КЛИНИКА И ЭФФЕКТИВНОСТЬ ЛЕЧЕНИЯ ТУБЕРКУЛЕЗА И БАКТЕРИАЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ЛЕГКИХ В УСЛОВИЯХ ХРОНИЧЕСКОЙ ТАБАЧНОЙ ИНТОКСИКАЦИИ (ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ И КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ)

Шпрыков, Александр Сергеевич

Диссертации по медицине → Фтизиатрия

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.16) на тему:КЛИНИКА И ЭФФЕКТИВНОСТЬ ЛЕЧЕНИЯ ТУБЕРКУЛЕЗА И БАКТЕРИАЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ЛЕГКИХ В УСЛОВИЯХ ХРОНИЧЕСКОЙ ТАБАЧНОЙ ИНТОКСИКАЦИИ (ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ И КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ)

ДИССЕРТАЦИЯ

КЛИНИКА И ЭФФЕКТИВНОСТЬ ЛЕЧЕНИЯ ТУБЕРКУЛЕЗА И БАКТЕРИАЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ЛЕГКИХ В УСЛОВИЯХ ХРОНИЧЕСКОЙ ТАБАЧНОЙ ИНТОКСИКАЦИИ (ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ И КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ) - диссертация, тема по медицине

АВТОРЕФЕРАТ

Шпрыков, Александр Сергеевич Москва 2011 г.

Ученая степень: доктора медицинских наук

ВАК РФ: 14.01.16

Автореферат диссертации по медицине на тему КЛИНИКА И ЭФФЕКТИВНОСТЬ ЛЕЧЕНИЯ ТУБЕРКУЛЕЗА И БАКТЕРИАЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ЛЕГКИХ В УСЛОВИЯХ ХРОНИЧЕСКОЙ ТАБАЧНОЙ ИНТОКСИКАЦИИ (ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ И КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ)

005002980 ШПРЫКОВ Александр Сергеевич

КЛИНИКА И ЭФФЕКТИВНОСТЬ ЛЕЧЕНИЯ ТУБЕРКУЛЁЗА И БАКТЕРИАЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ЛЁГКИХ В УСЛОВИЯХ ХРОНИЧЕСКОЙ ТАБАЧНОЙ ИНТОКСИКАЦИИ (ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ И КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ)

14.01.16 - фтизиатрия 14.01.25 - пульмонология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание учёной степени доктора медицинских наук

- 1 ЛЕК 2011

Москва-2011

005002980

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Нижегородская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации»

Научный консультант:

академик РАМН,

доктор медицинских наук,

профессор

Перельман Михаил Израйлевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор

Григорьев Юрий Геннадьевич Дворецкий Леонид Иванович Леви Диана Тимофеевна

Ведущая организация - ГБОУ ВПО «Российский национальный

исследовательский медицинский университет им. Н.И.Пирогова»

Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации»

Защита состоится «_х^>> 2011 г. в /^ часов на заседании

Диссертационного Совета Д 208.040.06 в Первом Московском государственном медицинском университете им. И.М.Сеченова по адресу: 119991, г.Москва, ул.Трубецкая, д.8, стр.2

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М.Сеченова» по адресу: 117998, г.Москва, Нахимовский проспект, д.49.

Автореферат разослан 2011г.

Учёный секретарь Диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор Грачёва Марина Петровна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы

В настоящее время общепризнано неблагоприятное воздействие хронической табачной интоксикации на развитие и течение многих заболеваний, особенно лёгочных (Д.Г. Заридзе и соавт., 2002; Н.Ф.Герасименко и соавт., 2007; Е.И.Шмелёв, 2007; А.Г.Чучалин, 2008; В.В.Яковлев и соавт., 2010; C.B. Синцова, E.H. Чичерина, 2011; M.Ezzati, A.D.Lopez, 2003; R.Doll et al. 2004; E. Brambilla, 2010; B.Balbi et al., 2010; W.K.Evans et al., 2011).

В общей проблеме заболеваний органов дыхания вопросы инфекционной патологии нижних дыхательных путей, в первую очередь туберкулёза и пневмонии, у потребителей табака изучены недостаточно, хотя очень актуальны (ЛИ.Дворецкий, 2007; АГ.Чучалин, 2009; K.Slama et al., 2007; G.B.Migliori, 2011). Ситуация с туберкулёзом вызывает тревогу во всём мире. Ежегодно выявляется 8-10 млн. случаев бациллярного туберкулёза, а распространение лекарственноустойчивых штаммов микобактерий значительно снижает возможности этиотропной терапии (С.Е.Борисов, Г.Б.Соколова, 2001; М.И.Перельман, 2003, 2007; В.Ю.Мишин, В.И.Чуканов, Ю.Г. Григорьев и соавт., 2009; А.СЛозднякова, Д.Т.Леви, Е.С. Хитева, 2010; М.В.Шилова, 2010; T.R. Frieden et al., 2003; M. Zignol et al., 2006; G. Maartens, N. Wilkinson, 2007; N.W.Schluger, 2007; G.B. Migliori et al., 2010)

Ежегодно увеличивается и число случаев пневмонии. Например, в США это самая частая причина смерти от инфекционных заболеваний, а в России учитывается только около трети случаев пневмонии (А.Г. Чучалин и соавт., 1999, 2002; Дж.Бартлет, 2000; Р.С.Козлов, 2005; А.И. Синопальников, 2010; F.Blasi et al., 2009; S. Ewig et al., 2011). Сочетание инфекционной патологии легких с хронической табачной интоксикацией является серьёзной медико-социальной проблемой (Г.В.Федосеев и соавт. 2009; Е.И. Шмелев и соавт., 2010; L.Arcavi, N.L.Benowitz, 2004; M.N. Altet - Gômez et al., 2005; P. Tonnesen et al., 2007; P.P.Vineis, 2008; S. Sethi, 2010).

Ситуацию усугубляет распространяющаяся эпидемия табакокурения: по оценкам Всемирного Банка падение потребления табака в развитых странах на 1% перекрывается ростом потребления в развивающихся государствах на 3%, в первую очередь за счёт женщин, подростков и детей (В.Ф. Левшин,2005;

А.Г.Чучалин, 2009; С.А. Бабанов, И.А. Агаркова, 2010; K.O.Haustein, 2003; J. Mackey et al. 2006; R.N. van Zyl Smit et al., 2010). Число курящих среди больных инфекциями нижних дыхательных путей (туберкулёз, пневмония, хронический бронхит в стадии обострения) в 1,5-2 раза больше, чем среди остального населения.

Работы, посвященные влиянию табакокурения на инфекционную патологию лёгких, носят, в основном, статистико-эпидемиологический характер (В.К.Смирнов, О.И.Сперанская, 2004; T.Sigsgaard et al., 2010). Практически отсутствуют данные о воздействии продуктов табачного дыма на фармакокинетику антибактериальных препаратов, применяемых для лечения инфекций дыхательных путей, на лекарственную чувствительность возбудителей, на активность туберкулёзного воспаления. Имеющиеся единичные сообщения о влиянии хронической табачной интоксикации на свойства Mycobacterium tuberculosis не охватывают проблему жизнеспособности возбудителя туберкулёза. Сведения о влиянии продуктов табачного дыма на неспецифическую микрофлору нижних дыхательных путей практически отсутствуют.

Данные о клинических особенностях бактериальных заболеваний лёгких у курящих больных немногочисленны и противоречивы. Наряду с сообщениями о неблагоприятном влиянии курения на туберкулёз и другие инфекционные заболевания нижних дыхательных путей (Л.И.Дворецкий, С.В.Яковлев, 2008; Н.С. Антонов, Г.М.Сахарова, 2009; А.Г.Чучалин, 2009; V.Gajalakshmi et al., 2003; V.Trosini - Desert et al., 2004; С -Y. Chiang et al. 2007; S.M.Alavi, S.Ershadian , 2009; J. Wang, 2009; Z.F.Udwadia et al., 2011), появляются работы, отрицающие или ставящие под сомнение роль курения табака в патогенезе и прогнозе туберкулёза и других лёгочных заболеваний (A.Maier, 2004; N.Shetty et al, 2006; N.Lefebvre, D.Falson, 2008; K.Kliiman, A.Altraja, 2010). .

Таким образом, разноречивость и недостаточность данных о влиянии курения на туберкулёз и неспецифические инфекции лёгких, большое медико-социальное значение проблемы указывают на актуальность темы.

Цель исследования

Оценка воздействия хронической табачной интоксикации на течение

впервые выявленного инфильтративного туберкулёза и неспецифическую

бактериальную патологию лёгких, на биологические характеристики их

возбудителей; разработка предложений по лечению курящих больных.

Задачи исследования:

1. Охарактеризовать курительное поведение больных инфильтративным туберкулёзом и неспецифической бактериальной патологией лёгких.

2. Выяснить особенности клинического течения впервые выявленного инфильтративного туберкулёза лёгких, внебольничной пневмонии, обострений хронического бронхита у курящих больных.

3. Провести исследование гистологического материала для оценки влияния курения на активность туберкулёзного воспаления.

4. Выяснить действие курения на фармакокинетику антибактериальных препаратов у больных туберкулёзом и внебольничной пневмонией.

5. Изучить влияние курения табака на лекарственную чувствительность клинических штаммов М. tuberculosis и К. pneumoniae.

6. Определить особенности лечения инфильтративного туберкулёза лёгких, пневмонии и обострений хронического бронхита у курящих больных.

7. Изучить в эксперименте действие конденсата табачного дыма на свойства основных возбудителей бактериальной патологии лёгких (Mycobacterium tuberculosis, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Klebsiella pneumoniae subspecium pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus).

8. Экспериментально исследовать влияние продуктов табачного дыма на лекарственную чувствительность М. tuberculosis и S. pneumoniae, Н. influenzae, К. pneumoniae, P. aeruginosa, S. aureus.

Научная новизна. Впервые оценено курительное поведение больных инфильтративным туберкулёзом и неспецифической бактериальной патологией лёгких, определены клинические особенности и эффективность лечения инфильтративного туберкулёза лёгких, внебольничной пневмонии и хронического бронхита в стадии обострения у курящих больных, описаны изменения цитокинов у курящих больных туберкулёзом лёгких.

Впервые по морфологическим данным установлена связь активности туберкулёзного воспаления с фактором курения, показано, что хроническая табачная интоксикация оказывает существенное влияние на фармакокинетику левофлоксацина, цефотаксима и кларитромицина. Для рифампицина впервые установлена линейная зависимость снижения концентрации препарата от интенсивности курения.

Впервые предложены рекомендации по лечению многокурящих больных туберкулёзом лёгких и пневмонией; клинически и экспериментально установлена связь жизнеспособности М. tuberculosis с действием компонентов табачного дыма; в экспериментальных исследованиях получены данные, что ряд концентраций конденсата табачного дыма изменяет фенотип и ускоряет рост возбудителей неспецифических бактериальных заболеваний лёгких.

Впервые в экспериментах с конденсатом табачного дыма у М. tuberculosis прослежена тенденция к развитию множественной лекарственной устойчивости, что нашло подтверждение у клинических штаммов, выделенных от курящих больных; установлена возможность формирования лекарственной устойчивости к ряду антибактериальных препаратов у возбудителей неспецифических бактериальных заболеваний лёгких после воздействия на них конденсата табачного дыма. Полученные экспериментальные данные нашли подтверждение у клинических штаммов K.pneumoniae.

Установлена зависимость всех выявленных изменений от дозы продуктов табачного дыма.

Научная новизна подтверждена патентом РФ на способ исследования воздействия табачного дыма на возбудителя туберкулеза (№2083001 от 27.06.1997). Получено положительное решение о выдаче патента от 08.08.2011

по заявке № 2010132005, приоритет от 29.07.10 на изобретение «Способ выбора тактики стартовой антибактериальной терапии при лечении пневмонии».

Практическая значимость работы. По совокупности полученных данных разработаны практические рекомендации для лечения курящих больных туберкулёзом легких, что позволяет оптимизировать лечение у данной категории больных в условиях стационаров противотуберкулёзных диспансеров, санаториев, а также при амбулаторной терапии.

Рекомендуется не прекратившим курение больным туберкулезом легких, особенно злостным курильщикам, до получения данных о лекарственной чувствительности возбудителя или при отсутствии их, назначать комбинацию из 4 основных противотуберкулезных препаратов (изониазид, рифампицин, пиразинамид, этамбутол) и 2-3 резервных - режим II б по приказу МЗ РФ №109 для больных с высоким риском лекарственной устойчивости. Необходимо злостное курение (индекс курения 20 -25 пачек/ лет и более) внести в число критериев применения этого режима. При лечении туберкулеза у данной категории больных следует назначать максимально допустимые дозы рифампицина и левофлоксацина. Предложенный нами в изобретении «Способ выбора тактики стартовой эмпирической антибактериальной терапии пневмонии» (решение о выдаче патента от 08.08.2011) позволяет повысить эффективность терапии внебольничной пневмонии у курящих больных.

Положения, выносимые на защиту

1) Хроническая табачная интоксикация определяет более выраженную тяжесть и распространенность бактериальной патологии легких, способствует учащению осложнений и сопутствующих заболеваний, изменяет цитокиновый профиль и усиливает иммунодефицит у больных туберкулёзом.

2) У курящих больных отмечается снижение показателей эффективности лечения инфекционных заболеваний нижних дыхательных путей, замедленная обратная динамика, склонность к затяжному течению и более выраженным остаточным изменениям.

3) Для курящих больных с инфекциями нижних дыхательных путей характерна высокая степень табачной зависимости.

4) По морфологическим данным у курящих больных туберкулезом лёгких имеет место бблыпая активность туберкулезного воспаления.

5) Хроническая табачная интоксикация у больных туберкулезом и пневмонией влияет на фармакокинетику рифампицина, левофлоксацина, цефотаксима, кларитромицина в сторону уменьшения их концентрации в сыворотке крови.

6) Конденсат табачного дыма в эксперименте увеличивает жизнеспособность М. tuberculosis и ускоряет рост, изменяет фенотип основных возбудителей неспецифических бактериальных заболеваний легких (S.pneumoniae, H.influenzae, P.aeruginosa, K.pneumoniae).

7) Продукты табачного дыма в виде конденсата в эксперименте и курения в клинике способствуют снижению лекарственной чувствительности возбудителей бактериальной патологии легких.

Внедрение результатов в практику. Опубликованные материалы исследования используются в педагогическом процессе при обучении студентов, интернов, клинических ординаторов и врачей на кафедрах Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М.Сеченова, Нижегородской государственной медицинской академии и Военно-медицинского института ФСБ РФ (г. Н.Новгород). Полученные в исследовании данные применяются врачами при лечении больных туберкулезом легких и пневмонией, проведении профилактической и санитарно-просветительной работы.

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены и обсуждены: на 9,12,13, 14 -м Национальных конгрессах по болезням органов дыхания (Москва, 1999; Москва, 2002, Санкт-Петербург, 2003; Москва, 2004); 3-ем региональном конгрессе Европейского отделения Международного противотуберкулёзного союза (Москва, 2004); на 13, 15, 16, 18 конгрессах Европейского респираторного общества (Вена, 2003; Копенгаген, 2005; Мюнхен, 2006; Берлин, 2008); на 4-м Европейском конгрессе по химиотерапии и инфекциям (Париж, 2002); на заседаниях Международного медицинского

форума на Нижегородской ярмарке (2002, 2010); на научных конференциях (совещаниях) кафедры фтизиопульмонологии ММА им. И.М.Сеченова (1999, 2003); на заседании Учёного Совета НИИ фтизиопульмонологии ММА им. И.М.Сеченова (2005); на заседаниях кафедры туберкулёза Ниж. ГМА (1999 -2007); на заседаниях Нижегородского общества фтизиатров (2000 - 2008); на Нижегородской областной конференции фтизиатров (2008).

Личный вклад автора. Автору принадлежит определение основной программы и направлений исследования, разработка методик экспериментов и дизайна работы. Автор лично обработал клинические данные по 348 больным бактериальной патологией легких, участвовал в консультациях и лечении большинства из этих больных, в проведении микробиологических экспериментов и морфологических исследованиях. Автор освоил методики и лично участвовал в определении концентрации антибиотиков.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 39 работ, в том числе 17 в журналах, рекомендованных ВАК РФ.

Структура и объём диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы материалов и методов исследования, 6 глав собственных исследований с обсуждением, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 561 источник (208 на русском языке и 353 на иностранных языках). Работа изложена на 313 страницах, содержит 45 таблиц, иллюстрирована 62 рисунками и 10 клиническими примерами.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Часть 1. Клинические исследования

Материалы и методы клинических исследований Клиническая характеристика больных и методы обследования

Материалом для клинических исследований послужили данные обследования 348 больных бактериальными заболеваниями органов дыхания: 193 больных впервые выявленным инфильтративным туберкулёзом лёгких, 97 больных внебольничной пневмонией, 58 больных хроническим бронхитом в стадии обострения. Больные закончили лечение в стационарах Нижегородского областного противотуберкулёзного диспансера,

инфекционной клинической больницы № 2 (г. Н. Новгород) и 401-го военного госпиталя (г. Н.Новгород) в 1998 - 2009 гг. Возраст больных - от 18 до 72 лет.

' Среди 193 больных инфилыпративным туберкулёзом лёгких была выделена основная группа из 132 курящих пациентов и группа сравнения - 61 некурящий больной. По возрастно-половому составу обе группы были одинаковыми. В обеих группах преобладали мужчины (68,9 - 75,0%), хотя среди некурящих доля женщин была несколько выше. Более 2/3 больных составляли лица в возрасте от 20 до 50 лет.

Среди 97 больных внебольничной пневмонией также была выделена основная группа из 65 курящих пациентов и группа сравнения - из 32 некурящих больных. Среди 58 пациентов с обострением хронического бронхита была выделена основная группа - 38 курящих и группа сравнения -20 некурящих больных.

По возрастно-половому составу основные группы и группы сравнения больных неспецифической бактериальной патологией легких соответствовали друг другу: преобладали мужчины (61,5% - 66,0%), более половины пациентов были в возрасте от 20 до 40 лет. Среди курящих мужчин и женщин несколько меньше было лиц пенсионного возраста.

У 235 курящих больных, взятых в разработку, было изучено курительное поведение: стаж и интенсивность курения, сорт употребляемых табачных изделий и определен индекс курящего человека (ИК), который подсчитывался путём умножения числа выкуриваемых в день сигарет на количество лет курения и деления на число сигарет в пачке, т.е. на 20. Выделена подгруппа из 78 больных с максимальной интенсивностью курения (злостные табакокурилыцики). ИК практически у всех этих больных был равен или превышал 25 пачек/лет (п/л).

При поступлении в стационар у больных основной и сравниваемой групп собирали анамнез жизни и заболевания, жалобы, уточняли образование, профессию, жилищно-бытовые условия и материальное положение, наличие сопутствующих заболеваний, контакт с больными туберкулезом. Больные были обследованы с применением обязательных и дополнительных методов исследования. При объективном обследовании фиксировали все отклонения в состоянии органов и систем организма, измеряли массу тела, пульс и

артериальное давление. Клинико-лабораторные и инструментальные обследования выполняли согласно общепринятым методическим указаниям, рекомендациям и приказам.

