Автореферат и диссертация по медицине (14.01.08) на тему:Дифференцированный подход к обследованию и этиотропной терапии часто болеющих детей

На правах рукописи

005533455

Котлова Вероника Борисовна

ДИФФЕРЕНЦИРОВАННЫЙ ПОДХОД К ОБСЛЕДОВАНИЮ И ЭТИОТРОПНОЙ ТЕРАПИИ ЧАСТО БОЛЕЮЩИХ ДЕТЕЙ

14.01.08 - педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 6 СЕН 2013

Воронеж-2013

005533455

Работа выполнена в государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Воронежская государственная медицинская академия имени H.H. Бурденко» Министерства здравоохранения Российской Федерации (ГБОУ ВПО ВГМА им. H.H. Бурденко Минздрава России)

Научный руководитель:

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, доцент Кокорева Светлана Петровна

доктор медицинских наук, профессор Неретина Алла Федоровна ГБОУ ВПО ВГМА им. H.H. Бурденко Минздрава России, профессор кафедры пропедевтики детских болезней и педиатрии

Ведущая организация:

доктор медицинских наук, доцент Ипполитова Людмила Ивановна бюджетное учреждение здравоохранения Воронежской области «Воронежская областная клиническая больница№1, заведующая педиатрическим стационаром

государственное бюджетное образовательное учреждение дополнительного

профессионального образования «Российская медицинская академия последипломного образования» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Защита состоится 15 октября 2013 года в 12.00 на заседании диссертационного совета Д208.009.02 при ГБОУ ВПО ВГМА им. H.H. Бурденко Минздрава России по адресу: 394036, г. Воронеж, ул. Студенческая,

10

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО ВГМА им. H.H. Бурденко Минздрава России

Автореферат разослан «_»__2013 г-

Ученый секретарь A.B. Будневский

диссертационного совета

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Проблема часто болеющих детей (ЧБД) - одна из наиболее актуальных в современной педиатрии, имеющая важную социальную значимость (Баранов A.A., Ильин А.Г., 2011; Яковлева Т.В. и соавт., 2011). На долю острых респираторных инфекций (ОРИ) приходится более 90% всех заболеваний респираторной системы (Заплатников А.Л., 2006; Мизерницкий IO.JL, Мельникова И.М., 2009). Ежегодно у детей регистрируется до 70 тыс. случаев острых респираторных заболеваний на 100 населения, которые приводят к нарушению физического и нервно-психического здоровья, снижают социальную адаптацию и наносят значительные финансово-экономические потери. Группа ЧБД в детской популяции составляет от 15 до 75% и не имеет тенденции к сокращению (Коровина H.A. и соавт., 2008; Самсыгина Г.А., 2013; Мизерницкий Ю.Л. и соавт., 2009)

Восприимчивость детей к ОРИ связана со снижением иммунологической реактивности, имеющей разнообразные причины, что требует назначения целенаправленной и специфической терапии (Заплатников A.JI. и соавт., 2013; Баранов A.A., 2006; Безруков К.Ю., 2011). Одним из многочисленных факторов риска, формирующих низкую резистентность детей к ОРИ, относится персистенция оппортунистических, прежде всего герпесвирусных инфекций (Бабченко И.В. и соавт., 2011) Особую актуальность приобретает Эпштейна-Барр вирусная инфекция (ЭБВИ), уровень популяционного иммунитета которой среди дошкольников достигает 80%, а среди взрослого населения приближается к 100%, имеющая полиморфную клиническую симптоматику (Hjalgrim Н„ 2009; Чернышева O.E., 2008; Крамарев С.А., 2012; Кудин А.П, 2012; Боковой А.Г., 2007; Учайкин В.Ф., 2006; Симовоньян Э.Н.. 2007). Установлено, что вирус Эпштейна-Барр (ВЭБ), являясь иммунотропным, вызывает вторичное иммунодефицитное состояние, обусловленное прямым инфицированием В- и Т-лимфоцитов, естественных киллеров, нейтрофилов, макрофагов. Возникающая иммуносупрессия, является причиной возникновения повторных ОРИ, провоцируя реактивацию хронической Эпштейна-Барр вирусной инфекции (ХЭБВИ), а инфицированные дети формируют группу ЧБД. В то же время под маской ОРИ может реализоваться реактивация хронической ЭБВИ. Так или иначе, у 43-85% ЧБД регистрируются активные формы герпесвирусных инфекций. (Бабаченко И.В., 2010; Фролов A.C., 2010, Краснов В.В., 2011 ).

У детей Эпштейна-Барр вирусная инфекция (ЭБВИ) имеет полиморфную клиническую картину. Удельный вес традиционно ассоциируемого с ВЭБ инфекционного мононуклеоза (ИМ), который на сегодня является полиэтиологичным заболеванием (Крамарь J1.B., 2012) в общей структуре ЭБВИ составляет всего 18%. В последние годы установлен феномен нарастания первично хронических форм, которые ввиду неспецифичности и многообразия клиники зачастую не верифицируется. На сегодня не вызывает сомнения причастность ВЭБ к перинатальному инфицированию детей, но до конца не ясна роль и место ЭБВИ в патологии новорожденных. При этом клинико-

лабораторные особенности течения перинатальной и различных форм приобретенной ЭБВИ изучены недостаточно.

Результаты катамнеза показывают, что 68% детей через год после перенесенного ИМ, относятся к группе ЧБД, а дети с ХЭБВИ в 100% являются часто болеющими (Дрыганова М.Б. и соавт., 2012; Симовоньян Э.Н., 2007). Однако изучение исходов ЭБВИ после перенесенного заболевания в зависимости от формы инфекции (острая первичная или реактивация хронической), а также влияние этих форм ЭБВИ на формирование группы ЧБД не проводилось.

Значимость проблемы ЭБВИ среди ЧБД и индуцированный ВЭБ вторичный иммунодефицит диктует необходимость новых подходов к лечению с использованием различных схем этиотропной терапии. Однако, обоснованный подход и четкие рекомендации по применению препаратов с противовирусной и иммуномоделирующей активностью в зависимости от варианта течения инфекции и репликативной активности вируса на момент назначения лечения, в литературе отсутствуют. Это послужило поводом для проведения данного научного исследования, имеющего важное медико-социальное значение.

Цель диссертационной работы: изучить клинико-лабораторные особенности различных форм ЭБВИ у детей и их влияния на формирование группы ЧБД для дифференцированного подхода к ее терапии.

Задачи исследования:

1. Изучить клинико-лабораторные особенности различных форм приобретенной ЭБВИ у детей, ее исходы и роль в формировании группы ЧБД.

2. Изучить особенности течения перинатальной ЭБВИ. .

3. Проанализировать эффективность этиотропной терапии в составе комплексного лечения различных форм ЭБВИ у детей.

