Автореферат и диссертация по медицине (14.00.10) на тему:Клиника сочетанных респираторно-вирусных и перинатальных инфекций у детей раннего возраста и их терапия препаратами интерферона

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ И МЕДИЦИНСКОЙ ПРОМЫШЛЕННОСТИ РОССИИ

САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКИЙ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ ДЕТСКИХ ИНФЕКЦИЙ

...РГ.Б...ОЛ_______________________________

На правах рукописи

УДК (616.Э88.7 + 615 ) - 053.2

РОДИОНОВА Ольга Викторовна

КЛИНИКА СОЧЕТАНИИ РЕСПИРАТОРНО-ВИРЯСШ И ПЕРИНАТАЛЬНЫХ ИНФЕКЦИЙ У ДЕТЕЙ РАННЕГО ВОЗРАСТА И ИХ ТЕРАПИЯ ПРЕПАРАТАМИ ИНТЕРФЕРОНА

14.00.10. - инфекционные болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

САНКТ-ПЕТЕРЙУРГ 1994

Работа выполнена в Санкт-Петербургском научно-исследова-ельском институте детских инфекций.

Научные руководители -

доктор медицинских наук, профессор В.В. Иванова, доктор медицинских наук, профессор O.A. Аксенов.

Официальные оппоненты -доктор медицинских наук, доктор медицинских наук.

профессор В.И. Калиничева, профессор Н.П. Чижов.

Ведущее учреждение - Санкт-Петербургский медицинский шститут им. академика И.П.Павлова.

Защита диссертации состоится " " 1994 года в

[асов на заседании Специализированного педиатрического ученого света, шифр К.084.12.02, Санкт-Петербургской педиатрической юдицинской академии (194100, г. Санкт-Петербург, ул. Литовс-ая. д.2).

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библи->теке академии.

Автореферат разослан " " 1994г.

Ученый секретарь Специализированного совета доцент

А.Я. Трубина

Актуальность проблемы. Острые респираторно-вирусные инфекции - наиболее распространенная патология детского возраста. Лечение респираторных заболеваний до настоящего времени остается актуальной проблемой педиатрии ввиду отсутстви надежных ориентиров в лечебной тактике. По данник ВОЗ. число смертей от острых респираторных заболеваний и их осложнений составляет около 4 млн. случаев в год только для детей в возрасте до 5-ти лет.(Талалаев А.Г., Самсыгина Г.й. 1992; Таточенко В.К. 1989)

В последние годи больюе внимание уделяется изучения патогенеза. особенностей клинического течения, перинатальных инфекций (ПИ) возбудителями которых является герпес, цитомегаловиру-сы токсоллазми и другие. Актуальность данной проблемы обусловлена тем, что 60-90% взрослого населения являются носителями данных патогенов, инфицирование которыми, как правило, происходит в ранний возрастной период, иногда и под "каской" ОРВИ. (Marta D. Yon 1989) Полиморфность клинических сииптомов данных инфекций вызывает определеннув сложность диагностики их. Ло настоящего времени остается сложный и не полностью ременным вопрос вирусологической расеифровки данных инфекций.

Отсутствие зтиотропной терапии и специфической профилактики определяет актуальность изучения ряда клинико-патогенетичес-ких закономерностей острых респираторно-вирусных заболеваний, протекавщих в сочетании с перинатальными инфекциями.

Поиск и разработка эффективных лечебных и профилактических препаратов для детей с респираторными заболеваниями, а также внедрение в педиатрическую практику универсальных и перспективных средств терапии представляет не только медицинскув. но и социальную проблему. (Алексеев К.В., Малдырван Е.й. 1990; Аль-тмуллер Р.А.. Марченко В.И. 1990; Андрейчин М.А.. Туркой Л.А. 1990; Ериов Ф.И.. Тазулахова Э.Б. 1986; Малиновская В.В.. Ерыов Ф.И. 1990; Марченко В.И. 1990)

Наряду с зтиотропной терапией применение иммунокорригирую-цих препаратов возможно лижь при проведении комплексной оценки состояния функциональной активности иммунной системы и показателей интерфероногенеза. (Малиновская В.В., Ержов Ф.И. 1990) Индивидуальный подход к проведение иммуномодулирувцей терапии должен строится с учетом обоснованности и адекватности назначения препартов. а также контроля за их эффективностью с учетом "стартовых" показателей резистентности организма. (Малиновская В.В. 1990)

Цель исследования: Разроботать и усовершенствовать методы к схемы лечения детей при сочетанной респираторно-вирусной и перинатальной инфекции с использованием препаратов, коррегирую-щих интерфероновый статус.

Задачи исследования: Выявить особенности клинических проявлений респираторновирусных инфекций, протекающих в сочетании с перинатальными инфекциями.

Оценить особенности интерферонового статуса ц детей, переносящих изолированное ОРВИ и в сочетании с перинатальными инфекциями .

Проследить взаимосвязь ме«ду показателями интерфероногене-эа, иммунной системой и процессами свободнорадикального окисления.