У 41 больного (24 курящих основной группы и 17 некурящих из группы сравнения) было проведено изучение иммунологического статуса с определением цитокинов (у-интерферон, а-фактор некроза опухоли, а-интерферон, интерлейкин-8). В работе использовали реагенты фирмы «Вектор-Бест». Нормальные уровни показателей определены при обследовании 38 здоровых доноров. Всем больным при поступлении трёхкратно и затем ежемесячно в интенсивной фазе лечения исследовали мокроту на микобактерии туберкулеза (микроскопически и посевом на среду Левенштейна-Йенсена). Для ускорения получения результатов посевов мокроты на M.tuberculosis у части больных использовали автоматизированную систему для обнаружения микобактерий "BD Bactec MGIT ТВ-960 system" и тест-систему для определения множественной лекарственной устойчивости "ТВ-БИОЧИП (МЛУ)".

Пациенты с тяжёлыми сопутствующими заболеваниями (сахарным диабетом, бронхиальной астмой, злокачественными новообразованиями, хроническим алкоголизмом, вирусным гепатитом) в разработку не включались, т.к. они могли значительно затруднить выявление закономерностей влияния курения табака на организм.

Клинико-экспериментальные сопоставления проводили путём сравнения результатов клинического обследования больных с данными экспериментов. Были сопоставлены данные по жизнеспособности клинических штаммов M.tuberculosis выделенных от 140 пациентов с инфильтративным туберкулёзом лёгких с жизнеспособностью экспериментальных штаммов после их роста на средах с разными разведениями конденсата табачного дыма (часть 2, стр. 27). Среди них были курящие больные (102 пациента) - основная группа и некурящие - группа сравнения (38 пациентов). Кроме того, среди курящих выделены лица с максимальной интенсивностью курения (подгруппа «злостных» курильщиков - 36 человек). ИК у этих больных составлял около 25 и более п/л, в сутки они выкуривали не менее 1-1,5 пачек сигарет. По

возрастно-половому составу обе группы больных были сравнимы: преобладали мужчины работоспособного возраста.

При исследовании лекарственной чувствительности были изучены резистограммы 157 клинических культур MJuberculosis, полученных от бациллярных больных инфильтративным туберкулёзом лёгких, и резистограммы 38 клинических культур К. pneumoniae, выделенных из мокроты больных внебольничной пневмонией. Среди них были определены основная группа (соответственно 114 и 26 курящих пациентов) и группа сравнения -(соответственно 43 и 12 некурящих пациентов).

Морфологические исследования.

При изучении зависимости активности туберкулёзного воспаления (по морфологическим данным) от фактора табакокурения у 213 пациентов Нижегородского областного противотуберкулёзного диспансера, оперированных по поводу туберкулёза лёгких, проведено исследование резецированного материала. Для микроскопического исследования из резецированной легочной ткани забирали от 5 до 10 участков легкого. 167 больных - курящие (основная группа) и 46 больных не курили (группа сравнения). 35 пациентам из основной группы курящих и 13 из группы сравнения (всего 48) провели иммуногистохимические исследования с целью выявления в легких макрофагов, Т- и В-лимфоцитов и других клеток. Срезы окрашивали гематоксилином-эозином, гематоксилином-пикрофуксином, резорцин - фуксином, азур 2-эозином, по Зербино и Цилю-Нильсену.

Морфологические исследования выполняли совместно с д.м.н. В.О. Никольским и врачом-хирургом А.А.Елипашевым (Областной

противотуберкулезный диспансер г. Н.Новгорода), д.м.н. Б. М. Ариэлем и к.м.н. О.М. Осташко ( лаборатория патоморфологии Санкт-Петербургского НИИ фтизиопульмонологии).

Результаты гистологического исследования подробно описывали в каждом конкретном случае с определением степени активности специфического воспаления в соответствии с классификацией Б.М. Ариэля (1998 г). По соотношению казеозно-некротических и фиброзных изменений, преобладанию клеток Того или иного типа: выделялось 5 степеней активности туберкулезного процесса:

1 степень - затихшие воспалительные изменения (неактивный туберкулёз).

II степень - ограниченные активные воспалительные изменения.

III степень - распространенные активные изменения без прогрессирования

IV степень - распространенные активные изменения с прогрессированием.

V степень - наиболее острые прогрессирующие изменения.

Фармакокинетические исследования Фармакокинетические исследования проведены методами жидкостной хроматографии и спектрофотометрирования с антибактериальными препаратами (левофлоксацином, рифампицином, цефотаксимом и кларитромицином), применяющимися для лечения туберкулеза легких, пневмонии и обострений хронического бронхита. Всего выполнено 350 исследований у 70 больных: 49 курящих пациентов (основная группа) и 21 некурящий (группа сравнения).

48 больным впервые выявленным инфильтративным туберкулёзом лёгких определены фармакокинетические параметры левофлоксацина (14 больным: 10 курящим и 4 некурящим - 70 исследований) и рифампицина (34 больным: 25 курящим и 9 некурящим - 170 исследований). У 22 больных внебольничной пневмонией была определена в крови концентрация цефалоспорина 3-го поколения цефотаксима (11 больным: 7 курящим и 4 некурящим - 55 исследований) и макролида кларитромицина (11 больным: 7 курящим и 4 некурящим - 55 исследований).

Сыворотку крови для исследований брали первый раз в 8:00 - до введения (приёма) препаратов, далее после введения лекарства с интервалом в

2 часа - 10:00; 12:00; 14:00 и 16:00 часов (всего 5 раз). В работе применяли жидкостные хроматографы «Agilent 1100» и «Knauer К - 2501» со спектрофотометрическим и масс - спектрометрическим детекторами, а также спектрофотометр СФ - 46. Исследования выполняли в научно -производственном центре «Пробиотек» в г. Москве (генеральный директор к.х.н. В.В.Писарев).

Количественное определение левофлоксацина проводили методом абсолютной калибровки с использованием программного обеспечения фирмы «Agilent». Калибровочную кривую получали в результате анализа проб плазмы

с добавками необходимых количеств стандарта определяемого соединения. Сущность методики определения рифампицина в сыворотке крови состояла в выделении препарата с помощью бензолгексана (смесь бензола и гексана 1:1), фосфатного буфера (рН 5,1) с последующим спектрофотометрированием. Для расчёта результатов исследования использовали калибровочную кривую, при построении которой по общепринятым методам применяли чистый рафампицин - субстанция, бидистиллированная вода и сыворотка.

Количественное определение цефотаксима в плазме крови проводили методом абсолютной калибровки с использованием программного обеспечения фирмы «Кпаиег» (Eurochrom 2000). Калибровочную кривую получали в результате анализа проб плазмы с добавками определённых количеств стандарта цефотаксима в пересчете на основное вещество.

Количественное определение кларитромицина в плазме крови проводили методом абсолютной калибровки с использованием программного обеспечения фирмы «Agilent» (ChemStation). Калибровочную кривую получали в результате анализа проб плазмы с добавками стандарта кларитромицина.

Для обработки полученных результатов применяли методы вариационной статистики, оценку достоверности различий показателей. Достоверность различий между показателями совокупностей определяли с помощью параметрических методов (по критерию Стьюдента). Обработку материала проводили на персональном компьютере с помощью прикладных статистических программ Excel 2000. Разность показателей считалась достоверной при t>2, Р<0,05.

Результаты клинических исследований Курительное поведение больных с бактериальной патологией лёгких характеризуется ранним началом курения (более 20% больных начали курить до 14 лет), длительным стажем употребления табачных изделий (половина больных курили более 20 лет), большой интенсивностью и индексом курения (57% больных выкуривали 20 и более сигарет в день) (табл.1, рис.1). Большинство мужчин предпочитало дешёвые сигареты с фильтром 60%), другие курили сигареты без фильтра или папиросы, единицы курили дорогие сорта табачных изделий. Женщины чаще курили так называемые «лёгкие

сигареты». Табачная зависимость более выражена у мужчин больных туберкулёзом, выкуривающих в среднем 26,5 сигарет в день, против 20,4 -больными пневмонией.

Таблица 1

Распределение больных основной группы по стажу курения табака

Стаж курения Число больных % Мужчины Женщины

Абс. ч. % Абс.ч. %

До 10 лет 45 19,1 13 7,8 32 46,4

ОтЮ до 19 74 31,5 55 33,1 19 27,6

От 20 до 29 63 26,8 52 31,4 11 15,9

От 30 до 39 40 17,0 33 19,9 7 10,1

40 лет и более 13 5,6 13 7,8 - -

Всего 235 100 166 100 69 100

При изучении клинической характеристики больных установлено, что курящие больные инфильтративпъш туберкулезом легких чаще имели распространенные процессы с бактериовыделением и деструкцией. Так, патология, занимающая 3 и более сегментов легких, встречалась у табакокурилыциков в 53,8% случаев против 44,3% у некурящих больных. Среди злостных курильщиков распространенные формы преобладали, составляя 65,8% (р<0,05).

Микобактерии туберкулеза выделяли 70,5% некурящих больных из группы сравнения, 86,4% курящих (р<0,05) и 94,7% злостных курильщиков (р<0,001). Деструктивные изменения чаще описывались у лиц, подверженных хронической табачной интоксикации: у 84,1% курильщиков, 89,5% злостных курильщиков, против 67,2% больных из группы сравнения (соответственно -р<0,05 и р<0,01).

69,6

1,4

До 5

5-9

10-25

Более 25

И Мужчины И Женщины

Индекс курящего человека

Рис.1. Распределение больных инфекционной патологией легких по индексу курящего человека и полу (в %).

Выявлено, что несмотря на более распространенный процесс у злостных курильщиков, по обращаемости у них выявлялось меньше больных, чем среди некурящих пациентов (57,9% против 70,5%). Одним из объяснений этого можно считать факт, что многокурящие больные в 1,3 - 2 раза реже жалуются на слабость и кашель, хотя они отмечаются у них при опросе значительно чаще. Причина - в стимулирующем и антидепрессантном действии никотина, привычном «кашле курильщика» (В.Ф. Левшин, 2005).

Другие жалобы пациентов, изменения при аускультации, на ЭКГ, данные бронхоскопического обследования соответствовали большей тяжести процесса у курящих больных. Для них характерно снижение функции внешнего дыхания с преобладанием обструкции в области мелких периферических бронхов.

При изучении клинических особенностей внебольничной пневмонии у больных, употребляющих табачные изделия, отмечается большая тяжесть и распространенность заболевания (табл. 2). Так, тяжелое течение пневмонии встречалось у 32,3% табакокурилыциков, 48,1% злостных курильщиков против 21,9% в группе сравнения (соответственно р>0,05 и р<0,05).

Патологические изменения на рентгенограмме занимали долю легкого и больше у 30,8% курящих, 37,0% злостных курильщиков и только у 18,8% некурящих больных (р>0,05).

Таблица 2

Степень тяжести пневмонии у больных основной и сравниваемой групп,

(%/абс. число)

Степень тяжести пневмонии Группы больных

Сравнения (некурящие) п =32 Основная (курящие) п=65 В т.ч. злостные курильщики п=27

Лёгкое течение 18,7 (6) 10,8(7) 3,8(1)*

Среднее течение 59,4 (19) 56,9 (37) 48,1 (13)

Тяжёлое течение 21,9 (7) 32,3 (21) 48,1 (13)**

♦Различие с группой сравнения достоверно (р<0,01). **Различие с группой сравнения достоверно (р<0,05).

Однако одновременно у табакокурилыциков чаще выявлялось стертое, малозаметное начало заболевания: 61,5% в группе курящих больных, 66,7% злостных курильщиков против 40,6% у некурящих пациентов (р>0,05). Это можно объяснить стимулирующим действием никотина на организм и (или) менее внимательным отношением курящих больных к своему здоровью. Подтверждает это большая частота жалоб больных основной группы на одышку, кашель (полученных чаще при активном опросе), боли в грудной клетке и одновременно меньшая частота жалоб на слабость и недомогание: 70,4% у злостных курильщиков против 93,8% у больных из группы сравнения (р<0,05).

При изучении зависимости клинической характеристики хронического бронхита (в стадии обострения) от фактора курения установлено, что для курящих больных характерны частые, более тяжелые обострения, составляющие в среднем 3,3 ±1,1 обострения в год для больных основной группы, 4,2±0,9 обострения для злостных курильщиков против 1,9±0,7 обострения для некурящих (соответственно - р>0,05 и р<0,05). Кроме этого, у курящих больных имел место более выраженный кашель с большим количеством гнойной мокроты, более значительное снижение дыхательных

функций: объём форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВО, составляющий менее 70% от должного, отмечался у 45,3% больных основной группы, 63,8% злостных курильщиков (р<0,05) против 30,7% некурящих больных.

При рассмотрении показателей эффективности лечения у больных инфекционными заболеваниями нижних дыхательных путей установлено, что хроническая табачная интоксикация приводит к замедленной инволюции патологического процесса и снижению эффективности терапии.

Для курящих больных ипфильтративньш туберкулезом легких выявлено снижение скорости ликвидации симптомов туберкулезной интоксикации: за первые 2 месяца интоксикация ликвидирована у 74,2% больных основной группы, 65,8% злостных курильщиков против 96,7% некурящих больных (р<0,001). К моменту выписки из стационара негативация мокроты отмечена у 88,6% больных основной группы (р>0,05), 80,6% злостных курильщиков (р<0,05) и у 95,3% больных из группы сравнения. Деструкция перестала определяться у 76,6% табакокурилыциков, 67,6% злостных курильщиков против 90,2% у некурящих пациентов (соответственно р<0,05 и р<0,05). Сроки прекращения бактериовыделения и ликвидации деструкции отстают у курящих больных на 1- 1,2 месяца, а у злостных табакокурилыциков до 1,5 месяцев по сравнению с некурящими пациентами. Хроническая табачная интоксикация приводит к более выраженным остаточным изменениям после стационарного этапа лечения: большие остаточные изменения формируются у 56,8% больных основной группы, 71,1% злостных курильщиков (р<0,01) и только у 42,6% пациентов из группы контроля.

Сравнение показателей эффективности лечения внебольничной пневмонии у курящих и некурящих больных показывает более низкую эффективность терапии у курильщиков. Так, ликвидация интоксикации и нормализация температуры происходит в среднем у курящих больных за 9,8±2,5 дня (р>0,05), у злостных курильщиков за 11,6±2,3 дня (р<0,05), а у некурящих больных за 5,7±1,7 дня. Значительное рассасывание инфильтративных изменений при неосложнённой пневмонии отмечается в основной группе в среднем через 18,7±2,4 дня, в группе сравнения за 13,8±3,5 дня, а у многокурящих больных в 1,5-2 раза дольше - 24,3±3,8 дня (р<0,05).

Затяжное течение пневмонии имело место у 35,4% курящих больных, 38,5% злостных курильщиков против 25,0% в группе сравнения (р>0,05). Затяжное течение пневмонии часто было следствием, в числе многих факторов, наличия различных осложнений, которые у курящих встречались чаще. Например, плевриты диагностировали у 29,2% злостных курильщиков против 9,4% в группе сравнения (р<0,01). Абсцедирование выявляли у 15,4% больных основной группы, 18,5% многокурящих больных и у 12,5% некурящих пациентов. На момент выписки остаточные изменения имели место у 58,5% больных основной группы, 66,2% многокурящих больных и у 37,5% некурящих пациентов (соответственно - р>0,05 и р<0,05).

Обострения хронического бронхита у курящих больных отличались замедленной положительной динамикой и более длительными сроками лечения (на 40-50% по сравнению с некурящими больными). Обострения протекали более торпидно, дольше сохранялась одышка и воспалительная картина крови. Таким образом, наши данные выявляют четкое, зависящее от интенсивности курения, неблагоприятное влияние хронической табачной интоксикации на клинику и эффективность лечения больных инфильтративным туберкулёзом и неспецифической бактериальной патологией легких.

Определена жизнеспособность клинических штаммов M.tuberculosis, выделенных от 140 больных впервые выявленным инфильтративным туберкулёзом лёгких: 102 человека - курящие больные - основная группа (в том числе 36 злостных курильщиков) и 38 человек - некурящие пациенты.

Фактор курения достоверно увеличивает жизнеспособность возбудителей туберкулёза с чётким, зависящим от дозы эффектом: высокая степень жизнеспособности M.tuberculosis отмечена у 39,2% табакокурилыциков, 52,8% злостных курильщиков против 17,5% некурящих больных из группы сравнения (соответственно р<0,01 и р<0,001) (табл.3).

Была проанализирована лекарственная чувствительность

клинических штаммов М. tuberculosis, выделенных от 114 курящих, в том числе 36 злостных курильщиков и 43 некурящих больных инфильтративным туберкулёзом лёгких. У больных, подверженных хронической табачной интоксикации, чаще встречались лекарственноустойчивые штаммы. Так, в

основной группе их число было почти в 1,5 раза больше, чем среди некурящих (41,2% против 27,9%, р>0,05), а среди злостных курильщиков - в 2 раза больше (58,3%, р<0,05).

В структуре лекарственной устойчивости у курящих чаще встречалась полирезистентность, причём, если среди всех больных основной группы различие с группой сравнения было небольшое (20,2% и 16,3% от числа бактериовыделителей), то среди злостных курильщиков количество полирезистентных штаммов резко возрастает (до 38,9%, р<0,05).

Особое внимание мы уделили так называемой множественной лекарственной устойчивости (МЛУ) М. tuberculosis. У курящих больных основной группы этот вид устойчивости встречается в 1,5 раза чаще, чем у некурящих, а среди злостных курильщиков - в 3 раза чаще (р<0,05), т.е. наблюдается чёткая зависимость от интенсивности употребления табачных изделий (рис.2).

Что касается устойчивости к отдельным противотуберкулёзным препаратам, то на первом месте у всех групп больных стоит устойчивость к стрептомицину и изониазиду, далее к рифампицину, этамбутолу, канамицину. Причём, в группе злостных курильщиков число штаммов, резистентных к рифампицину, было более чем в 2 раза больше, чем в группе сравнения.

Проведено изучение резистограмм микрофлоры, полученных от больных внебольничной пневмонией, поступивших в 2008 - 2009 г. в клиническую инфекционную больницу №2 (г. Н.Новгорода). В исследование были включены культуры К. pneumoniae, так как этот микроорганизм наиболее часто выделялся из мокроты в этиологически значимой концентрации: 105 колониеобразующих единиц на мл (КОЕ/мл) и более.

Всего были изучены результаты обследования 38 больных внебольничной пневмонией, среди которых выделена основная группа (26 курильщиков с индексом курения > 20 п/л.) и группа сравнения (12 некурящих пациентов). У курящих больных чаще выделялись штаммы с лекарственной устойчивостью: 84,6±7,08% против 50,0%±14,40% у некурящих, р<0,05. Была проанализирована структура лекарственной устойчивости у выделенных штаммов возбудителей пневмонии.

