- 2000.- К» 5.- С.3-6.

190. Сафронникова Н.Р. Факторы онкологического риска при па-пилломавирусной инфекции / Н.Р. Сафронникова, М.И. Зарайский,

191. A.Б. Чухжшич // Вопр. онкологии.- 2003 = Т. 49, № 4.- С.450-454.

192. Семченко В.В. Международная гистологическая номенклатура /

193. B.В. Семченко, Р.П. Самусева, М.В. Моисеева, 3.JI. Колосова (ред.).-Омск, 1999.-156 с.

194. Сепетлиев Д.А. Статистические методы в научных медицинских исследованиях: Пер. с болг. / Д.А. Сепетлиев.- 1968.- 419 с.

195. Серов В.Н. Цервикоскопия в диагностике заболеваний шейки* матки / В.Н. Серов, A.A. Кузмин // Заболевания шейки матки, влагалища и вульвы / Под ред. В.Н. Прилепской.- 3-е изд.- М., 2003.-С.56-65.

196. Скулачев В.П. Феноптоз: запрограммированная смерть организма / В.П. Скулачев // Биохимия.- 1999.- Т. 64, вып. 12.- С. 1679-1688.

197. Сметник В.П. Неоперативная гинекология: Руководство для врачей /

198. B.П. Сметник, Л.Г. Тумшювич.- М., 1997.- 591 с.

199. Сметник В.П. Селективные модуляторы эстрогенных рецепторов: альтернатива заместительной гормонотерапии / В.П. Сметник, С.Н. Карелина, Т.Е. Самойлова // Акуш. и гин.- 2001.- № 3.- С. 10-12.

200. Солодовников В.М. Генитальный герпес / В.М. Солодовников // Заболевания, передаваемые половым путем.- Горький, 1989.-С.227-232,

201. Справочник Видаль: Лекарственные препараты в России: Справочник.- М., 2004.- Б-379.

202. Степанов А.Д. Норма, болезнь и вопросы здравоохранения / А.Д. Сте-панов.-Горький, 1975.- 279 с.

203. Сутягина С.Н. Степень значимости папилломавирусной инфекции в развитии цервикальной интраэпителиальной неоплазии шейки матки./

204. C.Н. Сутягина // Международный Конгресс «Профилактика, диагностика и лечение гинекологических заболеваний»: Тез. докл.-М., 2003,-С.80.

205. Сухих Г.Т, Ano птоз в гормональнозависимых тканях репродуктивнойсистемы / Г.Т. Сухих, М.М. Дементьева. В.Н. Серов и др. // Акуш. и гин.- 1999.-№5.- С. 12-14.

206. Телешева Л.Ф. Подходы к иммунокоррекции при цервицитах / Л.Ф. Телешева, В.Ф. Долгушина, В.В. Сахарова и др. // Иммунология.-1999.-№ 6.-С.63.

207. Удут В.В. Комплексная оценка нормы по данным показателей нервного, эндокринного и иммунологического статуса / В.В. Удут, С.А. Наумов, Е.С. Смольянинов и др.// Бюл. Сиб. отд-ния АМН СССР.-1991.-№2.-С.8-11.

208. Уманский С.Р. Апоптоз: молекулярные и клеточные механизмы / С.Р. Уманский // Молек. биол.-1996.- Т. 30, вып. 3.- С.487-502.

209. Урбах В.Ю. Стаистический анализ в биологических и медицинских исследованиях / В.Ю. Урбах.- М., 1975.- 295 с.

210. Устюжанина Л.А. Патология шейки матки при хламидийной инфекции: клиник, диагностика, лечение: Автореф. дис. . канд. мед, наук /Л. А. Устюжанина.- М„ 1999.- 17 с.

211. Устюжанина Л.А. Патология шейки матки при хламидийной инфекции: Возможность комплексной терапии / Л. А, Устюжанина, В.Н. Прилепская. // Акуш. и гин.- 2000.- № 5.- С.53-56.

212. Утешев Д.Б, Апоптоз: фармакологические аспекты / Д.Б. Утешев, A.B. Сергеев, Б.С. Утешев // Эксперим. и клинич. фармакол.-1998.-Т. 61, вып.А-С. 57-65.

213. Фильченков A.A. Апоптоз и рак / A.A. Фильченков, P.C. Стойка.-Киев, 1999.- 184с.

214. Франк Г.А. Антиген ядер иролиферирующих клеток при предраковой патологии шейки матки / Г.А. Франк, Г.Н. Минкина, Т.В. Симонова// Арх. патологии,- 1997,- Т.59, вып. 9,- С.30-33.

215. Фролова И.И. Клинико-морфологические исследования диске-ратоза и неопластических изменений эктоцервикса при сопутствующей гинекологической патологии; Автореф. дис. . канд. мед. наук/И.И. Фролова,-М, 2002.- 19с.

216. Фролова И.И. Иммуногистохимические исследования дискератоза и неопластических изменений эктоцервикса при гинекологической патологии / И.И. Фролова, Г.М. Местергази, В.Е. Радзинский и др.

217. Арх. патологии,- 2002.- Т.64, вып. 6,- С.23-26.

218. Фролова И.И. Аспекты этиологии и патогенеза цервикальных интра-эпителиальных неоплазий и рака шейки матки / И.И. Фролова // Вопр. тин., акуш. и перинатол.- 2003.- Т. 2, № 1.- С. 78-86.

219. Фролова И.И. Диагностика цервикальных интраэпителиальных неоплазий: реальность и перспективы / И.И. Фролова // Вопр. гин., акуш. и перинатол,- 2003.- Т. 2, № 4. с. 80-83.

220. Фролова И.И. Цервикальные интраэлителиальные неоплазий и диске-ратозы шейки матки /И.И. Фролова, И.И. Бабиченко, Г.М. Местергази.- М., 2004,- 88 с.

221. Фролова О.Г. Гинекологические заболевания в Международной статистической классификации 10-го пересмотра / О.Г. Фролова, P.A. Кузмичева, В.Н. Юдаев // Акуш. и гин.- 1999.- № 3.- С.53-55.

222. Хайнцдь С. Лазерная хирургия. Оперативная гинекология / С. Хайнцлъ / Под ред. В.И. Кулакова.- М., 1999,- С.35-40.

223. Хансон К.П. Современные представления о канцерогенезе рака шейки матки / К.П. Хансон, E.H. Имянитов // Пракг. онкол.- 2002.-Т. 3, №3.-С.145-155.

224. Хмелевской В.И. Влияние дерината и его сочетанного применения с фторхинолонами на факторы врожденного иммунитета у пациентов с различными формами рожи / В.И. Хмелевской, А. И. Конопля // Курский науч.-практ. вестник.- 2002,- № 2-3.- С.93-97.

225. Хмельницкий O.K. Дифференциальная диагностика микозов при гистологическом исследовании: Лекция для врачей-курсантов / O.K. Хмельницкий.- Л., 1984.- 21 с.

226. Хмельницкий O.K. Патоморфологическая диагностика гинекологических заболеваний / O.K. Хмельницкий.- СПб., 1994.228. Хмельницкий O.K. Цитологическая и гистологическая диагностиказаболеваний шейки и тела матки / O.K. Хмельницкий.- СПб., 2000.336 с.

227. Хэм А. Гистология / А. Хэм, Д. Кормак.- М„ 1983.- Т. 5.- 296 с.

228. Хэтч К. Дисплазия шейки матки, влагалища и вульвы / К. Хэтч, Н. Хэ-кер // Гинекология по Э.Новаку / Под ред Дж. Берек, И. Ада-ши, П.Хиллард,- 52-е изд.: Пер. с англ.- М., 2002,- С.280-303.