Определить прогностическое значение показателей системы интерфероногенеза при ОРВИ, протекающих в сочетании с перинатальными инфекциями.

Разработать оптимальные схемы, дозы и способы введения ин-терферонкоррегирувщих препаратов.

Научная новизна. Впервые проведено исследование по определении частоты сочетанных респираторно-вирусных и перинатальных инфекций среди детей раннего возраста, находящихся в стационаре с диагнозом ОРВИ.

Проведена комплексная оценка изменения состояния системы интерфероногенеза при респираторно-вирусных инфекциях, протекающих в сочетании с перинатальными инфекциями у детей раннего возраста.

Установлено, что у детей раннего возраста примерно в 30% случаев, среди всех обследованных детей, наблюдаются интерфе-рондефицитные состояния или функциональная неполноценность, что предопределяет необходимость проведения у данного контингента больных интерферонкорригирующей терапии.

Проведено сравнительное изучение различных путей введения иммуномодулирующего препарата - реаферона и определение наиболее рационального и эффективного способа его применения.

Практическая ценность работы. Показано, что определение интенсивности процессов интерфероногенеза представляют большие информативные возможности и могут быть использованы в качестве дополнительного критерия оценки степени тямести и течения заболевания, а также целесообразности проведения интерферонкорриги-рувщей терапии.

Наиболее тяжело ОРВИ протекает у больных с максимальными отклонениями интенсивности интерфероногенеза (при концентрации адьфа-ннтерфвроиа в крови менее 10,0 Не/ил и более 70,0 Ме/мл).

Обосновано назначение реаферона с вит.Е. больным с ОРВИ и наличием у них острой или хронической фазы перинатального инфицирование, а также детям с осложненными и неосложненными формами ОРВИ, поступивших в ранние сроки от начала заболевания.

Установлено, что применение реаферона ректалъно имеет более выраженный клинический эффект.

Апробация работы. Основные положения диссертации представ-ленк в докладах, которые обсуждены:

1. На научно-практических конференциях Института детских инфекций (1993, 1994).

2. На заседании научного общества инфекционистов в Санкт-Петербурге (1993).

Результаты исследований внедрены в практику диагностической и лечебной работы клиники респираторно-вирусннх инфекций НИИДИ.

По материалах диссертации опубликовано 3 научных статьи. Оформлено информационное письмо: "Применение реаферона в лечении острых респираторных вирусных инфекций у детей".

Положения выносимые на защиту. Характер изменения интенсивности процессов интерфероногенеэа в зависимости от возбудителя ОРВИ и наличия иди отсутствия ПИ у детей раннего возраста.

Наличие ПИ не влияет на степень тяжести и течение ОРВИ, а при хроническом перинатальном инфицировании способствует снижение количества осложненных форм заболевания, в частности при гриппе.

Необходим дифференцированный подход к применеию в комплексной терапии реаферона с вит. Е., учитывая их влияние на клиническое течение заболевания, процессы интерфероно- и иммуногенеза у больных ОРВИ, протекающих в сочетании с ПИ или без.

Применение реаферона наиболее эффективно в ранние сроки от начала заболевания, однако, целесообразно назначение препарата у больных с ОРВИ, поступивжих и после 3-х суток от начала заболевания, способствуя нормализации индуктабельных характеристик клеток лимфоцитарной системы.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 209 страницах мажинописного текста, состоит из введения, обзора литерату-

ры, 4 глав собственных исследований, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций и приложения. Работа иллюстрирована 49 таблицам. 3 рисунками. Указатель литературы вклв-чает 137 отечественных и 109 иностранных источников.

Материалы и методы исследования. В работе обобщены и проанализированы результаты клинического и лабороторного обследования 236 детей в возрасте от 1 мес. до 3 лет. в том числе 79 человек (33,4К) с неосложненной формой ОРВИ, 63 ребенка (26,62) -с осложнениями бронхитом и 94 (40,ОХ) - пневмонией.

3 части детей (110 человек) проводилась диагностика разных Фаз цитомегаловирусной (ЦМВИ), герпетической и токсоплаэмозной инфекции. В 35,77. случаев установлено перинатальное инфицирование.

Дифференцировка фаз данных инфекций суммарно складывалась из следующих диагностических составляющих: определение уровня антител, к данным инфекциям у ребенка, наличия положительной или отрицательной сероконверсии в парных сыворотках, разделения антител на классы М и 6 с вычленением подклассов б^, а также сопоставление этих показателей в системе мать-ребенок.

Первично острая фаза ПИ ставилась по следующим показателям: у детей в возрасте до одного года при данной фазе ПИ выявлялась 8-ми кратная сероконверсия антител, относящихся, главным образом, к классу иммунглобулинов И. Одновременно у их матерей обнаруживалось аналогичное наростание антител того же класса иммунглобулинов.

Обострение ЦМВИ. герпетической и токсоплазменной инфекций подтверждалось по 2-4-х кратной сероконверсии у детей антител класса 1дС. Я матерей при этой фазе ПИ титр антител в крови в динамике практически не менялся.