Таблица 3

Жизнеспособность клинических штаммов МЛиЪегси1о81$ в зависимости от факта табакокурения

Группы больных

Виды Группа сравнения Основная группа В т.ч. злостные

жизнеспо- (некурящие) (курящие) курильщики

собности Абс.ч. % Абс.ч. % Абс.ч. %

Высокая 7 17,5±4,8 40 39,2±4,8** 19 52,8±8,3***

Средняя 17 44,4±6,3 33 32,4±4,6 10 27,8±7,5

Низкая 14 38,1±6,1 29 28,4±4,5 7 19,4±6,6*

Всего 38 100 102 100 36 100

больных

Различие с группой сравнения достоверно: * р< 0,05 **р<0,01 ***р<0,001

60,00 50,00 40,00 30,00 ¿0,00 10,00 0.00

Некурящие Основном! курильщики) Злостные курильщики

■ Лекарственная устойчивость ■ МЛУ

Рис. 2. Удельный вес штаммов МЛиЪегси1о$18 с лекарственной устойчивостью и множественной лекарственной устойчивостью у курящих и некурящих больных инфильтративным туберкулезом легких (в %).

В спектре лекарственной устойчивости у больных основной группы преобладала устойчивость K.pneumoniae к цефалоспоринам II, III и IV поколений и другим ß - лактамным антибиотикам.

Был изучен цитокиновый профиль и другие показатели иммунитета у курящих (ИК >15-20 п/л) и некурящих больных инфильтративным туберкулезом легких. Уровень цитокинов, значительно повышенный у больных обеих групп, у курящих был ниже на 23-37% (кроме а -интерферона) и сочетался с Т-клеточным иммунодефицитом, уменьшением фагоцитарной активности, IgM и увеличением IgA и IgG (р<0,05) (рис.3). В процессе лечения нормализация показателей цитокинов происходила у курящих в 2 раза медленнее, чем у некурящих (кроме интерлейкина-8, р<0,01).

По морфологическим данным исследована активность туберкулезных изменений в зависимости от фактора курения. Как следует из полученных данных, у курящих больных отмечается более выраженная активность воспаления по сравнению с некурящими: максимальная V степень воспаления (по Б.М. Ариэлю, 1998) встречается в основной группе в 2 раза (8,4%), а у злостных курильщиков - в 4 раза чаще (17,6%) по сравнению с некурящими (4,3%), р<0,05. И наоборот, малоактивные II-III степени воспаления выявляется чаще у некурящих больных (табл.4). Большей активности воспаления соответствует большая частота и тяжесть лекарственной резистентности M.tuberculosis.

Фармакокинетика лекарственных препаратов

Фармакокинетика рифампицина изучена у 34 больных инфильтративным туберкулёзом лёгких (25 курящих пациентов - основная группа и 9 некурящих - группа сравнения). Курящие больные были разделены на 2 подгруппы: 14 -злостные курильщики (ИК >25 п/л), 11 — умеренно курящие больные (ИК -10 п/л). Стаж курения составлял в среднем 17 лет.

В день обследования больные соблюдали обычный режим курения. Длительность приема рифампицина у всех больных была примерно одинаковой. Результаты у умерено курящих больных были близки к группе некурящих пациентов.

показатели

Т-лимфоциты В- лимфоциты

Т-хелперы Т-супрессоры Фагоцитоз ИФНа № А

18 М ^

ФНОо ИФНу ИЛ-8

Рис. 3. Динамика иммунного статуса у больных инфильтративным туберкулезом легких в зависимости от фактора курения (по сравнению с некурящими больными). Одна стрелка - умеренные изменения, две стрелки -выраженные изменения.

Таблица 4

Активность туберкулёзных изменений у курящих и некурящих больных

Группы больных туберкулёзом Всего абс/% Степень активности туберкулёзных изменений (абс. число / %)

I II III IV V

Табакокурилыцики (основная группа) 167/100% 1/0,6 29/17,4 # 63/37,7 60/35,9 * * 14/ 8,4

В том числе многокурящие (>1,5 пачки сигарет в день) 17/100% - - 6/35,3 8/47,1 * 3/17,6

Некурящие (группа сравнения) 46/100% - 16/34,8 20 /43,5 8/17,4 2/4,3

Достоверность показателя по сравнению с группой сравнения: * - р< 0,05 ** - р<0,01

Курящие больные ИК & 15-20 пачек / лет

44 А £

Как следует из наших данных, у много- и умеренно курящих больных отмечается чёткое снижение концентрации рифампицина по сравнению с некурящими при всех измерениях. Выраженность уменьшения находится в прямой (линейной) зависимости от интенсивности курения: у злостных курильщиков уменьшение составило около 44 - 51% (р<0,05), у умеренно курящих - 13 -17%.

Таблица 5

Концентрация левофлоксацина в сыворотке крови больных инфильтративным туберкулезом легких в зависимости от факта табакокурения (средние показатели в мкг/мл)

Категории пациентов Время взятия анализа

8:00 10:00 12:00 14:00 16:00

Курящие больные (основная группа) (п=10) 0,63±0,02 3,95±0,14 4Д9±0,09 3,41±0,06 2,69±0,06*

Некурящие больные (группа сравнения) (п=4) 1,50±1,47 5,78±2,36 5,98±4,30 5,29±2,59 4,51±0,90

* Различие с группой сравнения достоверно: р<0,05.

Концентрация левофлоксацина определена у 14 больных впервые выявленным инфильтративным туберкулёзом лёгких: 10 курящих пациентов (индекс курения 20 п/л и более) и 4 некурящих больных. Отмечено снижение концентрации препарата у курящих больных при всех измерениях на 30-40%, кроме измерения в 8:00 утра, когда уменьшение составило 60%. Различие с группой сравнения было достоверно через 8 часов (р<0,05), (табл. 5).

Концентрация цефотаксима определена у 11 больных внебольничной пневмонией, в том числе у 7 курящих - основная группа и 4 некурящих больных - группа сравнения. Индекс курения составлял 20 п/л и более. Отмечены выраженные различия в фармакокинетике препарата у курящих и некурящих больных. В среднем концентрация цефотаксима у больных

основной группы была более чем в 2 раза меньше, чем у некурящих. Максимальная разница с некурящими отмечается у больных основной группы через 4 часа (в 3,5 раза) и через 24 часа (в 6 раз) после введения препарата. Следовательно, для табакокурилыциков характерно быстрое, «пикообразное» снижение концентрации цефотаксима, тогда как у некурящих пациентов имеет место более медленное, постепенное снижение концентрации антибиотика в сыворотке крови, при этом минимальная подавляющая концентрация препарата поддерживается длительное время.

Фармакокинетические параметры кларитромицина были определены у 11 больных внебольничной пневмонией, из них 7 - основная группа (курящие) и 4 - группа сравнения (некурящие больные). Индекс курения составлял 20 и более п/л. У лиц, подверженных хронической табачной интоксикации, выявлено уменьшение концентрации кларитромицина при всех измерениях на 17-55%. Уровень кларитромицина у курящих больных через 2 часа (р<0,05) после приёма препарата в 2 раза меньше, чем у некурящих через 8 часов, т.е. клиренс кларитромицина у табакокурилыциков в 1,5 раза больше, чем у некурящих пациентов (рис.4). Максимальные значения показателей различались на 20% (через 4 часа).

Концентрации кларитромицина (мкг/мл)

2.5

1.5

Табакокурильщики (основная группа)

0,5

-Некурящие (группа

сравнения)

8:00

10:00 12:00 14:00 16:00

Часы

Рис. 4. Динамика изменения концентрации кларитромицина в сыворотке крови больных пневмонией в зависимости от факта курения.

Таким образом, по полученным нами данным выявлено значимое влияние интенсивного курения табака на фармакокинетику актуальных для фтизиопульмонологии антибактериальных препаратов (левофлоксацина, рифампицина, цефотаксима и кларитромицина), проявляющееся в меньшей концентрации лекарства в сыворотке крови и в большей скорости выведения препарата из организма. Различия с некурящими больными составляют от 1,5 до (для цефотаксима) 4-х раз. Механизм выявленных изменений, вероятно, связан в первую очередь с наблюдающейся у курящих лиц активацией цитохромов печени и усилением почечного клиренса (V. Zaga et al, 2005).

Часть 2. Экспериментальные исследования Материалы и методы экспериментальных исследований

Для достижения поставленных целей исследования выполнена комплексная экспериментальная работа. В виду большого значения микробного этиологического фактора в патогенезе и клинике инфекционных заболеваний лёгких (Н.М.Корецкая, И.В.Ярыгина, 2007), проведено изучение свойств основных возбудителей: туберкулёза (М.tuberculosis) и неспецифической патологии {S.pneumoniae, H.injluenzae, ¡(.pneumoniae, P.aeruginosa, S.aureus) в условиях воздействия конденсата табачного дыма (КТД).

Исследования с КТД проводили согласно модифицированному «Способу исследования воздействия табачного дыма на возбудителя туберкулёза» (патент РФ № 2083001 от 27.06.1997), авторы А.С. Шпрыков, A.JI. Лазовская, В.З. Жаднов. В работе применяли конденсат табачного дыма, полученный в Онкологическом центре РАМН (д.б.н. Р.Д. Сафаев) в соответствии с российскими и международными стандартами.

Использовали 2 штамма М. tuberculosis: клинический штамм № 4688, выделенный от больного туберкулезом легких, и штамм H37Ra, референс-культура из лаборатории туберкулеза НИИ ветеринарии Россельхозакадемии (коллекция ГИСК им. Л.А.Тарасевича). Для контроля качества проводимых исследований с неспецифической микрофлорой использовали референс-штаммы: S.pneumoniae - АТСС 49619, H.injluenzae - АТСС 49247

К.pneumoniae subspecium pneumoniae (далее K.pneumoniae) ATCC 35657, S.aureus ATCC 38591; S.aureus ATCC 25923, P.aeruginosa - ATCC 27853, полученные из НИИ антимикробной химиотерапии Смоленской государственной медицинской академии.

Было проведено 288 исследований по оценке жизнеспособности M.tuberculosis. Жизнеспособность оценивали по 2 критериям: скорости и массивности роста. При росте менее 20 колоний за время 30 суток и более жизнеспособность считалась низкой, при росте от 20 до 100 колоний менее чем за 30 суток - средней, при росте более 100 колоний за тоже время - высокой.

С субкультурами неспецифических возбудителей проведено 1416 исследований по изучению ростовых, морфологических, биохимических свойств микроорганизмов после воздействия различных разведений конденсата табачного дыма.

Экспериментальное изучение чувствительности M.tuberculosis к 4 основным (изониазид, рифампицин, этамбутол, стрептомицин) и 2 резервным (этионамид, канамицин) антибактериальным препаратам проведено с 25 субкультурами микобактерий (21 экспериментальная и 4 контрольных), давшими на средах с конденсатом наиболее обильный рост. Всего было проведено 450 исследований (8 серий опытов) методом абсолютных концентраций на плотных средах. Работа выполнялась согласно приказа МЗ РФ № 109 от 2003 г.

С субкультурами неспецифических возбудителей заболеваний нижних отделов дыхательных путей проведено 1272 исследования по определению чувствительности к антибактериальным препаратам основных групп.

Определение чувствительности штаммов к антибактериальным препаратам и интерпретацию результатов проводили согласно методическим указаниям МУ 4.2.1890 - 04, международным стандартам микробиологического исследования CLSI / NCCLS и рекомендациям комитета антибиограмм французского общества микробиологов CA-SFM. Исследования проводили диско-диффузионным методом на среде Мюллер-Хинтон (Hi-Media) для S.aureus, K.pneumoniae, P.aeruginosa; на среде Мюллер-Хинтон с кровью для S.pneumoniae, на среде HTM (Hi-Media) для H.influenzae. Использовали диски производства фирм Biomerieux, Sanofi Diagnostics Pasteur, Bio - Rad.

Для S.pneumoniae, S. aureus и H. influenzae использовали набор дисков из

7 наименований, для Kpneumoniae - из 9 наименований, для Р.aeruginosa - из

8 наименований антибактериальных препаратов.

При изучении фенотипа микроорганизмов учитывали способность бактерий при определённых концентрациях конденсата табачного дыма к слизеобразованию, что характеризует их как возможных потенциальных возбудителей биоплёночных инфекций при воздействии неблагоприятных факторов.

Исследования проводили в лаборатории туберкулёза, инфекционных и инвазивных заболеваний животных Нижегородского научно-исследовательского ветеринарного института Нечерноземной Зоны Российской Федерации Российской академии сельскохозяйственных наук (зав. лабораторией, д.м.н., проф. A.JI. Лазовская), в бактериологической лаборатории Канавинского противотуберкулёзного диспансера г. Н.Новгорода (зав. лабораторией Л.С. Финкелыптейн, Е.И.Полуэктов) и в бактериологической лаборатории клинической инфекционной больницы №2 г, Н.Новгорода (зав. лабораторией, к.м.н. - О.Н. Шпрыкова). В связи с важным биологическим значением белковых систем бактерий были исследованы электрофоретическим методом спектры белков мембраны Kpneumoniae (10 штаммов) и экзобелков S. aureus (5 штаммов). Исследование проводили в отделении микробиологии и биохимии бактерий Нижегородского НИИ эпидемиологии и микробиологии им. акад. И.Н. Блохиной (зав. лабораторией д.б.н., проф. Г.К. Дёгтева) по методике Devis и Ornstein, Weber и Osborn. Экспериментальную часть работы проводили при организационно - методической помощи д.м.н. проф. АЛ.Лазовской.

Результаты экспериментальных микробиологических исследований

Экспериментально были изучены биологические свойства и лекарственная чувствительность возбудителей бактериальных инфекций дыхательной системы. Полученные результаты были сопоставлены с данными исследований клинических штаммов возбудителей.

Для изучения жизнеспособности проведено комплексное экспериментальное исследование со штаммами 4688 и H37Ra M.tuberculosis. Всего было выполнено 5 серий посевов субкультур в 3-х повторностях для

каждого штамма на средах с 5-ю разведениями конденсата табачного дыма (1-е - 10 мг /мл, 2-е - 1 мг/мл, 3-е - 0,1 мг/мл, 4-е - 0,01 мг/мл, 5-е - 0,001 мг/мл) и контролем без конденсата.

Результаты опытов показывают, что на средах с 3-им (0,1 мг/мл) и 5-ым (0,001 мг/мл) разведениями конденсата для штамма 4688, с 3-им (0,1 мг/мл) и 4-ым (0,01 мг/мл) разведениями для штамма H37Ra отмечено чёткое увеличение роста субкультур, однако только культуры МБТ, выросшие на средах с 3-м разведением КТД, соответствует критерию «высокая жизнеспособность», так как рост более 100 колоний был получен за 21 день, что в 1,5 раза быстрее, чем в контроле. Другие разведения конденсата табачного дыма либо оказывали ингибирующее действие на рост субкультур M.tuberculosis, либо были индифферентны.

Таким образом, результаты экспериментов полностью подтверждают полученные нами ранее клинические данные об увеличении жизнеспособности M.tuberculosis под влиянием продуктов табачного дыма.

Изучены биологические свойства бактериальных возбудителей внебольничных и госпитальных пневмоний: S.pneumoniae, H.influenzae, K.pneumoniae, P.aeruginosa, S.aureus. Всего было выполнено по 5-6 серий экспериментов с каждым из возбудителей на средах с 5-ю разведениями конденсата табачного дыма и контролем.

Массивность роста субкультур S. pneumoniae была максимальной на средах с 4-м (0,01 мг/мл) разведением конденсата и соответствовала 4,1 единиц мутности по Мак Фарланду. Увеличение по сравнению с контролем составило 28,1% (р<0,05).

При изучении свойств Н. influenzae установлено, что 5-ое (0,001 мг/мл) разведение конденсата дало рост сходный с контролем; 1-ое (10 мг/мл), 2-ое (1 мг/мл) и в меньшей степени 3-е (0,1 мг/мл) разведения оказали угнетающее воздействие. Наибольший интерес представляло 4-ое (0,01 мг/мл) разведение, на котором отмечали самый обильный рост культуры, составивший 1293 колониеобразующих единиц (КОЕ) (в среднем по 5 опытам). Увеличение по сравнению с контролем составило 25% (р<0,05) (рис.5). Рост был в виде

более влажных и сливающихся колоний; микроскопически чаще, чем в контроле, отмечался выраженный полиморфизм. Изменение биохимических свойств носило разнонаправленный характер, наряду с подавлением некоторых ферментативных реакций (на 1-ом -10 мг/мл и 2-ом - 1 мг/мл разведениях конденсата) отмечалось усиление (или ускорение) ряда биохимических реакций (окисление глюкозы, утилизация лактозы, мочевины, индолообразование) на 3 - ем (0,1 мг/мл), 4-ом (0,01 мг/мл) и 5-ом (0,001 мг/мл) разведениях конденсата по сравнению с контролем.

КОЕ 1400

1200 Х _^Н__

в В 8 В iillll

о ----

1 разведение 2 разведение 3разведение Д разведение 5 разведение Контроль 10 1 0,1 0,01 0,001

мг/мл

Рис.5. Рост культуры Н.influenzae на средах с разведениями конденсата табачного дыма (средние значения 5 серий опытов).

Опыты, проведённые с К. pneumoniae, показали угнетающее действие максимальных концентраций конденсата табачного дыма на рост субкультур, что не отличало их от других микроорганизмов и проявилось в появлении меньшего количества колоний, более мелких и сухих, чем в контроле. Обильный рост дали 5-е (0,001 мг/мл) и, особенно, 4-е (0,01 мг/мл) разведения конденсата. На 5-м (0,001 мг/мл) разведении рост культур примерно соответствовал контролю, а в 4-м (0,01 мг/мл) разведении был обильнее, чем в

контроле (на 12%). В этих же разведениях отмечалась более выраженная визуально (++) биохимическая реакция Фогес-Проскауэра по сравнению с контролем (+), остальные биохимические свойства соответствовали контролю.

В экспериментах выявлено также выраженное угнетающее действие максимальных концентраций продуктов табачного дыма на рост S. aureus. Колонии вырастали в меньшем количестве, были мелкие и сухие. Более умеренное ингибирующее действие проявило 3-е (0,1 мг/мл) разведение, давшее уменьшение количества колоний примерно на 10%. Рост колоний после воздействия 4-ого (0,01 мг/мл) и 5-ого (0,001 мг/мл) разведений конденсата соответствовал контролю. Микроскопическое исследование и биохимические тесты различий с контролем не выявили.

При исследовании Р. aeruginosa выявлено супрессивное воздействие 1-го (10 мг/мл) и 2-го (1 мг/мл) разведений конденсата, рост колоний с 3-его (0,1 мг/мл) разведения примерно соответствовал контролю, с 4-го (0,01 мг/мл) и 5-го (0,001 мг/мл) разведений опережал контроль (на 12%). В этих разведениях отмечен факт появления 2-х видов колоний: выпуклых, слизистых, средних размеров и более мелких, плоских. Это явление можно рассматривать как пример диссоциации культуры при воздействии внешних факторов. По биохимическим свойствам культуры были идентичны, кроме теста на желатиназу. Субкультура, выросшая на 4-ом (0,01 мг/мл) разведении, с более крупными слизистыми колониями, в отличие от контроля, разжижала желатин. Для микроскопии в данном случае характерно, в отличие от контроля, наличие в мазках изменённых по морфологии палочек.