4. Разработать алгоритм дифференцированного подхода к лечению различных форм ЭБВИ для оптимизации комплексной терапии ЧБД.

Научная новизна:

1. Изучена зависимость формирования группы ЧБД от различных форм ЭБВИ у детей.

2. Уточнена частота и факторы риска перинатальной ЭБВИ и ее влияние на состояние здоровья детей первого года жизни.

3. Проведен анализ эффективности этиотропной терапии с учетом репликативной активности ВЭБ.

4. Разработан алгоритм дифференцированного подхода к обследованию ЧБД, лечению и диспансерному наблюдению пациентов с различными формами ЭБВИ.

Практическая значимость:

Использование полученных в ходе настоящего исследования новых знаний о закономерностях перинатального инфицирования ВЭБ для

практического здравоохранения позволило выделить группу риска детей периода новорожденное™, нуждающихся в обследовании на ЭБВИ с целью верификации перинатальной инфекции с последующей диспансеризацией и лечением. В клиническую практику внедрен дифференцированный подход к применению этиотропной терапии в составе комплексного лечения у детей с ЭБВИ в зависимости от формы инфекции с учетом репликативной активности ВЭБ с целью оптимизации комплексной терапии ЧБД.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Одним из факторов формирования группы ЧБД является ЭБВИ, протекающая в различных клинических формах и влияющая на состояние иммунологической реактивности ребенка.

2. Перинатальная ЭБВИ характеризуется отсутствием специфических клинических проявлений и повышает риск осложненного течения ОРЗ на первом году жизни.

3. Риск перинатального инфицирования ВЭБ выше у женщин, проживающих в городе, имеющих вредные привычки, осложненное течении беременности при наличии у них активной ЭБВИ во время беременности.

4. Эффективность этиотропной терапии ЭБВИ у детей зависит от времени инфицирования, формы инфекции и репликативной активности вируса на момент начала терапии.

5. Дети группы ЧБД требуют дифференцированного подхода к лабораторному обследованию на ЭБВИ, при выявлении инфекции - обязательному диспансерному наблюдению с целью оптимизации иммунотропной терапии.

Личный вклад автора:

Лично автором проведено планирование работы, поиск и анализ литературы по проблеме диссертации. Автором непосредственно осуществлялся отбор пациентов, проводился клинический осмотр, назначение лабораторного и инструментального обследования. Автором проведен клинико-лабораторный мониторинг детей в течение года с использованием серологических, молекулярно-генетических, иммунологических методов исследования. Весь материал, представленный в диссертации, получен, обработан и проанализирован автором лично.

Достоверность и обоснованность результатов исследования обеспечена представительностью выборки, обширностью первичного материала, тщательностью его качественного и количественного состава, применением современных методов статистической обработки информации.

Апробация работы:

Основные положения диссертационной работы докладывались и обсуждались на городской конференции «Актуальные вопросы детских инфекций» • (Воронеж, 2011), Всероссийской ' с международным участием научно-методической конференции «Проблемы здоровьесбережения дошкольников, учащихся и студентов. Новые здоровьесберегающие тенденции

в фармации и медицине» (Воронеж, 2011), областной научно-практической конференции, посвященной 75-летию БУЗ ВО «Областная детская клиническая больница №2» (Воронеж, 2012), Всероссийском ежегодном конгрессе «Инфекционные болезни у детей: диагностика, лечение и профилактика» (Санк-Петербург, 2012), областной юбилейной конференции «Достижения и перспективы диагностики, лечения и профилактики инфекционных заболеваний у детей», посвященной 80-летнему юбилею доцента кафедры детских инфекционных болезней ВГМА им. H.H. Бурденко Коноплиной JIM.

Диссертация апробирована на совместном заседании кафедр детских инфекционных болезней, пропедевтики детских болезней и педиатрии и госпитальной и поликлинической педиатрии.

Результаты внедрения:

Результаты настоящей работы внедрены в практическую деятельность БУЗ ВО ОДКБ № 2, и детских городской поликлиник и родильных домов г. Воронежа. Полученные данные" используются при проведении практических занятий со студентами 6 курса педиатрического факультета ГБОУ ВПО ВГМА им. Н.Н.Бурденко МЗ РФ.

Публикации:

По материалам выполненных исследований опубликовано 28 работ, в том числе 3 работы в изданиях, рекомендованных ВАК РФ.

Структура и объем работы:

Диссертация изложена на 156 страницах машинописного текста, состоит из введения, пяти глав, заключения, выводов и практических рекомендаций, списка литературы (191 отечественных и 59 зарубежных источника). Содержит 22 таблицы и 16 рисунков.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

Исследование проводилось на кафедре детских инфекционных болезней ГБОУ ВПО ВГМА им. H.H. Бурденко Минздрава России на базе БУЗ ВО ОДКБ №2 г. Воронежа в период с 2008 по 2012 годы. В ходе работы было обследовано 745 человек: скрининговое обследование 224 пар «мать-новорожденный ребенок», скрининговое обследование 82 клинически здоровых детей, у 9 из которых обнаружена реактивация ХЭБВИ, 38 ЧБД с ХЭБВИ без синдрома ИМ, 177 детей с ИМ, которые находились на стационарном лечении в БУЗ ВО ОДКБ№2. На момент обследования 134 новорожденных находились в БУЗ БО ОБКБ №2 по поводу различной инфекционной патологии, 90 детей - в родильном отделении и отделении выхаживания новорожденных перинатального центра БУЗ ВО ВОКБ №1. Для подтверждения и этиологической верификации различных форм ЭБВИ использовали методы

ИФА и ПЦР. Маркерный профиль различных форм ЭБВИ представлен в таблице 1.

Таблица 1.

Маркерный профиль различных форм ЭБВИ_'

Острая первичная ЭБВИ Хроническая персистирующая ЭБВИ Хроническая активная ЭБВИ Латентная ЭБВИ («здоровое носительство»)

УСА1§М и/или ЕА н/а УСЛ [§0 и/или ПЦР крови + в/а VCA IgG, NAIgG ПЦР- VCAIgM и/или EAIgG, NAIgG, в/а VCA IgG и/или ПЦР+ в/а VCA IgG ПЦР-

Анализ этиологической структуры больных с ИМ выявил ведущую роль ВЭБ (103 человека - 58,2%). У 10 детей (5,6%) диагностирован ИМ цитомегаловирусный (ЦМВ), у 2 (1,1%) - ИМ, вызванный вирусом герпеса человека (ВГЧ) 6 типа, у 54 (30,5%) - ИМ микстгерпесвирусной этиологии. В группе смешанных герпесвирусных инфекций лидировал ИМ, вызванный сочетанием ВЭБ и ЦМВ - 64,8% (35 человек). У 8 пациентов (4,5%) этологию ИМ уточнить не удалось. Критерием включения в исследование были ИМ ВЭБ-этиологии.