Хроническая персистирувщая фаза данных инфекций диагностировалась по наличию антител к указанным возбудителям с титрами в пределах 10-40 Ед/0,1мл. без существенной сероконверсии в течении заболевания. 3 матерей данной категории детей в крови также обнаруживались антитела к аналогичным возбудителям ПИ» относящихся к классу 1вб.

Серодиагностика и определение антител осуществлялось обязательно с использованием двух серологических реакциях, по возможности разных по типу (РСК, РНИФ, РНГА).

Наряду с определением клинических параметров течения ОРВИ проведено исследование показателей, характеризующих состояние

процессов интерфероно- и иммуногенеза у детей больных ОРВИ как в сочетании с ПИ. так и при их отсутствии, а также при использовании обычной патогенетической и "симптоматической терапии (группа контроля) и у больных, которые дополнительно получали иммуномодулирувщий препарат реаферон в сочетании с витамином Е - средством антионсидаитной направленности.

Определение уровня эндогенного интерферона (ИФ) в крови проводили по методу количественной гемадсорбции (йксенов O.A. 1991, Flnter N.B. 1967.). далее осуществляли дифференцировку его на альфа и гамма типы. Интерфероновуп реакцию лейкоцитов (ИРЛ) ставили путем внесения альфа и гамма индукторов в 0,4 мл. гепаринизированной крови больних. На основании имевщихся в вирусологической лабораторией НИИДИ методических приемов, в данной работе в качестве маркера выхода ИФ из клеток-продуцентов (ИФ-цитов) в ходе инфекционного процесса был использован коэффициент К отражающий отношение ИФ в крови к показателе ИРЛ in vitro.

Исследования у больных детей проводились в динамике респи-раторно-вирусного заболевания: в первый день поступления в стационар (1-5 дни болезни) и в периоде реконвалесценции (спустя 6-7 дней пребывания в клинике).

Статистическая обработка материала проведена с помощью статистических программ на ЭВМ IBM-PC-AT.

Результаты исследования.

Среди обследованных детей с неосложненными и осложненными формами ОРВИ наряду с общепризнанными возбудителями заболевания, под "маской" ОРВИ оказалась герпетическая моноинфекция -С 14,7X3. и в ассоциации с другими вирдсами (28,22), затем следовала гриппозная инфекция (13,52 и 17,82 соответственно). По результатам бактериологического обследования подтверждена ведущая этиологическая роль пневмококка в развитии бронхолегочннх осложнений ОРВИ. Так, у детей с острой пневмонией пневмококк был выделен в 60,8*. при бронхитах - в 65,32 бактериологически расжифрованных случаев.

В 35,72 случаев у детей, находящихся на стационарном лечении с диагнозом ОРВИ было установлено наличие ПИ. ПИ герпетической этиологии диагностированы в 22,72, ЦМВИ - в 21,72 из них 4,92 в сочетании с герпесвирусной инфекцией.

- б -

Анализ клинической симптоматики различных этиологических Форм ОРВИ и их бронхолегочных осложнений подтвердил наличие типичных симптомов этого заболевания. Достоверных отличий в длительности клинических симптомов респираторно-вирусной инфекции у детей с ПИ или без выявлено не было.

Результаты наших исследований показали, что у больных детей в острый период ОРВИ имеет место вариабельность изменений ИФ-генеза. Существует определенная зависимость показателей данной системы при неосложненных и осложненных Формах респиратор-но-вирусных инфекций от этиологии возбудителей. Для неосложненных моноэтиологических форм заболевания характерна адекватная способность ИФ-цигов продуцировать ИФ (при гриппе показатель ИРЛ-альфа составил 18,312,4 Ме/мл, ИРЛ-гамма - 20,3+3,3 Ме/мл. при герпесе 36,3+3,2 Не/мл и 22,5+2,1 Не/мл соответственно), достаточно высокая концентрация в крови альфа-ИФ (38.2+3.2 Ме/мл при гриппе и 27,7+2,5 Ме/мл при герпесе) и минимальный уровень гамма -ИФ (5,2+1.3 Ме/мл и 6.9+ьО.5 Ме/мл соответственно). Смешанная по этиологии инфекция протекала с резким снижением уровня альфа-ИФ (7,8+0,6 Ме/мл). что. возможно, связано с толерантными взаимоотношениями двух или нескольких вирусов, которые при одновременном или последовательном инфицировании блокируют синтез данного типа ИФ. (Аксенов O.A. 1988) и компенсируют это состояние повышенным содержанием гамма-ИФ (16,4+1,4 Ме/мл). Серонегативные формы ОРВИ связаны с минимальным присутствием в крови ИФ (альфа-ИФ - 3,3+0,4 Ме/мл, гамма-ИФ -3,5+0,4 Ме/мл) за счет значительного снижения способности клеток крови продуцировать ИФ (ИРЛ-альфа - 13,2+1,2 Ме/мл, ИРЯ-гамма - 8,2+0,9 Ме/мл). При осложненных Формах ОРВИ различной этиологии способность клеток к синтезу как альфа-, так и гамма-ИФ была более выраженной, однако, в крови присутствовали минимальные концентрации ИФ, что вероятно было одной из причин осложненного течения инфекции.

