Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Клиника, лечение, прогнозирование и исходы инфекционных осложнений при применении продленной искусственной вентиляции легких у новорожденных с дыхательными нарушениями

5 0 Д МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ И МЕДИЦИНСКОЙ ! Г.-.'П ПРОМЫШЛЕННОСТИ РОССИИ

МОСКОВСКИЙ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ ПЕДИАТРИИ И ДЕТСКОЙ ХИРУРГИИ

На правах рукописи

УДК 616.2-008.4-053.32-07: 616-089.819.3-06:616.9

КЕШИШЯН ЕЛЕНА СОЛОМОНОВНА

КЛИНИКА, ЛЕЧЕНИЕ, ПРОГНОЗИРОВАНИЕ И ИСХОДЫ ИНФЕКЦИОННЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ ПРИ ПРИМЕНЕНИИ ПРОДЛЕННОЙ ИСКУССТВЕННОЙ ВЕНТИЛЯЦИИ ЛЕГКИХ У НОВОРОЖДЕННЫХ С ДЫХАТЕЛЬНЫМИ НАРУШЕНИЯМИ

14. 00.09 - Педиатрия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва 1996

Работа выполнена в Московском научно-исследовательском институте педиатрии и детской хирургии Министерства здравоохраненк и медицинской промышленности Российской Федерации (директор академик РАМН, профессор, доктор медицинских наук Ю.Е.Вельтищев)

Научный консультант доктор медицинских наук Г.М.Дементьева доктор медицинских наук, профессор

В.В.Малиновская Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор Г.А.Самсыгина. доктор медицинских наук, профессор М.С. Ефимов, доктор медицинских наук Н. Н. Розинова.

Ведущее учреждение - Московский медицинский стоматологиче( кий институт им. Н. И. Семашко

Защита диссертации состоится "26" 1д96 г_

в )3 часов на заседании специализированного совета Д-084. при Московском Научно-исследовательском институте педиатр] и детской хирургии Министерства здравоохранения и иедицин< кой промышленности Российской Федерации по адресу: 127412, Москва, ул.Талдомская, 2.

С диссертацией монно ознакомиться в библиотеке института

Автореферат разослан " [2. " Кй.1} 1996 г.

Ученый секретарь специализированного Совета кандидат медицинских наук

3. К.Землянская

- 1 -

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы

Дыхательные расстройства у новорожденных, особенно у недоношенных детей, являются основной причиной смерти в раннем неона-тальн ом периоде и во многом определяют уровень детской смертности. (Сотникова К.А. 1975,1983, Володин Н.Н. 1988, Дементьева Г.М. Рюмина И.И/ 1993, Avery М.Е. 1991, Berkowltz Y.S. 1986, Wis-well Т.Е.1993). Внедрение метода искусственной вентиляции легких (ИВЛ) позволило в большой мере снизить летальность среди этих детей. Goldsmith J.Р.и Karotkin Е.Н.в своей книги "Assisted ventilation of the neonate" (1984) писали: " Широкое внедрение и развитие техники проведения искусственной вентиляции легких для достижения адекватного тканевого дыхания у новорожденных детей способствовало значительному снижению перинатальной и общей детской смертности, позволило сохранить жизнь тысячам младенцев и дать радость материнства тысячам женщин, уже сомневавшихся в этой возможности. " Метод ИВЛ является безусловно весьма эффективным и открывает большие резервные возможности для спасения новорожденных, особенно глубоко недоношенных детей. Количество отделений реанимации новорожденных в перспективе будет увеличиваться на территории России, оснащаться современной аппаратурой. Предположительно, что в ближайшем будущем значительно возрастет число детей, находившихся на ИВЛ и выживших.

И то же время отечественными и зарубежными учеными показано, что новорожденные дети с СДР, находившиеся на ИВЛ, в дальнейшем подвержены хроническим бронхо-легочным заболеваниям, бронхо-легочной дисплазии, вирусно- бактериальной инфекции. Дети этой группы страдают тяжелыми неврологическим и нейросенсорными расстройствами, аллергическим диатезом, дискинезией желудочнокишечно-го тракта, тяжелым дисбактериозом. (Bancalary E.G. Abdenoni Е. Feller R7 1979, Maclusky L.В. Zarfln J 1984, Marsh R.R. 1990, Andze G.O. 1991. Berman S. 1991)

Прежде всего это связано с тем, что у этих детей были тяже-

лые дыхательные нарушения, приводящие к полиорганной недостаточности. Кроме того, сама методика ИВЛ, которая обеспечивает возможность адекватного дыхания и поддержание жизнедеятельности, несет в себе множество факторов, которые могут иметь неблагоприятное воздействие: механическое стояние интубационной трубки в трахее, повышенная микробная колонизация, прямое действие потока i высоких концентраций кислорода, вызывающие баротравму и т.н, "окислительные атаки", ведущие к гибели клеток, межклеточном: отеку, накоплению коллагена и т.д.

Известная формула "СДР-пневмония-сепсис" (Сотникова К.А, 1975г), была патогенетически обоснована многочисленными исследованиями (проведенными, однако, у детей без применения ИВЛ), (Та-болин В.А, Гераськина В.П. Володин H.Н. 1982, Цыбульская И.С 1984, Князев Ю.А. с соавт. 1989, Custas R.A. et al 1976, 1977 1979гг., Dhauredd R. Smith et al 19S8r), которые показывали, hti на фоне СДР формируется иммунодефицитное состояние и угнетена эндокринной функции (снижение кортикостерондных и тиреодных гормонов). Значительная тяжесть повреждений у детей, которым требуется проведение ИВЛ, и ее влияние на ткань легких, предопределял-у практических врачей чуть ли не фатальность возникновения инфекции, что отражалось на тактике лечения этих детей с обязательны] включением в комплекс терапии иммунных препаратов и гормонов.

Однако, данные по частоте бронхо-легочной инфекции, развива: щейся на фоне проведения ИВЛ, ее формах, тяжести течения разноре чивы и колеблются, по данным разных авторов, от 65% до 26-17; (Рюмина И.И. 1993, Дементьева Г.М. 1993г. Fitzgerald Р. 1990 Вегшап S 1991, Gaynes R.P. 1991, Ruderman J.W. 1994. Кроме того не исследовано становление иммунной и гормональной систем пр: ИВЛ, т.е. в условиях быстрой и управляемой коррекции гипоксемии.

Хотя в литературе прослеживается связь дальнейших нарушени: в психо-физическом развитии и соматическом здоровье детей, пере несших в неонатальном периоде продленную ИВЛ, (Harrod J.R.1974 Markestard T. 1981, Vohr B.R. 1982, Fltzhardinge P.M. 1991, Wis

well Т.Е.1993), однако отсутствуют сопоставления с наличием и тяжестью инфекционных осложнений.

Таким образом, остающиеся неясными изложенные выше вопросы, диктуют необходимость их специального изучения. Для уменьшения частоты хронической патологии, приводящей к инвалидизации, требуют уточнения влияние продленной ИВЛ и роль инфекционных осложнений в формировании в дальнейшем нарушений состояния здоровья у этих детей, а также частота развития и формы бронхо-легочной инфекции, возникающей на фоне ИВЛ, их клинические особенности в зависимости от гестационного возраста, генеза дыхательных нарушений, длительности и параметров ИВЛ, состояния иммунной и гормональной систем для разработки дифференцированных подходов к терапии, методов прогнозирования и профилактики инфекционных осложнений.

Этим определяется актуальность, цель и задачи предлагаемой работы.

£ ЦЕЛЬЮ снижения частоты и тяжести инфекционных осложнений при продленной искусственной вентиляции легких у новорожденных детей и уменьшения риска Формирования хронической патологии, определить клинико-патогенетические особенности, варианты и исходы бронхо-легочной инфекции, развивающиеся на Фоне искуственной вентиляции легких, выявить наиболее значимые прогностические крите-зии ее реализации и разработать дифференцированные принципы тера-чии.

Задачи исследования:

1. Определить частоту, формы и клинические особенности инфек-щонно-воспалительных осложнений у новорожденных, находившихся на юкусственной вентиляции легких.

2. Выявить наиболее значимые прогностические критерии форми-ювания инфекционных осложнений при применении продленной ИВЛ и

!х исходов.

3. Определить особенности функционального состояния гипофи-!арно-надпочечниковой и тиреоидных систем у новорожденных с дыха-

тельными нарушениями различного генеза при проведении ЙВЛ и и: роль в патогенезе различных вариантов инфекционных осложнений.

4. Выявить характер нарушений иммунной и интерфероновой систем у новорожденных с дыхательными нарушениями при развитии различных вариантов инфекционных осложнений при продленной ИВЛ.

5. Представить характер и динамику микробной колонизации дыхательных путей в процессе проведения ИВЛ и определить ее прогностическую значимость в реализации инфекции.

6. Установить роль интенсификации процессов перекисного окисления липидов в реализации и течении инфекционных осложнений прз ИВЛ.

7. Определить показания и доказать эффективность использованиз с иммунокорригирующей целью генно-инженерных интерферонов (реафе-рон, гаммаферон) при лечении тяжелых форм инфекционно-воспали-тельных осложнений.

8. Установить частоту, характер и тяжесть нарушений состоянш здоровья на 1 году жизни у новорожденных, перенесших продленную ИВЛ в зависимости от наличия и тяжести инфекционных осложнений.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые доказано, что на фоне ИЗЛ, т.е. при коррекции ги-поксемии у новорожденных с дыхательными расстройствами, не нарушается физиологическое становление иммунной и эндокринной систем, что предопределяет возможность неосложненного течения и эффективной защитной реакции на микробное обсеменение с формирование? средне-тяжелых и легких форм инфекции (трахеобронхит. трахеит, ларингит). Стойкие нарушения в системе иммунитета, выявляемые с рождения и сохраняющиеся на фоне ИВЛ, наблюдаются только при вну: риутробном инфицировании и тяжелом поражении ЦНС, что приводит } реализации распространенной инфекции и ее генерализации и требует проведения иммуннокорригирующей терапии.