229. Хэтч К. Злокачественный опухоли шейки матки и влагалища / К. Хэтч, Я. Фу // Гинекология по Э.Новаку / Под ред Дж. Берек, И. Адаши, П.Хиллард,- 12-е изд.: Пер. с англ.- М., 2002.- С.702-723.

230. Цыпленкова ВТ. Апоптоз / ВТ. Цыпленкова, П.Н. Бескровно-ва// Арх. патологии.- 1996.- Т. 58, вып. 5.- С.71-14.

231. Черезов А.Е. Общая теория рака: тканевой подход / А.Е. Черезов.- М., 1997.-252 с.

232. Чигринец О.В. Этиологические и патогенетические аспекты, оптимизация диагностики и терапии хронических цервицитов / О.В, Чигринец: Автореф. дис,. канд. мед. наук.- Челябинск, 2004,- 25 с.

233. Шабад Л.М. Предрак в экспериментально-морфологическом аспекте / Л.М. Шабад.- М., 1967.- 384 с.

234. Шаймарданова Г. И. Клинические проявления папилломавирусной инфекции гениталий женщин / Г.И. Шаймарданова, A.M. Савичева,

235. С.Я. Максимов // Журнал акушерства и женских болезней,- 2001.-T.XLX, вып.2.- С. 14-19.

236. Шарапова О.В. Современные проблемы охраны репродуктивного здоровья женщин / О.В. Шарапова // Вопр. гин., акут, и пери-ыатол.-2003.- Т. 2, № 1.- С.7-10.

237. Шварцман Я.С. Местный иммунитет / Я.С. Шварцман, Л.Б. Хазенсон.-Л., 1978.-223 с.

238. Шевченко И.Т. Элементы вариационной статистики для медиков / И.Г. Шевченко, О.П. Богатов, Ф.П. Хрипта Ф.П.,- Киев, 1970.-105с.

239. Шубич М.Г,, Медиаторные аспекты воспалительного процесса / М.Г. Шубич, М.Г. Авдеева// Арх. патологии.- 1997.- Т.59, вып. 2.-С.3-8.

240. Щелкунов С.И. Цитологический и гистологический анализ нормальных и малигнизированных структур / СИ. Щелкунов.- Л., 1971.-400 с.

241. Яковлева И.А. Морфология и гистогенез^ предрака шейки-' матки / И.А. Яковлева II Акуш. и гин,- 1978.-№ 12.-С. 12-14'.

242. Яковлева И.А. Морфологическая диагностика предопухолевых процессов, и опухолей матки- по биопсиям и соскобам /И.А. Яковлева, Б.Г. Кукутэ.-Кишинев, 1979.- 145 с.

243. Яковлева. И.А. Эпителий шейки матки в процессе малигнизации / И.А. Яковлева, А.П. Черный, Э.Р. Боттарь.- Кишинев; 1981.-128с.

244. Яковлева И.А. Морфология и гистогенез дисплазий шейки матки / И.А. Яковлева, А.П1 Черный // Арх. патологии.- 1989:- Т. 51, вып.6.-С.32-37.

245. Ярилин A.A. Апоптоз и его место в иммунных процессах / A.A. Яри-лин//Иммунология.- 1996.-№ 1.- С. 10-23.

246. Ярилин A.A. Система цитокинов и принципы,ее функционирования в* норме и при патологии / A.A. Ярилин // Иммунология.-1997.-Ко5.-С.7-14.

247. R.Mi Aiani, K. Munger // J. Clin. Oncol-1998.- Vol. 16:- P;330-337. 254". Allen S.M: Cervical intraepithelial neoplasia: false negative smears / S.M1-.

248. Alonio L.V. Early Herpes;SimpleXi,Virus proteinsias risk marcers progression of papillomavirus cervical lesions retrospective study / L.V. Alonio,

249. D. Dalbert, J: Mural // The Cervix and the; lower female genital tract.-1993.- Vol. 11, N<2 4.- P. 161-164.

250. Anguenot JJL Combined screening for Chlamydia trachomatis and squamous intraepitheiial lesions using are single liquid-based cervical sample / J.L. Anguenot, de F. Marval, P. Vassilakos // Hum. Reprodi-2001.

251. Vol.16 (Suppl 10).- P.2206-2210.

252. Anttila T. Serotypes of Chlamidia trachomatis and risk for cervical squamous cell carcinoma / T. Anttila // JAMA.- 2001.- V'ol 285, N2 1,-P.47-51.

253. Arai T. Role apoptosis in modulation of the growth of human colo-rectal and villous adenomas / T. Arai, J. Kino // J. Pathol.- 1995.- Vol. 176.-P.37-44.

254. Auborn KJ. Treatment of HPV-infection / KJ. Aubora // Clin. Lab. Med.-2000.- Vol. 20, K» 2.- P.407-421.

255. Baldauf J.J. Screening histories of incidence cases of cervical cancer and high grade S1L: A comparison / J.J. Baldauf, M. Dreyfus, J/ Ritter et al. // Acta Cytol- 1997.- Vol. 41, M 5.- P.1431-1438.

256. Barrasso R. Human papillomaviruses and cervical intraepithelial neoplasia; the role of colposcopy / R. Barrasso, F. Coupez, M. lonesco et al // Gynecol. Oncol.- 1987.- Vol.27.- P. 197-207.

257. Barrasso R. Human papillomavirus infection the uterine cervix: the role of colposcopy / R. Barrasso // The Cervix and the lower female genital tract.-1992.-Vol. 10, M 2.- P.95-99.

258. Barten G. Verlaufskontrollen bei C1N und kondilomatosen lasionen der cervix uteri / G. Barten // Zbl. Gynacol.- 1990.- Bd. 112, ht. 2.- S.99-108.

259. Becker T.M, Cervical papillomavirus infection and cervical dysplasia in Hispanic Native American, and non-Hispanic white women in neir Mexico / T.M. Becker, CM, Wheeler, N.S. McGough // Am. J. Public. Health.-1991.- Vol.81, .Mi 5.- P.582-586.

260. Bedaiwy M.A. Recurrent osseous metaplasia of the cervix after loop elec-trosurgical excision / M.A. Bedaiwy M.A., J.M. Goldberg, C.V. Biscotti // Obstet. Gynecol.- 2001.- Vol. 98 (Suppl. 2).- P.968-970.

261. Beral V. Mortality associated with oral contraceptives use: 25 year follow up of cohort of 46000 / V. Beral, C. Hermon, C. Kay et al. // Brit. Med. J.-1999,- Vol.318.- P.96-101.

262. Berek J.S. Novak's Gynecology: 12th ed. / J.S. Berek, E.Y. Adashi, P.A. Hiflard (eds.).- Baltimore, 1996.- 914 p.

263. Bernard C. Viral coinrectioiis in human papillomavirus-associated anogeni-tal lesions according to the serostatus for the human immunodeficiency virus / C. Bernard, C. Mougin, L. Madoz L. et al. // Int. J. Cancer.- 1992,-Vol.52.- P. 731-735.

264. Beutoer K.R. Therapeutical approaches to genital warts / K.R. Beutner, A. Ferenczy // Am. J. Med-1997.- Vol. 102, >fe 5A.-P.28-37.

265. Bigrigg M.F. Colposcopic diagnosis and treatment of cervical dysplasia at a single clinic visit / M.F. Bigrigg, B.W. Colding, P. Pearson et al. //Lancet- 1990.- Vol. 396.- P. 229-231.

266. Boriso V.I. Problems of diagnosis and treatment of cervicitis / V.I, Boriso, E. Shopova, K. Mainkhard // J. Akush. Ginekol. (Sofia).- 1999.-Vol. 38 (Suppl. l).-P.60-63.