В ходе анализа установлено, что прогностическое значение для развития осложненных форм ОРВИ имеет не столько способность клеток к продукции раннего альфа-ИФ, сколько адекватная возможность данного типа ИФ выходить из клеток в острую фазу заболевания, что определяется состоянием липидного слоя клеточных мембран, оцениваемое нами по уровню диеновых коньвгатов (ДК), и соответственно, имеющаяся в наличии концентрация ИФ в крови.

Прослеживалась определенная изменяемость иммунной перест-

ройки в зависимости от этиологии ОРВИ. Наиболее выраженное им-мунодепрессивное воздействие на иммунокомпетентные клетки оказывает вирус гриппа. В ходе анализа установлено, что наиболее тяжело протекают респираторнотрно-вирусные инфекции смежаной этиологии и осложненные формы серонегативных ОРВИ, что возможно, связано с арреактивным состоянием иммунной системы у данного контингента больных в острый период эаболевания.

Проведений анализ нажих данных выявил вариабельность изменений интенсивности процессов интерфероногенеза больных ОРВИ детей и позволил выделить гриппы с различным уровнем альфаИФ в крови в острый период заболевания.

Установлено, что наиболее тяжелые формы эаболевания (ОРВИ, осложненные обструктивннми бронхитами и сегментарными пневмониями) встречались у детей с наибольжими отклонениями как в сторону понижения (Н-2ж) - менее 10.0 Ме/мл (в 38,62 случаев), так и повыжения (И+2ж) - более 70,0 Ие/мл (14,2%) содержания аль-Фа-Иф в крови. Как в той, так и в другой группе больных отмечались более длительные клинические проявления респираторно-ви-русного эаболевания.

Вклвчение в комплексна» терапию больных ОРВИ детей с исходно различными концентрациями альфа-ИФ в крови реаферона с вит.Е. приводило к облегчение течения как неосложненных, так и осложненных форм заболевания, что выражалось в достоверном укорочении сроков интоксикации, длительности лихорадочного периода, продолжительности катарального синдрома. (Таблица 1.)

У детей, находящихся на стационарном лечении и получавжих реаферон частота вирусного суперинфицирования отмечался в 2,ОХ случаев, тогда как в группе контроля - в 20, ЗХ случаев.

Клиническая эффективность применения препаратов у данной категории больных обусловлена нормализацией индуктабедьных характеристик клеток лимфоцктарной системы, стабилизацией липид-ного слоя клеточных мембран (уровень ДК к периоду реконвалес-ценции составлял 0,9-0,11 мкмоль/л 0Л). а значит и их проницаемости, следствием чего, явилось адекватное содержание альфа и гамма ИФ в крови. (Таблица 2.)

Применение реаферона совместно с вит.Е. у больных с исходно различной концентрацией альфа ИФ было иммунологически целесообразным. Эффект заключался в усилении линфоцитарной реакции, подъеме относительного и абсолютного содержания Т-лимфоцитов, В-клеток, увеличении пула ТФЧ Т-лимфоцитов и тенденцией к

Iаилнца 1.

Основные клинические проявления ОРВИ у детей с различными уровнями альфа-интерферона в крови в острый период заболевания. СЙ+2»)

1 |Тип {ОРВИ 1 (Уровень -ИФ 1 Лечение п г ■ - ..... | Длительность клинических проявлений (в днях) 1

1 1 |лихорадки| 1 интокс. 1 1 ринита 1 ка«ля ( одыики | 1 хрипов к/д 1

|неосл. 1 менее 1 ю I ме/мл контр. ? 1 4,410,5 | 3,1+0.6 | 5,8+0,9 | 5,0+0.4 1 1 2.1+0.6 8,2+0,9 |

реаф. 1? | 2,840,3*1 1,8+0,2*1 2,5+0,5*1 1,9+0,2* 1 1 - 7,2+0,6 |

| более I 30 | ме/мл контр. 4 1 6.0+0.8 | 5.2+0,6 | 6.2+0,8 | Ю.0+1,4 1 1 0,7+0,5 10,5+1.21

реаф. 7 1 3,5+0,4*1 2,5+0,2*| 2,5+0.1*1 1,6+0,3* 1 1 - 5.3+0.7*1

|осл. | менее 1 ю I ме/мл контр. 11 1 3,2+0,4 | 4,3+0,4 | 7,2+1,1 | 10,7+1,4 1 3,1+0,5 | 1 8,3+0,9 12,2+1,61

реаф. 38 1 2.8+0,2 | 3,0+0,2*1 5,4+0,6*1 9,510,7 1 2,1+0.2 | 1 6,8+0,5 10,7+0,91

I более I 30 | ме/мл | контр. 6 1 5,0+0,6 | 5,6+0,6 | 8,1+0,9 | 11.5+1,1 1 4,1+0,3 | 1 8,Ш),7 16,6+1,81

| реаф. 1 1 10 | 2,б10,2#| | 1 2,2+0,2*1 1 5,0+0,4*| 1 7,7+0,6* 1 2,0+0,2#| I 6,3+0,4 8,7±0,9*| .1

* - показатели, достоверно отличащиеся от таковых группы контроля.