Установлено, что в иммунном статусе при реализации тяже-

их форм инфекции (пневмония, сепсис) преобладает 111 тип функци-ширования Т-лимфоцитов (т.е. отсутствие увеличения Е РОК в ответ га стимуляцию In vitro), дисфункция полиморфноядерных лимфоцитов s виде чрезмерного повышения или угнетения уровня окислительного ютаболизма при фагоцитозе, а также угнетение способности к проекции гамма-интерферона.

Показано, что частота и тяжесть инфекционных осложнений Ери ИВЛ возрастает при уменьшении гестационного возраста (ГВ), гвеличении длительности проведения ИВЛ, применении высоких кон-(ентраций кислорода (80-100%) и зависит от генеза дыхательных наущений.

Новым в работе является обоснование показаний к применена в качестве иммуномодуляторов отечественных препаратов ген-:о-инженерных интерферонов. Впервые на основании сравнительной ценки препаратов: генно-инженерных гамма -интерферона (гамма-1ерона, альфа 2 - интерферона (реаферона) и сочетанного препара-■а определено, что наиболее эффективными являются последние. Не ыявлен ожидаемый иммунокорригирущий эффект при применении гам-аферона.

Впервые установлено, что интенсификация процессов пери-исного окисления липидов (ПОЛ), определяемая у всех детей на фо-е ИВЛ, сохраняется и в поствентиляционном периоде независимо от енеза дыхательных нарушений, гестационного возраста ребенка, лительности ИВЛ, продолжительности применения высоких концентра-ий кислорода (свыше 80%), наличия или отсутствия осложнений, и пределяется дольше, чем клиническое выздоровление ребенка. На сновании этого обоснована необходимость и доказана эффективность рименения антиоксидантных препаратов не только в период проведе-ия ИВЛ, но и в поствентиляционном периоде.

Впервые показано, что выраженность соматических и психо-мо-орных нарушений на 1 году жизни у детей, перенесших продленную ВЛ, зависит не от генеза дыхательных расстройств, а от тяжести йфекционных осложнений.

Установлена высокая частота развития бронхообструктивногс синдрома в неонатальном периоде и в дальнейшем, на 1-м году жизш у детей, перенесших продленную ИВЛ, что может указывать на длительное сохранение склонности к бронхоспазму и повышению слизеп-родукции.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ.

Разработан автоматизированный регистр слежения за детьми, находящимися на ИВЛ, включающий возможность статистического анализа клинического состояния и лабораторных показателей.

Выявлены и представлены в виде клинической и лабораторной характеристики различные варианты инфекционных осложнений при продленной ИВЛ. Уточнена формулировка диагноза у новорожденных находившихся на продленной ИВЛ с включением генеза дыхательных нарушений, длительности ИВЛ и наличия осложнений.

Доказана целесообразность динамического микробиологического обследования трахеобронхиальных аспиратов у детей в период проведения ИВЛ с определением как количественного, так и качественного состава микрофлоры. Показана прогностическая значимость в плане определения формы и тяжести инфекции, проведения бактериологического обследования трахеобронхиальных аспиратов при эксту-бации ребенка.

На основании изучения становления системы иммунитета у детей при проведении ИВЛ, доказано, что в иммунотерапии нуждаются только дети с реализацией тяжелой Формы бронхо-легочной инфекции. Разработаны показания, доза, схема введения препаратов генно-инженерных интерферонов (гаммаферона, сочетанного препарата гамма и альфа2-интерферона)

Показана необходимость и эффективность применения антиок-сидантных препаратов у всех детей как в период проведения ИВЛ, так и в поствентиляционном периоде, независимо от наличия или отсутствия инфекционных осложнений.

Выявлены клинические особенности состояния здоровья и длительность сохранения различных нарушений в течение первого года кизни у детей, перенесших продленную ИВЛ в неонатальном периоде, з зависимости от тяжести инфекционных осложнений. Представлены наиболее часто встречающиеся патологии (гипотрофия, рахит, частые зеспираторные инфекции с обструктивным синдромом, задержка пси-{о-моторного развития), требующие специального внимания вра-зей-педиатров и настороженности в этом плане у родителей.

Разработаны дифференцированные подходы к терапии в зависимости от наличия, формы и тяжести инфекционных осложнений, что способствовало уменьшению необоснованного потребления иммуномодуля-^оров, гормонов, позволило сократить длительность антибиотикоте-)апии.

Представлены прогностические таблицы реализации различных !ариантов инфекционных осложнений. Определены пути профилактики швития инфекции, что позволило в 2.5 раза уменьшить частоту >еализации тяжелой пневмонии.

ПОЛОЖЕНИЯ. ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

Инфекционно-воспалительные осложнения, развивающиеся при применении продленной искусственной вентиляции легких у новорожденных с тяжелыми дыхательными нарушениями, являются одной из основных причин смерти у этих детей, а у выживших - определяют риск формирования хронической бронхо-легочной патологии.

Инфекционно-воспалительные поражения бронхо-легочной системы, в период проведения ИВЛ, могут проявляться в виде тяжелой, преимущественно крупноочаговой, бронхопневмонии или локализоваться только в верхних дыхательных путях. Особенностью бронхо-легочной инфекции, развивающейся на фоне ИВЛ, является высокая час-гота ателектазов и бронхообструктивного синдрома. Частота и тя-аесть инфекционных осложнений возрастает при уменьшении гестаци-энного возраста, зависит от генеза дыхательных нарушений и спре-

деляется длительностью применения ИВЛ и высоких концентраци вводимого кислорода.

Состояние детей после экстубации, независимо от наличия ил отсутствия инфекционных осложнений, характеризуется значительно тяжестью, связанной с адаптацией к самостоятельному дыханию характеризуется дыхательной недостаточностью и нестабильность гемодинамики, что требует выделения поствентиляшонного период как отдельной проблемы в лечении и выхаживании детей с тяжелым дыхательными нарушениями, перенесшими продленную вентиляцию лег ких.

Своевременная коррекция гипоксемии и тканевой гипоксии новорожденных с дыхательными нарушениями, которая достигаете ранним назначением ИВЛ, способствует физиологическому становле нию иммунной и эндокринной систем, что определяет эффективну защиту ребенка по отношению к микробной колонизации на фоне ис кусственной вентиляции легких и определяет возможность неослож ненного течения или развития легких или средне-тяжелых фор 'бронхо-легочной инфекции (трахеит, трахеобронхит).

Развитие тяжелых форм инфекции сопряжено со стойким иммун нодефицитным состоянием, связанным, по-видимому, с внутриутробн нарушением созревания иммунной системы и наблюдается, преиму шественно, у детей с внутриутробным инфицированием и тяжелым по ражением ЦНС. Эти дети требуют включения в комплекс терапии им муннокоррегирующих препаратов. Угнетение функционального состоя ния системы интерферона при развитии тяжелой инфекции, являете обоснованием применения интерферонокорригирующих препаратов.

Интенсификация процессов перекисного окисления липидов, вы являемая на фоне ИВЛ, сохраняется длительно в поствентиляционно периоде независимо от наличия и тяжести инфекционно-воспалитель ных осложнений, что требует применения антиоксидантных препара тов всем детям, перенесшим продленную ИВЛ.

Раннее назначение, совершенствование техники проведения ИВЛ тщательное соблюдение санитарно-противоэпидемических норм и мик

робиологический мониторинг трахеобронхиальных аспиратоз, а также дифференцированный подход к терапии в зависимости от наличия и формы инфекционного поражения способствует снижению частоты и тяжести инфекционно-воспалительных осложнений, при применении продленной ИВЛ у новорожденных с дыхательными нарушениями, что улучшают показатели их здоровья на 1-м году жизни.

АПРОБАЦИЯ И ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ РАБОТЫ

Практические рекомендации, изложенные в диссертации, внедрены в работу отделения для недоношенных детей городской клинической больницы N 13 г. Москвы и детской клинической больницы N 3.

Основные положения диссертации обсуждены на методическом совещании отдела физиологии и патологии новорожденных, на докторском совете Московского НИИ педиатрии и детской хирургии 143 и МП РФ, на научно-практической конференции МНИИПиДХ "Актуальные проблемы педиатрии" (1994,1995, 1996 гг.), Ученом Совете ВНИ-ИЭМ им Н.Ф.Гамалея, обществе пульмонологов 1996г.

Материалы диссертации доложены на 2-ом, 3-ем, 4-ом Национальных Конгрессах по болезням органов дыхания (Москва,1992; Санкт-Петербург, 1993, Москва 1995г), на 1-м и 2 Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство"(Москва, 1992,1994г), та научно-практической конференции "Генно-инженерные интерфероны" (Новосибирск 1994г), на симмпозиуме "Biotecnología" 1992, Куба, юлучен сертификат "Development and applicatlon of new drug-form 3f recombinant alpha-2(viferon) for children sufering from viral md nonviral Infections" от 08.12.1992 от Центра Генной инженерии i Биотехнологии, Куба. Разработанные методы терапии и профилакти-■ш инфекционных осложнений при проведении продленной ИВЛ включены з учебные планы подготовки клинических ординаторов, в семинар по знижению младенческой смертности. По материалам работы получены /достоверения на 6 рационализаторских предложений, приоритетная шравка на изобретение: "Способ лечения дисбактериоза у новорож-

денных, в частности у недоношенных детей" (Приоритетная справка £ 5068108 от 05.05.92); Получен сертификат качества программной средства, используемого в системе Минздравмедпрома РФ от 25 сентября 1994г "Автоматизированный регистр слежения за детьми, находившимися на продленной искусственной вентиляции легких".

По материалам диссертации опубликовано 30 печатных работ, £ том числе 2 пособия для врачей.

СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация изложена на страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 8 глав, содержащих результаты собственных исследований, заключения и выводов. Работг иллюстрирована таблицами и рисунками. Библиография включает 1ОС источиков отечественной и 159 зарубежной литературы.