267. Bosch F.X. Prevalence of human papilomavirus in cervical cancer: A worldwide perspective / F.X. Bosch M. Manos, N. Munoz et al.// J. Natl. Cancer hist-1995.- Vol.87.- P.796-802.

268. Bowen I. Programmed cell death in tumors and tissues / L Bowen, S. Bo-wen,-London, 1990.

269. Bowen 1. Mitosis and Apoptosis: Matters of life and death /1. Bowen, S. Bowen, A. Jones.- London, 1998.- 240 p.

270. Brinton L.A. Risk Factors for Cervical Cancer by Histology / L.A. Brinton, R. Herrero, W.S. Reeves et al. // Gynecol. Oncol.- 1993.- Vol. 53, .N23.-P.301-306.

271. Broders A. Carcinoma in situ contrasted with benign penetrating epithelium/A. Broders //JAMA.- 1932.- Vol. 99.- P. 1670-1674.

272. Bromfield P.I. Cervical screening and teenage women / P.I. Brom-field, J.D. Duncan//Rec. Adv. Obstet. Gynecol.- 1992.- Vol. 18.-P. 155-160.

273. Buja L.M. Apoptosis and necrosis: basic types and mechanisms of cell death / L.M. Buja, M.L. Eigenbrodt, E.H. Eigenbrodt // Arch. Pathol. Lab. Med.- 1993.-Vol. 117.-P. 1208-1214.

274. Burghardt E. Premalignant condition of the cervix / E. Burghardt // Clin. Obstet. Gynecol.- 1976.- M» 3.- P.257-294.

275. Carson D.A. Apoptosis and disease / D.A. Carson, J.M. Ribeiro // Lancet-1993.-Vol. 341,-P. 1251-1254.

276. Castellsague X. Male circumcision, penile human papillomavirus infection, and cervical cancer in female partners / X. Castellsague // N. Engl. J. Med.-2002.- Vol. 346, M 15.- P. J105-1112.

277. Chao D.T. BCL-2 family: regulators of cell death / D.T. Chao, SJ. Kors-meyer//Ann. Rev. immunol.- 1998.- Vol. 160.-P.395-419.

278. Chen M. Human herpesvirus 6 infects cervical epithelial cells transacti-vaies human papillomavirus gene expression / M. Chen, N. Popescu, C. Woodworth et al.// J. Virol.- 1994.- Vol.68.- P. 1173-1178.

279. Cheng A.L. Phase and clinical trial of church chemopreventive agent, in patients with high-risk or prenialignaiit lesions / A.L. Cheng, C.Ii. Hsu, J.K. Lin // Anticancer Res.- 2001.- Vol. 21, (Suppl. 4B).- P.2895-2900.

280. Coleman D.V. Biopsy Pathology and Cytology of the cervix / D.V. Coleman, D.M. Evans.- London, 1987.- 245 p.

281. Creagli T. Pathologist variation in reporting cervical borderline epithelial abnormalities and cervical intraepithelial neoplasia / T. Creagh, J.K. Bridger, E, Kupek et al.// J, Gin. Pathol.- 1995.- Vol. 48.-P.59-61.

282. Cross S.S. immunohistochemical demonstration of estrogen and progesterone receptors /S.S. Cross //J. Clin. Pathol.- 2001.- Vol.54, N<> 1.-P.78-79.

283. Crum C.P, Cervical papillomaviruses segregate within morphologically distinct precancer lesions / C.P. Crum// J. ViroL- 1985.-Vol. 54.-P.675-683.

284. Crum C.P. Genital Papillomaviruses and Related Neoplasms / C.P. Crum, G.J. Nuovo.- N.Y., 1991.- 378 p.

285. Crum C.P. Cervical intraepithelial neoplasia / C.P. Crum, CM McLachlm // J. Cell. Biochem.- 1995.- Vol. 23,- P.71-79.

286. Crum C.P. et al. Pathology of Early Cervical Neoplasia.- N.Y., 1996.- 457 p.

287. Crum C.P. The Female Genital Tract / C.P. Crum // Robbins Pathologic Basis of Disease / Eds. R.S. Cotran, V. Kumar, T. Collins.-Philadelphia, 1999.- 6th ed.-P. 1035-1091.

288. Davison J.M. Detecting premalignant cervical lesions: Contributions of screening colposcopy to cytology / J.M. Davison, J.J. Marty // J. Reprod. Med.- 1994.-Vol. 39.-P.388-392.

289. Demeter L.M. Induction of proliferating cell nuclear antigen in differentiated keratinocytes of human papillomavirus infected lesions / L.M. Demeter, MIL Staler, T.R. Broker, L.T. Chow // Hum. Pathol. -1994,. vol. 25.- P.343-348.

290. Demopoulos R.I. Endocervical gland involvement by cervical intraepithelial neoplasia grade 3 / R.I. Demopoulos, L.F. Horowitz, E.C. Vamvakas // Cancer.-1991.- Vol. 68.- P. 1932-1936.

291. Dhanawada K.R, Characterizations of human keratinocytes transformed by high risk human, papillomavirus types 16 or 18 and herpes simplex virus type 2 / K.R. Dhanawada, L. Garrett, P. Smith // J. Gen. Viral.- 1993.- Vol. 74.- P.955-963.

292. Dtas E.P. Condyloma acuminatum: its histopathological pattern / E.P. Dias, A.L. Gouvea, C.C. Ever//Rev. Paul. Med.- 1997.- Vol. 115, N» 2.-P. 13831389.

293. Dickman S. First p53 relative may be a new tumor suppressor / S. Dickman // Science.- 1997.- Vol. 277, K 5332.- P. 1605-1606.

294. DiPaolo J.A. HSV-2 induced tumourigenicity in HPV-16 immortalized human genital keratinocytes / J.A. DiPaolo, CD. Woodworth, N.C. Popescuet al. // Virology.- 1990.- Vol. 177.- P.777-779.

295. Dosaka-Akita FT. Abnormal p53 expression of human lung cancer is associated with histologik subtypes and patient smoking history / H. Dosaka-Akita, M. Shindon, M. Fujino // Amer. J. Clin. PathoL- 1994.-Vol.lOZ-P. 660-664.

296. Drapkin A.L, Cervical intraepithelial neoplasia in HJV-infected women in southeastern US population / A.L. Drapkin, EJ. Livingston, R. Dodge // South Med. J.- 1997.- Vol. 90, N<i 9.- P.893-896.

297. Ehgh V. Human papillomavirus and cervical intraepithelial neoplasia grade 2 and 3: correlation between cytohistormorphological findings and PCA-analysis / V. Ehgh, A. Saner, A. Olsen, K. Cioen // Acta. Cy-tol.- 1996.-Vol.40, K» 4.- P.804.

298. Evan G.l. Proliferation, cell cycle and apoptosis in cancer / G.I. Evan, K.H. Vousden//Nature.- 2001.- Vol. 41 L- P.342-348.

299. Fand S.B. The histochemistry of human cervical epithelium / S.B. Fand // The biology of the cervix / Eds.- R.I. Blandau, K. Moghissi.-Chicago, 1973.-P. 103-154.

300. Fahey M.T. Meta-analysis of Pap test accuracy / M.T. Fahey, 1. Ir-wig, P. Macaskill//Epidemiol.- 1995.-Vol. 141.- P.680-689.

301. Fernandes-Alriemri T. Apoptosis / T. Fernandes-Alnemri, A. Taka-shi, S. Hillis et al. // Scientist- 1997.- Vol. 11, M> 24.- P.33-44.