Из обследованных 224 пар «мать-новорожденный ребенок», у 39 детей диагностирована перинатальная ЭБВИ: частота встречаемости составила 17,4%. Критериями исключения из исследования были лабораторно подтвержденные внутриутробные инфекции (ВУИ), другой этиологии.

Дизайн исследования включал три этапа (рис. 1). На первом этапе под наблюдением находилось 189 детей с различными формами ЭБВИ: 103 ребенка с ВЭБ-ассоциированным ИМ в возрасте от 10 месяцев до 15 лет, 47 человек с ХЭБВИ от 1,5 до 14 лет и 39 новорожденных с перинатальной ЭБВИ.

Среди наблюдаемых детей с ВЭБ-ассоциированным ИМ было 50 (48,5%) девочек и 53 (51,5%) мальчика. Возрастная структура пациентов была следующей: 3 человека (2,9%) грудного возраста (дети второго полугодия), 17 детей (16,5%) 1- 3 лет, 47 (45,6%) 3-7 лет и 36 школьников (35%). Большинство (80%) посещали детские коллективы. Среднетяжелая форма ИМ отмечалась у 77,7%, тяжелые случаи составили 7,7%. У 33 пациентов (32%) диагностирована острая первичная инфекция - они составили первую группу, у 70 детей (68%) -реактивация ХЭБВИ (р<0,05) - они вошли во вторую группу.

Возрастная структура больных с ХЭБВИ без мононуклеозоподобного синдрома (47 человек): от 1,5 до 3 лет - 8 человек (17%), 4-7 лет - 29 (61,7%), старше 7 лет - 10 (21,3%). Девочки составляли 51,1%, мальчики 48,9%. Из дошкольников преобладали организованные дети - 21(72,4%). Большинство, пациентов являлись жителями города Воронежа - 43 человека (91,5%), 4 детей (8,5%) проживали в районах Воронежской области.

Рис. 1. Дизайн исследования.

Группу сравнения для детей с перинатальной ЭБВИ составили 98 не инфицированных ВЭБ новорожденных.

Для осуществления второго и третьего этапа исследования под диспансерным наблюдением в течение года находилось 32 человека с ОЭБВИ, 44 ребенка с ХЭБВИ с мононуклеозоподобным синдромом, 47 детей с ХЭБВИ без мононуклеозоподобного синдрома и 39 пациентов с перинатальной инфекцией.

Комплексное лечение детей с ЭБВИ включало этиотропную терапию: подгруппа больных с ИМ (острая ЭБВИ (ОЭБВИ)) из 20 человек и с ИМ (ХЭБВИ) из 28 получала монотерапию вифероном (в течение 10 дней); подгруппа пациентов с ИМ (ОЭБВИ) из 12 человек и с ИМ (ХЭБВИ) из 16 -комбинированную терапию вифероном и изопринозинозином коротким курсом (в течение 10 дней). Дети с ХЭБВИ без синдрома ИМ получали пролонгированный курс комбинированной этиотропной терапии (три курса по 10 дней с перерывом 10 дней). Группу контроля (16 человек) составили дети с ИМ как первичной ЭБВИ, так и реактивацией хронической, в схему лечения которых этиотропные препараты не включались. В качестве этиотропной терапии для лечения новорожденных с перинатальной ЭБВИ использовался «Виферон-1» (группа из 15 человек), в группе из 24 детей с перинатальной

ЭБВИ этиотропная терапия не проводилась.

Исходы, клиническая эффективность этиотропной терапии, частота ОРИ, влияние на формирование группы ЧБД оценивались в ходе диспансерного наблюдения в течение года.

Всем больным проводилось общеклиническое обследование, биохимическое исследование крови в лаборатории БУЗ ВО ОДКБ №2 (зав. лаб. Л.В. Кирьянова), бактериологическое исследование мазков из носа и зева, УЗИ, рентгенологическое по показаниям, консультации узких специвлистов. Иммунологическое исследование крови методом моноклональных антител проведено у 52 человек с ВЭБ-ассоциированым ИМ, у 24 детей с ХЭБВИ без мононуклеозоподобного синдрома и у 24 с перинатальной ЭБВИ. Пределы нормальных колебаний гематологических и иммунологических были уточнены по данным обследования 30 здоровых детей того же возраста.

Серологическое исследование методом ИФА проводилось на базе бактериологической лаборатории БУЗ ВО ОДКБ №2 (зав. лаб. Г.С. Болышева). При обследовании на ЭБВИ использовались тест-системы ООО «НПО «Диагностические системы» (Нижний Новгород). Молекулярно-генетическое исследование проводилось на базе ПЦР-лаборатории БУЗ ВО ОДКБ №2 (зав. лаб. Болышева Г.С.). Определяли ДНК ВЭБ, ЦМВ, ВПГ-1,2, ВГЧ-6. Постановку ПЦР с целью определения ДНК осуществляли с помощью тест-систем «АмплиСенс® EBV/ CMV/ HHV6 -скрин-FL» производства Федерального бюджетного учреждения науки «Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии» Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека с аналитической чувствительностью 400 копий/мл.

Статистический анализ полученных результатов проводили на компьютере с использованием параметрических, непараметрических критериев. Для оценки существенности различий использовали критерии Стьюдента и Фишера. Полученные данные обработаны методом вариационной статистики. Математическая обработка выполнялась по стандартным статическим алгоритмам с применением лицензионных программных средств Microsoft Excel, входящих в состав пакета программ.

Результаты исследовании и их обсуждение

Согласно полученным результатам инфицированность ВЭБ возрастает от 17,4% у новорожденных до 80% у детей дошкольного возраста и приближается к 100% у женщин старше 30 лет.

Приобретенная ЭБВИ. Приобретенная ЭБВИ реализуется как при первичном инфицировании ВЭБ, так и при реактивации хронического процесса. У всех наблюдаемых нами детей первичная инфекция протекала в виде ИМ, в то время как реактивация ХЭБВИ реализовалась как с клиникой ИМ, так и другими клиническими проявлениями (ОРИ, гнойный тонзиллит и/или аденоидит, длительный субфебрилитет) или бессимптомно. В группе детей с ИМ, обусловленным острой инфекцией, ЧБД составляли 24,2%, при

ИМ как реактивации хронического процесса - 52,9% (р<0,05), а среди больных с ХЭБВИ без синдром ИМ - 87,2% (р<0,005).

По преморбидному фону и ведущим клиническим проявлениям дети с инфекционным мононуклеозом, как ОЭБВИ, так и реактивацией ХЭБВИ достоверных отличий не имели (рис. 2).