Работа выполнена в Московском научно-исследовательски институте. педиатрии и детской хирургии МЗ и МП РФ (директо{ института академик РАМН, профессор Ю.Е.Вельтищев) в отделе физиологии и патологии новорожденных (руководитель отдела д. м.н, Г.М.Дементьева). Клинические наблюдения проведены в отделении дл; недоношенных детей городской клинической больницы N13 г. Москв; (главный врач Л.С.Аронов, зам.гл.врача по детству М.И.Фролова). Специальные исследования выполнялись совместно с сотрудниками отделов МНИИПиДХ: НИВЦ (рук. отдела-проф. Б.А.Кобринский), патологии обмена веществ (рук. отдела-проф. д.м.н. Юрьева Э.А.), иммунологии и иммунохимии (рук. отдела-проф. д.м.н. Стефани Д.В.), отдела онтогенеза интерферонов и интерферонокоррекции ВНИИЭМ ж Н. Ф. Гамалея, (рук. отдела-д. м. н., проф. Малиновская В. В.). Авто] выражает научным консультантам д.м.н. Г.М.Дементьевой, проф. д.м.н. В.В. Малиновской, и коллегам глубокую признательность з; практическую и консультативную помощь при выполнении работы.

ОБЪЕМ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Под наблюдением находилось 210 новорожденных, перенесших продленную ИВЛ. Из них доношенных детей было 69, недоношенных -141, с ГВ от 28 до 3? нед.

В анализ были включены дети с наиболее часто встречающимися формами тяжелых дыхательных нарушений, которые требуют проведения продленной вентиляции легких:

1. СДР -а) идиопатический, незрелость легочной ткани, рассеянные мелкие ателектазы, (средний ГВ - 31.7 ±1.01)-27дет.

б) отечно-легочный синдром (средний ГВ - 35.1 ±

>. 18)-70дет.

2. Тяжелое поражением ЦНС гипоксического генеза. (Внутрике-1Удочковые кровоизлияния 2-3 ст., ишемические инсульты, острый ¡тек мозга). В легких при этом определяются отечные проявления, биодинамические нарушения в сочетании с рассеянными ателектаза-ш, т. е. у этих детей дыхательные нарушения были "центрального ■енеза". (средний ГВ - 38.0 ± 2.4)-59дет.

3. Синдром массивной аспирации околоплодных вод и мекония. средний ГВ - 39.0 ± 1.58)-54реб.

МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. Клиническое обследование детей при проведении ИВЛ и в оствентиляционном периоде, а также в течение 1 года жизни с ис-ользованием общепринятых параклинических методов, определения ислотноосновного состояния, гематокрита и газов крови, рентгено-огического обследования легких. Для уточнения поражения ЦНС всем етям проводилась нейросонография. Изучалось состояние здоровья атерей до и во время данной беременности, течение родов.

2. Показатели иммунитета - общие Т лимфоциты, В лимфоциты пределялись экспресс-микрометодом, предложенным К.А. Лебедевым и .В.Петровым (1984г). В качестве нагрузочных реагентов в стимули-ованных вариантах реакции розеткобразования использовались:тео-4ллин (Юмкг/мл), тималин (Юмкг/мл). Постановка реакции РОК

осуществлялась с обязательным применение холодовой экспозиции ( - 4 С, бОмин), в качестве неспецифической нагрузки на рецептор иммунокомпетентных клеток.

1 тип реагирования характеризуется возрастанием значени стимулированного РОК в серии нагрузочных тестов in vitro по отно шению к спонтанным значениям. 111 тип реагирования - снижени стимулированного РОК по отношению к спонтанным. 11 тип реагирова ния характеризуется отсутствием достверной разницы между спонтан ной и стимулированной реакциями РОК (Понякина И.Д.Стефани Д. В 1983D.

3. Исследование интерферонового статуса проводилось по мэто дике , предложенной Григорян С.С., Ершовым Ф.И. с соавт. (1988г с определением сывороточного интерферона в цельной крови (Сьш ИФ), способности лейкоцитов к продукции альфа интерферона (альЗ ЙФ ) индукцией вирусом болезни Ньюкасла и способность лимфоците к продукции гамма интерферона (гамма ИФ) индукцией стафилококке вым энтеротоксином А.

4. Для определения уровня окислительного метаболизма грануле цитоз (ОМГ) использовали метод В.А. Комарова и Б.П. Мищеш (1985), основанный на измерении уровня супероксид-аниона (СА) крови в нмоль/мл.

5. Для оценки состояния процессов перекисного окисления лига дэв (ПОЛ) определяли диеновые конъюгаты (ДК), малоновый диальде гид (МДА), основания Шиффа (ШО) спектрофотометрическим и слек? рофлуориметрическим методом, а также общие липиды гравиметричес ким методом. Определение общей антиокислительной активности пла: мы крови (АОА) проводилось спектрофотометрическим методом.

6. Уровень гормонов (тиреотропный гормон (ТТГ), тирокм (Т4), тиронин (ТЗ) и их свободные фракции (fî4 и fT3), тиреосвз зывающий глобулин, кортизол, пролактин) исследовался методом ш мунноферментного анализа (ИФА) на основании конкурентной иммуш метрии в одной порции венозной крови, взятой утром, натощак, j наборах американской фирмы "Amerlait".

7. Посевы трахеобронхиальных аспиратов проводили на широкий набор питательных сред для выделения аэробов и анаэробов. Выделенные микроорганизмы идентифицировали с помощью классических методов и с применением микросистем АР1 - 20А и АР1 -20.

При проведении бактериологических анализов учитывался как качественный, так и количественный состав. При этом значимым для возможной реализации инфекции считалось количество колоний 4 и более колониеобразущих единиц в 1 мл аспирата (КОЕ/мл) .

8. Методы математической статистики.

Полученные данные обрабатывали методом вариационной статистики путем подсчета средней арифметической "М" , стандартного отклонения от средней арифметической {<$), критерия Стьюдента "Г. Для определения значимых признаков, по которым группы являются различимыми, был применен метод рангового критерия сравнений для независимых выборок (критерий Уилкоксона), а также метод неоднородной последоватальной статистической процедуры распознавания с использованием информационной меры признака по Кульбаку.

Для решения поставленных задач был разработан, совместно с сотрудниками НЙВЦ МНЙИПиДХ, автоматизированный регистр, работающий в диалоговом режиме, в который были занесены в виде банка данных подробные истории болезни 210 выживших новорожденных с дыхательными расстройствами различного генеза, которые находились на продленной ИВЛ. Учитывались данные о состоянии здоровья их матерей, особенности течения раннего неонатального периода, время развития и генез дыхательных нарушений, длительность и параметры ИВЛ, особенности состояния ребенка в период проведения ИВЛ. и в поствентиляционном периоде. Также учитывались данные рентгенологического исследования, показатели гемограммы и биохимического исследования крови, состояния иммунного и эндокринного статуса в динамике заболевания.

Микробиологическое обследование проведено у 58 новорожденных в процессе проведения ИВЛ. Исследование показателей ПОЛ и АОА проведено у 50 новорожденных различного гестационного возраста в

динамике проведения ИВЛ и в поствентилящонном периоде. Иммунологическое обследование проведено у 130 детей. Исследование горм; нального статуса - у 60 новорожденных. Контрольную группу составили 44 ребенка: 20 доношенных и 24 "условно здоровых недоношенных", ГВ от 35-37 нед, массой тела от 2000г до 2650г. Кроме того, сравнение полученных результатов проведено с аналогичными параметрами у детей с СДР, но не находившимися на ИВЛ (Бураков; В.Б.1970г). При этом необходимо учитывать, что клиническое состо; ние и степень выраженности дыхательных нарушений у изучаемых детей было значительно более тяжелым, т.к. большинство подобных детей без применения ИВЛ ранее не выживали.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

Наши исследования подтвердили, что инфекционные осложнени: при проведении ИВЛ у новорожденных определяют тяжесть течения заболевания и его исход. Летальность от инфекции в отделении реанимации новорожденных остается очень высокой и составила в 1992: -54%, в 1995г - 51%. Если ранее (i988-1992rr) дети погибали прей мущественно на 1-3 сутки жизни, т.е. от причин, связанных с тече нием основного заболевания (СДР, синдром массивной аспирации), < также за счет погрешностей при проведении самой методики ИВЛ, ti в настоящее время, благодаря совершенствованию и более глубоком; пониманию патофизиологических основ ИВЛ, длительность жизни таки: новорожденных увеличилась и основной процент летальности приходится на 2-3 неделю жизни и определятся реализацией инфекции.

Кроме того, развитие инфекции у выживших детей определяв' затяжное течение поствентиляционного периода, требует проведени: массивной терапии, ухудшает отдаленные результаты.

Инфекционные осложнения исследовались нами у 143 (68.1% выживших детей, перенесших продленную ИВЛ по поводу тяжелых дыхательных нарушений различного генеза.

Наиболее грозной инфекцией является сепсис, который ране

считался почти закономерным исходом у детей с СДР ("СДР-пневмония-сепсис" К. А.Сотникова. 1985г). Вместе с тем, нами показано, что частота развития внеутробного сепсиса , у детей с дыхательными нарушениями при проведении ИВЛ, в последние годы уменьшается, (10.2% в 1992г и 2.2% в 1995г), что связано как с улучшением методологии оказания реанимационной помощи, так и с более направленной терапией этих детей. Однако, нами отмечена выраженная тенденция к росту внутриутробного сепсиса (с 2.5% в 1992г до 8.4% в 1995г), вызываемого такими микроорганизмами как микоплазмы, хла-мидии, что определяется изменением общего микробного фона, высокой гинекологической заболеваемостью женщин (Аракелова О.Н. 1989, Цинзерлинг А.В.1987, Апез1ай I.1987, Вегтап Б.М.1987). Среди выживших детей за период 1992-1995гг сепсис диагностирован у 8 детей - 10.1% от всех обследованных нами детей. Необходимо подчеркнуть, что у 2/3 детей (общая группа -умершие и выжившие дети) внеутробньм сепсис был грибково-бактериальной этиологии. Это связано с длительностью и массивностью антибактериальной терапии у этих детей, а также с своеобразием общего микробного фона отделений реанимации и интенсивной терапии, формированием резистентных штаммов микроорганизмов и появлением грибковой флоры.