Проведённые нами эксперименты позволяют утверждать, что продукты табачного дыма не безразличны для возбудителей неспецифических бактериальных респираторных инфекций. Рост на средах с 4-ым (0,01 мг/мл) и реже с 5-ым (0,001 мг/мл) разведением конденсата табачного дыма достоверно изменял фенотип микроорганизмов (за исключением S. aureus): увеличивался размер колоний, появлялось повышенное слизеобразование, возникала диссоциация культур, изменялись биохимические реакции. Отмечается ускорение роста S. pneumoniae и Н. influenzae, в меньшей степени К. pneumoniae и Р. aeruginosa , соответственно на 28,8% и 24,7% (р<0,05); 11,8% и 12,0% (р >0,05) после роста на средах с 4-ым (0,01 мг/мл), реже с 5-ым

разведениями конденсата. Большой интерес вызывает получение максимального изменения фенотипа с выраженным увеличением массивности роста (до 30%) у Б.ртитотае и Н.т/1иепгае, т.е. у тех возбудителей, которые по общепризнанным литературным данным чаще вызывают пневмонии у курящих больных:;

Учитывая большое значение белковых систем в жизни микроорганизмов, проведено изучение спектра экзобелков для Б.аигеш и мембранных белков для Крпеитопгае. Исследованию подверглись 5 культур Б.аигеш (4 опытных культуры, давших хороший рост на средах с 4-ым и 5-ым разведениями конденсата и одна контрольная) и 10 культур К.рпеитотае (7 опытных культур, давших обильный рост на 4-ом и 5-м разведениях конденсата, и 3 контрольные культуры), всего 15 культур.

Как следует из полученных результатов, у абсолютного большинства (63,6%) опытных культур: у 2-х из 4-х Б.аигеия и у 5-ти из 7 Крпеитотае, после воздействия продуктов табачного дыма отмечено появление изменений на протеинограмме по сравнению с контрольными штаммами и ранее изученными культурами. Изменение белков имело место по всему спектру протеинограммы: как в низкомолекулярной части, так и в области более крупных белковых молекул. Изученные белковые системы являются основой жизнедеятельности микробной клетки, поэтому появление описанных изменений подтверждает и объясняет указанные выше структурно-функциональные изменения фенотипа бактериальных клеток.

Таким образом, комплексные экспериментальные микробиологические исследования выявили у некоторых разведений конденсата табачного дыма сложное многостороннее воздействие на основных бактериальных возбудителей инфекционных заболеваний лёгких, состоящее в увеличении жизнеспособности МЛиЪегсиШ\8 (что соответствует клиническим данным,), в изменении фенотипа и ускорении роста Б.рпеитотае, Н.т_/1иепгае, Крпеитотае, P.aeruginosa. Увеличение жизнеспособности, обильность роста возбудителей - одно из объяснений большей тяжести и торпидности течения бактериальной патологии лёгких у курящих больных. Причина этого, вероятно, кроется в сложном составе табачного дыма, состоящего из почти 4800 химических соединений, часть из которых проникает внутрь микроорганизмов,

что находит подтверждение в обнаруженном факте изменения спектра внеклеточных и мембранных белков. Некоторые из этих веществ не безразличны для микробных клеток, одни близки к факторам роста бактерий, другие являются стрессовыми факторами.

В рутинных условиях табакокурения ситуацию усугубляет большое количество двуокиси углерода, составляющей до 13% основного потока табачного дыма. В микробиологии описан стимулирующий эффект С02 на рост M.tuberculosis, S. pneumoniae и Н.influenzae, что используется, согласно действующим приказам, для культивирования двух последних возбудителей.

Нами выполнено несколько серий экспериментов по изучению лекарственной чувствительности M.tuberculosis (штаммы 4688 и H37Ra) после воздействия различных концентраций конденсата табачного дыма. В работу были включены 25 субкультур: 14 - штамма 4688 (12 опытных и 2 контрольных) и 11 - штамма H37Ra (9 опытных и 2 контрольных).

Выявлено формирование лекарственной устойчивости у большинства субкультур опытных штаммов (12 субкультур - 57,1%). Обращает на себя внимание, что культура, полученная от больных туберкулёзом (штамм 4688), оказалась в большей степени подвержена воздействию конденсата, чем лабораторный штамм H37Ra: лекарственная устойчивость к различным противотуберкулёзным препаратам выявлена в 2/3 и 1/2 случаев соответственно. У штамма 4688 чётко отмечалась полирезистентность. В экспериментах преобладала устойчивость к изониазиду, несколько меньше к стрептомицину и рифампицину.

Множественная лекарственная устойчивость M.tuberculosis у экспериментальных штаммов встречалась в 14,3%, среди субкультур 4688 почти в 1,5 раза чаще, чем среди H37Ra. Это даёт возможность предположить, что культуры, полученные от больных, более легко формируют множественную лекарственную устойчивость, чем лабораторные штаммы.

Вызывает интерес тот факт, что почти все случаи формирования множественной лекарственной устойчивости произошли при росте на средах с 3-м (0,1мг/мл) разведением конденсата табачного дыма, то есть у культур с высокой степенью жизнеспособности. Наши данные совпадают с сообщениями

ряда авторов, подтверждающих связь высокой жизнеспособности и МЛУ M.tuberculosis (Н.М.Корецкая и соавт., 2007; S. Gagneux, 2009).

В экспериментах диско-диффузионным методом изучено влияние продуктов табачного дыма на лекарственную чувствительность актуальных возбудителей неспецифических бактериальных заболеваний лёгких.

При анализе антибиотикочувствительности S.pneumoniae выявлено уменьшение диаметра зоны задержки роста субкультур, выращенных на средах с конденсатом табачного дыма, около дисков с эритромицином (на 25%), оксациллином (на 15%), левофлоксацином (на 14%). Наиболее выраженные изменения зафиксированы на средах с 3-им (0,1мг/мл) и 4-ым (0,01мг/мл) разведениями конденсата.

Исследования антибиотикочувствительности Н. influenzae выявили тенденцию к значительному уменьшению диаметров зон задержки роста к ряду антибиотиков: к цефотаксиму (на 30%), (р<0,05), левомицетину (на 15%), пефлоксацину (на 10%) и амоксициллин-клавуланату (на 8%). Уменьшение зон задержки роста, свидетельствующее о возможном снижении лекарственной чувствительности, наблюдалось у субкультур, выросших на 3-ем (0,1мг/мл) и 4-ом (0,01мг/мл) разведениях конденсата (табл. 6).

У культуры fLpneumoniae после роста на средах с разведениями конденсата табачного дыма - в основном это 4-е (0,01мг/мл) и 3-е (0,1мг/мл) разведения - выявлены выраженные изменения: уменьшение диаметров зон задержки роста к цефепиму (на 33%, р<0,05), амоксициллин / клавуланату (на 20%) и меропенему (на 19%). Менее значительное уменьшение зон задержки роста выявлено у цефотаксима (на 13%), пефлоксацина (на 7%). В опытах с К. pneumoniae, в отличие от других возбудителей, более выраженные изменения наблюдались у субкультур, выращенных на средах с 4 - м (0,01мг/мл) разведением конденсата, преобладала, как и у клинических штаммов, устойчивость к ß-лактамным антибиотикам.

При постановке опытов со S.aureus существенных отличий в диаметрах зон задержки роста на средах с конденсатом и без конденсата выявлено не

было, кроме небольшого уменьшения (на 10%) зоны задержки роста к гентамицину у культур в 3-ем (0,1 мг/мл) разведении.

Таблица 6

Лекарственная чувствительность субкультур экспериментальных штаммов Нлгфиетае, выросших на средах с различными разведениями конденсата табачного дыма (средние значения зон задержки роста в мм)

Разведения 1 2 3 4 5 К

КТД (мг/мл) 10 1 0,1 0,01 0,001 -

Ампициллин 22 21 21 23 21 21

Амоксициллин/ 24 25 23 25 24 25

клавуланат

Гентамицин 21 20 20 20 19 20

Цефотаксим 23 23 19 21 26 27

Тетрациклин 19 18 18 20 20 18

Пефлоксацин 20 19 18 18 18 20

Хлорамфеникол (левомицетин) 25 23 25 23 24 27

При изучении изменений лекарственной чувствительности P.aeruginosa отмечено некоторое уменьшение диаметра зоны задержки роста субкультур вблизи диска с меропенемом (на 6 %) и изменение морфологии колоний.

Итак, в экспериментах выявлена тенденция к снижению лекарственной чувствительности у опытных субкультур M.tuberculosis после роста на средах с конденсатом табачного дыма. Отмеченное также неоднократное уменьшение диаметра зон задержки роста неспецифических возбудителей лёгочных заболеваний (S.pneumoniae, H.influenzae, К. pneumoniae, P.aeruginosa), хотя и не выходит за пределы чувствительности в ряде случаев, свидетельствует о возможности развития лекарственной устойчивости к исследуемым антибактериальным препаратам. Механизм заключается, вероятно, в мутагенном действии продуктов табачного дыма, среди которых выделяют более 60 явных мутагенов и канцерогенов, вызывающих точечные мутации, в том числе в генах, связанных с лекарственной устойчивостью. Способствует этому уменьшение концентрации антибиотиков в крови.

В обобщенном виде возможный механизм действия курения на организм больных туберкулезом и бактериальными заболеваниями легких представлен на схеме (рис. 6).

Рис. 6. Схема действия продуктов курения на больных туберкулезом и бактериальными заболеваниями легких.

Таким образом, результаты наших исследований показывают, что продукты табачного дыма в виде некоторых концентраций конденсата в эксперименте и в виде табакокурения в клинике, существенно влияют на биологические свойства и лекарственную чувствительность М. tuberculosis, S.pneumoniae, H.influenzae, Kpneumoniae к ряду антибактериальных препаратов, что нашло подтверждение при сопоставлении клинических и экспериментальных данных. Наиболее достоверные и значимые результаты среди неспецифических возбудителей были получены для S. pneumoniae,

H.influenzae, Kpneumoniae. Важен факт, что первые два признаются в литературе наиболее частым этиологическим фактором внебольничной пневмонии у курящих.

ВЫВОДЫ

I.В процессе изучения влияния курения табака на течение и эффективность лечения туберкулеза и неспецифических бактериальных заболеваний легких выявлено существенное изменение биологических свойств и лекарственной чувствительности возбудителей.

2. Курительное поведение больных инфекционными заболеваниями нижних дыхательных путей характеризуется большой длительностью и интенсивностью курения (у 50% больных стаж курения превышал 20 лет и 57% больных выкуривали 20 и более сигарет в день). Степень табачной зависимости более выражена у мужчин, больных туберкулезом, выкуривавших в день в среднем 26,5 сигарет против 20,4 сигарет у больных пневмонией.

3. Хроническая табачная интоксикация отягощает течение бактериальной патологии лёгких. У курящих больных инфильтративным туберкулёзом лёгких преобладают распространённые процессы, бактериовыделение и деструкции, составляющие соответственно 53,8%, 86,4%, 84,1% против 44,3%, 70,5%, 67,2% у некурящих (р>0,05, р<0,05, р<0,01). У многокурящих больных туберкулёзом снижение повышенного уровня цитокинов в крови происходит в 2 раза медленнее, чем у некурящих (кроме интерлейкина - 8, р<0,01). Внебольничная пневмония у курящих больных характеризуется

стёртым началом заболевания, большей тяжестью течения и распространённостью процесса, составляющих соответственно 61,5%, 32,3% и 30,8% против 40,6%, 21,9% и 18,8% у некурящих (р < 0,05, р>0,05 и р<0,05).

4. Хроническая табачная интоксикация определяет замедленную обратную динамику бактериальной патологии легких. Инфильтративный туберкулез легких у курящих больных характеризуется снижением показателей прекращения бактериовыделения, закрытия деструктивных изменений и более выраженными остаточными изменениями, соответственно 88,6%, 76,6%, 56,8% против 95,3%, 90,2%, 42,6% у некурящих (р>0,05, р<0,05, р<0,05). Курение снижает эффективность лечения внебольничных пневмоний, замедляет рассасывание инфильтративных изменений в 1,5 - 1,7 раза по сравнению с некурящими (р<0,05), учащает осложнения в виде плеврита и абсцедирования (соответственно 24,6% и 15,4% против 9,4% и 12,5% у некурящих, р<0,05 и р>0,05).

5. Для курящих больных хроническим бронхитом характерны более частые и тяжелые обострения (3,3 раза в год для основной группы и 4,2 раза в год для многокурящих больных против 1,9 раза для некурящих, р>0,05 и р<0,05), значительное снижение дыхательных функций с формированием обструктивных изменений (ОФВ1 менее 70% от должного отмечался у 45,3% больных основной группы, 63,8% злостных курильщиков, р<0,05 против 30,7% некурящих больных) и замедленная регрессия клинических проявлений (в среднем на 40-50%).

6. Курение усиливает активность туберкулезного воспаления, определяемую по морфологическим данным: у злостных курильщиков 4 степень активности воспаления выявляется в 47,1% случаев, у больных основной группы - в 35,9% против 17,4% у некурящих больных из группы сравнения (соответственно р<0,01 и р<0,05). Большей активности туберкулёзного воспаления соответствует большая частота лекарственной резистентности МЛиЪегси1оз15.

7. Влияние хронической табачной интоксикации на течение и эффективность лечения инфильтративного туберкулёза и неспецифической патологии легких зависит от интенсивности курения: у многокурящих больных изменения выражены в наибольшей степени ( р<0,01 и р<0,001).

8. Хроническая табачная интоксикация оказывает значимое влияние на фармакокинетику и уменьшает концентрацию в крови левофлоксацина, цефотаксима и кларитромицина у больных туберкулезом и внебольничной пневмонией, соответственно в среднем на 30-40%, 55-71% и 17-55%, по сравнению с некурящими (р<0,05, р >0,05 и р<0,05). Для рифампицина установлена линейная зависимость снижения концентрации препарата от интенсивности курения: от 44 - 51% у злостных курильщиков до 13 - 17% у малокурящих больных (р<0,05).

9. Продукты табачного дыма в условиях эксперимента (р<0,01) и клиники вызывают увеличение жизнеспособности М. tuberculosis: высокая жизнеспособность наблюдается у штаммов, выделенных у 39,2% больных основной группы и 52,8% злостных курильщиков против 17,5% из группы сравнения (р<0,01 ир<0,001).

10. Конденсат табачного дыма в 4-ом разведении (0,01 мг/мл) изменяет фенотип и ускоряет рост S.pneumoniae, H.influenzae, Kpneumoniae и P.aeruginosa соответственно на 28,1%, 24,7%, 11,8%, 12,0% по сравнению с контрольными штаммами (р<0,05, р<0,05, р>0,05, р>0,05).

11. Конденсат табачного дыма способствует формированию лекарственной устойчивости у 57,1% экспериментальных субкультур M.tuberculosis, в т.ч. у 14,3% - множественной лекарственной устойчивости. В клинических условиях среди курящих больных туберкулёзом резистентные штаммы возбудителя выделены в 41,2% случаев, среди многокурящих - в 58,3% против 27,9% у некурящих больных (р>0,05, р<0,05). Множественная лекарственная устойчивость в основной группе встречается в 1,5 раза, а среди злостных курильщиков - в 3 раза чаще, чем в группе сравнения (р<0,05).

12. В экспериментах по исследованию лекарственной чувствительности S.pneumoniae, Н. influenzae, К. pneumoniae конденсат табачного дыма приводит к уменьшению зон задержки роста культур, наиболее выраженному, соответственно, к эритромицину (на 25%), цефотаксиму (на 30%), р<0,05 и цефепиму (на 33%), р<0,05. Это свидетельствует о возможном влиянии курения на формирование лекарственной устойчивости возбудителей к антибактериальным препаратам.

13. Полученные результаты свидетельствуют о необходимости проведения работы по прекращению курения табака среди больных туберкулезом и неспецифической инфекционной патологией легких.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Курящим больным туберкулезом легких до получения данных о лекарственной чувствительности возбудителя или при их отсутствии, следует использовать режим химиотерапии для больных с высоким риском лекарственной устойчивости M.tuberculosis (116 по приказу МЗ РФ № 109), включающий 4 основных препарата и 2-3 резервных. Злостное курение (индекс курения 20 - 25 пачек / лет и более) необходимо внести в число критериев применения этого режима.

2. При назначении антибактериальной терапии у многокурящих больных туберкулезом легких (индекс курения 20 - 25 пачек / лет и более), не прекративших курить после начала лечения, следует применять максимально допустимые дозы рифампицина и левофлоксацина.

3. При стартовой эмпирической терапии пневмонии и лечении обострений хронического бронхита у курящих больных, возбудителем которых является H.influenzae, не следует назначать цефотаксим, целесообразно применять другие рекомендованные Федеральным руководством антибактериальные препараты.

4. Для обучения студентов и врачей, при санитарно-просветительной работе предлагается использовать данные о снижении эффективности лечения и

уменьшении концентрации лекарственных препаратов в крови курящих больных с инфекционной лёгочной патологией, о влиянии продуктов табачного дыма на рост и лекарственную резистентность,возбудителей.;...

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Шпрыков A.C., Жаднов В.З. Влияние табакокурения на течение инфильтративного туберкулеза легких и эффективность его лечения // Проблемы туберкулеза. - 1994. - № 5. — С. 26-27.

2. Шпрыков A.C., Жаднов В.З., Лазовская А.Л. Методика исследования действия табачного дыма на МВТ // Туберкулез и экология. - 1995. - № 3. -С. 23-24.

3. Шпрыков A.C., Жаднов В.З., Лазовская А.Л., Левченко Т.Н. Воздействие конденсата табачного дыма на некоторые микробиологические характеристики возбудителя туберкулеза // III (XIII) съезд научно-медицинской ассоциации фтизиатров: тезисы докладов. - Екатеринбург, 1997.-С. 100.

4. Патент 2083001 Российская Федерация, МПК G 09 В 23/28.Способ подготовки к исследованию воздействия табачного дыма на туберкулёзный возбудитель / Шпрыков A.C., Лазовская А.Л., Жаднов В.З.; заявитель и патентообладатель Нижегородская государственная медицинская академия, Шпрыков Александр Сергеевич. - № 93041493/14 ;опубл. 27.06.1997, Бюл. №18, №193.-1с.

5. Шпрыков A.C., Жаднов В.З., Лазовская А.Л. Курение как фактор риска развития лекарственной устойчивости у возбудителя туберкулеза // Нижегородский медицинский журнал. - 1998. - № I. - С. 23-24.

6. Шпрыков A.C., Жаднов В.З., Лазовская А.Л. Влияние конденсата табачного дыма на культуральные и биохимические свойства микобактерий туберкулеза // Проблемы туберкулеза. - 1998. - № 4. - С. 55-57.

7. Шпрыков A.C., Жаднов В.З. Клинико-экспериментальные параллели изучения влияния основных компонентов табачного дыма на лекарственную

устойчивость возбудителя туберкулеза // 8-й Национальный конгресс по болезням органов дыхания: тезисы докладов. - М., 1998. - С. 398.

8. Шпрыков A.C., Жаднов В.З., Лазовская А.Л. Влияние курения на некоторые характеристики возбудителя туберкулеза // IV (XIV) съезд научно-медицинской ассоциации фтизиатров: тезисы докладов. - Йошкар-Ола, 1999. -С. 220.

9. Жаднов В.З., Шпрыков A.C. Табакокурение как фактор риска утяжеления течения и снижения эффективности лечения больных с впервые выявленным туберкулезом легких // IV (XTV) съезд научно-медицинской ассоциации фтизиатров : тезисы докладов. - Йошкар-Ола, 1999. - С. 69.