Таблица 2.

Показатели интерфероногенеза у детей с неосложненными и осломненными формами ОРБИ и исходно различной кокцетрацией эндогенного альфа - интерферона. (Н+2ж)

I |Форма |0РВИ Исходи, ур. ИФ. --г- г Анализ| | 1 1 п --------------- Содержание ИФ в крови --г Продукция ИФ 1п vit.ro | 1 ^ 1 1

1 | 1 * гГ '

|неосл менее 10 Ме/мл 1 2 2 1 1 1 1 |Й| 1Б1 1 | 24 1? 7 3,6:10.7 11,3+2,2* 1.1+0,1 * 1 4,9+1,3 1 10,9:11,8» 10,05+0.01* 14.4+2,5 | 16,3+3,0 | 24.0+2,3*1 22,2+2,1 | 27.7+2,2»| 21.4+5.2 | 0,25+0,03 | 0,69+0,1 *| 0,04+0,01»! 0,22+0,05 | 0,39^0,07*1 0,02+0.01»!

более 30 Ме/мл 1 2 2 1 1 1 1 1А1 |Б| 1 | 11 7 4 72.9+11,2 26,1+1,2* 3,1+0,2 * I 50,9+4,8 1 41,8+4,6 | 1,9+0,1 * 44,2+3,4 | 69.7+7,9»| 2,2+0,1 *| 35.8+3.2 | 45,7+3,6*1 10.6+1,9*1 1.64+0,1 1 0,37+0.05*1 1,40+0,1 *| 1,42+0,09 | 0,91+0,06*1 0,19+0,02*1

I осл. менее 10 Ме/мл 1 2 2 1 1 1 1 |й| |Б| 1 | 49 30 11 2,5+0.41 10,3+2,1* 5,8+0.6» 1 6,7+2,3 | 22,1+4,0* | 13,8+2,2* 19.4+2,4 | 27,4+3,1*1 9.9+2,1» | 29,5+2,2 | 40,7+3,0 | 67,7+7,3 | 0,12+0.02 | 0,37+0,02*1 0,58+0,03*1 0,22+0,03 | 0,54+0,04*1 0,20+0.02 |

1 более 30 Ме/мл 1 2 2 1 1 1 1 |А| 1Б1 1 -1 16 10 6 70,8+8,4 21,4+4,3* 5,6+0,7» 1 9,3+1,2 | 21,7+3,2* | 0,1+0.01» 1 66,8+6,0 | 37,3+5,1*1 10,0+1,2*1 1 45,4_+5,2 | 40,1+6,4 | 0.1+0.01 | 1 1,05+0,06 | 0,57+0,03 | 0,56^+0,06 | 1 0,20+0,01 | 0,54+0,04 | |

* - показатели, достоверно отличавшиеся от таковых в острый период заболевания, А - группа больных, получавмих реаферон совместно с вит.Е. Б - группа контроля.

уменьмению пула ТФР Т-клеток. Дополнительное назначение препаратов увеличивало концентрации иммуноглобулина М.

Изменения иммунной перестройки у детей в группах контроля на 6-8 сутки заболевания имели черты характерные для острой фазы инфекционного процесса.

Возможно, в данной ситуации реаферон явился ключевым моментом в "запуске" иммунных реакций, способствуя более быстрому выздоровлении больных ОРВИ детей в случаях, когда концентрация эндогенного альфа ИФ в крови сливком кала или нулевая, или когда эндогенный альфа ИФ является "неполноценным" в функциональном отномении при черезмерно высоком его содержании в крови. Доказательством этого служит структура корреляционной взаимосвязи, представленная на рис. 1 н рис.2, между отдельными показателями ИФ-генеэа. иммунной системы и уровнем ДК в эритроцитах в острый период заболевания и в период выздоровления у детей, получавжих реаферон и в группе контроля.

При изучении особенностей течения ОРВИ в сочетании с острой (обострением) или хронической Фазой перинатальных инфекций (ПИ)- ЦМВИ и герпетической достоверных отличий в длительности симптомов заболевания не выявлено. Однако следует отметить, что наличие ПИ существенно влияет на частоту осложненных форм ОРВИ, в частности гриппа, при гриппе без ПИ - 72,77., при гриппе, протекающем в сочетании с острой фазой ПИ - 77,17., на фоне хронической фазы ПИ - 40.07.. Однако следует отметить, что при наличии ПИ не наблюдалось тяжелых форм заболевания.