Установлено, что сепсис, развивающийся на фоне проведения ИВЛ, носит характер септикопиемии, где одним из очагов инфекции, независимо от входных ворот инфекции, является бронхопневмония. У 2/3 детей отмечались, также, явления катетеризационного тромбофлебита, у 3-х из них был выявлен отрыв тромбов с томпонадой сердца, базальной мозговой артерии и аорты, что явилось причиной смерти этих детей.

Пневмония выявлена у 79 детей (37.6%). При этом наиболее часто она отмечалась у детей с идиопатическим СДР (85%), а также у 48.5% детей с отечно-легочным синдромом, и реже выявлялась у детей с "центральным" генезом дыхательных нарушений (25.4%) , и у новорожденных с аспирационным синдромом (13%). Эти данные указывают на связь частоты развития пневмонии с генезом дыхательных

повреждений (наиболее часто отмечалось развитие тяжелой инфекци при первично-легочном поражении). Также выявлено, что частот; пневмонии убывает по мере возрастания гестационного возраста ребенка и наименее часто отмечается у доношенных детей. Летальност' от пневмонии, развивающейся на фоне ИВЛ колебалась за 1992-1995Г от 19.9% до 17.3% .

Особенностью данных пневмоний, являлась значительная тя жесть течения с выраженным инфекционным токсикозом, сердечной не достаточностью, распространенностью поражения по всему трахеоб ронхиальному дереву. У большинства детей (62%) пневмония носил крупноочаговый характер.

Обращает на себя внимание высокая частота баротравмы н Фоне ИВЛ у детей, развивших пневмонию (у Р=0.7 при отечно-легоч ном синдроме, Р=0.66 при "центральном" генезе, Р=0.42 при аспира ционном синдроме, Р=0.58 при идиопатическом синдроме), т.е. прак тически у 2/3 обследованных развивались такие осложнения как т терстициадьный воздух, пневмоторакс, пневмомедиастинум и их соче тания. При этом, у 1/4 детей синдром утечки воздуха в виде ин терстициального воздуха предшествовал развитию пневмонии. У ос тальных детей баротравма развивалась на фоне инфекции, причем виде пневмоторакса, пневмомедиастинума, что можно объяснить зне чительным усилением ригидности легочной ткани и потребностью увеличению пикового давления на вдохе для обеспечения адекватног газообмена.

Вместе с тем, нами показано, что бактериальная инфекция ? Фоне ИВЛ может ограничиваться развитием только трахеобронхита. Е нашем исследовании трахеобронхит, со средней тяжестью течет процесса, был диагностирован у 64 детей (30.4%) или у 22.8% дете с отечно-легочным синдромом, у 31% при аспирационном синдроме и 40.6% - при "центральном".

Установлено, что особенностью бронхо-легочных поражен! при проведении ИВЛ и в поствентиляционном периоде являлась высс кая частота ателектазов (у 47% обследованных детей), которые ра:

вались и при пневмониях и при трахеобронхите и связаны с повышением слизепродукции и отеком на фоне проведения ИВЛ. У 92% детей, у которых выявлялись ателектазы, они занимали участок доли, у 8% распространялись на целую или несколько долей, в зависимости от уровня закупорки бронхов. В первом случае выяление было рентгенологическим, без клинического изменения состояния ребенка, нарушения в показателях газов крови. Однако, выключение больших областей легкого значительно ухудшало клиническое состояние, вызывало резкое усиление гиперкапнии (до рС02-70~90 мм.рт.ст.), и требовало проведения санирующей бронхоскопии и повторного проведения ИВЛ.

Нами установлена также высокая частота бронхообструкшвно-го синдрома, который наблюдался у 37% детей, причем как в период проведения ИВЛ, так и в поствентиляционном периоде. В патогенезе его играют роль сужение дыхательных путей в результате отека слизистой и усиление слизепродукции. Нельзя исключить, также, значимость повышенной гиперреактивности бронхов, как наследственного характера, так и непосредственно в результате действия кислорода. (Cabal L. Larrakabal С. 1986, Feneberg М 1985. Goldson Е 1990) Кроме того, развитие бронхо-легочной дисплазии (БЛД), связанное с нею усиление образования соединительной ткани и внутри-альвеолярный и интерстициальный фиброз, вызывает уменьшение просвета бронхов, что, также, имеет своим следствием клиническое проявление обструктивного синдрома. (Fiascone J.M. Rhodes Т.Т. Drey-fuss D.1991)

Бронхо-легочная дисплазия диагностирована нами у 10 детей -12.6%. Необходимо отметить, что термин "бронхо-легочная дисплазия" является неудачным, в том смысле, что может вызывать разночтения в понятии "дисплазия", т.к. здесь речь идет не о врожденном нарушении строения ткани легкого (что как отдельная нозологическая форма может сама приводить к тяжелой дыхательной недостаточности и необходимости проведения продленной ИВЛ), а о приобретенном поражении, связанном с токсической воспалительной реакцией

под действием прямого потока высоких концентраций кислорода при ИВЛ, повышенным образованием соединительной ткани, приводящей к формированию фиброзных изменений. В данном случае правомочность использования термина "дисплазия" связана с тем, что данные изменения возникают только при воздействии на крайне незрелую, практически эмбриональную легочную ткань недоношенного ребенка. Вместе с тем, формирование участков фиброза приводит к длительному сохранению дыхательной и сердечной недостаточности. Основой дифференциальной диагностики с пневмонией здесь является относительно стабильное клиническое состояние детей, улучшение их самочувствия, отсутствие признаков инфекционного токсикоза, отрицательные результаты бактериологического исследования, нормальные показатели гемограммы, отсутствие на рентгенограммах очаговых изменений при наличии характерных участков завуалированности легочного рисунка, преимущественно в верхних и средних долях симметрично I обоих легких, чередующихся с участками эмфиземы.

У 14 (10%) детей отмечались симптомы ларингита, связанным] с отеком и раздражением голосовых связок интубационной трубкой, что клинически проявляется "осиплым" голосом, вплоть до полно: афонии.

У 30.3% (24 ребенка) были внелегочные очаги инфекции, (ом-фалит, флебит пупочной вены, вторичный менингит на фоне ВЖК) которые могли быть самостоятельными или сочетаться с той или ино; формой бронхо-легочных осложнений.

Однако, на наш взгляд, наиболее существенным, является то что у 67 из 210, т.е. практически у трети детей (31.9%) инфекци онно-воспалительных осложнений выявлено не было. При этом, наибо лее часто неосложненное течение установлено нами у доношенных де тей, перенесших ИВЛ по поводу аспирационного синдрома (27 из 5 детей), у 1/3 детей при "центральном генезе" дыхательных наруше ний (ГВ 37.0+2.4), 1/4 детей с отечно-легочным синдромом (Г 36.0+2.15) и не отмечено ни у одного ребенка с ГВ менее 34 не дель.

В практическом плане наибольшую сложность представляет диагностика наличия или отсутствия инфекции 'у детей после экстуба-ции. что необходимо для дифференцированного подхода к терапии. Это связано с тем, что у всех детей поствентиляционный период характеризуется значительной тяжестью состояния детей, связанной с адаптацией к самостоятельному дыханию, и определяется дыхательной недостаточностью, сохраняющейся нестабильностью гемодинамики, особенно выраженные при наличии инфекции.

На основании оценки состояния детей с использованием математической статистической обработки созданной нами базы данных, определены клинические особенности поствентиляционного периода при отсутствии и наличии инфекционных осложнений.

Так, установлено, что и при отоутсвии инфекции в поствентиляционном периоде у всех детей отмечалась дыхательная недостаточность в виде тахипноэ, вздутия и втяжения уступчивых мест грудной клетки. Особо необходимо подчеркнуть, что у 1/4 недоношенных детей и у 1/2 доношенных наблюдался кашель со средней продолжительностью 3.5+2.17дн и у всех этих детей выделялась мокрота светлая, вязкая, белого цвета. Мы рассматриваем это как реактивные изменения на наличие интубационной трубки и эксудативный процесс в верхних дыхательных путях.

При аускультации у большинства детей (Р =0.33) отмечалось ослабленное дыхание, у 42 детей (Р=о. 63) выявлялась мозаичность ас-культативной картины в виде сочетания ослабленного и жесткого дыхания. Рассеянные сухие и крепитирующие хрипы сохранялись до 10 дней после вентиляции (средняя длительность - 7.8+2.12дн), что определялось сохранением отечных изменений в легких (по данным рентгенологического исследования). Стойкой гиперкапнии или гипок-семии у этих детей не определялось, однако, у 82% из них отмечались колебания показателей газов крови со снижением уровня Р02 ниже 50 мм.рт.ст. и повышением РС02 выше 60мм.рт.ст. в течение 1-3 суток после экстубации.

Дети после экстубации сохраняли бледность, что, по-видимо-

му, может быть связано с периферическим сосудистым спазмом в от вет на перенесенную гипоксию. При этом у недоношенных детей дли тельность ее составляла 12.8 ±2.4, а у доношенных детей 4.3±0.7 что указывает на то, что чем более зрелый ребенок, тем лучше ег способность к восстановлению микроциркуляторных нарушений. Гепа томегалия, свойственная всем детям с тяжелыми дыхательными нару шениями, могла сохраняться в течении 3-5 дней после экстубации.

Однако, ни у кого из этих детей не наблюдались симптомы ин фекционного токсикоза, у них не отмечалось каких либо изменений гемограмме. В рентгенологической картине, хотя и наблюдалось дли тельное сохранение снижения пневматизации, преимущественно в ни» них долях и прикорневых участках правого легкого (Р=0.83, где Р частота встречаемости признака), которое свойственно всем детя на фоне ИВЛ, однако не выявлялись очаговые инфильтративные теш При динамическом микробиологическом исследовании трахеобронхиаль ных аспиратов у этих детей уровень колонизации возбудителей е превышал 2 (т.е. этот уровень не являлся диагностически значу мым).

Улучшение общего состояния и прибавка массы тела начиналас с 8-10 дня жизни.

Приведенные выше данные указывают на сложность проведен!' дифференциальной диагностики отсутствия и наличия инфекции у де тей в поствентиляционном периоде, которые основываются на комг лексном анализе лабораторных и клинических признаков, в основнс с учетом длительности сохранения различных симптомов, быстротс нормализации общего состояния.