и ю

Инфекционный мононуклеоз гт IА Иреантава^я ХЭБВИ

^^Ф3* ЩОЭБВИ

ю

9 В 7 6 5

4 *

2

ХЭБВИ без синдрома инфекционного мононуклеоза

о

20

40

80

100

20

40

60

80

1 - поражение ротоглотки

2 - поражение носоглотки

3 - гиперплазия лимфоузлов

4 - повышение температуры

5 - гепатомегалия

6 - спленомегалия

7 - ЧБД

8 - экзантема

9 - астеновегетативный синдром

10 - лимфоузлы в воротах печени

11 - 2-х волновая температурная кривая

1 - генерализованная лимфаденопатия

2 - гипертрофия аденоидной ткани

3 - хронический тонзиллит

4 - гипертрофия небных миндалин

5 - хронический аденоидит

6 - интоксикационный синдром

7 - синдром гипервозбудимости

8 - гептомегалия

9 - астеновегетативгый синдром

10 - длительный субфебриллитет

Рис.2. Клинические проявления приобретенной ЭБВИ у детей.

Однако, удельный вес ЧБД среди пациентов с хронической инфекцией был в 2 раза выше (34,3% и 15,2% соответственно) (р<0,05). Достоверно чаще у детей с реактивацией ХЭБВИ имела место гиперплазия лимфоузлов, расположенных в области ворот печени (24,3% против 9,1%), а в периоде реконвалесценции формировался астенический синдром (24,3% против 9,1%). Особенностью ИМ при ОЭБВИ был двухволновый характер температурной кривой, обусловленный развитием гнойного тонзиллита, имевший место у 18,2% против 2,9% в группе с реактивацией ХЭБВИ. Ведущим в клинике ХЭБВИ без синдрома ИМ был персистирующий лимфопролиферативный синдром,

преимущественно лимфоидных органов лимфоглоточного кольца и хронический тонзиллит.

С возрастом частота хронического тонзиллита увеличивалась, у большинства школьников формировался астеновегетативный синдром. При этом

уменьшалась доля детей с хроническим аденоидитом, генерализованной лимфаденопатией и гепатомегалией. Частота ОРИ достоверно снижалась у детей старше 7 лет. Гипертрофия небных миндалин, склонность к затяжному течению ОРВИ сохранялись независимо от возраста. Длительный субфебрилитет отмечался только у 2 детей (20%) старшей возрастной группы (рис. 3).

Е группа ЧБД

ЕЗ генерализованная 60% лимаденопатия ® гепатомегалия

60%

0% □ хронический аденоидит 20%

J 00°/ * хронический тонзиллит

3-6 лет

7-14 лет

Рис.3. Клинические проявлений ХЭБВИ без синдрома ИМ в зависимости от возраста.

Согласно данным частотного анализа иммунологического статуса (рис. 4), при всех формах ЭБВИ наиболее выраженные изменения касались клеточного иммунитета и неспецифических факторов защиты.

ХЭБВИ без

1- 0-ЛФ; 2 - CD3; 3 - CD4; 4 - CD8; 5 - CD20; 6 - CD4/CD8; 7 - фагоцитарный показатель; 8 - фагоцитарное число; 9 - НСТ спонтанный; 10 — цитохимическое число НСТ спонт.; 11 - НСТ активированный; 12 — цитохимическое число НСТ актив.; 13 - индекс активации; 14 - Ig G; 15 - Ig М; 16 - Ig А; 17 - ЦИК; ГИС -гиперфункция иммунной системы: СИН - степень иммунологической недостаточности.

Рис.4. Данные частотного анализа иммунологического статуса детей с различными формами ЭБВИ.

При ИМ отмечались изменения, свидетельствующие о стимуляции Т-клеточного звена, встречающегося чаще при ОЭБВИ и перенапряжении неспецифического иммунитета, более выраженного при хронической инфекции. У каждого четвертого больного с ОЭБВИ наблюдалось снижение 1§М.

Более глубокие нарушения выявлены при ХЭБВИ без синдрома ИМ: в отношении СБ4 имелись разнонаправленные изменения: у трети детей они были снижены и почти у такого же числа больных повышены, что приводило к уменьшению иммунорегуляторного индекса. У каждого четверного больного имело место снижение ^М, у каждого третьего - индекса активации.

В ходе диспансерного наблюдения в течение года у половины больных после перенесенного ИМ при ОЭБВИ сформировалась латентная инфекция, являющаяся нормальным завершением иммунологического процесса, в 40,6% случаев сохранялась циркуляция нуклеарных антител, и в 6% выявлялся активный хронический процесс. Группа ЧБД имела тенденцию к росту с 15,2% до 25% (р>0,05). В исходе ИМ при реактивации ХЭБВИ «здоровое носительство» отмечалось только у 9%, а у каждого четвертого ребенка сохранялись серологические маркеры активности, группа ЧБД увеличилась в 1,7 раза с 34,3% до 56,8% (р<0,05) (рис. 5).

Рис.5. Катамнез больных после перенесенного инфекционного мононуклеоза.

При ХЭБВИ без синдрома ИМ у 72,3% наблюдаемых детей сохранялся активный инфекционный процесс численность ЧБД достоверно не изменилась и составляла 87,2% против 70,2% соответственно.

Анализ этиотропной терапии различных форм приобретенной ЭБВИ показал, что монотерапия вифероном у детей с острой первичной инфекцией в сравнении с группой контроля способствовала только сокращению размеров печени с 13,59±0,81 до 6,4±0,53 дня (р<0,05), сочетание виферона с изопринозином достоверное уменьшало длительность температурной реакции с 7,56±0,89 до 5,17±0,58 (р<0,05), интоксикационного синдрома с 12,13±0,84 до 7,67±0,96 (р<0,05), гепатомегалии с 16,4±0,53 до 11,6±0,72 (р<0,05), способствовало восстановлению носового дыхания с 15,52±1,48 до 11,42±1,17

Исходы ЭБВИ

Группы ЧБД

ЧБД до ИМ ЧБД через год после ИМ

дней (р<0,05).

При реактивации ХЭБВИ при использовании виферона быстрее купировался гнойный тонзиллит с 6,5±0,34 до 5,46±0,37 дня (р<0,05) и сокращались размеры печени с 16,4±0,53 до 12,86±0,97 дней (р<0,05). Комбинированная терапия коротким курсом достоверно уменьшала продолжительность всех клинических симптомов ИМ за исключением спленомегалии. Так, длительность температурной реакции уменьшалась с 7,4 до 5,4 дней, интоксикации с 11,9 до 9, гепатомегалии с 16,4 до 14,3, гнойного тонзиллита с 6,5 до 5,5, заложенности носа с 11,9 до 8,9 (р<0,05).

Применении комбинированной этиотропной терапии пролонгированным курсом при ХЭБВИ без синдрома ИМ привело к уменьшению числа детей с гипертрофией небных миндалин в 1,5 раза с 95,7% до 66%, с генерализованной лимфаденопатией в - 1,7 с 74,5% до 42,6% с гепатомегалией более, чем в 3 с 21,3% до 6,4% (р<0,05).