10. Шпрыков A.C., Жаднов В.З. Эффективность лечения впервые выявленного туберкулеза легких в зависимости от факта табакокурения // 9-й Национальный конгресс по болезням органов дыхания : тезисы докладов. — М., 1999.-С. 345.

11. Шпрыков A.C., Жаднов В.З., Лазовская А.Л., Левченко Т.Н. Изменение структуры микобактерий туберкулеза под действием конденсата табачного дыма // Проблемы туберкулеза. - 2002. - № 2. - С. 39-41.

12. Шпрыков A.C., Жаднов В.З. Некоторые особенности течения туберкулеза легких и пневмоний в зависимости от фактора табакокурения // 12-й Национальный конгресс по болезням органов дыхания: тезисы докладов. - М., 2002. - № 270.

13. Shprykov A.S., Zhadnov V.Z., Shprykova O.N. Tobacco smoking as a factor of the decrease of chemotherapy effectiveness and of the development of the drug resistance in patients with pulmonary tuberculosis // Abstracts 4th European Congress of Chemotherapy and Infection (Paris, 2002)- P. 225.

14. Шпрыков A.C., Жаднов B.3., Шкарин A.B. Табакокурение и туберкулез легких: клинические и экспериментальные аспекты: учебно-методическое пособие /. -Н. Новгород: Изд-во НГМА; 2002. - 52 с.

15. Шпрыков A.C., Жаднов В.З. Курение табака и эффективность лечения больных с инфекционной бактериальной патологией легких // 13-й Национальный конгресс по болезням органов дыхания: тезисы докладов. -С,- Петербург, 2003. - С. 262.

16. Shprykov A.S., Zhadnov V.Z., Shkarin V.V. The effect of tobacco smoking on drug sensitivity and microbiological characteristics of Mycobacterium tuberculosis: clinical and experimental study // Abstracts 13 л ERS Annual Congress (Vienna, 2003). - P. 158.

17. Shprykov A.S., Shkarin V.V. Clinical features of pulmonary tuberculosis and pneumonia in smoking patients // Abstracts 3-rd Congress of European Region IUATLD and 14th National Congress of Russian Respiratory Society (Moscow, 2004).-P. 870.

18. Shprykov A.S., Shkarin V.V. Smoking and cultural properties of the main causative agents of infectious bacterial lung pathology // Abstracts 14th ERS Annual Congress (Glasgow; 2004) // ERJ. - Vol. 25, Suppl. 48. -215 s.

19. Shprykov A.S. Intensive tobacco smoking as a factor of the decrease of treatment effectiveness in patients with pulmonary tuberculosis // Abstracts 15th ERS Annual Congress (Copenhagen; 2005). - P. 1036.

20. Shprykov A.S., Shkarin V.V., Shprykova O. N. The effect of the tobacco smoke condensate on the structural changes in mycobacterium tuberculosis // Abstracts 15th ERS Annual Congress (Copenhagen; 2005). - P. 156.

21. Shprykov A.S. Cultural and clinical features of bacterial pneumonia in smoking patients: clinical and experimental study // Abstracts 16th ERS Annual Congress (Munich; 2006). - P. 1441.

22. Shprykov A.S., Shkarin V.V., Shprykova O. N. Fumo di tobacco e crescita del Mycobacterium Tuberculosis (Tobacco smoking and the Mycobacterium Tuberculosis's growth) // Tabaccologia. - 2007. - № 4. - P. 22-26.

23. Шпрыков A.C. Хроническая табачная интоксикация как значимая причина утяжеления туберкулезного процесса VIII Российский съезд фтизиатров «Туберкулез в России»: материалы съезда. - М., 2007. - С. 191.

24. Shprykov A.S., Shprykova О. N. Multidrug resistant tuberculosis and tobacco smoking: clinical and experimental investigation // Abstracts 18th ERS Annual Congress (Berlin, 2008). - P. 1029.

25. Shprykov A.S. The effect of tobacco smoke condensate on drug sensitivity of pneumonia causative agents // Abstracts 18th ERS Annual Congress, (Berlin, 2008).-P. 1377.

26. Шпрыков A.C. Лекарственная устойчивость микобактерий туберкулеза в условиях хронической табачной интоксикации: клиника и эксперимент // Туберкулез и болезни легких. - 2009. - № 8. - С. 34-37.

27. Шпрыков A.C. Инфильтративный туберкулез легких у больных с хронической табачной интоксикацией // Современные тенденции в эпидемиологии, диагностике и лечении туберкулеза и других заболеваний легких: сб. статей / под ред. A.C. Шпрыкова. - Н. Новгород: Изд-во НГМА, 2009.-С. 216-220.

28. Шпрыков A.C., Елипашев A.A., Никольский В.О. Влияние табакокурения на активность туберкулезного воспаления (по морфологическим данным) // Медицинский альманах. -2010. -№ 2 (11) -С. 291-293.

29. Шпрыков A.C. Влияние интенсивного табакокурения на течение внебольничных пневмоний // Врач. - 2010. - № 4. - С. 70-72.

30. Шпрыков A.C. Жизнеспособность - новое биологическое свойство возбудителя туберкулеза, в условиях воздействия продуктов табачного дыма // СТМ. Современные технологии в медицине. - 2010. - № 4. - С. 33-36.

31. Шпрыков A.C. Злостное табакокурение как фактор, снижающий социальный статус больных инфекционной бактериальной патологией легких // Медицинский альманах. - 2010. -№ 4. -С. 298-300.

32. Елипашев A.A., Никольский В.О., Шпрыков A.C. Прогностическое значение морфологических признаков активности туберкулезного воспаления у больных с ограниченными формами лекарственно-устойчивого туберкулеза легких/ // Архив патологии. -2010. -№ 4. -С.40-43.

33. Шпрыков A.C. Фармакокинетика рифампицина и переносимость химиотерапии туберкулеза легких у курильщиков табака // Туберкулез и болезни легких. - 2010. - № 9. - С. 22-24.

34. Шпрыков A.C., Писарев В.В. Левофлоксацин в терапии бактериальных заболеваний лёгких: новое в фармакокинетике препарата у многокурящих больных // СТМ. Современные технологии в медицине. - 2011. - №1. - с. 105-107.

35. Шпрыков A.C. Лекарственная чувствительность возбудителей неспецифической лёгочной патологии в экспериментальных условиях воздействия конденсата табачного дыма // СТМ. Современные технологии в медицине,-2011. -№2. - с.14 - 17.

36. Шпрыков A.C. Действие конденсата табачного дыма на биологические свойства возбудителей неспецифической лёгочной патологии // СТМ. Современные технологии в медицине .-2011. - №2. - с.152 - 154.

37. Шпрыков A.C., Писарев В.В., Мишанов Р.Ф. Особенности фармакокинетики цефотаксима и кларитромицина у многокурящих больных пневмонией // СТМ. Современные технологии в медицине. - 2011. -№3. - с.157 - 159.

38. Шпрыков A.C. Клинические особенности туберкулёза лёгких у курящих больных // Туберкулёз и болезни лёгких. -2011. -№9. - c.l 1 - 14.

39. Шпрыков A.C. Влияние курения на динамику показателей цитокинов в процессе лечения больных инфильтративным туберкулёзом лёгких // Туберкулёз и болезни лёгких. - 2011. - №11. - с. 42 - 44.

Список используемых сокращений

АБП - антибактериальные препараты

ВДП - верхние дыхательные пути

ЖЕЛ - жизненная ёмкость легких

ИК - индекс курения

ИЛ-8 - интерлейкин-8

ИФНа - альфа-интерферон

ИФНу - гамма-интерферон

КОЕ - колониеобразующие единицы

КТД - конденсат табачного дыма

МБТ - микобактерия туберкулеза

МЛУ - множественная лекарственная устойчивость

ОПТД - областной противотуберкулезный диспансер

ОФВ1 - объем форсированного выдоха за первую секунду

п/л - пачек / лет

ФВД - функция внешнего дыхания ФНОа - фактор некроза опухоли альфа ЦИК - циркулирующие иммунные комплексы 1§А, ^М, - иммуноглобулины А, М, в

Подписано к печати 10.11.2011. Бумага офсетная. Формат 60x84 Vi6

Печать офсетная. Зак. 834. Объем 2,55 усл. печ.л. Тираж 100 экз.

Отпечатано в типографии "ALLprint". 603057, Россия, г.Н.Новгород, пер.Светлогорский, 13 Тел.:(831)291-52-00

Оглавление диссертации Шпрыков, Александр Сергеевич :: 2011 :: Москва

Список используемых сокращений.

Введение.

Глава 1. СОВРЕМЕННЫЕ ВЗГЛЯДЫ НА ПРОБЛЕМУ КУРЕНИЯ ТАБАКА. КУРЕНИЕ И БАКТЕРИАЛЬНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ ЛЁГКИХ

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).

Предисловие или "Вредно ли курить табак?".

1.1. Медико-социальные аспекты курения.

1.2. Спектр заболеваний лёгких у курящих больных.

1.3. Действие продуктов табачного дыма на возбудителей лёгочной патологии, туберкулёзное воспаление и иммунитет.

1.4. Клиника и эффективность лечения туберкулёза и неспецифических бактериальных заболеваний лёгких у курящих больных. Лекарственная чувствительность и особенности фармакокинетики антибактериальных препаратов.

Часть I. Клинические исследования.

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ КЛИНИЧЕСКИХ

ИССЛЕДОВАНИЙ.

2.1. Клиническая характеристика больных и методы их обследования.

2.2. Материалы и методы морфологических, иммуногистохимических и фармакологических исследований.

Результаты клинических исследований

Глава 3. КУРИТЕЛЬНОЕ ПОВЕДЕНИЕ БОЛЬНЫХ С ИНФЕКЦИОННЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ НИЖНИХ ДЫХАТЕЛЬНЫХ ПУТЕЙ И ФАКТОРЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА НЕГО.

Глава 4. КЛИНИКА И ЭФФЕКТИВНОСТЬ ЛЕЧЕНИЯ КУРЯЩИХ БОЛЬНЫХ ИНФИЛЬТРАТИВНЫМ ТУБЕРКУЛЁЗОМ И НЕСПЕЦИФИЧЕСКИМИ БАКТЕРИАЛЬНЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ ЛЁГКИХ.

4.1. Клинические особенности инфильтративного туберкулёза лёгких, вне-больничной пневмонии и хронического бронхита в стадии обострения у курящих больных.

4.1.1. Инфильтративный туберкулёз лёгких.

4.1.2. Неспецифические бактериальные заболевания лёгких.

4.2. Эффективность лечения инфильтративного туберкулёза лёгких, вне-больничной пневмонии и хронического бронхита в стадии обострения у курящих больных.

Глава 5. БИОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА И ЛЕКАРСТВЕННАЯ ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ КЛИНИЧЕСКИХ ШТАММОВ ВОЗБУДИТЕЛЕЙ БАКТЕРИАЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ЛЁГКИХ В УСЛОВИЯХ ХРОНИЧЕСКОЙ ТАБАЧНОЙ ИНТОКСИКАЦИИ.

5.1. Жизнеспособность клинических штаммов M.tuberculosis в зависимости от курения.

5.2. Лекарственная чувствительность клинических штаммов M.tuberculosis у курящих больных с инфильтративным туберкулёзом лёгких.

5.3. Лекарственная чувствительность клинических штаммов K.pneumoniae у курящих больных внебольничной пневмонией.

Глава 6. МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ, ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКИЕ И ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ У КУРЯЩИХ БОЛЬНЫХ ИНФИЛЬТРАТИВНЫМ ТУБЕРКУЛЁЗОМ И НЕСПЕЦИФИЧЕСКИМИ БАКТЕРИАЛЬНЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ ЛЁГКИХ.

6.1. Морфологические данные о влиянии курения на активность туберкулёзного воспаления. Связь активности воспаления с лекарственной чувствительностью M.tuberculosis.

6.2. Фармакокинетика антибактериальных препаратов в условиях хронической табачной интоксикации.

6.2.1. Левофлоксацин.

6.2.2. Рифампицин.

6.2.3. Цефотаксим.

6.2.4. Кларитромицин.

6.3. Уровень цитокинов и другие показатели иммунитета у курящих больных инфильтративным туберкулёзом лёгких.

Часть II. Экспериментальные исследования.

Глава 7. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ЭКСПЕРИМЕНТОВ.

7.1. Материалы исследования.

7.2. Методы исследования.

Результаты экспериментальных исследований

Глава 8. ИССЛЕДОВАНИЕ ВЛИЯНИЯ КОНДЕНСАТА ТАБАЧНОГО ДЫМА НА ВОЗБУДИТЕЛЕЙ ИНФЕКЦИОННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ НИЖНИХ ДЫХАТЕЛЬНЫХ ПУТЕЙ.

8.1. Жизнеспособность экспериментальных штаммов M.tuberculosis.

8.2. Биологические свойства возбудителей неспецифических бактериальных респираторных инфекций.

8.2.1. S.pneumoniae.

8.2.2. Н. influenzae.

8.2.3.K.pneumonia e.

8.2.4. S. aureus.

8.2.5. P. aeruginosa.

8.3. Исследование белковых систем экспериментальных штаммов K.pneumonia и S.aureus.

Глава 9. ИЗУЧЕНИЕ ДЕЙСТВИЯ КОНДЕНСАТА ТАБАЧНОГО ДЫМА НА ЛЕКАРСТВЕННУЮ ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ ВОЗБУДИТЕЛЕЙ ТУБЕРКУЛЁЗА И НЕСПЕЦИФИЧЕСКИХ ИНФЕКЦИЙ НИЖНИХ ДЫХАТЕЛЬНЫХ ПУТЕЙ.

9.1. Лекарственная чувствительность экспериментальных штаммов

М. tuberculosis.

9.2. Лекарственная чувствительность экспериментальных штаммов возбудителей неспецифической бактериальной патологии лёгких:.

9.2.1. S.pneumoniae.

9.2.2. Н. influenzae.

9.2.3. S. aureus.

9.2.4. P. aeruginosa.

9.2.5. ¡¿.pneumoniae.

Введение диссертации по теме "Фтизиатрия", Шпрыков, Александр Сергеевич, автореферат

Актуальность темы

В настоящее время общепризнано неблагоприятное воздействие хронической табачной интоксикации на развитие и течение многих заболеваний, особенно лёгочных [38, 61, 162, 195, 202, 206, 237, 289, 294, 387, 493].

Ситуация с туберкулёзом вызывает тревогу во всём мире. Ежегодно выявляется 8-10 млн. случаев бациллярного туберкулёза, а распространение лекарственноустойчивых штаммов микобактерий значительно снижает возможности этиотропной терапии [17, 33, 114, 129, 130, 133, 181, 185, 199, 293,312,369, 465, 538].

Сочетание инфекционной патологии дыхательных путей с хронической табачной интоксикацией является серьёзной медико-социальной проблемой [148, 203, 221, 255, 468, 486, 546].

Ситуацию усугубляет распространяющаяся эпидемия табакокурения: по оценкам Всемирного Банка падение потребления табака в развитых странах на 1% перекрывается ростом потребления его в развивающихся государствах на 3%, в первую очередь за счёт женщин, подростков и детей [9,95, 194,319,370].

Число курящих среди больных инфекциями нижних дыхательных путей (туберкулёз, пневмония, хронический бронхит в стадии обострения) в 1,5-2 раза больше, чем среди остального населения.

Работы, посвящённые влиянию табакокурения на инфекционную патологию лёгких, носят, в основном, статистико-эпидемиологический характер [160, 540]. Практически отсутствуют данные о воздействии продуктов табачного дыма на фармакокинетику антибактериальных препаратов, применяемых для лечения инфекций дыхательных путей, на лекарственную чувствительность возбудителей, на активность туберкулёзного воспаления.

Имеющиеся единичные сообщения о влиянии хронической табачной интоксикации на свойства Mycobacterium tuberculosis фрагментарны и не охватывают проблему жизнеспособности возбудителя туберкулёза. Сведения о влиянии продуктов табачного дыма на неспецифическую микрофлору нижних дыхательных путей практически отсутствуют.

Данные о клинических особенностях бактериальных заболеваний лёгких у курящих больных немногочисленны и противоречивы. Наряду с сообщениями о неблагоприятном влиянии курения на туберкулёз и другие инфекционные заболевания нижних дыхательных путей [7, 52, 194, 213, 248, 482, 537, 543, 548], появляются работы, отрицающие или ставящие под сомнение роль курения табака в патогенезе и прогнозе туберкулёза и других лёгочных заболеваний [219, 348, 360, 372].

Таким образом, разноречивость и недостаточность данных о влиянии курения на туберкулёз и неспецифические инфекции лёгких, медико-социальное значение проблемы указывают на актуальность темы.

Цель исследования

Оценка воздействия хронической табачной интоксикации на течение впервые выявленного инфильтративного туберкулёза и неспецифическую бактериальную патологию лёгких, на биологические характеристики их возбудителей; разработка предложений по лечению курящих больных.

Задачи исследования:

5. Изучить влияние курения табака на лекарственную чувствительность клинических штаммов М. tuberculosis и К. pneumoniae.

Впервые предложены рекомендации по лечению многокурящих больных с туберкулёзом лёгких и пневмонией; клинически и экспериментально установлена связь жизнеспособности M.tuberculosis с действием компонентов табачного дыма; в экспериментальных исследованиях получены данные, что ряд концентраций конденсата табачного дыма изменяет фенотип и ускоряет рост возбудителей неспецифических бактериальных заболеваний лёгких.

Установлена зависимость всех выявленных изменений от дозы продуктов табачного дыма.

Научная новизна подтверждена патентом РФ на способ исследования воздействия табачного дыма на возбудителя туберкулеза (№2083001 от 27.06.1997), получено положительное решение о выдаче патента от 08.08.2011 по заявке № 2010132005, приоритет от 29.07.10 на изобретение «Способ выбора тактики стартовой антибактериальной терапии при лечении пневмонии».

Необходимо злостное курение (индекс курения 20 -25 пачек/ лет и более) внести в число критериев применения этого режима. При лечении туберкулеза у данной категории больных следует назначать максимально допустимые дозы рифампицина и левофлоксацина.

Предложенный нами в изобретении «Способ выбора тактики стартовой эмпирической антибактериальной терапии пневмонии» (решение о выдаче патента от 08.08.2011) позволяет повысить эффективность терапии внебольничной пневмонии у курящих больных.

Внедрение результатов в практику. Опубликованные материалы исследования используются в педагогическом процессе при обучении студентов, интернов, клинических ординаторов и врачей на кафедрах Первого Московского государственного медицинского университета им.И.М.Сеченова, Нижегородской государственной медицинской академии и Военно-медицинского института ФСБ РФ (г. Н.Новгород). Полученные в исследовании данные применяются врачами при лечении больных туберкулезом легких и пневмонией, проведении профилактической и санитарно-просветительной работы.

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены и обсуждены: на 9, 12, 13, 14 -м Национальных конгрессах по болезням органов дыхания (Москва, 1999; Москва, 2002; Санкт-Петербург, 2003; Москва, 2004); 3-ем региональном конгрессе Европейского отделения Международного противотуберкулёзного союза (Москва, 2004); на 13, 15, 16, 18 конгрессах Европейского респираторного общества (Вена, 2003; Копенгаген, 2005; Мюнхен, 2006; Берлин, 2008); на 4-м Европейском конгрессе по химиотерапии и инфекциям (Париж, 2002); на заседаниях Международного медицинского форума на Нижегородской ярмарке (2002, 2010).