Так, при трахеобронхите, кроме вышеперечисленных симптомое характерно длительное отделение тягучей, гнойной мокроты, (сре; няя длительность в общей группе детей с средне-тяжелой форме бронхо-легочной инфекции составила 7.6+1.Эдн, при неосложненнс течении - 3.9±1.7, р<0.05). Установлена возможность появлего ателектазов, что наблюдалось у 12% детей этой группы, которые зг нимали участок доли. Выявлена высокая частота обструктивно!

синдрома при трахеобронхите (51% детей), причем преимущественно он встречался у детей после синдрома массивной аспирации (в 1Ь% случаев). В гемограмме у этих детей на 5д.нс., в разгар инфекции отмечались изменения адекватные наличию воспалительного процесса. На рентгенограммах, на фоне общего снижения пневматизации выявлялось уплотнение корней легких. Нормализация общего состояния наступала через 7-10 дней после экстубации, т. е. на 3-ей неделе жизни или на 3-7 дней позже, чем при неосложненном варианте поствентиляционного периода. При микробиологическом анализе трахеоброн-хиальных аспиратов обнаруживалось три и более микроорганизмов в инфекционно значимом количестве. Однако, на фоне направленной терапии отмечалось уменьшение степени и интенсивности колонизации.

Нами установлено,что клинические особенности пневмонии в поствентиляционном периоде определяются тяжестью инфекционного токсикоза и длительностью дыхательных нарушений. Так, одышка сохраняется до 10 - 25 дней после экстубации. Особенностью являются уплощение грудной клетки, особенно в нижних отделах, с раскрытой нижней аппертурой; выраженное ослабленние дыхания, наличие разнокалиберных хрипов сухих, мелких влажных и крепитирующих, причем последние выслушивались достоверно дольше (2-3 недели). Всем детям данной группы было свойственно длительное мокротоотделение, причем у 2/3 гнойного характера, что указывало на наличие гнойного трахеобронхита. У всех детей наблюдалась длительная гепато-спленомегалия (16.8±2.4дн. после экстубации).

Клиническое состояние детей при развитии пневмонии в поствентиляционном периоде расценивалось как очень тяжелое, у 78% из них отмечались стойкая гиперкапния и гипоксемия, что требовало мониторного наблюдения, повторных санаций трахеобронхиального дерева, у 16% необходимо было повторное проведение ИВЛ. Ателектазы отмечались более, чем у половины детей. В том же время, небходимо подчеркнуть, что обструктивный синдром встречался реже, чем при трахеобронхите - у 1/3 детей, также с наибольшей частотой встречаемости у детей после аспирационого синдрома.

Улучшение обшего состояния, на фоне проводимой интенсивной терапии, начиналось в среднем через 3 недели после экстубации. В гемограмме у этих детей отмечалось быстрое падение уровня гемоглобина, стойкие воспалительные изменения или "псевдо-нормаль-ные" показатели, свидетельствующие о значительном нарушении реактивности у этих детей.

Установлено, что среди детей, реализовавших тяжелую пневмонию, отмечалась монотонность высева микроорганизмов из трахеоб-ронхиальных аспиратов. С одной стороны, это может указывать н; низкую чувствительность к антибиотикам, с другой - на значитесь ное нарушение индивидуальной реактивности ребенка.

Качественный анализ выделенной флоры показал, что наибол прогностически неблагоприятным в плане развития тяжелой инфекци является сочетание грамотрицательной условно-патогенной флоры анаэробными микроорганизмами. Можно предполагать, что заселени анаэробными микроорганизмами области максимально насыщенной кис дородом в- условиях проведения ИВЛ указывает на значительные нару шения способности к его утилизации.

Известно, что одним из патогенетических моментов формировг ния инфекционно-воспалительных осложнений при проведении ИВЛ яе ляется интенсификация перекисных процессов, связанная с воздейс твием высоких концентраций кислорода.

Нами показано, что у всех детей, не только в период прове дения ИВЛ, но и в поствентиляционном периоде, отмечалась стой! интенсификация процессов ПОЛ и снижение АОА, причем, что наибол* существенно, не только при реализации инфекции, но и при неосло; ненном течении, что непосредственно связано с воздействием ИВЛ.

Так, нами установлена тесная корреляционная связь меж, длительностью ИВЛ, особенно высоких концентраций кислорода и > (г= +0.52 и г=+0. 56, р<0.001), что определяет нарастание глуби поражения. (A.A.Ананенко и др., 1984). Вместе с тем, нами не в явлена зависимость нарушений в системе П0Л/А0А от ГВ, степе предшествующего поражения ЦНС, уровня гипоксемии и гиперкапнии.

В динамике поствентиляционного периода отмечалась торпид-ность сохраняющегося нарушения ПОЛ, со слабой тенденцией к самостоятельному улучшению, не превышающее 5-10% от первоначального уровня, даже при неосложненном варианте течения поствентиляционного периода. Клиническое выздоровление этих детей недостаточно коррелировало с нормализацией процессов ПОЛ, что может указывать на сохраняющуюся нестабильность ребенка, высокую угрозу повторной реализации инфекции. Это явилось обоснованием назначения антиок-сидантных препаратов всем детям после продленной ИВЛ.

При применении комплекса витаминов (Е,С в форме суппозиториев на масле какао) наблюдалось улучшение показателей ПОЛ/АОА в равные по времени сроки на 25-30%. у 1/3 детей они становились нормальными.

Формирование реактивности ребенка, его способности к сопротивлению повышенной микробной колонизации определяется состоянием иммунной и эндокринной систем, их функционированием в условиях проведения ИВЛ.

При анализе гормонального статуса нами обращено особое внимание на гипофизарно-адреналовую и тиреоидную системы, являющиеся абсолютно эндогенными и определяющими в адаптации ребенка.

Выявлено, что у всех детей на фоне ИВЛ, отмечалась нормализация показателей к 3-5 д.ж. Особо необходимо подчеркнуть, что даже при значительном первоначальном снижении уровня кортизола при рождении до 73.8 - 215 нмоль/л (у всех детей с острой асфиксией в родах, низкой оценкой по шкале Апгар, поражением ЦНС ), мы отмечали самостоятельную активацию функции коры надпочечников у детей на фоне ИВЛ, что являлось, по-видимому, проявлением компенсаторно-защитного механизма. Кроме того, нами не выявлена какая-либо зависимость показателей от генеза дыхательных нарушений и, что наиболее важно, от гестационного возраста.

Необходимо подчеркнуть, что многочисленные исследования, проведенные у новорожденных с СДР, но не леченных методом ИВЛ, (Гераскина В.П. 1970г, Володин H.H. 1988, Таболин В.А. 1982г, Ja-

cobsen В.В. 1979) указывали на длительно сохраняющееся снижение уровня кортикостероидных гормонов в динамике СДР. На этом основывались рекомендации, ранее бывшими общепринятыми, по обязательному назначению гормональной терапии этой группе больных. Однако, наши данные не согласуются с этим. Можно предполагать, что быстрая коррекция тканевой гипоксии при применения метода ИВЛ способствует восстановлению клеточного метаболизма, в частност! функционального состояния эндокринной системы. Эти данные являются обоснованием значительного сужения показаний к назначению новорожденным кортикостероидной терапии с заместительной целью.

При анализе тиреоидной функции установлены аналогичные закономерности. Так, при неосложненном течении, несмотря на значи тельный разброс показателей в первые сутки жизни, к 3-5 д.ж., н, фоне ИВЛ, все показатели приходят в норму. (ТТГ-4.36±1.86мкМЕ/мл Т4128.84+6.37НМ0ЛЬ/Л, ÍT4 16.9ПМ0ЛЬ/Л, ТЗ - 1.43±0.61нм0ЛЬ/Л ÍT3-3.0а+1.87пмоль/л)

При трахеобронхите к 5-6 с. ж. в разгаре инфекции отмечалос достоверное падение всех показателей: ТТГ, Т4, и fT4, ТЗ и fT3, последующей активацией к 10-14 д.ж., что соответствовало период репарации и в дальнейшем все показатели гормонов нормализовалис Подобная динамика показателей тиреокдных гормонов соответствуе таковой у детей с инфекционными заболеваниями, не находившихся н ИВЛ и указывает на физиологический ответ организма.(йбатулли А.Г. 1985, Дудина Т. А. 1991)

При реализации тяжелой формы инфекции, в остром периох также наблюдалось падение всех показателей гормонов с дальней!!» их подъемом на 8-12 сутки, достоверно более выраженным, чем щ средне-тяжелой форме инфекции. (ТТГ - 3.06±0.86 мкМЕ/мл 2.43+0.46 МКМЕ/МЛ, Т4 226.5±38.9 нмоль/л И 76.14+8.8 НМОЛЬ/Л, П 46.7*10.1 ПМОЛЬ/Л и 14.8+2.7 ПМОЛЬ/Л, ГЗ -3.2±1.4 НМОЛЬ/Л 1.4+1.01 НМОЛЬ/Л, ÍT3 18.86i3.6 ПМОЛЬ/Л И 1.92+0.48 ЛМОЛЬ/J р<0.05). В периоде восстановления отмечалась более медленная нор мализация свободных фракций по сравнению с T4 и ТЗ, что может гс

ворить о напряжении тиреоидной системы. (Fisher D.А.1990)

Необходимо подчеркнуть, что предыдущие исследования тиреод-ной функции у детей с СДР без применения ИВЛ, показывали ее стойкое угнетение (Таболин В.А., Гераськина В.П. 1982г, Cusías R.А.1977, Fisher D.А.1981). В то же время, наши данные подтвердили описанный A. Araoto (1994г) феномен активации тиреодных гормонов на фоне ИВЛ, что исключает необходимость в их дотации при применении ИВЛ, независимо от наличия инфекционных осложнений, т.к. даже при реализации тяжелой инфекции отмечается интенсивный выброс гормонов, а не их снижение.

Основным фактором, определяющим способность макроорганизма противостоять чужеродным воздействиям, в частности микробной агрессии является состояние иммунной системы.