302. Ferrera A. A sero-epidemiological study of the relationship between transmitted agents and cervical cancer in Honduras / A. Ferrera,

303. M.F. Bay, P. Herbrink et al. // Int. J. Cancer.- 1997.- Vol. 73, X 6.-P.781-785.

304. Pollen M. A randomized clinical trial of 4-hydroxyphenilretinamide forhigh-grade squamous intraepithelial lesions of the cervix / M. Fol-len, E.N. Atkinson, D. Schottenfeld // Clm. Cancer Res.- 2001.- Vol. 7 (Suppl.ll).-P.3356-3365.

305. Frankowski A. Lymphocyte subpopulations in the blood of women with HPV 16 positive and negative cervical cancer / A. Frankowski, K. Wic-torowicz, W. Kedria et al. // J. Gynecol. Oncol.- 1997.- Vol. 18, M> 5.-P.394-396.

306. Franquemont D.W. Prediction of "high-rise" cervical papillomavirus infection by biopsy morphology / D.W, Franquemont, B.E. Ward, W.A. Anderson et al. // Am. J. Clin. Pathol.- 1989.- Vol. 92!- P.577-582.

307. Frazer J.H. The role of the immune system in anogenital human papillomavirus / l.H. Frazer // Austral. J. Dermatol.- 1998.- Vol. 39, JV2 1.-P.5-7.

308. Frega A. Cervical intraepithelial neoplasia and bacterial vaginosis: correlation or risk factor? / A. Frega, P. Stentella, G. Sperga et al. // Eur. J. Gynecol. Oncol.- 1997.- Vol. 18, Js° I.- P.76-77.

309. Friedrich E.R. The normal morphology and ultrastructure of the cervix / E.R. Friedrich // The biology of the cervix / Eds.- R.I. Blandau, K. Mog-bissi.-Chicago, 1973.-P.79-102.

310. Furuya H. Apoptosis and cell growth fraction in normal, displastic and neoplastic squamous epithelium of uterine cervix / H. Furua, H. Yabushita, M. Nogushi, M. Nakam'sy // Nippon Sanka Fujinka Gakkai Zasshi.- 1995.-Vol. 47, № 2.-P. 141-148.

311. Gori J, Laser vaporization, Cryotherapy and trichloracetic Application in the therapy of ectocervical condylomatous lesions: a comparison

312. Green D.R. Apoptotic309. DiPaolo J.A. HSV-2 induced tumourigenicity in HPV-16 immortalized human genital keratinocytes / J.A. DiPaolo, C.D. Woodworth, N.C. Popescu et al // Virology.- 1990.- Vol. 177.- P.777-779.

313. Grimes D.A. Primary prevention of gynecologic cancer / D.A. Grimes, K.E. Economy // Am. J. Obstet. Gyneeol.- 1995.- Vol. 172.-P.227-235.

314. Grqham S. Sex partners and herpes simplex virus 2 in the epidemi-olog> of cancer of the cervix / S. Grqham, W.E. Rawls, M. Swanson et al. //Am. J. Epidemic.- 1982.-Vol. 115.- P.729-= 735.

315. Haba T. CJonaJ analysis of cervical intraepithelial neoplasia / T. Haba, T. Enomoto, M. Fujita et al. // Abstr. Proc. Ann. Meet. Am. As-soc. Cancer Res.- 1997.- P.38 (A717).

316. Hakarna M. Cost-effectiveness of organized or spontaneous cervical cancer screening programs / M. Hakama // Int. Cogr. STD, 12th Meet. 1SSTDR & 14th Reg. Meet. 1USTL- Seville, 1997.- P.69.

317. Hamperi H. The cervix uteri at different ages / H. Hamperi, C. Kaufman // Obstet. Gyneeol.- 1959.- M- 4.- P.621-631.

318. Hartveit F. Risk of cervical intraepithelial neoplasia in women with glomerulonephritis / F, Hartveit, B. Bertelsen, S. Thunold et al. // BMJ.-1991.-Vol. 302, JV2 16.- P.375-377.

319. Heatley M.K. The prognosis in cervical epithelial changes of uncertain significance in similar to that of cervical intraepithelial neoplasia grade 1 / M.K. Heatley // J. din. PathoL- 2001.- Vol. 54, JVk 6.- P.474-475,

320. Heenen M. The growth fraction of normal human epidermis / M. Heenen, P. Galand//Dermatology.- 1997.-Vol. 194.- P.313-317.

321. Hengartner M.O. Death cycle and Swiss army knives / M.O. Hen-gartner//Nature.- 1998.-Vol. 391.-P.441.

322. Hideisteim A. Herpes simplex virus type 2: a possible interaction with human papillomavirus types 16/1 Sin the development of invasive cervical cancer / A. Hideisteim, V. Mann, L.A. Brinton et al. // Int. J. Cancer.-1991.- Vol. 49.- P.335-340.

323. Hirai Y. Cytomorphologic, cylometric and histomorphologic observations after laser therapy for cervical lesions / Y. Hirai, K. Nishide, K. Yamauchi et al. //J. Reprod. Med- 1992.- Voi 37, N* 3.- P.267-212,

324. Ho G.Y.F. Persistent genital human papillomavirus infection as a risk factor for persistent cervical dysplasia / G.Y.F. Ho, R.D. Burk, S. Klein // J. Natl. Cancer hist- 1995.-Vol. 87.-P. 1365-1371.

325. G.Y.F. FIPV 16 and cigarette smoking as risk factor for high-grade cervical intraepithelial neoplasia / G.Y.F. Ho, A.S. Kadish, R.D. Burk et al. // Int. J. Cancer.- 1998.- Vol. 78.- P.281-285.

326. Ho G.Y.F. Natural history of eervicovaginal papillomavirus infection in young women / G.Y.F. Ho, R. Bierman. L, Beardsley et al. // N. Engl. Med.- 1998.-Vol. 338, № 7.- P.423-428.

327. Holly T.A. Cervical intraepithelial neoplasia, cervical cancer and HPV / T.A. Holly //Ann. Rev. Public. Health.- 1996.- Vol. 17.- P. 69-84.

328. Hopwood D. Atrophy and apoptosis in the cyclical human endo-metrium / D. Hopwood, D.A. Levison // J. PathoL- 1976.- Vol. 119.-P.159-166.

329. Hulman G. Frequency of cervical intraepithelial neoplasia following large loop excision of the transformation zone / G. Hulman, C.J. Pickles, C.A. Gie et al. II J, Clin. Pafhol.- 1998.- Vol. 51, Jfc 5.- P.375-377.

330. Isacson C. Both cell proliferation and apoptosis increase with lesion grade in cervical neoplasia but do not correlate with human papillo-mavtrus type / C. Isacson, T.D. Kessis, L. Hendrick, K.R. Cho // Cancer Res.- 1996.- Vol. 53, M 4.- P.669-674.

331. Iskaros B.F. Tenascin expression in intraepithelial neoplasia and invasive carcinoma of the uterine cervix / B.F. Iskaros, L.G. Koss // Arch. Palhol. Lab. Med.- 2000.- Vol. 124 (Suppl. 9).- P. 1282-1286.

332. Ismail S.M. Observer variation in histopathological diagnosis and grading of cervical intraepithelial neoplasia / S.M. Ismail, A.B. Cole-lough, J.S. Dinnen et al. //BMJ.- 1989.- Vol. 298 = P.707-710.

333. Israels L. Apoptosis / L. Israels, E. Israels // The Oncologist-1999,- Vol. 4. N2 4.- P.332-339.

334. Jeng M.-H. Estrogen receptor expression and function in long-term estrogen-deprived human breast cancer cells / M.-H: Jeng, M.A. Shup-nic, T.P. Bender, R.G. Santen // Endocrine!.- 1998:- Vol.139.- P.4164-4174.