Диссертация апробирована на научных конференциях (совещаниях) кафедры фтизиопульмонологии ММА им. И.М.Сеченова (1999, 2003); на заседаниях Учёного Совета НИИ фтизиопульмонологии ММА им. И.М.Сеченова (2005, 2010); на заседаниях кафедры туберкулёза Ниж ГМА (1999 - 2007), на совместном заседании четырех кафедр Ниж ГМА (2010); на заседаниях Нижегородского общества фтизиатров (2000 - 2008); на Нижегородской областной конференции фтизиатров (2008).

Положения, выносимые на защиту

1) Хроническая табачная интоксикация определяет выраженную тяжесть и распространенность бактериальной патологии легких, способствует осложнениям и сопутствующим заболеваниям, изменяет цитокиновый профиль и усиливает иммунодефицит у больных туберкулёзом.

2) У курящих больных отмечается снижение показателей эффективности лечения инфекционных заболеваний нижних дыхательных путей, замедленная обратная динамика, затяжное течение и более выраженные остаточные изменения.

3)Для курящих больных с инфекциями нижних дыхательных путей характерна высокая степень табачной зависимости.

4) По морфологическим данным у курящих больных туберкулезом лёгких имеет место большая степень активности туберкулезного воспаления.

6) Конденсат табачного дыма в эксперименте увеличивает жизнеспособность M.tuberculosis и ускоряет рост, изменяет фенотип основных возбудителей неспецифических бактериальных заболеваний легких (S.pneumoniae, Н.influenzae, P.aeruginosa, K.pneumoniae).

7) Продукты табачного дыма в виде конденсата в эксперименте и курения в клинике способствуют снижению лекарственной чувствительности возбудителей бактериальной патолргии легких.

Заключение диссертационного исследования на тему "КЛИНИКА И ЭФФЕКТИВНОСТЬ ЛЕЧЕНИЯ ТУБЕРКУЛЕЗА И БАКТЕРИАЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ЛЕГКИХ В УСЛОВИЯХ ХРОНИЧЕСКОЙ ТАБАЧНОЙ ИНТОКСИКАЦИИ (ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ И КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ)"

выводы

1. В процессе изучения влияния курения табака на течение и эффективность лечения туберкулеза и неспецифических бактериальных заболеваний легких выявлено существенное изменение биологических свойств и лекарственной чувствительности возбудителей.

3. Хроническая табачная интоксикация отягощает течение бактериальной патологии лёгких. У курящих больных инфильтративным туберкулёзом лёгких преобладают распространённые процессы, бактериовыделение и деструкции, составляющие соответственно 53,8%, 86,4%, 84,1% против 44,3%, 70,5%, 67,2% у некурящих (р>0,05, р<0,05, р<0,01). У многокурящих больных туберкулёзом снижение повышенного уровня цитокинов в крови происходит в 2 раза медленнее, чем у некурящих (кроме интерлейкина - 8, р<0,01) . Внебольничная пневмония у курящих больных характеризуется стёртым началом заболевания, большей тяжестью и распространённостью процесса, составляющих соответственно 61,5%, 32,3% и 30,8% против 40,6%, 21,9% и 18,8% у некурящих (р < 0,05, р>0,05 и р<0,05).

4. Хроническая табачная интоксикация определяет замедленную обратную динамику бактериальной патологии легких. Инфильтративный туберкулез легких у курящих больных характеризуется снижением показателей прекращения бактериовыделения, закрытия деструктивных изменений и более выраженными остаточными - изменениями, соответственно 88,6%, 76,6%, 56,8% против 95,3%, 90,2%, 42,6% у некурящих (р>0,05, р<0,05, р<0,05). Курение снижает эффективность лечения внебольничных пневмоний, замедляет рассасывание инфильтративных изменений в 1,5 -1,7 раза по сравнению с некурящими (р<0,05), учащает осложнения в виде плеврита и абсцедирования (соответственно 24,6% и 15,4% в сравнении с 9,4% и 12,5% у некурящих, р<0,05 и р>0,05).

5. Для курящих больных хроническим бронхитом характерны более частые и тяжелые обострения (3,3 раза в год для основной группы, 4,2 раза в год для многокурящих больных и 1,9 раза для некурящих, р>0,05 и р<0,05), значительное снижение дыхательных функций с формированием обструктивных изменений (ОФВ] менее 70% от должного отмечался у 45,3% больных основной группы, 63,8% злостных курильщиков, р<0,05 и у 30,7% некурящих больных) и замедленная регрессия клинических проявлений (в среднем на 40-50%).

6. Курение усиливает активность туберкулезного воспаления, определяемую по морфологическим данным: у злостных курильщиков 4 степень активности воспаления выявляется в 47,1% случаев, у больных основной группы - в 35,9% и только 17,4% у некурящих больных из группы сравнения (соответственно р<0,01 и р<0,05). Большей активности туберкулёзного воспаления соответствует большая частота лекарственной резистентности М. tuberculosis.

9. Продукты табачного дыма в условиях эксперимента (р<0,01) и клиники вызывают увеличение жизнеспособности М. tuberculosis: высокая жизнеспособность наблюдается у штаммов, выделенных у 39,2% больных основной группы, 52,8% злостных курильщиков и только у 17,5% больных из группы сравнения (р<0,01 и р<0,001).

10. Конденсат табачного дыма в 4-ом разведении (0,01 мг/мл) изменяет фенотип и ускоряет рост S.pneumoniae, H.influenzae, К. pneumoniae и P.aeruginosa соответственно на 28,1%, 24,7%, 11,8%, 12,0% по сравнению с контрольными штаммами. (р<0,05, р<0,05, р>0,05, р>0,05).

11. Конденсат табачного дыма способствует формированию лекарственной устойчивости у 57,1% экспериментальных субкультур M.tuberculosis, в т.ч. у 14,3% - множественной лекарственной устойчивости. В клинических условиях среди курящих больных туберкулёзом резистентные штаммы выделены в 41,2% случаев, среди многокурящих - в 58,3% по сравнению с 27,9% у некурящих больных (р>0,05, р<0,05). Множественная лекарственная устойчивость в основной группе встречается в 1,5 раза, а среди злостных курильщиков - в 3 раза чаще, чем в группе сравнения (р<0,05).

12. В экспериментах по исследованию лекарственной чувствительности S.pneumoniae, H.influenzae, К. pneumoniae конденсат табачного дыма приводит к уменьшению зон задержки роста культур, наиболее выраженному, соответственно, к эритромицину (на 25%), цефотаксиму (на 30%), р<0,05 и цефепиму (на 33%), р<0,05. Это свидетельствует о возможном влиянии курения на формирование лекарственной устойчивости возбудителей к антибактериальным препаратам.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Курящим больным туберкулезом легких до получения данных о лекарственной чувствительности возбудителя или при их отсутствии, следует использовать режим химиотерапии для больных с высоким риском лекарственной устойчивости M.tuberculosis (116 по приказу МЗ РФ № 109), включающий 4 основных препарата (изониазид, рифампицин, пиразинамид, этамбутол) и 2-3 резервных. Злостное курение (индекс курения 20 - 25 пачек / лет и более) необходимо внести в число критериев применения этого режима.

3. При стартовой эмпирической терапии пневмонии и лечении обострений хронического бронхита у курящих больных, возбудителем которых является Н. influenzae, не следует назначать цефотаксим, целесообразно применять другие рекомендованные Федеральным руководством антибактериальные препараты.

4. Для обучения студентов и врачей, при санитарно-просветительной работе предлагается использовать данные о снижении эффективности лечения и уменьшении концентрации лекарственных препаратов в крови курящих больных с инфекционной лёгочной патологией, о влиянии продуктов табачного дыма на рост и лекарственную резистентность возбудителей.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2011 года, Шпрыков, Александр Сергеевич

1. Авдеев, С.Н. Роль бактериальной инфекции и выбор антибиотиков при обострениях хронического бронхита / С.Н. Авдеев, А.Г. Чучалин // Consilium medicum. 2000. - № 2. - С. 418-426.

2. Авраменко, А.А. Влияние курения на уровень кислотности и степень обсеменения слизистой оболочки желудка Н. pylori у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки / А.А. Авраменко // JliKap. справа (Врачебное дело). 2003. - №7. - С. 61-63.

3. Актуальные проблемы состояния здоровья медицинских кадров: / И.А. Камаев и др.. Н.Новгород : Изд-во НГМА, 2008. - С. 80-81, 158-160.

4. Аллельный полиморфизм генов IFNG и TGFB как фактор модуляции секреции цитокинов и подверженности туберкулёзу лёгких / E.JI. Никулина и др. // Туберкулёз и болезни лёгких. 2010 - № 6. - С. 15-19.

5. Антикурение новое дополнение в стандарты и протоколы по анестезиологии и реаниматологии / А.Б. Мурадов и др. // Вестник интенсивной терапии - 2005. - № 5- С. 13-14.

6. Антонов, Н.С. Хроническая обструктивная болезнь лёгких у курящих: ранняя стадия болезни / Н.С. Антонов, Г.М. Сахарова // Терапевтический архив. 2009. -№ 3. - С. 82-85.

7. Бабанов, С. А. Образ жизни медицинских работников / С. А. Бабанов // Врач. 2007. - спец. вып. - С.66-67.

8. Бабанов, С.А. Табачная зависимость. Вопросы эпидемиологии / С.А. Бабанов, И.А. Агаркова // Медицин, альманах. 2010 - № 4. - С.301-306.

9. Ю.Бартлетт, Джон Дж. Инфекции дыхательных путей : практическое руководство по диагностике и лечению инфекций респираторного тракта / Джон Дж. Бартлетт; пер.с англ. М. : БИНОМ ; СПб. : Невский диалект, 2000. - 192 с.

10. Белобородое, В.Б. Внебольничная пневмония и макролиды / В.Б. Белобородое // РМЖ. 2009. - Т. 17, № 19. - С. 1209-1214.

11. Белоусов, Ю.Б. Клиническая фармакология болезней органов дыхания : справочное руководство / Ю.Б Белоусов, В.В. Омельяновский. М. : Универсум Паблишинг,1996. - 176 с.

12. Биологические свойства лабораторных штаммов и клинических изолятов микобактерий, полирезистентных к противотуберкулёзным препаратам / Корнеев А.А. и др. // Проблемы туберкулеза. 1999. - № 2. - С. 44-47.

13. Богданов, И. Дым отечества, или Краткая история табакокурения / И. Богданов. М. : Новое литературное обозрение, 2007. - 280 с.

14. Боишева, Г.М. Причины летальности от внебольничной пневмонии / Г.М. Боишева, Р.Х. Зулкарнеев // Тезисы 15-го Национального конгресса по болезням органов дыхания, РРО (Москва, 29.11.2005-02.12.2005 г.). М., 2005.-разд. XXV.

15. Борисов, С.Е. Саркоидоз органов дыхания (эпидемиология, клиника, диагностика и лечение) : автореф. дис. докт. мед. наук / С.Е. Борисов. М., 1995.-46 с.

16. Борисов, С.Е. Этиотропное лечение туберкулёза при лекарственной устойчивости M.tuberculosis: взгляды и рекомендации международных организаций / С.Е. Борисов, Г.Б. Соколова // Consilium medicum. 2001. - Т. 3, № 12,-С. 595-602.

17. Борохов, А.И. Острый бронхит и бронхиолит / А.И. Борохов // Болезни органов дыхания: руководство для врачей. В 4-х т. Т.2 / под. ред. Н.Р. Палева. М.: Медицина, 1989. - С. 5-16.

18. Бронхит (механизмы хронизации, лечение, профилактика) / под ред. А.Н. Кокосова. СПб. : Изд-во ЭЛБИ, 2007. - 178 с.

19. Бронхопульмонология / Г.И Лукомский и др.. М. : Медицина, 1982. -399 с.

20. Вартанян, Ф.Е. ВОЗ и борьба с курением в мире : стратегии тенденции / Ф.Е. Вартанян, К.П. Шаховский // Наркология. 2003 - № 4. - С. 2-4.

21. Василёв, В.Н. Микобактериозы и микозы лёгких (возбудители -морфология, биология и диагностика) / В.Н. Василёв. София : «Медицина и физкультура», 1971. - 384 с.

22. Величковский, Б.Т. Экологическая пульмонология (роль свободно-радикальных процессов) / Б.Т. Величковский Екатеринбург: 2001. -86 с.

23. Визель, A.A. Саркоидоз / A.A. Визель, М.Э. Гурылёва // Consilium Medicum. 2002. - Т. 4, № 4. - С. 2002-2008.

24. Визель, A.A. Хроническая обструктивная болезнь лёгких и туберкулёз / A.A. Визель // Хроническая обструктивная болезнь лёгких : монография / под ред. А.Г. Чучалина. М. : Атмосфера, 2008. - С. 480-485.

25. Вирулентность микобактерий туберкулёза / Б.И. Вишневский и др. // Проблемы туберкулеза. 2002. - №10. - С. 33-36.

26. Вишневский, Б.И. Эпидемиологическое значение жизнеспособности и лекарственной устойчивости МБТ / Б.И. Вишневский и др. // 5-й Национальн. конгресс по болезням органов дыхания. М., 1995. - № 1747.

27. Вишнёв, В.Н. Исцеление от табачной зависимости / В.Н. Вишнёв, В.А. Цыганков. М. : Православное издательство Приход, 2007. - 96 с.

28. Влияние курения на клиническое течение и эффективность лечения крупозной пневмонии / И.Я. Бобоходжаев и др. // Здравоохранение Таджикистана. 1986. - № 6. - С. 51-53.

29. Влияние лекарственной устойчивости на фитнес микобактерий туберкулёза генотипа W-Beijing / О.С. Тунгусова и др. // Проблемы туберкулеза и болезней легких 2005. -№ 8. - С. 46-50.

30. Внебольничная пневмония у взрослых : клинические рекомендации / под ред. А.Г Чучалина, А.И. Синопальникова. М. : Изд-во «Атмосфера», 2005. -200 с.

31. Волкова, К.И. Туберкулёз в период эпидемии ВИЧ/СПИДа и наркомании / К.И. Волкова, А.Н. Кокосов, H.A. Браженко // Проблемы туберкулеза. -2001.-№2.-С. 61-65.

32. Волкотруб, Л.П. Табакокурение как фактор канцерогенного риска / Л.П. Волкотруб // Здравоохранение РФ. 2010. - № 2. - С. 10-15.

33. Врач, исцелися сам: распространённость курения среди врачей г. Москвы / A.A. Александров и др. // Вопросы наркологии. 2001. - №3. - С. 67-71.

34. Гармаш, Ю.Ю. Роль социально-профессиональных факторов в формировании хронических форм саркоидоза органов дыхания и его рецидивов / Ю.Ю. Гармаш // Проблемы туберкулеза и болезней легких. -2005.-№8.-С. 54-57.

35. Гемореология, гемостаз и фактор курения у больных с ишемическими инсультами / М.М. Танашян и др. // Тромбоз, гемостаз и реология. 2002. -№3.-С. 42-45.

36. Герасименко, Н.Ф. Здоровье или табак / Н.Ф. Герасименко, Д.Г. Заридзе, Г.М. Сахарова. М. : Форум «Здоровье или табак», 2007 - 80 с.

37. Герман, А.К. Оценка состояния некоторых показателей резистентности организма курильщиков / А.К. Герман, Т.А. Негреева // Советская медицина. -1991.-№8.-С. 54-55.

38. Герман, А.К. Влияние курения табака на состав периферической крови здоровых людей / А.К. Герман // Лаб. дело.- 1991.-№ 10.-С. 42-45.

39. Герман, А.К. Особенности и эффективность лечения туберкулёза лёгких у курящих / А.К. Герман // Проблемы туберкулёза.- 1982.-№ 8.-С. 42-45.

40. Гиляровский, С. Курение при сахарном диабете не просто вредная привычка / С. Гиляровский // Диабет : образ жизни. - 2002. - № 2. - С. 3-6.

41. Глобальная стратегия диагностики, лечения и профилактики хронической обструктивной болезни лёгких (GOLD) / под ред. А.Г. Чучалина; пер. с англ.- М.: Издательский дом «Атмосфера», 2007. 96 с.

42. Гноевых, В.В. Эффективность адаптации респираторной системы к курению у студентов медицинских ВУЗов при никотинассоциированном риске хронической обструктивной болезни лёгких /В.В. Гноевых // Пульмонология. 2005. - № 3. - С. 69-73.

43. Голу б, Н.И. Влияние курения на состояние иммунитета и антипротеазную защиту / Н.И. Голуб // Терапевтический архив 1996. - № 1.- С.64-67.

44. Голубев, Д.Н. Определение индивидуальной степени риска по туберкулёзу с помощью компьютерных технологий / Д.Н. Голубев // Сб. резюме 8-го конгресса по болезням органов дыхания. М., 1998. - С. 481.

45. ГОСТ 30571-2003. Сигареты. Определение содержания влажного и не содержащего никотин сухого конденсата (смолы) в дыме сигарет с помощью лабораторной курительной машины. М. : Стандартинформ, 2005. - 12 с.

46. Грунченко, М.Н. Распространённость артериальной гипертензии и курение в организованной популяции / М.Н. Грунченко // Украинский терапевтический журнал. 2002. - Т. 4, № 3. - С. 36-38.

47. Даурова, Б.И. Проблемы реактивации саркоидоза и возможности её решения : автореф. дис. д-ра мед. наук / Б.И. Даурова. М., 2004. - 44 с.

48. Дворецкий, Л.И. Антибактериальная терапия хронического бронхита / Л.И. Дворецкий // Врач. 2007. - спец. вып. - С. 19-21.

49. Дворецкий, Л.И. Место макролидов в лечении обострений хронического бронхита / Л.И. Дворецкий // Справочник поликлинического врача. 2004. -№6.-С. 12-16.

50. Дворецкий, Л.И. Пожилой больной и инфекция: руководство для врачей / Л.И. Дворецкий, С.В. Яковлев -М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008, 368с.

51. Дёгтева, Г.К. Белковые системы бактерий. Роль в таксономии и эпидемиологической практике / Г.К. Дёгтева, Е.В. Беляева, Г.Б. Ермолина. -Н. Новгород : Изд-во ННГУ им. Н.И. Лобачевского, 1999. 183 с.

52. Диагностика и лечение пневмоний: Основные принципы: учебное пособие / под. ред. Г.И. Сторожакова, A.A. Карабиненко. М. : ООО «Медицинское информационное агентство», 2008. - 168 с.

53. Долл, Р. Табак: обзор его влияния на здоровье / Р. Долл // Курение и здоровье: материалы МАИР // под ред. Д.Г. Заридзе, Р. Пето. ; пер. с англ. -М. : Медицина, 1989. С. 18-34.

54. Елисеев, М.К. Товароведение и экспертиза вкусовых товаров : учебное пособие / М.К. Елисеев, В.М. Поздняковский. М. : Изд-во Academia, 2006. 304 с.

55. Ерохин, В.В. Функциональная морфология респираторного отдела лёгких / В.В. Ерохин. М. : Медицина, 1987. - 272 с.

56. Жук, H.A. Принципы лечения и реабилитации больных активным туберкулёзом / H.A. Жук // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2005. -№ 8.-С. 26-29.