В исходе ОЭБВИ через год после перенесенного заболевания не зависимо от вида этиотропной терапии в половине случаев отмечалось выздоровление, хроническая активная инфекция регистрировать в 5% при лечении вифероном и в 8,3% случаев при назначении виферона в сочетании с изопринозином (р>0,05). Достоверной зависимости частоты ОРИ от этиотропного лечения также выявлено не было: группа ЧБД имела тенденцию к увеличению с 15% до 25%.

При реактивации более эффективной оказалась комбинированная терапия, которая у каждого четвертого пациента привела к формированию «здорового носительства», а признаки активности сохранялись только у 6% детей, в то время как при лечении вифероном латентная форма не регистрировалась, а у каждого третьего пациента сохранялась маркеры активности. Категория ЧБД уменьшилась в 2,3 раза с 71,4% до 31,3% (р<0,05) (рис. 6).

Нсхплы ЭБВИ

706050' 403020 10

50°/,

64,3%

58.3%

45%

5%г

Л

33,3%

3 Ь,/%"

о%

68,8%

Группа ЧБД

а*

а?-'

80-,

70

60

50

40

30

2015. 10-

71/ %*

|

]

34,3% 34,3% 1 31,3«

25% 25%

/115,2% А I 2%А 1 Д)|_I

Швиферон Пвиферон+изопринозин

г\Л

в

в*'

ЛЛ

□ до ИМ О после ИМ

Рис.6. Катамнез детей с ИМ в зависимости от вида этиотропной терапии.

Эффективность противовирусной терапии при ОЭБВИ не зависела от репликативной активности возбудителя на момент ее применения как в отношении исходов, так и формирования групп ЧБД. Так, в катамнезе через год доля детей с латентной формой практически не изменилось (54,2/% против 50%), с хронической персистирующей снизилась с 41,7% до 37,6% (р>0,05), с хронической активной увеличилась с 4,2% до 12,5% (р>0,05). Каждый четвертый ребенок независимо от ПЦР крови на момент проведения этиотропной терапии вошел в группу ЧБД.

У больных ИМ при ХЭБВИ при отсутствии репликации ВЭБ «здоровое носительство» не формировалось, в 7 раз чаще сохранялись маркеры активности (66,7% против 9,4%) (р<0,05), все дети были часто болеющими (100% против 40,5%) (р<0,01) (рис 7).

неактивная

Рис.7. Катамнез больных с ИМ ХЭБВИ в зависимости от репликативной активности ВЭБ на момент назначения этиотропной терапии.

Этиотропная терапии ХЭБВИ без синдрома ИМ была эффективна только при наличии репликации ВЭБ на момент ее применения. Так, число детей с гиперплазией лимфоидной ткани носоглоточного кольца уменьшалось в 2,5 раза - гипертрофия небных миндалин с 96,4% до 46,4% (р<0,05), гипертрофия носоглоточных миндалин с 64,3% до 29,3% (р<0,05); астеновегетативный, который отмечался у 17,9% больных, купировался полностью (р<0,05). Через год активная ЭБВИ уменьшилась до 64,3%, группа ЧБД сократилась в 2 раза с 85,7% до 42,6% (р<0,05). При отрицательным результате ПЦР крови на момент начала этиотропной терапии достоверных различий в отношении регресса клинической симптоматики, исходов инфекции и формирования группы ЧБД не получено.

Перинатальная ЭБВИ. Инфицированность ВЭБ женщин фертильного возраста составила 88,1%, в возрастной категории старше 30 лет 96,4%. У каждой третьей серопозитивной женщины отмечается активный инфекционный процесс, протекающий субклинически, что связано, вероятно, с физиологической иммуносупрессией, обусловленной беременностью. Преобладала реактивация хронической ЭБВИ - 25,4%, у 5,8% диагностирована

острая первичная инфекция. Хроническая персистирующая ЭБВИ отмечалась у 42% женщин и только у 15% - латентная, что приравнивается к здоровому носительству.

Достоверной разницы по инфицированное™ ВЭБ городских (89,6%) и сельских (82%) жителей, а также формам ЭБВИ в зависимости от места проживания выявлено не было: доля активной ЭБВИ у женщин города и районов составляла 32,1% и 34,81% соответственно (р>0,05).

Эпизоды ОРВИ во время беременности отмечались у 11,4% женщин с активной ЭБВИ, у 8,5% - с хронической персистирующей и у 11,7% - с латентной и не инфицированных ВЭБ (р>0,05). Повышение температуры до субфебрильных цифр без видимой причины в течение недели имело место у двух женщин с хронической персистирующей и латентной инфекцией (р>0,05).

Согласно проведенному исследованию, в периоде новорожденное™ по обнаружению УСА1§М перинатальная ЭБВИ была диагностирована только у 38%. детей от матерей с ОЭБВИ и у 54% детей от матерей с реактивацией ХЭБВИ. У остальных новорожденных однозначно подтвердить перинатальное инфицирование не представлялось возможным, т.к. принадлежность остальных серологических маркеров была неоднозначна. В ходе диспансерного наблюдения к 1 году перинатальная ЭБВИ была диагностирована у 61% детей при наличии у матери острой первичной инфекции и у 54% - при наличии у матери реактивации ХЭБВИ. Сохранение высокоавидных УСА^в к этому возрасту подтверждало переход инфекции в латентную форму. Риск перинатального инфицирования в зависимости от формы активной ЭБВИ у матери достоверно не отличался и составлял 55,7% (рис. 8).

■ перинатальная ЭБВИ □ сомнительная перинатальная ЭБВИ □ отсутствие перинатального инфицирования

Рис. 8. Маркерный профиль детей, рожденных от матерей с активной ЭБВИ.

Перинатальная ЭБВИ характеризовалась неспецифичностью клинических проявлений. Наиболее значимыми маркерами была задержка внутриутробного развития (ЗВУР), которая имела место у 38,5% инфицированных новорожденных против 19,4% не инфицированных (р<0,01), осложненное течение раннего неонатального периода с развитием синдрома дыхательных расстройств (СДР) (46,2% против 21,4%) и коньюгационной гипербилирубинемии (53,8% против 27,6%) (р<0,05), вероятно, вследствие срыва адаптационно-компенсаторных механизмов организма, обусловленных

инфекционным процессом. Особенностью перинатальное поражение ЦНС являлось развитие синдрома угнетения (25% против 8,2%) (р<0,05) (рис. 9).

гнойно-септические заболевания анемия новорожденных конъюгашюнная гипербили рубине мия

СДР

с-м угнетения ЦНС с-м пирамидной недостаточности гипертензионный синдром с-м вегетовисцеральных дисфункций с-м двигательных нарушений Игруппа сравнения ЗВУР

□детн с перинатальной ЭБВН о 10 20 30 40 50 60

Рис. 9. Особенности течения раннего неонатального периода детей с перинатальной ЭБВИ.