335. Kadich A.S. Human papillomavirus of different types in precancer-ous lesions of the uterine cervix: histologic, inimunocytochemical and ultrastructural studies / A.S. Kadich, P, Burk, Y. Kress et al, // Hum. Pathol,- 1986,-Vol. 17.-P.384-392.

336. Kadich A.S. Biologic characteristics of specific human papillomavirus types predicted from morphology of cervical lesions / A.S.

337. Kadich, R.J. Hagan, D.B. Ritter et al. // Hum. Pathol.- 1992- Vol. 23.-P. 1262-1269.

338. Kaufman R.H. HPV-itifection and cervical carcinoma / R.H. Kaufman, E. Adam // Clin. Obstet. Gynecol.- 2000.- Vol. 43, .Nb 2.- P.363-380.

339. Ken* J.F.R. Apoptosis: a basic biological phenomenon with wide-ranging implications in tissue kinetics / J.F.R. Kerr, A.H. Wyllie, A.R. Currie // Brit. J. Cancer,- 1972.- Vol. 26.- P.239-257.

340. Kerr J.F.R. Apoptosis: its significance in cancer and cancer therapy / J.F.R. Kerr, C.M. Wiriterfbrd, B.V. Harmon // Cancer.- 1994.- Vol. 73.-P.2013-2026.

341. Kiess W. Hormonal control of programmed cell death/apoptosis / W. Kiess, B. Gallaher // Eur. J. Endocrinol.- 1998,-Vol. 138.- P.482-491.

342. Kjellberg L. Smoking, diet, pregnancy and oral contraceptive use as riskfactors for cervical intraepithelial neoplasia in relation to human papillo-mavints infection / L. Kjellberg // Brit. J. Cancer.- 2000.- Vol. 82.-P. 13321338.

343. Koss L, Unusual patterns of squatnous epithelium of uterine cervix: cytologic and pathologic study of koilocytotic atypia / L. Koss, G.R. Dur-fee//Ann. NY Acad. Sci.- 1956.- Vol. 63.- P.1245-1261.

344. Koss L.G. Cytologic and histologic manifestation- of human papillomavirus infection of the female genital tract and their clinical significance /L.G. Koss // Cancer.- 1987,- Vol. 60.- P. 1942-1950.

345. Koss E.G. Cervical (PAP) smear: New directions / L.G. Koss // Cancer. -1993,- Vol. 71 (Supple 4).- P. 1406-1*412.

346. Koutsky L. Epidemiology of genital1 human papillomavirus infection / L. Koutsky // Am. J. Med.- 1997.- Vol. 102, Ke 5A.- P.308.

347. Krammer, j. Behrmami, P. Daniel et< al. // Curr. Upin immunot.-Vol. 6.-P.279-289.

348. Krantz K.E, The anatomy of the human cervix, gross and microscopic / K.E. Krantz // The biology of the cervix / Eds.- R.I. Blandau, K. Moghissi.-Chicago, 1973.= P.57-69.

349. Kucera E. Is high risk of HPV-infection associated with cervical' intraepithelial neoplasia / E. Kucera, G. Sluitz, K. Czervenka // Europ. J: Obstet. Gynecol. Reprod. Biol- 2001.- Vol. 100, .Nil E- P.72-76.

350. Kunnan R.J. Tumors of the Cervix, Vagina, and Vulva; Atlas of Tumor Pathology / R.J. Kurman, H.J. Norris, E, Wilkinson.- Bethesda, 1992.- 262 p:

351. Kurman R.J. The Bethesda System for Reporting Cervical/Vaginal Cytologic Diagnoses: Definitions, Criteria, and Explanatory Notes of Terminology and Specimen Adequacy / R.J. Kurman, D. Solomon'.-NY., 1994.

352. Kurman R.J. Protocol for the Examination of Specimens from Patients with Carcinoma of the Cervix / R.J. Kurman, M.B. Amin // Arch: Pathol. Lab. Med.- 1999,- Vol. 123, M> I.- P.55-61.

353. Kuzeva V. Colposcopycal, cytological and histological findings in femalepatients with STD / V. Kuzeva, P. Kostova, J. Kamarashev et al. // Abst.4th Congr. of Eur.acad. of Dermatol. Venerol.- Brussel, 1995.-VoJ. 5 (Supple D.-P.1-123.

354. Lacey J.V. Use of Hormone Replacement Therapy and Adenocar-cinomas and Squanious Cell Carcinomas of the Uterine Cervix /J.V. Lacey, L.A. Brinton, W.A. Barnes et al. // Gynecol. OncoL- 2000.- Vol. 77, Xo L-P.149-154.

355. Lane S, Human papillomaviruses, p53 and cervical neoplasia / S. Lane, M. Wells//J. Pathol.- 1994,-Vol. 172.-P.299-300.

356. Liao S.-Y. Benign and malignant pathology of the cervix, including screening / S.-Y. Liao, A. Manetta // Cur. Op. Obstet. Gynecol.- 1993.-M> 5.-P.497-5G3.

357. Limpaiboon T. P53 status and human papillomavirus infection in Thai women with cervical carcinoma / T. Limpaiboon, J. Pooart, P. Bhattara-kosol // Southeast Asian J. Trop. Med. Public. Health.- 2000.-Vol. 31 (SupplJ).-P.66-7L

358. Liu X. Induction of apoptotic program in cell-free extracts: requirement for a ATP and cytochrome C / X. Liu, C. Kim, J. Yang et al. //Ceil.- 1996.-Vol. 86, Mi 1.- P.147-157.

359. Loeb L.A. Many mutations in cancer / L.A. Loeb // Cancer Surveys.- 1996. Vol.28.-P.329-342.

360. Lorincz A.T. Human papillomavirus infection of the cervix: relative risk associations of 15 common anogenital types /A.T. Lorincz, R. Reid, A.B. Jenson et aJ. // Obstet. Gynecol- 1992.- Vol. 79,- P.428-437.

361. Luesly D. Handbook of Colposcopy / D. Luesly, M. Shall J. Jordan.-NY, 1996.- 164 p.

362. Lungu O. Relationship of human papillomavirus type to grade of cervical intraepithelial neoplasia / O. Lungu, X.W. Sun, J. Felix et al. // JAMA.-1992.- Vol.267.- P.2493-2496,

363. Macnab J.C.M. Herpes simplex virus and human cytomegalovirus: theirrole in morphological transformation and genital cancer / J.C.M. Macnab//J. Gen. Virol.- 1987.- Vol. 68.- P.2525-2550.

364. Maeda M.Y. Relevance of the rates of PCNA, Ki-67 and p53 expression according to the epithelial compartment in cervical lesions / M.Y. Maeda, M. Sinioes, A. Wakamatsu // Patliologica.- 2001.- Vol. 93 (Suppl. 3),-P189-195.

365. Mai K.T. Bilateral primary ovarian squamous cell carcinoma associated with human papillomavirus infection and vulvar and cervical intraepithelial neoplasia: A case report with review of the literature / K.T.

366. Mai, H.M. Yazdi, M.A. Bertrand et al. // Am. J. Surg. Pathol.- 1996.-Vol. 20, M>6.- P.767-772.

367. Maiman N. Cervical cancer as HIV-symptom / N, Maiman // Ob-stet. Gy-necol- 1997,-Vol. 87.-P.74-76.

368. Magnusson P. Genetic link to cervical tumors / P. Magnusson, P. Sparen, U.Gyllensten// Nature.- 1999. Vol.1, X» 400 (6739).- P.29-30.

369. Mayer H.O. Vaginal and cervical flora in patients with cervical intraepithelial neoplasia and human papillomavirus infection /H.O. Mayer, F. Girardi, H. Pickel et al. // The Cervix and the lower female genital tract.-1991.- Vol. 9, JVL' 2.- P.87-90.