Нами установлено, что при неосложненном варианте наблюдается физиологическое становление показателей иммунного и интерферо-нового статуса. Дети, развившие трахеобронхит, реагируют на микробную агрессию в виде повышения уровня В клеток и хелперной активности, активации фагацитоза, в частности, уровня окислительного метаболизма гранулоцитов (CA 254±21 нмоль/л) , усиления способности к продукции альфа и гамма-интерферона, что сооответству-ет адекватной иммунной реакции на любой инфекционный процесс (По-наморева Л.П. 1990, Малиновская В.В. 1990, Насохов Т.Б. 1993). Эти данные указывают на то, что у этих детей сформировалась физиологическая функциональная активность иммунной и интерфероновой систем. Другими словами, управляемая и полноценная коррекция ги-поксемии и тканевой гипоксии на фоне ИВЛ способствует нормальному становлению реактивности ребенка даже в условиях перенесенного им гипоксического стресса, связанного с развитием дыхательных нарушений того или иного генеза. Это является основой для утверждения о возможности профилактики развития инфекции при проведении ИВЛ у новорожденных детей.

Однако, нами установлено, что реализация тяжелой формы инфекции сопряжена со стойким сохранением иммунного дисбаланса, вы-

являемого с рождения и не восстанавливающегося на фоне проведен ИВЛ. Эти изменения в основном определялись у детей, у которых анамнезе были указания на возможное внутриутробное инфицировани а также при тяжелом поражении ЦНС. У этих детей на 1-5д.ж. ота чались гиперстрессорная реакция или выраженное угнетение всех г казателей, монотонность показателей нагрузочных тестов со снил нием уровня стимулированных Е РОК по сравнению со спонтанными i тип реагирования), значительное угнетение окислительной спосс ности гранулоцитов (СА-76.2*14.7нмоль/мл при норме 100—£ нмоль/мл). Проведенные корреляционные сопоставления показг прогностическое значение угнетения ОМГ в плане дальнейшей тяже( инфекционного процесса (г=-0.78). В последующем, на фоне ИВ. разгаре инфекции отмечалась или чрезмерная активация ' (393. 6+36.2нмоль/мл по сравнению с 194.7±27.5нмоль/мл при не1 ложненном течении) или сохранение угнетения (100.0+30.1нмоль/м. Необходимо отметить, что столь высоких или столь низких показа лей мы не отмечали при сопоставлении полученных данных с ана гичными у детей с тяжелой, затяжной инфекцией, но без ИВЛ. (Рю на И. И. Кешишян Е.С. 1992г). Возможно, что в такой чрезмерн по-видимому патологической, активации или супрессии определен роль играет длительное применение ИВЛ и высоких концентраций к лорода. Значительное образование активных форм кислорода нет филами, являясь защитной реакцией организма, представляет ог кость для окружающих тканей и может играть важную роль в даль} шем развитии воспалительной реакции.

В системе интерферона у этих детей нами выявлено ctoí угнетение способности к продукции гамма-ИФ. Это может служит! одной стороны, маркером недостаточности иммунной системы, так гамма-интерферон является важнейшим лимфокином, осуществля! регуляторную функцию (В.В. Малиновская 1990, Graso G. Muscet М. Bocci V. 1983). С другой стороны, выявляемое с рождения у: тение способности к продукции гамма-интерферона, характерно детей с внутриутробным инфицированием внутриклеточной флорой

русами, хламидиями и т.д. (Сазичева A.M. 1985. Спивак Н.Я. 1987, Кешишян Е.С. 1990, Mortines-Moza 0. Anderson U. 1984)

Мы выявили большую прогностическую значимость в плане развития инфекции определения типа реагирования Т-лимфоцитов in vitro. Так, среди детей, у которых не выявлялась инфекция или отмечался локализованный трахеобронхит к 5д.ж., т.е. к концу раннего неона-тального периода, устанавливался 11 тип реагирования т.е. отсутствие достоверной разницы между количеством спонтанных и стимулированных Е РОК. В то же время, у детей, реализовавших тяжелую пневмонию, преобладал 111 тип реагирования (т.е. снижение количества стимулированных Е РОК по сравнению с спонтанными).

Выявленные нами клинико-патогенетические особенности различных форм инфекционных осложнений, развивающихся на фоне ИВЛ, позволили изменить подходы к терапии в плане применения гормональных, иммунных и антибактериальных препаратов. Так, результаты наших исследований определили необходимость значительно сузить показания к заместительной гормональной терапии на фоне ИВЛ и рекомендовать назначение кортикостероидных гормонов только при развитии бактериального шока и лечении БЛД (Bancalary Е. 1986, Fiascone J.M. 1989, Fltzhardlnge Р.Н. 1990).

Изменена длительность антибактериальной терапии, с учетом разработанных нами диагностических критериев, неосложненного и осложненного течения поствентиляционного периода.

Результаты наших исследований показали, что иммунокорриги-рующую терапию у детей на фоне продленной ИВЛ необходимо проводить только при выявлении стойких иммунологических нарушений при развитии инфекций и высоком риске внутриутробного инфицирования.

Учитывая выявленные нами изменения в интерфероновом статусе у новорожденных с тяжелой инфекцией, нами проведено сравнительное исследование эффективности препарата генно-инженерного гамма-интерферона, (находящегося на клиническом испытании), сочетание гамма и альфа2- интерферона в лекарственной форме в виде суппозиториев на масле какао и содержащего также антиоксидантный комп-

леке, (препараты проходят патентование)

Первоначально, на основании изучения иммуномодулирующе действия ин витро в крови новорожденных, нами была установле наиболее эффективная доза гаммаферона, составляющая 25-50 ты МЕ/кг. Также, исследована динамика содержания сывороточного и терферона в крови новорожденных после введения гаммаферона и с четанного препарата. Показано, что выведение гаммаферона отмеч ется через 8 часов и, соответственно, требует 3-х разового вве ния в течение суток. Сочетанный препарат действует более пролс гировано и может вводится дважды через 12 часов.

Исследование интерферонмодулирующего действия гаммаферс показало, что при его использовании отмечалось умеренное увели1 ние способности к продукции гамма-интерферона. В то же время с четанный препарат способствовал 3-х кратному увеличению продуы гамма-интерферона, и 2-х кратному увеличению продукции альфа-1 терферона.

Нами показано, что сочетанный препарат и реаферон способе' ют достоверно более быстрому купированию токсикоза, разреш кашля, купированию дыхательной недостаточности, что приводи-укорочению длительности применения антибактериальной терапии, сравнению с теми случаями, когда не применялись эти иммуномоду торы. При применении гаммаферона прослеживалась лишь тенденци улучшению этих показателей.

Таким образом, наилучший эффект отмечен нами при примене сочетанного препарата, что соответствует и иммунологическим д ным, вторым по эффективности является препарат реаферон; эфф тивность гаммаферона оказалась более низкой, несмотря на пред рительные предположения о его преимуществах у новорожденных, иммунного звена интерферонового статуса. Лекарственная фор представляющая собой комплекс собственно генно-инженерного инт ферона и витаминов в свече является удачным препаратом, соеди! щим иммуномодуляторный и антиоксидантный эффект действия, этом являясь удобной и безопасной для ребенка лекарственной фс

Установлено, что наибольшую значимость в дальнейшем нарушении состояния здоровья на 1-м году жизни у детей, перенесших продленную ИВЛ в неонатальном периоде, имеет не первичный генез дыхательных нарушений и длительность проведения ИВЛ, а наличие и тяжесть инфекционных осложнений.

Так, показано, что дети, у которых на фоне ИВЛ не отмечалось инфекционных осложнений, к 3-6 месяцу жизни практически не отличались по показателям физического, психо-моторного развития и соматического здоровья от своих сверстником с соответствующим уровнем недоношенности. Заболеваемость в этой группе также не отличалась от общей в популяции. Однако, заслуживает внимания выявленный нами факт, что даже у этих детей ( хотя всего у 3-х) на 3-6-ом месяцах жизни отмечалось осложнение бронхита и ОРВИ обс-труктивный синдром с затрудненным выдохом, у 1 ребенка - "ложный" круп. Вместе с тем, эти эпизоды были разовыми и в дальнейшем не встречались.

При развитии инфекционных осложнений в виде трахеобронхита у детей чаще и длительнее по времени сохранялась гипотрофия, с уменьшением ее только после 9 мес. жизни; анемия, которая у 2-х детей сохранялась практически в течении всего 1 года жизни {несмотря на проводимое лечение), длительнее сохранялись симптомы дисбактериоза. Нормализация состояния детей отмечалась только после 6-9 мес. жизни, хотя к 1 году у подавляющего большинства наступала полная соматическая компенсация. Общая инфекционная заболеваемость в этой группе достоверно не отличалась от описанной выше. Однако, отчетливо наблюдалось увеличение (Р-0.32 и 0.1,р<0.05) числа детей, у которых на фоне ОРВИ или бронхо-легоч-ных заболеваний развивался обструктивный синдром и "ложный" круп, при этом у 3 детей подобные изменения отмечались повторно. Сопоставление с формой дыхательных нарушений у этих детей показало, что, с равной частотой, у них отмечался синдром массивной аспирации, и СДР-отечно-легочного генеза.

Состояние здоровья детей на 1-ом году жизни, перенесших тя-

желую инфекцию на фоне продленной ИВЛ, было значительно хуже, че в предыдущих группах. Так, у них наблюдалось достоверное ухудше ние их физического развития и явления гипотрофии сохранялись до года с уменьшением частоты встречаемости данного признака лиш после 9 мес. жизни. Значительно чаще и раньше по срокам выявляло рахит, причем к 6 мес жизни практически у 2/3 детей (Р-0.74 п сравнению с Р-0.48 при трахеобронхите). Однако, наиболее ярки изменения определялись при анализе частоты инфекционных заболева ний: ОРВИ, пневмонии и бронхита и развития бронхообструктивног синдрома и "ложного" крупа. Так, если у детей, с средне-тяжелы формами инфекции на фоне ИВЛ, общее число случаев заболеваний ОР ВИ составило 6 (Р-0.24), бронхита 7 (Р-0.29), пневмонии (Р-0.04), то при тяжелой инфекции соответственно 74 (Р -1.34), 3 (Р-0.65), и 13 (Р-0.24), р<0.05. Наиболее настораживающим являет ся факт катастрофического нарастания частоты обструктивного синд рома и "ложного" крупа, а также их повторяемость (при трахеоброн хите - 8 случаев, (Р-0. 32) и 3 случая (Р-0.12) и при пневмонии 25 (Р-0.75) и 12 (Р-0.21), р<0.05,

Подобное сравнение может указывать на то, что у детей, пере несших тяжелую бронхо-легочную инфекцию на фоне продленной ИВЛ сохраняется склонность к бронхоспазму или гиперпродукции слизи ответ на вирусно-бактериальную инвазию, что согласуется с данным экспериментальных исследований (Ьо§у1поГГ М.М.1985, 1^еШга СЕ 1993). Мы считаем, выявленный факт крайне существенным для даль нейшего исследования и важным для практической педиатрии в план настороженности медицинского персонала и родителей таких детей.