Почти у половины детей с пернатальной ЭБВИ в возрасте 6-8 месяцев выявлено повышение общего количества Т-лимфоцитов как за счет CD4, так и за счет CD8, у трети больных — повышение В-лимфоцитов, что с учетом отсутствия клинических признаков заболевания можно расценить как функциональное напряжении клеточного звена иммунитета (рис 10).

, OA У'

I - ЛФ; 2 - 0-ЛФ; 3 - CD3; 4- CD4; 5 - CD8; 6 - CD20; 7 - CD4/CD8;

8 - фагоцитарный показатель;

9 - фагоцитарное число;

10 — НСТ спонтанный;

II — цитохимическое число НСТспонт.

12 - НСТ активированный;

13 - цитохимическое число НСТ актив.

14 - индекс активации;

15-Ig О;

16-IgA; 17 - Ig М; 18-ЦИК; ГИС - гиперфункция иммунной системы

СИН — степень иммунологической недостаточности.

Рис. 10. Показатели и иммунного статуса детей с перинатальной ЭБВИ по итогам частотного анализа.

Изменения в неспецифическом звене иммунитета представлены

□ *

I I

снижением у каждого пятого больного фагоцитарного числа, у каждого четвертого - НСТ-спонтанного, при увеличении у всех пациентов ЦХЧ, и у трети детей - индекса активации. Обращает внимание наличие абсолютного лимфоцитоза более чем у трети пациентов, который подтверждает субклиническое течение инфекции.

Факторы риска перинатального инфицирования оценивались по коэффициенту сопряженности Юла (О) (рис. 11). Из биологических факторов риска перинатального инфицирования ВЭБ наиболее значимым было осложненное течение беременности: хроническая фетоплацентарная недостаточность (ХФПН), которая имела место у 92,3% матерей детей с перинатальной ЭБВИ против 74,2% женщин неинфицированных новорожденных (<3=0,613), гестоз 1-П половины беременности (74,4% против 48,4% соответственно) ((¡>=0,511), хроническая внутриутробна гипоксия плода (ХВГП) (100% против 83,9%) ((2=1), закономерным результатом которой стало обвитие пуповиной в родах вокруг шеи у каждого пятого инфицированного новорожденного (0=1). У женщины с активной ХЭБВИ фактором риска является возраст старше 30 лет (83,3% против 46,7%) (<3=0,702) и наличие хронического тонзиллита (87,5% против 12,5%) (<3=0,795).

Из социальных факторов риска на перинатальное инфицирование оказывало влияние проживание в городе (63,2% против 36,8%) (0=0,702) что, вероятно, связано с экологической ситуацией, и курение матери (74,1% против 29,6%) (0=0,503).

Биологические факторы риска

100 9080 70 60 50 4030 20 10

>=0,795

И

0=0,613

Социально-гигиенические факторы риска

80-г

0=0,511

0=1

1 2 3 4 5 6 7 8 □ группа сравнения н дети с перинатальной ЭБВИ

9 10

1 2 3 4 5

□ группа сравнения

□ дети с перинатальной ЭБВИ

1 - хр. тонзиллит, 2-отягощ. гинек. анамнез, 3-отягощенный акушер, анамнез, 4 - ХВГП 5 -ХФПН, 6 - гестоз 1-2 половины

7 — пиелонефрит беременных

8 - патологические роды

9 - обвитие пуповиной в родах

10 — наличие ОРВИ во время беременности

Рис. 11. Биологические и социально-гигиенические факторы риска

1 - курение матери

2 - проживание в городе

3 - неблагополучные бытовые

условия

4 - низкий материальный достаток

5 - высокий материальный достаток

перинатального инфицирования ВЭБ.

Диспансерное наблюдение за инфицированными детьми в течение года показало, что их физическое развитие, аллергологический статус, фоновая патология не имели достоверных статистических различий от группы неинфицированных. Так, средний вес в возрасте 1 год у детей с перинатальной ЭБВИ и группы здоровых детей того возраста составил соответственно 11,03±0,31 и 11,76±0,22кг, средний рост 75,1±0,92 см и 74,87±0,98 см (р>0,05).

Частота ОРВИ достоверных отличий не имела: 1,37±0,32 и 1,27±0,3 соответственно (р>0,05). Но достоверно чаще (83,5% против 60%) ОРВИ имели осложненное течение, что диктовало необходимость назначения в 91,7% случаев антибактериальной терапии, в то время как в группе сравнения - только в 70% (р<0,05) (рис. 12).

Применение виферона у детей с перинатальной ЭБВИ в периоде новорожденное™ уменьшало в 1,8 раза развитие осложнений, вероятно, за счет его иммуномодулирующего действия, что в 1,5 раза снижало использование антибактериальных препаратов.

100 90 807060 50 40 30 20 10 0'

91,7%

83,3%

46,7%*

60%*

-□группа сравнения ИОперинат. ЭБВИ без лечения Нперинат ЭБВИ+виферон

осложненное течение ОРВИ

применение а/б

Рис. 12. Особенности течения ОРИ у детей с перинатальной ЭБВИ.

На основании проведенных исследований разработан алгоритм назначения этиотропной терапии у детей с различными формами ЭБВИ (рис. 13).

Перинатальная ЭБВИ

Наличие в

Наличие периоде

в нов-ти

периоде н/аУСА^О

нов-ти или ЕА^в

УСА^М у детей из

группы

риска

I

Монотерапия рекомбинант.

ИФН 10 дней + «Д»

Комбинир. терапия коротким курсом + «Д»

Приобретенная ЭБВИ -V

ОЭБВИ

Инфекционный мононуклеоз

ПЦР+

ХЭБВИ

ХЭБВИ без с-ма инфекционного мононуклеоза

ПЦР+ ПЦР

Комбинир. терапия пролонгиров. курсом + «Д»

Лечение основного заб-я +общеукр. терапия + «»Д

ПЦР+

Рис. 13. Алгоритм лечения ЭБВИ у детей.

Выводы

1.У детей ЭБВИ вызывает иммуносупрессию и является фактором риска развития частых респираторных заболеваний. Инфицированность ВЭБ возрастает от 17,4% в периоде новорожденное™ до 96,4 % у женщин старше 30 лет.

2. Дети с ХЭБВИ в 87,2% являются ЧБД. Клинические проявления ХЭБВИ отличаются полиморфизмом и зависят от возраста ребенка. ИМ у детей, вызванный реактивацией ХЭБВИ, отмечается в 2 раза чаще, чем при ОЭБВИ, в 5,9 раза реже дает исход в латентную форму. После перенесенного ИМ группа ЧБД возрастает в 1,5 раза.