370. McCluggage W,G. Interobserver variation in the reporting of cervical colposcopy biopsy specimens: comparison of grading systems / W.G. McCluggage, H. Bharucha, L.M. Caughley et al. // J. Clin. Pamol.-1996.-Vol. 49, Jfe 10.-P.833-835.

371. McKinnon K, J. High prevalence of human papillomavirus and cervical intraepithelial neoplasia in a young Australian STD population / K.J. McKirmon, R.M. Ford, J.C. Hunter // Int. J. STD. AIDS.- 1991.-Vol. 2, M> 4.- P.276-279.

372. Meisels A. Condylomatous lesions of the cervix: Cytologic, colposcopic and histopathologic study / A. Meisels, R. Fortin, M. Roy // Acta Cytol.-1977,-Vol. 21.- P.379-390.

373. Meisels A. Dysplasias of uterine cervix: Epidemiological aspects: role of age at first coitus and use of oral contraceptives / A. Meisels, R. Begin, V. Schneider//Cancer.- 1977.- Vol. 40, Kz 6.- P.3076-3081.

374. Meisels A. Human papillomavirus infection of the cervix: the atypical condyloma / A. Meisels, M. Roy, M. Fortier et al. // Acta Cytol.- 1981,-Vol. 25.-P.7-16.

375. Meyer T. Association of rare human papillomavirus types with genital pre-malignant and malignant lesions / T. Meyer, R. Arndt, E. Christophers et al.//J. Inert. Dis.-1998.- Vol. 178, K» 1.- P.252-255.

376. Mihich E. Apoptosis /E. Mihich,R.T. Schimke (eds.).- N.Y., 1994.-272p.

377. Minkina G. Participation of HPV and chlamydies in CIN Genesis / G, Minkina, G. Frank, N. Koptelova // Abstract Book of the European association of gynecologist and obstetricians, 6th meeting.- Moscow, 1991.-P. 170.

378. Mitchell M.F. The natural history of CIN and management of the abnormal Papanicolao smear / M.F. Mitchell, D. Schottenfeld // Cervical cancer and preinvasive neoplasia / Eds.- S.C. Rubin, W.J. Hoskins.-NY., 1996.-P. 103113.

379. Mitchell M.F. A randomized clinical trial of criotherapy, laser vaporization and loop electrosurgicaj excision for treatment of squamous intraepithelial lesions of the cervix / M.F, Mitchell // Obstet. Gynecol.-1998.- Vol.92, M> 5.- P.737-44.

380. Mittal K. A comparison of proliferative activity and atypical mitosis in cervical condyloma with various.HPV types / K, Mittal, R.I. De-mopoulos, M. Tata // Int. J. Gynecol. Pathol.- 1998.- Vol. 17, NO 1.-P.24-28.

381. Morelli A.E. Relationship between types of human papillomavirus and1.ngerhan's cells in cervical condyloma and intraepithelial neoplasia / A.E. Morelli, C. Senanes, P.O. Di et al. // Am. J. Clin. Pathol.-1993.-Vol. 99.-P.220-226.

382. Morris H.B. Langerhan's cells in human cervical epithelium: effects of wart virus infection and intraepitheiial neoplasia / H.B. Morris, K.S. Gatter, G. Sykes et al. // Brit. J. Obstet. Gynecol.- 1983.- Vol. 90.-P.412-420.

383. Muklieijee B. Case-control study of reproductive risk factors associated with cervical cancer /B. Mukheijee, S. Sengupta, S. Shaudhuri et al. // Int. J. Cancer.- 1994.- Vol. 59, M> 4.- P.476-4S2.

384. Munoz N. Role of parity and human papillomavirus in cervical cancer: the 1ARC multicenrtic case-control study / N. Munoz // Lancet.-2002.-Vol. 359:-P.1093-1101.

385. Nagai Y. Persistence of HPV-infection after therapeutic conization for C1N3 / Y. Nagai, T. Maehama, T. Asato et al.// Gynecol. 0ncol.-2000.-Vol.79, M> 2.- P.294-299.

386. Zur Hausen H. Papillomaviruses causing cancer: evasion from host-cell control in early events in carcinogenesis / H, Zur Hausen // J. Nat. Cancer lust- 2000.- Vol. 92; N>9.- P.690-698

387. NCf.National Cancer Institute Workshop: the 1988 Bethesda System for reporting cervical/vaginal cytological diagnosis // JAMA.-1989.- Vol. 262,-P.931-934.

388. Nelson J.H. Detection, diagnostic evaluation and treatment of dys-plasia and early carcinoma of the cervix / J.H. Nelson, J.E. Hall // CA Cancer 1 Clia- 1970.- Vol. 20.-P. 150.

389. Nicholson R.I. Quality control for the irnmunohistochemical demonstration of estrogen and progesterone receptors / R.I. Nicholson, R. Leake //J. Clin. Patliol.- 2000.- Vol. 53.- P.247.

390. Nuovo G.J. Human papillomavirus types and recurrent cervical warts / G.J. Nuovo, B.M: Pedemonte // J. Amer. Med. Ass.- 1990.- Vol. 263, .No 9.-P. 1223-1226.

391. O'Shaughnessy J. A. Treatment and prevention of intraepithelial neoplasia: an important target for accelerated new agent development / J.A. O'Shaughnessy, G.J. Kelloff, G.B. Gordon et al.// Clin. Cancer Res.- 2002.-Vol. 8 (Suppl. 2).- P.314-346.

392. Ostor A.G. Natural history of cervical intraepithelial neoplasia: A critical review / A.G. Ostor A.G. // Int. J. Gynecol. Pathol.- 1993.- Vol. 12.-P.186-193.

393. Paavonen T. Hormonal regulation of immune responses / T. Paa-vonen // Ann. Med.- 1994.- Vol. 26, K« 4.- P.255-258.

394. Padovaii P. Prognostic value of bcl-2, p53, and Ki-67 in invasive squamous carcinoma- of the uterine / P. Padovan, R. Salmaso, M. Marclietti, R. Padovaii // Eur. J. Gynecol. OncoL- 2000.- Vol. 21, tfs 3.-P.267-272. ;

395. Paquette R.L. Mutation of p53 and human papillomavirus infection in cervical carcinoma / R.L. Paquette, Y.Y. Lee, S.P: Wiszynski et al. // Cancer.-1993,- Vol. 72 = P, 1272-3280.

396. Paraskevaidis E. Cervical intraepimelial neoplasia outcome after large looptexcision* with clear margins / E.Paraskevaidis // Obstet. Gynecol.- 2000.-Vol. 95, M» 5.- P. 828-831.

397. Park T.K. The assessment of PCNA in cervical carcinoma patients infected with HPV types 16 and 18 / T.K. Park, S.N. Kim // 9th World Congress Cervical Pathology and Colposcopy.- Sydney, 1996.- P. 126.

398. Parker M.F. Discrepancy in the interpretation of histology by gynecologic pathologists / M.F. Parker, C.M. Zaha K.M. Vogel et al. // J. Obstet. Gynecol.- 2002.- Vol. 100 (Suppl. 2).- P.277-280.

399. Pasetto N. Role of microcolposcopy in the diagnostic evaluation of cervical preinvasive lesions / N. Pasetto, E. Piccione, T. Sesti // Int. J. Gynecol. Obstet.- 1991,-Vol. 34.-P.249-252.

400. Paxton J.R. Apoptosis in. cervical squamous carcinoma: predictive value for survival following radiotherapy / J.R. Paxton, B.S. Bolger, A. Armour et al. // J. Clin. PathoL- 2000.- Vol. 53.- P. 197-200.