Изменения показателей системы ИФ-генеза в острый период заболевания имели обчие черты при течении гриппа без ПИ или в сочетании с хронической фазой ПИ. При неосложненных формах инфекции наблюдалась выраженная способность клеток к синтезу альфа- и гамма-ИФ (ИРЛ-альфа - сотавила 18,3+2,4 Ме/мл при гриппе без ПИ, 28,2+3,2 Ме/мл при наличии гриппа и хронической фазы ПИ. ИРЛ-гамма - 20.3+3,6 и 22,0+2.7 Ме/мл соответственно). При течении гриппа в сочетании с острой фазой ПИ имело место достоверное снижение способности клеток к продукции как альфа (ИРЛ-альфа - 9,8+0.? Не/мл), так и гамыа ИФ (12,5+1,5 Не/мл). При этом в крови в первых двух случаях отмечались достаточно высокие концентрации альфа-ИФ (38,2+4,5 Ме/мл и 29,2+3,1 Ме/мл), в то время как при течении гриппа в сочетании с острой фазой ПИ уровень альфа-ИФ в крови был минимальным (2,5+0,2 Ме/мл).

Корреляционные связи мехду показателями интерфероногенеза и инмунной системы у детей неослокненными формами ОРВИ в острый период и период реконвалесценции в зависимости от уровня альфа-интерферона в крови, получавших реаферон и в группе контроля.

с

исходного

I кровь /Л -И»

11$

&

2 кровь (реаферон)

И$

О-

1 кровь (контроль)

с-

¿и. -И?

РЛ ДК

Лф Л

Т-лф ИРЛу ТФР ИРЛ^ Т4Ч Г-И5

В-лф и

£>0,90

2 = 0.70 - 0,90

ослохненныии формами иГСП в острый период и период реконвадесценции в зависимости от исходного уровня альфа-интерферона в крови, получавших реаферон и в группе контроля.

I кровь

2 кровь (реаферон)

1 кровь (контроль)

/ <<- ИФ

- И§

Лф

Т-лф Т$Р Т5Ч В-лф

ИРЛ/. КРЛ^

/-из

Л -ИФ РБТЛ

I ?

2 = 0.70 - 0.90

Прн осложненных формах гриппа, протекавжего как в сочетании с ПИ, так и при их отсутствии в крови в острый период заболевания было низкое содержание альфа-ИФ (менее 10,0 Me/мл) во всех трех анализируемых группах, что было обусловлено при наличии ПИ снижением продукции данного типа ИФ In vitro (ИРЛ-альфа - 5,4+0,6 Me/мл при острой фазе ПИ и 7,1+0,8 Ме/мл при хронической), а при гриппе без ПИ наружением (блоком) выхода ИФ из клеток-продуцентов (ИРЛ-альфа - 38,8+4,2 Ме/мл).

Наличие ПИ (ЦМВИ или герпетической) существенно влияет на регуляторные основы иммунного ответа при гриппозной инфекции, причем исход такой модификации, в основном благоприятный. Усиление лимфоцитарной реакции свидетельствует о мобилизации циркулирующего пула иммунокомпетентннх клеток. При выраженной суп-рессорной направленности ответа на вирус гриппа, перинатальное инфицирование смежает регуляторный баланс ответа в сторону преобладания хелперной Т-сублопуляции. Более выраженный иммуноре-гулирующий эффект оказывают ПИ в фазе обострения. Эта модификация проявляется в существенном снижении доли ТФЧ клеток (суп-рессоров-киллеров) среди циркулирующих Т-лимфоцитов в острый период заболевания. Сочетание двух инфекций индуцирует активацию пролиферативной способности Т-лимфоцитов и стимулирует гуморальные механизмы иммунного ответа. Основываясь на сопостав-лени иммунных показателей, можно предположить благоприятный результат регулирующего воздействия бессимптомных ПИ вирусной природы на течение ОРВИ гриппозной этиологии.

В ходе анализа установлено, что при лечении гриппа на фоне ПИ отмечалась корреляционная зависимость между показателями ИФ-генеза, иммунной систем и процессами свободно-радикального окисления (СРО). Сочеганное течение инфекций не приводит к "стрессовой" активации процессов СРО.

Облегчение течения заболевания, снижение процента осложненных форм гриппа при наличии ПИ связаны с их нивелированием иммунодепрессивного воздействия вирусов гриппа на иммуннуп систему при сочетакном течении данных инфекций.

Больным ОРВИ гриппозной этиологии, протекавмей в сочетании с острой или хронической фазой ПИ, а также при их отсутствии в комплексную терапию были включены: генно-инженерный препарат альфа-2- ИФ - реаферон и средство антиоксидантной направленности - витамин Е.

Иммуномодулирующий эффект имел разнонаправленное действие

в зависимости от формы заболевания, наличия острой или хронической фазы ПИ.

У больных с неосложненными формами гриппа без ПИ, или имеющих хронический перинатальный процесс экзогенно вводимый аль-фа2-ИФ - реаферон, частично выполняя функции эндогенного альфа ИФ, снижал способность клеток к синтезу альфа ИФ In vitro (ИРЛ

- 7,5+3,1 Не/мл в периоде реконвалесценции против 18,3+2,4 Ме/мл в остром периоде при гриппе без ПИ и 4,9+1,6 Не/мл против 28,2+3,2 lie/мл при гриппе на фоне хронической фазы ПИ), что приводило к минимальному присутствию данного типа ИФ в крови к моменту выздоровления (2,0+1.5 Не/мл и 0,1+0,05 Me/мл соответственно).