3. Перинатальная ЭБВИ реализуется в 55,7% при наличии у матери активной инфекции и характеризуется неспецифическими признаками ВУИ у 82,5% новорожденных с исходом к году в латентную форму. Факторами риска является гестоз 1-П половины беременности (<3-0,511), ХФПН (0-0,613), ХВГП (СМ), проживание в городе (0-0,702), курение (0-0,503), у женщин с ХЭБВИ -возраст старше 30 лет (0-0,702) и хронический тонзиллит (0-0,795). Особенностью течения ОРВИ у инфицированных детей на первом году жизни является развитие осложнений в 83,5%.

4. Монотерапия вифероном при ИМ (ОЭБВИ) медленнее купирует клинические симптомы в разгар болезни, но не уступает по эффективности короткому курсу

комбинированной терапии виферона с изопринозином по исходам и частоте респираторных заболеваний при диспансерном наблюдении. При перинатальном инфицировании терапия вифероном приводит к снижению осложненного течения ОРВИ в течение первого года жизни в 1,8 раза.

5. При ИМ (ХЭБВИ) преимущество имеет комбинированная иммунотропная терапия особенно при наличии репликации вируса в крови на момент ее проведения, сокращающая длительность клинических проявлений в острый период заболевания и уменьшая группу ЧБД в 2,3 раза. При ХЭБВИ без мононуклезоподобного синдрома даже пролонгированная схема комбинированной терапии эффективна только в 35,7% в отношении купирования активности процесса при уменьшении группы ЧБД в 2 раза.

6. Группа ЧБД требует углубленного обследования на ЭБВИ и дифференцированного подхода к иммунотропной терапии в зависимости от сроков инфицирования, формы и маркерного профиля инфекции с последующим диспансерным наблюдением.

Практические рекомендации

1. Категория новорожденных детей с обвитием пуповиной в родах, ЗВУР, нарушенными адаптивными возможностями в раннем неонатальном периоде, родившихся от матерей группы риска (в возрасте старше 30 лет, проживающих в городе и злоупотребляющих курением, страдающих хроническим тонзиллитом, имеющих осложненное течение беременности), подлежит обследованию на ЭБВИ. Обследованию подлежит пара - «мать-новорожденный ребенок».

2. Для лечения детей с перинатальной ЭБВИ целесообразно использовать в периоде новорожденности виферон в течение 10 дней.

3. Дети с перинатальной ЭБВИ до года подлежат диспансерному наблюдению.

4. Дети с синдромом острого ИМ подлежат углубленному обследованию с целью верификации формы ЭБВИ, определяющей тактику ведения больного.

5. При ОЭБВИ, реализуемой в виде ИМ легком течении, в составе комплексного лечения заболевания показана монотерапия вифероном в течение 10 дней. При среднетяжелом и тяжелом течении заболевания обоснована комбинированная терапия вифероном с сочетании с изопринозином коротким курсом.

6. При реактивации ХЭБВИ под маской ИМ, рекомендована комбинированная терапия вифероном в сочетании с изопринозином коротким курсом с дальнейшим диспансерным наблюдением как минимум до 1 года с обязательным лабораторным обследованием, включающим ПЦР крови 1 раз в 3 месяца.

7. При клинико-лабораторной реактивации ХЭБВИ без синдрома острого ИМ показано использование комбинации виферона и изопринозина пролонгированным курсом только при обнаружении ДНК ВЭВ в крови с дальнейшей диспансеризацией и обязательным лабораторным контролем 1 раз в 3 месяца.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

Список работ, опубликованных в журналах, рекомендованных ВАК РФ:

1. Использование Фуз'афунгина в комплексной терапии острых тонзиллитов у. детей /

A.B. Макарова, С.П. Кокорева, JIM. Илунина, В.Б. Котлова, A.B. Доценко // Вопросы современной педиатрии.-2011.-Т. 10,№2.-С. 115-119.

2. Котлова В.Б. Перинатальная Эпштейна-Барр вирусная инфекция / В.Б. Котлова // Вестник новых медицинских технологий. - 2013. - Т. 20, №2. — С. 94-98.

3. Котлова В.Б. Эпштейна-Барр вирусная инфекция и беременность [Электронный журнал] / В.Б. Котлова, С.П. Кокорева, A.B. Макарова // Вестник новых медицинских технологий. - Режим доступа: http // www.tula.ru / VNMT/ Bulletin/E2013-1/4324/.

Список работ, опубликованных в других изданиях:

4. Кокорева С.П. Смешанные острые респираторные инфекции у детей / С.П. Кокорева, JI.A. Сахарова, В.Б. Котлова // Актуальные проблемы смешанных инфекций у детей : к 80-летию НИИ детских инфекций: матер. Юбилейной Всероссийской научно-практической конференции. — Санк-Петербург, 2007. — С. 53.

5. Кокорева С.П. Роль вируса Эпштейна-Барр и цитомегаловирусов в развитии острой респираторной патологии у детей / С.П. Кокорева, JI.A. Сахарова, В.Б. Котлова // Актуальные вопросы медицинской реабилитации на современном этапе: сб. науч. тр. - Воронеж: Издательский дом Кварта, 2007. - С. 196-201.

6. Макарова A.B. Состояние микрофлоры слизистых оболочек ротоглотки при инфекционном мононуклеозе у детей / A.B. Макарова, Г.С Болышева, В.Б. Котлова // Вопросы реабилитации и санаторно-курортного лечения детей: юбилейный сб. науч. тр. / под ред. Е.В. Мезенцева. - Воронеж: Научная книга, 2007. - С. 83-85.

7. Кокорева С.П. Инфицированность герпесвирусами дошкольников организованных коллективов / С.П. Кокорева, Н.П. Куприна, В.Б. Котлова // Современные технологии в диагностике, лечении и профилактике инфекционных болезней у детей: сб. науч. работ к 50-летию инфекционного отделения МОНИКИ. - Москва, 2008. - С.101-104.

8. Кокорева С.П. ' Роль герпесвирусов в этиологической структуре острых респираторных вирусных инфекций у детей / С.П. Кокорева, JI.A. Сахарова, Котлова

B.В. // Проблемы восстановительной медицины: сб. науч. тр. - Воронеж, 2008. - Т.1, Вып. 7,- С. 26-28.

9. Кокорева С.П. Острые респираторные инфекции у детей / С.П. Кокорева, JT.A. Сахарова, В.Б. Котлова // Проблемы восстановительной медицины: сб. науч. тр. -Воронеж, 2009. - Т.1, Вып. 8. - С. 39^10.

10. Кокорева С.П. Мононуклеозоподобный синдром у детей / С.П. Кокорева, Е.С. Попова, В.Б. Котлова // Журнал инфектологии. Приложение : материалы Всерос. Науч.-практ. конф. детских инфекционистов. - 2009. - Т.1, №2. - С. 34.