401. Payne S. Proliferation in the normal cervix and in preinvasive cervical lesions / S. Payne, N.M. Kernohan. F. Walker /'/ J. Clin. Pathol.-1996.-Vol.49, JST2 8.- P.667-671.

402. Penna C. La neoplasia cervicale intraepiteliale e la condilomatosi genitale nelle pazienti HIV-positive: Clinica e terapia / C. Penna // Minerva Gine-col.- 1996.- Vol. 48, M> 7-8.- P.275-281.

403. Perez L.A. Genital HPV: Links to Cervical Cancer, Treatment and Prevention / L.A. Perez // din. Lab. Sci.- 2001.- Vol. 14, M> 3.- P. 183-186.

404. Ponten J. Precancer of the human cervix / J, Ponten, Z. Guo // Cancer Surveys. Precancer: Biology, Importance and Possible Prevention. -1998.-Vol.32.-P.201-229.

405. Poulsen H.E. Histological typing of female genital tract tumours: International histological classification of tumours /H.E. Poulsen, C.W. Taylor, L.H. Sobin.- No 13.- WHO, Geneva, 1975.- 154 p.

406. Prokopakis P. K-ras mutations and HPV infection cervicitis and intraepithelial- neoplasia of the cervix / P. Prokopakis, G. Sourvinos, Y. Koumantaki et al. // Oncol: Rep.- 2002.- Vol. 9 (Suppl. 1).- P. 129-133.

407. Reagan J.W. Dysplasia of the uterine cervix / J.W. Reagan, MJ. Hamonic // Ann. N.Y. Acad. Sci.-1956.- Vol. 63.- P662-682.

408. Reagan J.W. The uterine cervix / J.W, Reagan, Y.S. Fu // Principles and practice of surgical pathology / Ed. S.G. Silverberg.- N.Y, 1983,-Vol; 2.-P. 1633-1689.

409. Reed J.C. Double identity for proteins of the Bcl-2 family / J.C. Reed // Nature.- 1997,- Vol. 387.- P.773.

410. Reed J.C. Mechanisms of Apoptosis / J.C. Reed // Amer. J. Pathol.-2000.-Vol.157, JV2 5.- P. 1415-1429.

411. Reid R. Superficial laser vulvectomy. V. Surgical debunking is enhanced by adjuvant systemic interferon / R. Retd, M.D, Greenberg, D. Pizzuti et al, //Am. J. Obstet Gynecol.- 1992.- Vol. 166.- P.815-820.

412. Richart R.M. Colpomicroscopic studies of cervical intraepithelial' neoplasia./ R.M. Richart// Cancer.-1966.- Vol. 19.- P.395.

413. Richart R.M. Natural history of cervical intraepithelial neoplasia / R.M. Richart//Clin. Obstet. Gynecol.- 1968.- Vol. 10.- P. 748-784.

414. Richart R.M. Screening strategies for cervical cancer and cervical intraepithelial neoplasia / R.M, Richart, B.A. Barton // Cancer.- 1981.-Vol. 47, Jfc 5.-P. 1176-1181.

415. Richart R.M. A modified terminology for cervical intraepithelial neoplasia / R.M. Richart // Obstet. Gynecol.- 1990.-Vol. 75.-P. 131-133.

416. Rock C.L. Prevention of cervix cancer / C.L. Rock, C.W. Michael, R.K. Reynolds, M.T. Ruffin // Crit. Rev. Oncol. Haematol- 2000.- Vol. 33 (Suppl.3).-P. 169-185.

417. Ronco G. Interaction of spontaneous and organized screening for cervical cancer in-Turin, Italy / G. Ronco. N. Segnan, L. Giordano et al. //Eur. J. Cancer.- 1997.-Vol. 33, N* 8.-P.1262-1267.

418. Russomano F. Efficacy in treatment of subclinical, cervical HPV infection without intraepithelial neoplasia: systematic review / F. Russomano, A. Reis, M.J. de Camargo et al, // San Paulo Med. J.- 2000.-Vol. 118(Suppl.4).-P. 109-115.

419. Saequsa M. The possible role of bcl-2 expression in progression of tumors of the uterine cervix / M. Saequsa, Y. Takano, M. Hashimura et al, // Cancer.- 1995.-Vol. 76, Ke 11. P.2297-2303.

420. Sakai Y.I. Morphometric evaluation of nucleolar organizer regions of cervical intraepithelial neoplasia / Y.I. Sakai, A.T. Sakai, S. Isotani // PathoL Res. Pract- 2001.- Vol. 197 (Suppl. 3).- P. 189-192.

421. Sanchez-Perez A.M. Disruption of the papillomavirus type 16 E2 gene protect cervical carcinoma cells from E2 F-inducted apoptosis / A.M. Sanchez-Perez, S. Soriano, A.R. Clare, K. Gaston // J. Gen. Virol.-1997.- Vol. 78, NO 11.- P.3000-3018.

422. Savilaliti E. Immunoglobuim-containing cells in the intestinal mu-cosa and immunoglobulins in the intestinal juice hi children / E. Savila-hti // Clin. Exp. Immunei.- 1972.- Vol. 116, M 3.- P.415-425.

423. Savoca S. C02 laser vaporization as primary therapy for human papillomavirus lesions: A prospective observation study / S. Savoca, L.G. Nardo, T.F. Rosano et al. // Obst. et Gynec. Scand.- 2001.- Vol. 80, NO 12.- P.I 121-1124.

424. Schiffman M.N. The epidemiology of cervical carcinogenesis / M.N. Schiffman, L.A. Brinton//Cancer.- 1995.- Vol. 76.-P. 1888-1901.

425. Schoell W.M.J. Epidemiology and biology of cervical cancer / W.M.J. Schoell. M.F. Janicek, R. Mirhashemi ,// Seminars in Surgical Oncology. -1999.-Vol. 16.- P.203-211.

426. Schottlander J., Kermauner F. (U,HT. no L.H. MMHKJIHOM c coaex., 2001).

427. Scully R.E. Histological typing of female genial tract tumours / R.E. Scully, T.A. Bonfiglio, S.D. Silverberg, E.J. Wilkinson // World Health Organization: International Histological Classification of Tumours.-2nd ed.-NY., 1994.

428. Sedlacek T.V. Advances in the diagnosis and treatment of human papillomavirus infection / T.V. Sedlacek // Clin. Obstet. Gynecol.-1999.- Vol. 42, Ns 2.- P.206-220.

429. Selvaggi S. Natural history of precancerous and early cancerous lesions of the uterine cervix / S. Selvaggi //Acta cytol.- 1988.- Vol. 32, JV« 2.- P.274-275.

430. Sheets E.E. Association between cervical neoplasia and apoptosis as detected by in situ nuclear labeling / E.E. Sheets, C.P. Crum, J. Yeh // Gynecol. Oncol.-1996.- Vol. 63, M> 1.- P.94-100.

431. Sheets E.E., Yeh J. The role of apoptosis gynecological malignancies / E.E. Sheets, J. Yeh // Ann. Med.- 1997.- Vol. 29, M> 2.- P.I21-126.

432. Sherman M.E. The Bethesda system: a proposal for reporting abnormal cervical smears based on the reproducibility of cytopathoiogic diagnosis / M.E. Sherman, M.H. Schiffman, Y.S. Erozan et al. // Arch. Pathol. Lab. Med.- 1992.-Vol. 116.-P. 1155-1158.

433. Shingleton H.M. Human cervical intraepithelial neoplasia: Fine structure of dysplasia and carcinoma in situ / H.M. Shingleton, R.M, Richard J. Wiener et al. // Cancer Res.- 1968,- Vol. 28.- P.695.