У больных с неосложненной формой гриппа, протекавшей в сочетании с острой фазой ПИ применение реаферона с вит.Е. восстанавливало изначально сниженную способность клеток к продукции ИФ двух типов и при изначально низком содержании ИФ двух типов к периоду реконвалесценции в крови достоверно увеличивалась концентрация как альфа-, так и гамма-ИФ.

При осложненных формах заболевания у данной категории больных, изначально сниженная способность к синтезу альфа-ИФ под воздействием реаферона к периоду реконвалесценции восстанавливалась и, хотя продукция гамма-ИФ In vitro существенно не изменялась в крови отмечались достаточные концентрации как альфа-, так и гамма-ИФ.

Для более глубокой оценки эффективности применения реаферона был проведен многофакторный ранговый анализ изменения клинических симптомов ОРВИ. Каждый из клинических симптомов при неосложненных Формах был разделен на 8 рангов, при осложненных

- на 7.

Эффективность действия препарата устанавливалась по соотношению среднего рангового показателя среди больных, получавших реаферон к таковому показателю у контрольной группы больных (вычислялся индекс эффективности - Иэф). Кроме того, был проведен корреляционный анализ между указанным параметром и суммарным коэффициентом изменения показателей ИР/1-альфа и ИР/1-гамма в группах детей, получавших реаферон и в группе контроля. (Таблица 3. )

В ходе анализа установлено, что клинический эффект реаферона находится в прямой зависимости от нормализации индукта-бельных характеристик клеток лимфоцитарной системы.

Таблица 3.

Соотношение между средним ранговым показателем клинических симптомов ОРВИ, эффективность!) применения реаферона в комплексной терапии (Иэф) и способностью ИФ-цитов к синтезу альфа- и гамма-ИФ (Козф. "В") у больных с гриппозной инфекцией, протекавшей в сочетании с ПИ.

1 1 1 Фаза 1 ! пи | 1 Форма | ОРВИ | 1 вид 1 лечения | 1 ранговые показатели 1 1 1 1 Изф 1 Козф. 1 "В" |

1 - 1 неосл.| реаферон | контроль | 1 3 2 2 1 1 3 3 3 3 0 1 3 1 (10) | (15) | 1 1,50 6,23 |

(остр. 1 1 реаферон | контроль | 1 6 5 3 2 0 5 4 6 3 2 1 2 1 (1?) | (22) | I 1,28 5,5? |

(хронич. 1 1 реаферон | контроль | 1 4 2 4 2 0 6 5 3 2 2 2 2 1 (14) 1 (20) | 1 1,1? 2,09 |

1 - 1 осл. 1 реаферон 1 контроль | 1 4 3 4 5 2 5 5 6 5 3 1 4 3 (25)| 6 3 (33)| 1 1.31 3.5? |

1 остр. 1 1 реаферон | контроль | 1 1 3 3 4 4 4 2 3 (23)| 4 4 6 6 3 4 3 (30)| 1 1,30 5,21 |

1хронич.1 1 реаферон | 1 контроль | 1 5 3 2 3 0 6 5 5 5 5 1 2 1 1 (15)| 3 (31)| 1 2,0 6,57 |

- 16 г

Влияние реаферона на иммунокомпетентные клетки у данных больных выражалось в накоплении фенотипа клеток супрессо-ров/киллеров и нормализации функционального состояния клеток лимфоцитарной системы.

При сопоставлении клинических параметров ОРВИ с целью выявления наиболее эффективного способа введения реаферона было установлено, что введение препарата целесообразно как при неос-ложненных. так и осложненных формах респираторно-вирусной инфекции. особенно у больных, поступивжих в ранние сроки (до 3-х суток) от начала заболевания. При этом наблюдалось достоверное сокращение длительности температурной реакции, интоксикации, катаральных явлений. Введение реаферона ректально (в свечах или клизмах) при неосложненных формах ОРВИ. у детей поступивжих до 3-х суток от начала заболевания предупреждало появление катаральных симптомов. Назначение препарата в поздние сроки в клиническом отножении было мало эффективным, однако, способствовало при осложненных формах заболевания уменьшению длительности проявлений всех симптомов респираторно-вирусной инфекции, а при ингаляционном введении реаферона ускоряло репаративные прцессы в легких.

Следствием более быстрого выздоровления явилось уменьжение сроков пребывания детей в больнице. С помощью реаферона удалось в 3,5 раза сократить процент суперинфицирования детей, находящихся на стационарном лечении.

Введение реаферона оказывало положительное влияние на процессы ИФ-генеза, что выражалось в повышении способности клеток к синтезу гамма ИФ in vitro (в среднем 25-30 Ме/мл) и более высокому содержанию его в крови, (в среднем 30-50 Не/мл) независимо от сроков назначения препарата,

В иммунологическом отножении применение реаферона было более целесообразно в ранние сроки от начала заболевания. Эффект заключался в усилении лимфоцитарной реакции, подъеме относительного и абсолютного содержания Т-лимфоцитов, увеличении пула ТФЧ Т-лимфоцитов. Введение реаферона ректально активировало и гуморальные механизмы иммунного ответа.