57. Изменение структуры микобактерий туберкулёза под действием конденсата табачного дыма / A.C. Шпрыков и др. // Проблемы туберкулёза. -2002.-№2.-С. 39-41.

58. Интерстициальные болезни лёгких: практическое руководство / под. ред. H.A. Мухина. М. : Изд-во «Лоттерра», 2007. - С .25-31.

59. Инфильтративный туберкулёз лёгких у лиц старше 60 лет / А.В.Лысов и др. // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2008. - № 1. - С. 28-30.

60. Исследование факторов, влияющих на развитие курительного поведения / В.Ф. Левшин и др. // Профилактика заболеваний и укрепление здоровья. -2005. № 6. - С.29-35.

61. Казьмин, В.Д. Курение, мы и наше потомство / В.Д. Казьмин. М. : Сов. Россия, 1989.-64 с.

62. Камардина, Т.В. Смертность, обусловленная курением в России / Т.В. Камардина // Общественное здоровье и профилактика заболеваний. 2004. -№ 2. - С.29-35.

63. Канцерогенные вещества в табаке и дыме сигарет: полициклические ароматические углеводороды, металлы, пестициды / Р.Д. Сафаев и др. // Экспериментальная онкология. 1992. - Т. 14, № 3. - С. 25-29.

64. Кларитромицин в лечении обострений хронической обструктивной болезни лёгких / Е.И. Шмелёв и др. // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2006. - № 8. - С. 42-47.

65. Клещёва, Р.П. Табакокурение и мозг / Р.П. Клещёва- М: Наука, 1991-125 с.

66. Клинико-рентгенологические и бактериологические особенности лекарственно-устойчивого туберкулёза / Г.Б. Соколова и др. // Проблемы туберкулеза и болезней легких. -2006. № 12. - С. 16-20.

67. Клус, X. Сигареты с низким уровнем выхода смолы: возможности и ограничения/ X. Клус // Курение и здоровье : материалы МАИР / под. ред. Д.Г. Заридзе, Р. Пето ; пер. с англ. М. : Медицина, 1989. - с.309-329.

68. Козлов, P.C. Пневмококки: прошлое, настоящее и будущее / P.C. Козлов. -Смоленск : Смоленская гос. мед. акад., 2005. 128 с.

69. Колпащиков, И.Е. Клинико-рентгенологическая картина современных внебольничных крупозных пневмоний / И.Е. Колпащиков, Б.Е. Шахов // Нижегородский медицинский журнал. -2004. № 4. - С. 44-51.

70. Комиссарова, О. Левофлоксацин в лечении больных туберкулёзом / О. Комиссарова, Р. Абдулаев // Врач. 2010. - № 4 - С. 31-33.

71. Комплекс мероприятий по избавлению от табакокурения в стационарах противотуберкулёзных диспансеров: методические рекомендации М. : ЦНИИТ АМН, 1991. - 18 с.

72. Комплексное лечение табачной зависимости и профилактика хронической обструктивной болезни лёгких, вызванной курением табака : методические рекомендации № 2002 /154. М. : НИИ пульмонологии Минздрава, 2003. - 48 с.

73. Корецкая, Н.М. Возрастно-половые особенности впервые выявленного туберкулёза лёгких в Красноярском крае / Н.М. Корецкая.// Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2007. - № 7 - С. 7-11.

74. Корецкая, Н.М. Изменения биологических свойств возбудителя при инфильтративном туберкулёзе лёгких / Н.М. Корецкая, A.A. Чушкина // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2010. - № 9. - С. 33-38.

75. Коррекция химиотерапии больных туберкулёзом лёгких и хроническим лёгочным сердцем в зависимости от концентрации антибактериальных препаратов: методические рекомендации. Киев : Б.и., 1986. - 18 с.

76. Косарев, В.В. Табачная зависимость и её роль в формировании хронического бронхита / В.В. Косарев. С.А. Бабанов // Нижегородский медицинский журнал. 2006. - № 8. - С. 121-125.

77. Космак, A.B. Туберкулёз в соматическом стационаре пенитенциарной системы / A.B. Космак, И.Ф. Копылова // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2008. - № 2. - С. 12-14.

78. Кузнецов, H.A. Факторы операционного риска: лёгочные заболевания / H.A. Кузнецов // Хирургия. 1997. - № 5. - С. 72-78.

79. Кукес, В.Г. Клиническая фармакокинетика основа лабораторного мониторинга лекарственных средств (лекция) / В.Г. Кукес // Клиническая лабораторная диагностика. - 1998. - № 3. - С. 25-32.

80. Курение и его влияние на здоровье: доклад комитета экспертов ВОЗ. -Женева : ВОЗ, 1976. 112 с.

81. Курение или здоровье в России? : серия докладов / под ред. А.К.Дёмина. -М. : Фонд «Здоровье и окружающая среда»: Ассоциация общественного здоровья, 1996. 265 с.

82. Курение сигарет и сердечно-сосудистые заболевания / P.C. Паффенбергер и др. // Курение и здоровье : материалы МАИР / под ред. Д.Г. Заридзе, Р.Пето ; пер. с англ. М. : Медицина, 1989. - С. 60-81.

83. Курящие подростки: большинство или меньшинство? // Социальная профилактика и здоровье. 2003- № 3. - С.21-26.

84. Лебедева, Н.О. Формирование мотивации к лечению у больных туберкулёзом лёгких / Н.О. Лебедева, Е.В. Сухова // Проблемы туберкулеза и болезней легких 2006. - № 12. - С. 13-16.

85. Левшин, В.Ф. Закономерности развития и распространения табакокурения / В.Ф. Левшин, Т.П. Федичкина / Врач. 2001. - № 7. - С.26-28.

86. Левшин, В.Ф. Курение и табакизм: патогенез, диагностика и лечение /

87. B.Ф. Левшин. М. : Анахарсис, 2005. - 128 с.

88. Лечение лекарственно-резистентного туберкулёза / М.И. Перельман и др. // Антибиотики и химиотерапия. 2003. - № 6. - С.28-36.

89. Литвинов, Р.И. Достижения и проблемы борьбы с табакокурением в США / Р.И. Литвинов // Казанский медицинский журнал. 2000. - Т. 81, № 5. С. 441-443.

90. Лоуренс, Д.Р. Клиническая фармакология. В 2-х т. Т. 2 / Д.Р. Лоуренс, П.Н. Бенитт ; пер. с англ. -М. : Медицина, 1991. С.181-202.

91. Лыков, В. Табачные кульбиты / В. Лыков // Медицинская газета. -2008.-№17.-С. 6.

92. Мазур, Е.С. Психологические особенности курящих и некурящих больных хроническим обструктивным бронхитом / Е.С. Мазур // Пульмонология. 1999. - № 2. - С. 13-15.

93. Майорова, А. А. Микобактерии общая характеристика и таксономия / А.А. Майорова, В.К. Степашина, И.Г. Шемякин // Проблемы туберкулеза и болезней легких. - 2008. - № 11. - С. 3-7.

94. Макро- и микроскопическая диагностика туберкулеза, его осложнений, исходов и причин смерти. Пособие для врачей / Б.М. Ариэль, Г.Б. Ковальский, О.М. Осташко, О.И. Шацилло // Под ред. А.В. Васильева. СПб, 1998-c.33-34.

95. Макроэкономический анализ: курение и средняя продолжительность жизни населения России / С.А. Мартынчик и др. // Бюллетень НИИ социальной гигиены, экономики и управления здравоохранения. 2003. - № 6.-С. 6., С. 59-62.

96. Маянский, А.Н. Микробиология для врачей (очерки патогенетической микробиологии) / А.Н. Маянский- Н. Новгород: Изд-во НГМА, 1999-400 с.

97. Маянский, А.Н. Туберкулёз (микробиологические и иммунопатогенетические аспекты) / А.Н. Маянский // Иммунология. 2001. - № 2. - С. 53-63.

98. Медников, Б.Л. Лекарственная устойчивость Mycobacterium tuberculosis / Б.Л. Медников // Пульмонология. 2005. - № 2. - С. 5-8.

99. Микробный пейзаж верхних дыхательных путей и персистенция бактерий при острых, хронических и аллергических болезнях / Е.В. Беляева и др. // Нижегородский мед. журнал. 2006. - №6. - С. 29-31.

100. Минкаилов, М.О. Бронхиальная астма и курение / М.О. Минкаилов, Э.К. Минкаилов, Ш.А. Апашева // Тезисы 15-го Национального конгресса по болезням органов дыхания, РРО (Москва, 29.11.2005-02.12.2005 г.). М., 2005.-разд. XXXIII.

101. Митрохин, С.Д. Микробиологическая диагностика инфекций нижних дыхательных путей нетуберкулёзной этиологии на современном этапе развития клинической микробиологии / С.Д. Митрохин // Инфекции и антимикробная терапия. 2001. - Т. 3, № 5. - С. 5-8.

102. Мишин, В.Ю. Оптимизация лечения впервые выявленных больных туберкулёзом лёгких на основе принципов доказательной медицины /В.Ю. Мишин // Consilium medicum. 2008. - Т. 10, № 3. - С. 53-65.

103. Мишин, В.Ю. Пульмоно-сцинтиграфия лёгких больных туберкулёзом с сопутствующей неспецифической инфекцией / В.Ю. Мишин, A.JI. Собкин, С.П. Завражнов // Проблемы туберкулеза и болезней лёгких. 2006. - № 12. -С. 29-32.

104. Мишин, В.Ю. Туберкулёз лёгких с лекарственной устойчивостью возбудителя: учебное пособие / В.Ю. Мишин, В.И. Чуканов, Ю.Г. Григорьев и др. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. - 208 с.

105. Множественно-лекарственно-устойчивый туберкулёз лёгких: медико-социальные особенности и эффективность стационарного этапа лечения / О.В. Филинюк и др. // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2008. -№ 8. - С. 23-28.

106. Мониторинг рецидивов туберкулёза: причины и факторы, способствующие развитию рецидивов / Е.И. Скачкова и др. // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2008. - № 8. - С.16-19.

107. Некоторые закономерности иммунного ответа у больных туберкулёзом лёгких с лекарственно-устойчивыми штаммами микобактерий / И.Я. Сахарова и др. // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2008. - № 12. - С.22-27.

108. Ноников В.Е. Внебольничные пневмонии: эмпирическая антибактериальная терапия / В.Е. Ноников // РМЖ. 2003. - Т. 11, № 22. - С. 126-127.

109. Ноников В.Е. Некоторые аспекты антибиотикотерапии бронхолёгочных инфекций / В.Е. Ноников. // РМЖ. 2010. - Т. 18, № 7. - С. 416-419.

110. Об унификации микробиологических методов исследования, применяемых в клинико-диагностических лабораториях лечебно-диагностических учреждений: приказ 535 МЗ СССР от 24.04.1985.

111. Обзор материалов о связи рака лёгкого с пассивным курением // Клиническая медицина. 2000. - Т. 78, № 10. - С. 72-75.

112. Овчинников A.A. Острые и хронические гнойные заболевания лёгких / A.A. Овчинников // РМЖ. 2002. - Т. 10, № 23. - С. 1073-1079.

113. Определение чувствительности микроорганизмов к антибактериальным препаратам: методические указания МУК 4.2.1890-04. -М. : Федеральный центр Госсанэпиднадзора Минздрава РФ, 2004. 91 с.

114. Особенности иммунитета у больных хроническим бронхитом с большими остаточными изменениями после перенесённого туберкулёзаttät-'ü-t-tv / А Тн ТТт/ггсттгтв Гтд ттг» 1 // TTriO^n^MT-T тл RnnpQUfü тт£»пгтллг —

115. J1V1 1VI / X Jk.J^/. ^—^ 111/1111W L/ I, J г , j / / 1 1V/ ilivi'iui 1 J wplvj JlW^rM I 1 V/ 1 W.V 1 1 WI 1 JIV1 lllllli2008. -№ 3. C. 14-17.

116. Особенности терапии специфических и неспецифических инфекций респираторного тракта в лечебных учреждениях Самарской области / Я.М. Балабанова и др. // Пульмонология. 2005. - № 1. - С. 87-92.

117. Оценка влияния социальных факторов на заболеваемость туберкулёзом. Характеристика социально-профессионального состава впервые выявленных больных туберкулёзом / Е.И. Скачкова и др. // Проблемы управления здравоохранением. -2009. -№3(46). С. 34-39.

118. Падейская, E.H. Антимикробные препараты группы фторхинолонов в клинической практике / E.H. Падейская, В.П. Яковлев. М. : Изд-во «Логата», 1998.-352 с.

119. Палеев, Н.Р. Хронический бронхит / Н.Р. Палеев, В.А. Ильченко. // Болезни органов дыхания: руководство для врачей. В 4-х т. Т.З / под ред. Н.Р. Палеева. -М.: Медицина, 1990. С. И 0-180.

120. Перельман М.И. Основные итоги противотуберкулезной работы в России в 2001 году / М.И. Перельман // Проблемы туберкулеза 2003 - №2 -с. 3-11.

121. Перельман М.И. Ситуация с туберкулезом в России и выполнение Федеральной программы по борьбе с ним / М.И Перельман // Проблемы туберкулеза 2001 - №8 - с. 3-5.

122. Пич, X. Курение и респираторные заболевания, исключая рак лёгкого / X. Пич // Курение и здоровье : материалы МАИР / под. ред. Д.Г. Заридзе, Р. Пето ; пер. с англ. М. : Медицина, 1989. - С.81-96.

123. Приймак, A.A. Табак и туберкулёз / A.A. Приймак, Г.Н. Кожухарь, Г.Г. Порошенко // Туберкулёз и экология. 1996. - № 2. - С.55-56.

124. Приказ Минздрава РФ от 21 марта 2003 г. №109 «О совершенствовании противотуберкулёзных мероприятий в Российской Федерации». М. : Б.и., 2003.-347 с.

125. Прогнозирование риска развития лекарственной устойчивости возбудителя у больных лёгочным туберкулёзом / М.Д. Сафарян и др. // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2008. - № 9. - С.40-43.

126. Продукция цитокинов при различных формах туберкулёза лёгких / Б.Е. Кноринг и др. // Проблемы туберкулеза. 1998. - № 3. - С. 67-71.

127. Профилактика неинфекционных болезней : опыт и перспектива / под ред. Е. Лепарского ; пер. с англ. А. Дёмина. Женева : ВОЗ, 1991. - 496 с.

128. Путов, Н.В. Абсцесс и гангрена лёгкого / Н.В Путов, Ю.Н. Левашов // Болезни органов дыхания: руководство для врачей. В 4-х т. Т.2 / под ред. Н.Р. Палеева. -М.: Медицина, 1989. С. 102-181.

129. Радбиль, О.С. Курение / О.С. Радбиль, Ю.М. Комаров. М. : Медицина, 1988. - 160 с.

130. Рак лёгкого при наличии сочетанных и конкурирующих заболеваний: прогноз радикальных операций / Ю.Л. Шевченко и др. // Пульмонология. -№ 1.-2005.-С. 16-23.

131. Рамочная конвенция ВОЗ по борьбе против табака. М. :, 2003. - 50 с.

132. Рапопорт, А. Табак и его влияние на организм / А. Рапопорт. М. : Госмедиздат, 1929. - 170 с.

133. Распространённость курения среди женщин России / Т.В. Камардина и др. // Профилактика заболеваний и укрепление здоровья 2002. - № 1. - С. 7-12.

134. Распространённость хронического бронхита у подростков / Н.И. Косякова и др. // Тезисы 15-го Национального конгресса по болезням органов дыхания, РРО (Москва, 29.11.2005-02.12.2005 г.). М., 2005. - разд. XXXIII.

135. Регистр лекарственных средств России. РЛС. Энциклопедия лекарств: ежегодный сборник. Вып. 16-й / гл. ред Г.Л. Вышковский. -М. : «РЛС-2008», 2007. 1456 с.

136. Респираторная медицина : руководство. В 2-х т. Т. 1 / под ред. А.Г. Чучалина. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2007, 800с.

137. Роль инфекции органов дыхания при возникновении и развитии хронической обструктивной болезни лёгких и бронхиальной астмы / Г.В. Федосеев и др. // Терапевтический архив. 2009. - № 3. - С. 89-94.

138. Роль цитокинов в модуляции субпопуляционного состава лимфоцитов крови у больных туберкулёзом лёгких / P.P. Хасанова и др. // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2008. - № 3. - С. 31-35.

139. Руководство по пульмонологии / под ред. Н.В. Путова, Г.Б.Федосеева.- 2-е изд., перераб. и доп. Л. : Медицина, 1984. - С. 89-119.

140. Салина, Т.Ю. Диагностическое значение гамма-интерферона в сыворотке крови больных туберкулёзом и онкологическими заболеваниями лёгких / Т.Ю. Салина, Т.И. Морозова // Туберкулёз и болезни лёгких. 2009.- № 8. С. 2-24.

141. Самойлова, А.Г. Лекарственная устойчивость микобактерий туберкулёза актуальная проблема фтизиатрии / А.Г. Самойлова, А.О. Марьяндышев // Пробл. туберкулеза и болезней легких.- 2005- №7- С. 3-9.

142. Сахарова, Г.М. Лечение табачной зависимости / Г.М. Сахарова, А.Г. Чучалин / РМЖ. 2001. - Т. 9, № 5. - С.168-171.

143. Сигареты как .сексуальный символ // Аргументы и факты. 1994. -№ 29 - С.7.

144. Сидоренко, C.B. ß-лактамные антибиотики / С.В Сидоренко, C.B. Яковлев //РМЖ. -1997. -Т. 5, №22.-С. 1367-1381.

145. Сидоренко, C.B. Резистентность микроорганизмов и антимикробная терапия / C.B. Сидоренко // РМЖ. 1998. -Т. 6, № 11. - С. 717-725.

146. Симбирцев, A.C. Цитокины: классификация и биологические функции / A.C. Симбирцев // Цитокины и воспаление. 2004. - Т. 3, № 2. - С. 16-22.

147. Синопальников, А.И. Внебольничная пневмония у взрослых: подходы к антибактериальной терапии с позиции современных клинических рекомендаций / А.И. Синопальников // Терапевтический архив. 2010. - № 8. -С. 5-9.

148. Синопальников, А.И. Клиническая эффективность и безопасность ступенчатой монотерапии азитромицином у пациентов с внебольничной пневмонией в условиях стационара / А.И Синопальников, А .Я. Зайцев // Фарматека.- 2006. № 16. - С. 11-20.

149. Смирнов, В.К. Критический анализ итогов и перспектив изучения проблемы табачной зависимости / В.К. Смирнов, О.И. Сперанская // Реф. сб. ВИНИТИ «Новости науки» (сер. «Медицина», вып. «Табачная зависимость и курение»). -2004. № 1. - С. 3- 8.

150. Сельцовский П.П. Социальные аспекты эпидемиологической ситуации по туберкулезу / П.П. Сельцовский, В.И. Литвинов. М.: МНПЦБТ, 2004. -224с.

151. Синцова C.B. Табакокурение эпидемия 21 века / C.B. Синцова, E.H. Чичерина // Туберкулез и болезни легких. - 2011. - №3. - с. 8-11.

152. Соколова, Г.Б. Левофлоксацин (таваник) в комплексной терапии туберкулёза / Г.Б Соколова, А.Д. Куничан, Я.В. Лазарева //Антибиотики и химиотерапия. 2009. - Т. 54, № 1-2. - С.31-37.