434. Shoji Y. Correlation of apoptosis with tumor cell differentiation, progression, and HPV infection in cervical carcinoma / Y. Shoji, M. Saegusa, Y. Takano et al. // J. din. Pathol.- 1996.- Vol. 49,\No 2.-P. 134-138.

435. Singer A. Virusesand cervical cancer /' Singer A., D. Jenkins .// BMJ.-1991.- Vol. 302.-P.251-252.

436. Smith E.M. The Frequency of Human PapiHornavirus Detection in Postmenopausal Women Replacement Therapy / E.M. Smith, S.R. Jon-son, EJ. Figuerres et al.// Gynecol. Oncol.- 1997.- Vol. 65. NO 3.- P.441-446.

437. Smith H. Cigarette Smoking and Cervical Cancer / H. Smith, G. Goldberg, C. Runowicz// The Female Patient.- 1992.- Vol. 17.- P.59.

438. Smith J.S. Herpes simplex virus as a human papillomavirus cofactor in the ethiology of invasive cervical cancer / J.S. Smith // J. Natl. Cancer Inst-2002-Vol.94, M> 21.-P. 1604-1612.

439. Sonnex C. Detection of human papillomavirus DNA on the fingers of petients with genital warts / C. Sonnex // Sex. Transmit!. In fee.-1999.-Vol. 75, JSfo 5.-P.317-319.

440. Spinillo A. Langerhan's cells counts and cervical intraepithelial neoplasia in women with human immunodeficiency virus infection / A. Spinillo, P. Tenti, R. Zappatopre et al, // Gynecol. Oncoi.- 1993.- Vol. 48.-P.210-213.

441. Stafl A. An international terminology of colposcopy: report of nomenclature committee of the international Federation of Cervix Pathology and Colposcopy / A. Stafl, M,D. Wilbanks // Obstet. GynecoJ.-1991.-Vol.77.-P.313-314.

442. Zur Hausen H, Disrupted dichotomous intraceltular control of Human papillomavirus infection in cancer of the cervix / H. Zur Hausen // Cancer.1994.- Vol. 343.- P.955-957.

443. Steller H. Mechanisms and genes of Cellular suicide / H. Steller // Science.1995.- Vol. 267.- P.1445-1450.

444. Stoler M.H. The biology of papillomaviruses / M.H. Staler // Pathol. Case Rev.- 1997.-Vol. 2.-P. 1-13.

445. Stoler M.H. Human papillomaviruses and cervical neoplasia: a model for carcinogenesis / M.H, Stoler // Int. J. Gynecol. Pathol.-2000.- Vol. 19, No l.-P. 16-28.

446. Suneja A. Do all grade 1 lesions on colposcopy need to be biopsied? / A. Suneja, K. Guleria, L. Mahichee et al. // Indian J. Cancer.- 1999.-Vol. 36 (Suppl. 2-4).- P. 135-140.

447. Syrjanen K.G. The normal cervix: Concept of the transformation zone / K.G. Syrjanen // The Cervix and the lower female genital tract.-1992,- Vol.10, K« 2.- P.83-88.

448. Syijanen K. Papillomavirus Infections of Human Pathology / K. Syijanen, S. Syrjanen.- NY, 2000.- 615 p.

449. Tavassoli F.A. World Health Organization of Tumours: Pathology and Genetics of Tumours of the Breast and Female Genital Organs / F.A. Tavassoli, P. Devilee (Eds.).- Lyon, 2003.

450. Tendler A. Increased carcinoembryonic antigen expression in cervical intraepithelial neoplasia grade 3 and in cervical squamous cell carcinoma / A. Tendler, H.L. Kaufman, A.S. Kadish //' Hum. Patriot. -2000.-Vol. 31 (Siippl. 11).-P. 1357-1362.

451. The Bethesda System for reporting cervical/vaginal cytologic diagnoses: Report of the 1991 Bethesda Workshop // Am. J. Surg. PathoL-1992.- Vol. 16.-P.914.

452. Thompson G.B. Apoptosis in the pathogenesis and treatment of disease / G.B. Thompson // Science.- 1995.- Vol. 267.- P. 1456-1462.

453. Toledo-Cuevas E.M. La proteina P53 y Jos oncogenes de papillo-mavirus humanos en la carcinogenesis del cuello uterino / E.M. Toledo-Cuevas, A. Garsia-Carranca // Revista de investigation Clinica.- 1996.-Vol. 48,M'l.-P.59-68.

454. Tomey L.D. Apoptosis: The molecular basis of cell death / L.D. Tomey, F.D. Cope (eds.).- N.Y., 1991.- 453 p.

455. Walboomers J.M.M. Human papillomavirus is necessary cause of invasive cervical cancer worldwide / J.M.M. Walboomers, M.V. Jacobs, M.M. Manos et ah//l PathoJ.- 1999.- Vol. 189, Jfc 1.- P. 12-19.

456. Weingandt H. Autofluorescence spectroscopy for diagnosis of cervical mtraepitllelial neoplasia / H. Weingandt, H. Stepp, R. Baumgartner et al. //BJOG.- 2002.- Vol. 109 (Suppl. 8).= P.947-951.

457. Wilbur D.C. The Auto-Pap system for primary screening in cervical cytology / D.C. Wilbur, M,U. Prey, W.M, Miller et ai. // Acta Cytol.-1998.- Vol. 42, K2 1.-P.214-220.

458. Wilier G.D. Correlation of the-Kfstological appearance of intraepithelial neoplasia of the cervix with human papilloma virus types / G.D. Wilier, RJ. Kurman, R. Reid et al.// Int. J. Gynecol. Pathol.- 1989.- Vol. 8.-P. 18-25.

459. Winkelstein W. Smoking and cervical cancer — Current Status: A Review / W. Winkelstein // Am. J. Epidemiol.- 1990.- Vol. 131.- P.945-957.

460. Wright T.C. Role of human papillomavirus in pathogenesis of genital tract warts and cancer / T.C. Wright, R.M. Richart // Gynecol. On-col- 1990.-Vol. 37.- P. 151-164.

461. Wright T.C, Precancerous lesions of the cervix / T.C. Wright, A.F. Fer-enczy, RJ. Kurman /7 Blaustein's pathology of the female genital tract / Ed. RJ. Kurman.- N.Y., 1994.- 4th ed.- P.229-278.

462. Wu T.C. Transcriptional activation of HPV by human cytomegalovirus (HCMV) and detection of HCMV immediate early transcripts in HPV containing condyloma / N.C. Wu, P. Mounth, Y.J. Chan et al. // Papillomavirus Workshop.- Baltimore, 1993.- 423 p.

463. Yager J.D. Molecular mechanisms of estrogen carcinogenesis / J.D. Yager, J.G. Liehr//Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol- 1996.- Vol. 36.-P.203-232.

464. Yamada T. Human papillomavirus type 16 sequence variation in cervical cancers: A worldwide perspective / T. Yamada, M. Manos, J. Peto et al. //J. Virol.- 1997.-Vol. 71,- P.2463-2472.

465. Yang E. Molecular thanatopsis: a discourse on the bcl-2 family and cell death / E.Yang, S.T. Korsmeyer // Blood.- 1996.- Vol. 88.- P.386.

466. Yonish-Rouach E. A question of life or death: the p53 tumor suppressor gene / E. Yonish-Rouach // Pathol. BioL- 1997.- Vol. 45, Mi> 10.-P.815-823.

467. Yu C.E. The tumor suppressor p53 is negative regulator of the estrogen receptor signaling pathways / C.L. Yu, P. Driggers, G. Barreraa-Fernandas, S, Cheng // Biochem. Biophys. Res. Comni.- 1997.- Vol. 239.- P.617-620.