И. Кокорева С.П. Эпштейна-Барр вирусная инфекция у детей /С.П. Кокорева. Т.В. Головачева, В.Б. Котлова // Журнал инфектологии: приложение : материалы Всероссийской науч.-практ. конф. детских инфекционистов. - 2009. — Т.1, №2. — С. 34-35.

12. Попова Е.С. Особенности течения Эпштейна-Барр вирусной инфекции у детей / Е.С. Попова, В.Б. Котлова,С.П. Кокорева // Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики у детей : 8 конгресс детских инфекционистов России ,16-18 дек.2009г. -Москва, 2009. - С. 108-109.

13. Лабораторные особенности первичной и реактивации хронической Эпштейна-Барр вирусной инфекции у детей / В.Б. Котлова, С.П. Кокорева, Е.С. Попова, Т.В. Абрамова // Журнал инфектологии:" приложение : материалы Всерос. научн-практ. конф. детских инфекционистов.- 2010. - Т. 2, №3. - С. 106.

14. Попова Е.С. Инфекционный мононуклеоз смешанной этиологии / Е.С. Попова, С.П. Кокорева, В.Б. Котлова // Журнал инфектологии. Приложение : материалы Всерос. Науч. -практ. конф. детских инфекционистов. - 2010. - Т. 2, №3. - С. 147-148.

15. Кокорева С.П. Гематологические особенности при острой и реактивации хронической Эпштейна-Барр вирусной инфекции у детей / С.П. Кокорева, Е.С. Попова, В.Б. Котлова // Материалы 9 Общероссийского конгресса детских инфекционистов. - Москва, 2010. - С. 44.

16. Эпштейна-Барр вирусная инфекция у новорожденных / В.Б. Котлова, С.П. Кокорева, Е. С. Сидоренкова, Т.А. Карпачева // Материалы 9 Общероссийского конгресса детских инфекционистов. - Москва, 2010. - С. 47.

17. Течение беременности и инфицированность женщин вирусом Эпштейна-Барр /

B.Б. Котлова, С.П. Кокорева, Т.А. Карпачева, Г.С. Болышева // Материалы 3 ежегодного Всероссийского Конгресса по инфекционным болезням. - Москва, 2011. —

C. 185.

18. Котлова В.Б. Перинатальная Эпштейна-Барр вирусная инфекция / В.Б. Котлова, С.П. Кокорева, Л.А. Ушкова // Проблемы здоровьесбережения дошкольников, учащихся и студентов. Новые здоровьесберегающие тенденции в фармации и медицине: сб. науч. тр. - Воронеж, 2011. - С. 229 -232.

19. Котлова В.Б. Влияние Эпштейна-Барр вирусной инфекции на течение беременности / В.Б. Котлова, С.П. Кокорева, JLA. Ушкова // Журнал инфектологии. Приложение. Инфекционные болезни у детей: диагностика, лечение и профилактика: материалы Всероссийского ежегодного конгресса - 2011. - Т. 3, №3, - С. 161-162.

20. Котлова В.Б. Факторы риска перинатальной Эпштейна-Барр вирусной инфекции / В.Б. Котлова, С.П. Кокорева, М.В. Кабаргина // Матер. X Конгресса детских инфекционистов России «- Москва, 2011. - С. 67.

21. Кокорева С.П. Современные подходы к терапии острых тонзиллитов у детей / С.П. Кокорева, A.B. Макарова, В.Б. Котлова // Актуальные .вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики : материалы 12 Международного конгресса «Здоровье и образование в XXI веке. - Москва, 2011. - С. 122.

22. Котлова В.Б. Место Эпштейн-Барр вирусной инфекции в перинатологии / В.Б. Котлова // Достижения, перспективы диагностики, лечения и профилактики инфекционной и соматической патологии: сб. науч. тр. -Воронеж, 2012. - С. 67 - 69.

23. Ушкова Л.А. Эпштейна-Барр вирусная инфекция в перинатологии / Л.А. Ушкова,

A.B. Платонова, В.Б. Котлова // Материалы 6 Всерос. науч.-практ. конф. молодых ученых-медиков.-Казань, 2012.-С. 119-121.

24. Котлова В.Б. Этиологическая структура инфекционного мононуклеоза у детей /

B.Б. Котлова // Материалы 4 Ежегодного Всероссийского Конгресса по инфекционным болезням. - Москва, 2012. - С. 199.

25. Котлова В.Б. Клинико-лабораторные особенности хронической Эпштейна-Барр вирусной инфекции у детей / В.Б. Котлова, С.П. Кокорева, С.Е. Стахурлова, И.А.Агеева, И В. Шевкопляс // Материалы конференции, посвященной 85-летию Санатория им. Цюрупы. - Воронеж, 2012. - С. 233-235.

26. Особенности течения периода новорожденности детей с перинатальной Эпштейна-Барр вирусной инфекции / В.Б. Котлова, С.П. Кокорева, Г.С. Болышева,

И.В. Лежнина// Педиатрия и инфекции: материалы 11 Конгресса детских инфекционистов - Москва, 2012. - С. 41-42.

27 Эффективность применения виферона у новорожденных детей с перинатальной Эпштейна-Барр вирусной инфекцией / В.Б. Котлова, С.П. Кокорева, С.Е. Стахурлова, Г.С. Болышева, Н.А.Назарьева, И.В. Лежнина // Актуальные вопросы инфекционных заболеваний, детской хирургии и педиатрии: материалы областной юбилейной науч,-практ. конф.^ посвященной 75-летию БУЗ ВО ОДКБ. - Воронеж, 2012. - С. 45-49. 28. Особенности течения острых респираторных вирусных инфекций у детей периода новорожденности с перинатальной Эпштейна-Барр вирусной инфекцией / В.Б. Котлова, С.П. Кокорева, И.А. Агеева, Т.И. Булатова // Материалы 5 Ежегодного Всероссийского Конгресса по инфекционным болезням. - Москва, 2013. - С. 212.

' Список сокращений

ВПГ - вирус простого герпеса

ВЭБ - вирус Эпштейна-Барр

ИМ - инфекционный мононуклеоз

ОРИ - острые респираторные инфекции

ОЭБВИ - острая Эпштейна-Барр вирусная инфекция

ХЭБВИ - хроническая Эпштейна-Барр вирусная инфекция

ЦМВ - цитомегаловирус

ЧБД - часто болеющие дети

ЭБВИ - Эпштейна-Барр вирусная инфекция

Подписано в печать 12.09.2013 г. Гарнитура Times New Roman. Формат 60x84/16. Бумага для множительной техники. Усл.-печ. л. 1.0. Тираж 100 экз. Заказ № 330 «Издательство ВГМА им.H.H. Бурденко» 394036, г. Воронеж, ул. Студенческая, 10