Таким образом, дети, у которых не наблюдалось инфекционны осложнений или перенесших средне-тяжелые формы инфекции на фон ИВЛ, в дальнейшем, на 1 году жизни быстро сравнивались со своим сверстниками как в физическом развитии, так и в плане соматичес кого здоровья, что является обнадеживающим в плане уменьшени хронических форм заболеваний у детей, перенесших ИВЛ при своевре менной профилактики тяжелых форм инфекции.

При разработке прогностических таблиц формирования инфекци-жных осложнений мы основывались на клинических критериях, кото-)ые могут быть легко использованы в практической деятельности.

Выделенные признаки, позволяющие прогнозировать наличие или >тсутствие инфекционных осложнений по мере уменьшения их значите™ были следующими: синдром утечки воздуха, баротравма- информативность 3.8, длительность ИВЛ - 3.3, длительность применения юксических концентраций кислорода - 1.4, наличие возвратов к ВЛ- 1.4, динамика уровня гемоглобина - 1.3, генез дыхательных арушекий-0.9, гестационный возраст - 0.9, масса тела при рожде-ии - 0.8. Для прогнозирования формы и тяжести инфекции имеет начение также динамика показателей уровня лейкоцитов в первые 5 уток жизни.

Результаты проведенного исследования позволяют говорить об бщих мерах профилактики развития инфекции у новорожденных с ды-ательными нарушениями при применении ИВЛ: обследование беремен-ых женщин и их лечение при выявлении инфекционной патологии для «еньшения возможности внутриутробного инфицирования и патологи-зского влияния на формирование жизненно-важных систем плода; зоевременное налаживание ИВЛ при нестабильности дыхания и гипок-;мии новорожденного, что способствует физиологической адаптации 4мунной и эндокринной систем ребенка; максимально быстрое сниже-ie концентраций вводимого кислорода при ИВЛ; коррекция анемии; )бдюдение строгого санитарно-противоэпидемиологического режима в ^делениях реанимации новорожденных, особенно при проведении ма-шуляций (внутривенные введения, интубация, санации трахеоброн-[ального дерева); внедрение микробиологического мониторинга, следования трахеобронхиальных аспиратов в динамики проведения ■Л и при экстубации ребенка с определением не только качественно, но и количественного состава; использование дифференциро-нного подхода к терапии с учетом определения наличия и формы фекционных осложнений.

Использование этого подхода позволило нам снизить частоту

тяжелых форм инфекции, развивающихся при проведении продлен! ЙВЛ, в 2.5 раза. Внедрение разработанных диагностических призн; ков наличия и отсутствия инфекционных осложнений в поствентилящ онном периоде, и дифференцированный подход к лекарственной тер; пии способствовал уменьшению потребления свежезамороженной пла мы, крови в 5 раз, внутривенного иммуноглобулина и других иммун корректоров в 8 раз., в 3 раза сократилось количество потребля мых антибиотиков, а длительность уменьшилась в среднем ; 5.4±2.13 дн. Койко-день сократился на 8.б£2.9 дн.

С практической целью приводим сводную таблицу клинико-лабо торной характеристики каждого варианта течения поствентиляционн го периода.

КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАЗЛИЧНЫХ ВАРИАНТОВ ПОСТВЕНТИЛЯЦИОННОГО ПЕРИОДА

клинические симптомы и частота встречаемости признаков неослож- ненное течение осложненное течение

трахео-бронхит пневмония

ПЕРИОД ИВЛ Длительность * Общая длительность ИВЛ Наличие возврата к ИВЛ Наличие симптомов баротраат в период ИМ ПОСТВЕНТрЯПИОННЫЙ 1-2 сут <5 суток + + + + 4-+ + после 10д.ж. более 2 суток > 5 сут +/- редко + 4 + ре^ко + + + +++ + +++ +++ *■/- шг более 3-4 суток > 5суток + + +++ +++ +++ + + +++ + +++ ++ + +++ + +++ +/-+++ + + после 3АГД-

ПЕРИОД ' Наличие токсикоза Кожные покровы а. бледность о."серый" колорит в. общий цианоз Сердечная недостаточность Гепатомегалия Спленомегалия Система органов дыхания Одышка Форма грудной клетки: а. вздутие б.уплощение в. тгиЛность Етжение уступчивых мест Кашель Хрипы Обструктивныа синдром Обильное мокротоотделе-те Стойкая гипер-капния Стойкая гипо-ксемия улучшение общего состояния и прибавка массы

КЛИНЙКО-ЛАБОРАТОРНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАЗЛИЧНЫХ ВАРИАНТОВ ПОСТВЕНТИЛЯЦИОННОГО ПЕРИОДА __(продолжение)_

клинические симптомы и частота встречаемости признаков

неослон-

ненное

течение

осложненное течение

ахео-онхит

пневмония

Лабораторные показатели:

а. уровень микробной

_ колонизации

б. Параметры ПОЛ диеновые конъюгаты

толь/мг. лип

в. гормональный статус кортзол тирводные гор/ионы;

г. ижтный

табс)

В кл (абс)

тип функционирования Ш ОМГшюль/м

альфа-Ш гамж-ИФ

9.65+1.

норма

норма норма норма

норма повышен норма

норма норма

2

норма

норма норма

10.2+2.6

норма

повышен повышен повышен

повышен повышен

повышены/ норма повышены/ норма

умеренно повышен

ум,

СН]

повышен/ норма еренно нижен/ норма

>1§4

М3-8

снижен

повышен

снижен

повышен/

снижен

снижен

повышен/

снижен

повышены повышены

3

резко , повышен/

(Ш%0).

повьшен/ снижен эезко

ВЫВОДЫ

1. Применение искусственной вентиляции легких как метода управляемой коррекции гипоксемии и тканевой гипоксии при лечении дыхательных нарушений у новорожденных детей способствует физиологическому становлению иммунной и эндокринной систем, что определяет эффективную защиту ребенка по отношению к микробной колонизации на фоне искусственной вентиляции легких и определяет возможность неосложненного течения или развития легких или средне-тяжелых форм бронхо-легочной инфекции (трахеит, трахеоброн-хит).

2. Частота и тяжесть инфекционных осложнений возрастает при уменьшении гестационного возраста, увеличении длительности проведения ИВЛ, применении высоких концентраций кислорода (80-100%) и зависит от генеза дыхательных нарушений.

Особенностью бронхо-легочной инфекции, развивающейся на фоне искусственной вентиляции легких, является высокая частота сочетания поражения трахеобронхиальных путей и легочной ткани, развитие ателектазов и обструктивного синдрома.

Обструктивный синдром наиболее часто развивается у доношенных детей при аспирационном генезе дыхательных нарушений, при трахеобронхите и формировании бронхолегочной дисплазии.

3. Развитие тяжелой формы инфекции наблюдается у детей с недостаточностью иммунной системы, выявляемой с рождения и сохраняющейся на фоне искусственной вентиляции легких и в поствентиляционном периоде, что определяет необходимость применения иммуно-корригирующей терапии. Подобные изменения отмечаются преимущественно у детей с внутриутробным инфицированием и тяжелым поражением ЦНС .

4. Угнетение функционального состояния системы интерферона при развитии тяжелой инфекции, является обоснованием применения интерферонокорригирующих препаратов.

Наибольшая клинико-иммунологическая эффективность наблюдается при применении сочетанного препарата генно-инженерного

гамма и альфа - 2 интерферона по сравнению с их раздельным И( пользованием.

5. У всех детей на фоне проведения ИВЛ и в поствентиляцио! ном периоде отмечатся интенсификация процессов перекисного ош ления липидов , особенно выраженная при реализации инфекции, Э' изменения сохраняются и при клиническом выздоровлении ребенк; что является обоснованием необходимости применения антиоксидан' ных препаратов всем детям, перенесшим продленную ИВЛ.

6. Дети, которые перенесли не осложненную инфекцией продле: ную искусственную вентиляцию легких в неонатальном периоде, показателям здоровья к 3-6 мес. сравниваются со своими "условн здоровыми сверстниками соответствующего гестационного возраста

При развитии инфекции на фоне ИВЛ у детей на 1-м го жизни отмечается длительное сохранение гипотрофии, анемии, pax та, дисбактериоза, учащением респираторной вирусно-бактериальн инфекции, которая в 32-75% случаев сопровождается бронхообстру тивным синдромом и "ложным" крупом.

Степень выраженности соматических нарушений зависит от длительности ИВЛ, а от тяжести развившихся на ее фоне инфе ционных осложнений.

7. При прогнозировании варианта течения поствентиляционно периода наиболее существенное значение имеют длительность пери да ИВЛ, длительность применения высоких концентраций кислород наличие баротравмы, уровень гемоглобина и динамика лейкоцитоз что в сочетании с микробиологическим мониторингом трахеобронх альных аспиратов определяет пути профилактики развития инфекци снижение ее частоты и тяжести.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

У новорожденных с дыхательными нарушениями при применена метода ИВЛ необходимо выделять поствентиляционный период с ощ делением его варианта, формы осложнений, тяжести течения с отр жением этих данных при формулировки заключительного клиническс диагноза.

Прогнозирование и определение варианта течения поствентиляционного периода следует проводить с использованием разработанных нами клинико-функциональных таблиц.