На основании проведенного исследования установлено, что применение реаферона необходимо как при неосложненных. так и при осложненных формах ОРВИ у больных с исходно низким (менее 10.0 Ме/мл) или высоким (более 70,0 Ме/мл) содержанием альфа И0 в крови, а также у детей с наличием острой или хронической фа-

9Ы ПИ.

Целесообразнее применение препарата ректально в свечах или клизмах в ранние сроки от начала заболевания.

ВЫВОДЫ

1. Клинические особенности течения ОРВИ и детей раннего возраста - выраженность интоксикации, высота и длительность лихорадочных проявлений, общая продолжительность заболевания, развитие суперинфекций и другие общие проявления болезни, а также местные ее признаки, в том числе катаральный синдром, находятся в зависимости от возбудителей заболевания. состояния процессов интерфероне- и иммуногенеза.

¿.'Остановлено, что 35,7% детей раннего возраста среди больных ОРВИ перинатально инфицированы вирусами цито-мегалии, герпеса и токсоллаэмоэа. Сочетанное течение гриппозной инфекции с хронической фазой перинатального инфицирования приводит к меньжему числу осложненных форм заболевания (402), что связано с нивелированием иммунодепрессивного воздействия на иммунную систему вируса гриппа. При течении гриппозной инфекции в сочетании с острой фазой ПИ имеет место наибольжий процент осложненных форм (77,22). Наличие перинатальных инфекций , независимо от остроты процесса, приводит к облегчению течения как неосложненных, так и осложненных форм гриппа.

3. Дети с наличием перинатальных инфекций составляет группу риска по развитию вторичных иммунодефицитных состояний. и при лечении их целесообразно применение препаратов иммуномодулирующего и мембраностабилизирующего действия -реаферона с витамином Е, под влиянием которого происходит облегчение течения заболевания и нормализация процессов ин-терфероно- и иммуногенеза.

4. Выявлена связь между интенсивностью процессов интерфероногенеза. Функциональным состоянием иммунокомпе-тентных клеток, характером свободнорадикального окисления и' тяжесть® течения ОРВИ. Назначение реаферона с витамином Е детям с ОРВИ требует индивидуального подхода с учетом концентрации эндогенного альфа-ИФ в крови в острый период заболевания, способности клеток лимфоцитарной системы к продукции интерферона In vitro, а также адекватной возможностью

кода ИФ из клеток-продуцентов в единицу времени.

5. В коррекции интенсивности процессов интерфероно-неза нуждаются больные с резко сниженным уровнем альфа-ИФ крови в острый период заболевания (менее 10 Ме/мл) и с вы-женной активацией процессов интерфероногенеза (более 70,0 /мл). Назначение реаферона с витамином Е данному контин-нту детей обеспечивает улучшение клинического течения задевания, нормализацию процессов интерфероногенеза и восславление корреляционных связей между системами иммуно- и терфероногенеза и процессами свободнорадикального окисле-я.

6. На основании проведенных исследований обоснованы комендации применения реаферона в комплексной терапии ОРВИ детей раннего возраста. Назначение реаферона целесообразно и неосложненных и осложненных формах ОРВИ. особенно в ране сроки от начала заболевания, под влиянием которого нас-пает облегчение течения заболевания, укорочение сроков ин-ксикации, длительности лихорадочного периода, катарального ндрома. Клиническая эффективность обусловлена интерферон-рригирующим и иммуномодулирующим действием препарата.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Определение интенсивности процессов интерфероногенеза у детей, больных ОРВИ может быть использовано в качестве дополнительного критерия оценки степени тяжести и течения заболевания, а также целесообразности проведения интерферонкорригирушщей терапии.

2. У больных с максимальными отклонениями интенсивности интерфероногенеза (при концентрации альфа-интерферона в крови менее 10,0 Ме/мл и более 70,0 Ме/мл). а также у детей с наличием перинатального инфицирования обосновано включение реаферона с витамином Е в комплекс лечебных мероприятий.

3. Рекомендовано применение реаферона при неосложненннх и осложненных формах ОРВИ в ранние сроки от начала заболевания ректально (в свечах или клизмах) по 500 тнс.МЕ. через 12 часов в течении 5-ти суток, витамин Е назначается в Физиологической дозировке через рот в течении того же времени.

СПИСОК РАБОТ. ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Родионова О.В. Применение реаферона в комплексном лечении респираторно-вирусных инфекций у детей раннего возраста //Актуальные проблемы инфекционной патологии.- Часть 1,- Киееч-ные и респираторные инфекции. - СПб.- 1993. - С.161-162.

2. Родионова О.В., Иванова В.В., Аксенов O.A.. Нелезникова Г.Ф. Опыт применения реаферона при ОРВИ у детей раннего возраста. // Сборник научных работ Саратовского м/и, Бактериальнови-русные инфекции (патоморфология, патогенез, клиника, лечение).-1993. - часть 2. - стр.80-84.

3. Родионова О.В.. Камальдинова З.Г., Курбатова Г.П., Иванова В.В. Результаты апробации реаферона при острых респираторных вирусных инфекциях у детей, //в печати//.