При микробиологическом анализе трахеобронхиальных аспиратов в период проведения ИВЛ необходимо определение не только качественного, но и количественного состава микрофлоры, с обязательным исследованием при экстубации ребенка. Наличие анаэробной флоры в сочетании с аэробной в количестве lg 4 и более указывает на развитие тяжелой бронхо-легочной инфекции.

При лечении детей с дыхательными нарушениями при применении ИВЛ не показано применение тиреоидных гормонов, а назначение кортикостероидных препаратов рекомендуется только при развитии бактериального шока и лечении БЛД.

Иммунокорригирующая терапия требуется только при реализации тяжелой инфекции у детей с выявленным иммунодефицитом. Критериями иммунодефицитного состояния могут служить выявление 111 типа функционирования Т лимфоцитов, снижение уровня В-клеток и иммуноглобулинов, а также снижение способности к продукции гамма-интерферона. Генно-инженерные интерферона, в частности, препарат реаферон или сочетанный препарат гамма и альфа2 интерферона могут быть препаратами выбора при проведении иммунокоррекции.

Всем детям как на фоне ИВЛ, так и в поствентиляционном периоде показана антиоксидантная терапия с использованием комплекса вит. Е и С в возрастных дозировках. Удобной формой для ново-зожденных являются суппозитории на масле какао.

Дети,перенесшие продленную ИВЛ в неонатальном периоде является группой риска по нарушениям соматического здоровья и пси-<о~моторного развития. В связи с этим необходимо создание специ-1Льной службы по наблюдению и лечению таких детей в течении 1 ^ода жизни для уменьшения частоты развития хронических форм за-юлеваний и дальнейшей инвалидизации этих детей.

СПИСОК НАУЧНЫХ РАБОТ.ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Окислителная способность гранулоцитов у недоношенных детей инфекционно-воспалительных заболеваниях //Вопросы охраны материнства и детства.- 1992. -Ml. - с.25-28.(Соавт.:И.й.Рюмш

2. Клиническая эффективность применения препарата лактоглоЕ для лечения дисбактериоза у новорожденных недоношенных детей. Всероссийский съезд акушеров-гинекологов и педиатров-1992- с. (Соавт. М.В.Кушнарева, С.В.Соболева, Э.Г.Щербакова)

3. Use of geno-englneering alpha -2 interferon (reaferon; the complex therapy of severe infections of newborns// Intern; onal Journal of Immunorehabllitation -1994-p.155-156 (Соавт. сохов Т.Е. Малиновская В.В. Мешкова Е.Н.

4. Ontogenesis of interferon system and prospects of applii on of geno-engeneering interferon in immunologic rehabilita in pediatrics// International Journal of immunorehabilita (abstracts) -1994-p.155-156 (Соавт. Малиновская В.В. Me: ваЕ.Н.Кузьменко JI.E.)

5. Клинико-иммунологическая эффективность препаратов разл генно-инженерных интерферонов для лечения тяжелых форм инфекц но-воспалительных заболеваний у новорожденных// Педиатрия 3-1995 с.70-73 {Соавт. Малиновская В.В. Мешкова Е.Н. Касохов

6. Interferon system in newborn// International Journal о munorehabllitation -1994-p.160 (Соавт. Малиновская В.В. Деме ева Г.М.)

7. Состояние системы интерферона у новорожденных детей и и терей// Сб. трудов Северо-Осетинского медицинского инст та-1992г с. 140-145(Соавт. Касохов Т.Б. Мешков Е.Н.)

8. Состояние процессов перекисного окисления липидов у ное денных детей, перенесших продленную искусственную вентиляцию ких//Современные проблемы диагностики и лечения нарушений ре дуктивного здоровья женщины. Ростов-на-Дону,- 1994. - с.141. авт. Перцева Н. А.)

9. Гормональный статус у новорожденных детей с синдромом дыха-:ательных расстройств //Тезисы докладов 3 Национального конгресса :о болезням органов дыхания. М. - 1993. -с. 99.(Соавт.: Е.С.Еозд-иженская)

10. Показатели системы протеиназы/ингибиторы в крови новорожден-ых на фоне и после искусственной вентиляции легких// Тезисы док-адов 3 Национального конгресса по болезням органов дыхания.М. -993. -с. 100.(Соавт.: М.В.Кушнарева, Л.В.Грачева)

11. Состояние системы интерферона у новорожденных детей с разившейся пневмонией на фоне искусственной вентиляции легких//Те-исы докладов 4 Национального конгресса по болезням органов дыха-ия.М. - 1994. -с. 780.(Соавт.: Касохов Т.Б.)

12. Юшнико-лабораторные варианты состояния системы дыхания пос-е продленной искусственной вентиляции легких//Тезисы докладов 4 ационального конгресса по болезням органов дыхания.М. - 1994. с. 781.(Соавт.: Тестер И. Б. СалоЕ.Ю.)

13. Клинико-микробиологическое исследование трахеобронхиальных спиратов у новорожденых детей на искусственной вентиляции лег-йХ//Тезисы докладов 4 Национального конгресса по болезням орга-ов дыхания.М. - 1994. -с. 782.(Соавт.: Кушнарева М. В. Герасимов .D. )

14. Эффективность применения .препарата иммунного лактоглобулина ля коррекции дисбактериоза кишечника у новрожденных детей// Мик-эбиология. эпидемиология, иммунология.1995. N2 с.101-104 (Соавт: ушнарева М.В. Соболева С.В.)

15. Development and application of new drug form of recombinant iterferon alpha-2 (viferon) for children suffering from viral ifections//International symposium "lOOyears of virology" Abs-~acts ST.Petersburg-1992-p.96(Соавт:Малиновская В.В. Рейзис А.Р. зшкова Е.Н. Кольцов В.Д. Хусаинов Д.Н.)

16. Interferon system in early period of human ontogeny and srspectlves of interferon treatment in neonatology//.!.Interferon 33. 1994, W-129 (Соавт:Малиновская В.В. Мешкова Е.Н. Касохов Т.Б.)

17. Система интерферона и ее возрастные особенности. Приме препаратов интерферона в неонатольном периоде// Рос. вест, п нат и педиатр. - Т.38-N2-1993r -с. 15-17 (Соавт:Касохов Т.Б.)

18. Этиологическая структура пневмоний, развившихся на фон кусственной вентиляции легких у новорожденных детей//Совреме проблемы диагностики и лечения нарушений репродуктивного здор женщины. Ростов-на-Дону.- 1994. - с.143. (Соавт. Кушнарева Абросимова Н.А. Герасимов А. D.)

19. Синдром бронхиальной обструкции у новорожденных, перене продленную искусственную вентиляцию легких//Тезисы докладов £ ционального конгресса по болезням органов дыхания.М. - 1995.

20. Клиническая значимость микробиологических исследований хеобронхиальных аспиратов у новорожденных детей, находящихс искусственной вентиляции легких. /Рос.вестн.перинат. и пед 1994, Т. 39, N 3, с. и-13 (Соавт: Кушнарева М.В. Герасимов АЛ

21. Клиническая эффективность применения препарата лактоглс для лечения дисбактериоза у новорожденных недоношенных дете^ Российский Национальный Конгресс "Человек и лекарство" : с.241 (Соавт. М.В.Кушнарева, С.В.Соболева, Э.Г.Щербакова)

22. Применение генно-инженерного альфа2-интерферона - реаф( в комплексе терапии тяжелых форм инфекционно-воспалительных ; леваний у новорожденных// 1 Российский Национальный Конгресс ловек и лекарство" 1992г с. 240 (Соавт. Мешкова E.H.)

23. Применение биологически активной добавки БАД-2 для улу защитных свойств донорского грудного молока и корркции микро! кишечника у недоношенных детей//Сб. научных трудов МНЙИПиДХ туальные вопросы инфекционно-воспалительных заболеваний у i рожденных детей" 1990г. C104-109 (Соавт. Кушнарева М.В. Ха; P.M. Фролова М.И. Дедушкина О.И. Щербакова Э.Г.)

24. Применение генно-инженерного альфа2-интерферона - pea в комплексе терапии тяжелых форм инфекционно-воспалительных леваний у новорожденных детей// 2 Российский Национальный ресс "Человек и лекарство" 1995г с. 162 (Соавт. Малиновская В

Мешкова E.H. Касохов Т.Б.)

25. Применение препарата липин для коррекции газообмена в легких у новорожденных детей, перенесших продленную искусственную вентиляцию легких// " Российский Национальный конгресс "Человек и лекарство" 1995г. с.163 (Соавт. Краснопольский Ю.М. Житова Е.П. Нисан Л.Г.)

26. Особенности изменения сердечно-сосудистой системы при пневмониях у недоношенных новорожденных// Тез. 1 Всесоюзного Конгресса по болезням органов дыхания. 1990г-с,746 (Соавт. О.Б.Зйгенсон)

27. Клиническая значимость микробиологических исследований тра-хеобронхиальных аспиратов у новорожденных детей, находящихся на продленной искусственной вентиляции легких// Российский вестник перинатологии и педиатрии 1994 N 3. с.11-13 (Соавт. М.В.Кушнаре-ва, А. Ю. Герасимов)

28. Применение сурфактантзамещающих препаратов у недоношенных детей с СДР 3 Российский Национальный Конгресс "Человек и Лекарство" 1996. с.118 (Соавт. Рюмина И.И. Житова Е.П. Клейменова Н.В. Зацепина С.Н.)

29. Состояние системы интерферона у новорожденных детей в норме и при инфекционной патологии. Применение препарата генно-инженерного альфа 2 интерферона (реаферона) для лечения вирусных и бактериальных инфекций у новорожденных детей\\Пособие для врачей 1996. с.19. (Соавт. Малиновская В.В. Дементьева Г.М. Мешкова Е. Н. Брагина Г. С. Касохов Т. Б.)

30. Осложнения при проведении искусственной вентиляции легких у новорожденных детей. Клиника, лечение\\ Пособие для врачей 1996г с. 42 (Соавт. Дементьева Г.М. Рюмина и.И. Кушнарева М.В. Житова Е. П. Черноног И. Н. Кузьмина Т. Б.)