153. Соловьёв, A.M. Курение и патология кожи / A.M. Соловьёв, М.А. Гомберт, В .А. Аковбян // РМЖ. 1998. - Т. 6, № 20. - С. 1336-1341.165. «Спасибо, не курю!» / Сост. Н. Заикин, А. Никитин. М. : Молодая Гвардия, 1990. - 174с.

154. Способ подготовки воздействия табачного дыма на туберкулёзный возбудитель. Патент № 2083001. Описание изобретений к патентам РФ. Бюлл.18, 1997,№ 197.Авторы:A.C. Шпрыков, A.JI. Лазовская, В.З. Жаднов.

155. Стойко, А.Г. Хронический никотинизм (табакокурение) и его лечение / А.Г. Стойко. М. : Медгиз, 1958. - 108 с.

156. Студенчество: проблемы здорового образа жизни / под ред. И.А. Камаева. Н. Новгород : НИСОЦ, 2009. - С.84-103.

157. Тец, В.В. Микроорганизмы и антибиотики. Заболевания дыхательной системы / В.В Тец. СПб. : Эскулап, 2002. - 172 с.

158. Тихомирова, H.A. Роль факторов окружающей среды в возникновении врождённых пороков развития / H.A. Тихомирова // Нижегородский медицинский журнал. 2008. -№ 1. - С. 88-91.

159. Туберкулёз лёгких и курение табака / Ю.В. Кулачковский и др. // Проблемы туберкулеза. 1983. - № 11. - С. 40-42.

160. Тюлькова, Т.И. Особенности функционирования иммунной системы при туберкулёзной инфекции / Т.И Тюлькова, Ю.П. Чугаев, Э.А. Кашуба // Проблемы туберкулеза и болезней лёгких. 2008. - № 11. - С. 48-55.

161. Угрюмов, А.И. Морфологическая оценка строения стенки туберкулёзной каверны у курильщиков табака / А.И. Угрюмов // Архив патологии. 2001. - Т. 63, № 6. - С. 21-23.

162. Угрюмов, А.И. Распространённость табакокурения среди пациентов фтизиопульмонологического стационара / А.И. Угрюмов // Проблемы туберкулеза. 2001. - № 8. - С. 8-10.

163. Факторы риска ишемической болезни сердца / Н.А Кароли и др. // Тезисы 15-го Национального конгресса по болезням органов дыхания, РРО (Москва, 29.11.2005-02.12.2005 г.). М., 2005. - разд. XXXIII.

164. Фогель, Ф. Генетика человека. Проблемы и подходы. В 3-х т. Т. 2 / Ф. Фогель, А. Мотульски ; под ред. Ю.П. Алтухова, В М. Гиндилиса ; пер. с англ. М. : Изд-во «Мир», 1990. - С. 268-269.

165. Формирование группы риска по туберкулёзу лёгочных и внелёгочных локализаций : методические рекомендации. Екатеринбург : Уральский НИИ фтизиопульмонологии Минздрава РФ, 2000. - 24 с.

166. Фтизиатрия: национальное руководство / под ред. М.И. Перельмана. -М. : ГЭОТАР-Медиа, 2007. 640 с.

167. Халикназарова P.M. Особенности течения и лечения бронхиальной астмы в зависимости от статуса курения / P.M. Халикназарова // Туберкулёз и болезни лёгких. 2010. - № 12. - С. 62-66.

168. Химиотерапия туберкулёза лёгких / под ред. А.Г. Хоменко. М. :1. /I «а тттхттттттг* 1 ООП OQO ~ivi^nU.i'ma, хуии. — ¿ии w.

169. Холмогорова, Г. Капля никотина убивает не только лошадь / Г. Холмогорова, Ю. Экарева // Аргументы и факты. 1995. - № 9. - С. 3.

170. Хоменко А.Г. Туберкулёз на рубеже XXI века : актовая речь. М. : Б.и., 1996.-14 с.

171. Хроническая обструктивная болезнь лёгких : монография / под ред. А.Г. Чучалина М. : Изд. Дом «Атмосфера», 2008. - 568 с. - (Серия монографий Российского респираторного общества).

172. Хронический бронхит и обструктивная болезнь лёгких / под ред. А.Н. Кокосова. СПб. : Изд-во «Лань», 2002. - 288 с.

173. Цветкова, O.A. Состояние системы провоспалительных цитокинов у больных хронической обструктивной болезнью лёгких / O.A. Цветкова, О.О. Воронкова // Пульмонология. 2005. - № 3. - С. 96-100.

174. Цитокиновый профиль при гранулематозных болезнях лёгких / JI.Д. Гунтупова и др. // Проблемы туберкулеза и болезней лёгких. 2006. - № 6. -С. 10-14.

175. Черняев, A.JI. Патоанатомия и классификация бронхиолитов / A.J1. Черняев, А.Г. Чучалин // Пульмонология. 2002. - № 2. - С. 6-11.

176. Чувствительность патогенной микрофлоры к антибиотикам по данным бактериологической лаборатории противотуберкулёзного диспансера / А.А. Визель и др. // Проблемы туберкулеза. 1998. - № 4. - С. 48-51.

177. Чуканов, В.И. Фторхинолоны в лечении больных лекарственно-устойчивым туберкулёзом лёгких / В.И. Чуканов, И.А. Васильева, Э.В. Ваниев // Consilium medicum. 2005. - Т. 7, № 10. - С. 624-629.

178. Чучалин, А.Г. Болезни лёгких курящего человека / А.Г. Чучалин, Г.М. Сахарова / Профилактика заболеваний и укрепление здоровья. 1999. - № 4. -С. 3-10.

179. Чучалин, А.Г. Болезни органов дыхания и табакокурение / А.Г. Чучалин // Терапевтический архив. 2009. - № 3. - С. 5-8.

180. Чучалин, А.Г. Интервью в номер / А.Г. Чучалин // Доктор Ру. 2008. -№5.-С. 25-26.

181. Чучалин, А.Г. Инфекционные заболевания нижних отделов дыхательных путей / А.Г. Чучалин // Пульмонология.- 1999.- № 2.- С. 6-9.

182. Чучалин, А.Г. Пневмония / А.Г Чучалин, А.И. Синопальников, Н.Е. Чернеховская. М. : Экономика и информатика, 2002. - 480 с.

183. Шальнова, С.А. Распространение курения в России / С.А. Шальнова и др. / Профилактика болезней и укрепление здоровья.- 1998- № 3- С. 9-11.

184. Шилова, М.В. Эпидемиологическая обстановка по туберкулёзу в Российской Федерации к началу 2009 г. / Шилова М.В. // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2010. - № 5. - С. 14-21.

185. Шихалиев, Я.Ш. Нетрадиционные методы предупреждения развития рецидива туберкулёза / Я.Ш. Шихалиев // Проблемы туберкулеза. 1997. -№3.-С. 14-17.

186. Шкарин, А.В. Уровень цитокинов в плазме крови у больных активным инфильтративным туберкулёзом лёгких / А.В Шкарин, С.С. Белоусов, О.А. Аникина //Проблемы туберкулеза и болезней легких. -2008. № 8. - С. 34-37.

187. Шмелёв, Е.И. Хроническая обструктивная болезнь лёгких и сопутствующие заболевания / Е.И. Шмелёв // Пульмонология. 2007. - № 2. - С. 5-9.

188. Шмелев Е.И. Туберкулез легких и сопутствующие заболевания респираторной системы / Е.И. Шмелев и др. // Пульмонология. 2010. - №5. -С. 38-40.

189. Шульцев, Г.П. Клиника поражений внутренних органов у курильщиков / Г.П. Шульцев // Клиническая медицина. 1988. - Т. 66, № 10. - С 21-27.

190. Эйнис, B.JI. Туберкулёз: клиника, профилактика и лечение / B.JL Эйнис. -М-Л. : Медгиз, 1939. С. 91=92.

191. Яковлев, В.В. Факторы риска развития повторного инфаркта миокарда у мужчин молодого и среднего возраста / В.В.Яковлев, В.Ю. Голофеевский, А.В. Сотников // Терапевтич. архив.- 2010-№ 9-С.13- 17.

192. Яковлев, В.П. Современное позиционирование левофлоксацина в химиотерапии бактериальных инфекций / В.П. Яковлев // Антибиотики и химиотерапия. 2008. - Т. 53, № 9-10. - С. 3-5.

193. Яковлев, С.В. Антибактериальная терапия осложнённой пневмонии /

194. C.В. Яковлев // Consilium medicum. 2005. - Т. 7, № 4. - С. 273-280.

195. A etiology and clinical profile of spontaneous pneumothorax in north India /

196. D. Gupta, S. Mishra, S. Farugi, A. Agarwal // European Respiratory Society, Annual Congress abstracts ( Munich, 2006). 683 s.

197. Acrolein Inhalation Suppresses Lipopolysaccharide Induced Inflammatory Cytokine Production but does not Affect Acute Airways Neutrophilia / D.I.

198. Kasahara., M. E. Poynter, Z. Othman et al. // J. Immunology. 2008. - Vol. 181. -P. 736-745.

199. Adolescent smoking are at greater risk for current asthma and rhinitis / M. Gomez, W.M. Vollmer, M.E. Caceres et al. // Intern. J. Tuberc. Lung Dis. -2009. Vol. 13, № 8. - P. 1023-1028.

200. Airway mucosal inflammation in COPD is similar in smokers and ex-smokers: a pooled analysis / E. Gamble, D.C. Grootendors, K. Hattotuwa et al..// Eur. Respir. J. 2007. - Vol. 30. - P. 467-471.

201. Alavi, S.M. Association between cigarette smoking and pulmonary tuberculosis / S.M. Alavi, S. Ershadian // Pakistan J. Med. Sci. 2009. - Vol. 25 (6).-P. 912-915.

202. Alberg, A.J. Epidemiology of lung cancer / A.J. Alberg, J.M. Samet // Chest, 2003. Vol. 123, Suppl. 1. - P. 21-49.

203. Alteration in immunoregulatory T-cell subsets in cigarette smokers. A phenotypic analysis of broncho-alveolar and blood lymphocytes / U. Costabel, K.T. Bross, Ch. Reuter et al. // Chest. 1986. - Vol. 90, № 1. - P. 39-44.

204. Alterations of plasma antioxidants and mitochondrial DNA mutation in hair follicles of smokers / Chin-San Lin, Haw-Weu Chen, Chong-Kuei Lii et al. // Environ. And Mol. Mutagenes. 2002. - Vol. 40, № 3. - P. 168-174.

205. Altet, M.N. Passive smoking and risk of pulmonary tuberculosis in children immediately following infection. A case-control study / M.N. Altet, J. Alcaide, P. Plans // Tuber. Lung Dis. 1996. - Vol. 77, № 6 - P. 537-544.

206. American Thoracic Society. Guidelines for the management of adults with community acquired pneumonia. Diagnosis, assessment of severity, antimicrobial therapy and prevention / Am J. Respir. Crit. Care Med. -2001. - Vol. 163.-P. 1730-1754.

207. An epidemiological evaluation of risk factors for tuberculosis in South India: a matched case control study / N. Shetty, M. Shemko, M. Vaz, G. D. "Souza // Intern. J. Tuberc.Lung Diseas. 2006. - Vol. 10, № 1. - P. 80-86.

208. Apetrei, S. Smoking habit among the schoolchildren / S Apetrei, V. Drujinin, // European Respiratory Society, Annual Congress Abstracts (Stockholm 2007)-641s.

209. Arcavi, L. Cigarette smoking and infection / L. Arcavi, N.L. Benowitz // Arch. Intern Med 2004. Vol. 164. - P. 2206-2216.

210. Association between passive Smoking and Infection With Mycobacterium tuberculosis in Children / S. Boon, S.den Verter, B.J. Marais et al. // Pediatrics. -2007. Vol. 119, № 4. - P. 734-739.

211. Association of genetic variation in the CSF2 and CSF3 genes with lung functions in smoking-induced COPD / J.-Q. He, K. Shumansky, J.E. Connett et al..// Eur, Respir. J. 2008. - Vol. 32. - P. 25-34.

212. Average bioequivalence study of clarithromycin tablets in healthy male volunteers / M. Lohitnavy, O. Lohitnavy, K. Sareekan, W. Chaiyaput // J. of Clinical pharmacy and Therapeutics, 2003, v.28, - P. 187-190.

213. Balfour, D.J.K. The Neurobiology of Tobacco Dependence: A. Commentary / D.J.K. Balfour // Respiration. 2002. - Vol. 69. - P. 7-11.

214. Barnum, H. The economic Burden of the global trade in tobacco / H. Barnum // Tobacco Control, Winter. 1994. - P. 358.

215. Bavington, C. Stopping Bacterial Adhesion: A Novel Approach to Treating Infections / C. Bavington, C. Page / Respiration.- 2005- Vol. 72-P. 335-344.

216. Beaglehole, R. Globalisation and the prevention and control of non -communicable diseases: the neglected chronic diseases of adults / R. Beaglehole, D. Yach // Lancet. 2003. - Vol. 362, № 9387. - P. 903-908.

217. Becklake, M.R. Asbestos related diseases of the lungs and pleura: uses, trends and management over the last century / M.R. Becklake, E. Bagatin, J.A. Neber // Int. J. Tuberc. Lung Dis. - 2007. - Vol. 11, № 4. - P. 356-369.

218. Benard, A. HIV infection and tobacco smoking behaviour: prospects for prevention? ANRS C03 Aquitaine Cohort, 2002 / A. Benard, J.-F. Tessier, J. Rambeloarisoa // Int. J. Tuberc. Lung Dis. -, 2006. -Vol.10. P. 378-383.

219. Benowitz N.L., Peng M., Jacob P. Effects of cigarette smoking and carbon monoxide on chlorzoxazone and caffeine metabolism / N.L. Benowitz, M. Peng, P. Jacob // Clin. Pharmacol Thet. 2003. - Vol. 74(5). - P. 468-474.

220. Bense, L. Smoking and the increased risk of spontaneous pneumothorax / L. Bense, G. Eklund, L.Wiman // Chest-1987-Vol. 92- P. 1009-1012.

221. Berend, N. Correlation Between the Function and Structure the Lung in Smokers / N. Berend, A.J. Woolcock, G.E. Marlin // Amer. Rev. Resp. Dis. -1989. Vol. 119, № 5. - P. 695-765.

222. Bogatska, K. Nosocomial pneumonia: influence of smoking on the course of disease / K. Bogatska, K. Gashynov, T. Onyshenko // European Respiratory Society, Annual Congress Abstracts (Stockholm 2007), 461 s, E 2719.

223. Brambilla, E. Lung cancer multidisciplinary approach for management Cell and Molecular Biology Assembly contribution to the celebration of 20 years of the ERS / E. Brambilla // Eur. Respir J. - 2010. - Vol. 35, № 4. - P. 717-720.

224. British Thoracic Society. British Thoracic Society guidelines for the management of community acquired pneumonia in adults // Thorax. - 2001. -Vol. 56 (suppl. IV), iv.l - iv.64.

225. Bronchial obstructive syndrome and smoking / M. Tafradjiiskka, C.Cankova, V. Slavova, V.L. Maksimov // European Respiratory Society, Annual Congress (Stockholm 2002) // Eur. Respir. J. 2002. - Vol. 20, Suppl. 38. - 327 s.

226. Brook, I. Recovery of Potential Pathogens and Interfering Bactera in the Nasopharynx of Smokers and Non smokers /1. Brook, A.E. Gober / Chest. 2005. -Vol. 127.-P. 2072-2075.

227. Bulbul, Y. Smoking and bacterial adherence / Y. Bulbul, T. Ozlu // European Respiratory Society, Annual Congress Abstracts (Madrid, 1999), 277s.

228. Bulajich B.M., Subotich D.R., Gajich M.V. Smokers and non-smokers with resectable NSCLC: where are the differences? // European Respiratory Society, Annual Congress Abstracts (Copenhagen, 2005), 322 s.

229. Cardiovascular disease and the global tobacco epidemic. A wake-up call for cardiologists / Sarner Jabbour, Srinath K.R, F.T Walinjom Muna et al. // Int. J. Cardiol.-2002.-Vol. 86, №2-3.-P. 185-192.

230. Chang, K.-C. Risk factors for defaulting from anti-tuberculosis treatment under directly observed treatment in Hong Kong / K.-C. Chang, C.-C. Leung, C.-M. Tam // Intern J. Tuberc and Lung Disease. 2004. - Vol. 8, № 12. - P. 14921498.

231. Changes in active and passive smoking in the Europe on Community Respiratory Health Survey / C. Janson, N. Kunzli, R. de Marco et al. // Eur. Respir. J. 2006. - Vol. 27. - P. 517-524.

232. Chen, W. Nested case-control study of lung cancer in four Chinese tin mines / W. Chen., J. Chen // Occup. and Environ. Med. 2002. - Vol. 59, № 2. - P. 113118.

233. Chiang, C-Y. Associations between tobacco and tuberculosis. Educational Series: Number 1 in the series / C.-Y. Chiang, K. Slama, D.A. Enarson // Int. J. Tuberc. Lung Dis. 2007. - Vol. 11, № 3. - P. 258-262.

234. Chiang C.-Y. Tobacco use and tobacco control. Educational Series: Number 2 in the series. / C.-Y. Chiang, K. Slama, D.A. Enarson // Int. J. Tuberc. Lung Dis. 2007.-Vol. 11, №4.-P. 381-385.

235. Chronic alcoholics knowledge and social stigmatization regarding tuberculosis / E. Panic, M. Mitrovic, K. Karher et al. // European Respiratory Society, Annual Congress (Berlin 2001) // Eur. Respir. J. 2001. - Vol. 18, Suppl. 33.-322 s.

236. Cigarette Smoke Induces Cellular Senescence / T. Nyunoya, M.M. Monick, A. Klingelhutz et al. // Amer. J. of Respi. Cell and Molecular Biology. 2006. -Vol. 35.-P. 681-688.

237. Cigarette Smoking, Alcohol Consumption, and Risk of ARDS. / C. Iribarren, D.R. Jacobs, S. Sidney et al. // Chest. 2000. - Vol. 117. - P. 163-168.

238. Cigarette smoking among adolescent females in Pakistan / H.A. Genatra, S. Kalia, A.S. Haque, J. A. Khan // Jntern. J. of Tuberculosis and Lung Disease. Vol. 11, № 12.-P. 1366-1371.

239. Clinical and epidemiological aspects of smoking and tuberculosis: a study of 13038 cases / M.N. Altet-Gomez, J. Alcaide, P. Godoy et al. // Int. J. Tuberc. Lung Dis 2005. - Vol. 9, № 4. - P. 430-436.

240. Clinical and pulmonary thin section C.T. fundings in acute Klebsiella pneumonia pneumonia / Y. Ando, F. Okada, Asami Omo; H. Mori // European Respiratory Society, Annual Congress Abstracts, (Barcelona , 2010), P 4126.

241. Clinical characteristics of the cases with slowly resolving pneumonia / M. Erlas, A.N. Annakkaya, P.M. Arbak et al. // European Respiratory Society, Annual Congress abstracts (Glazgo, 2004). P. 2549.

242. Cohort study of exposure to environmental tobacco smoke and risk of first ischemic stroke and transient ischemic attack / C. Iribarren, J. Darbinian, A.L. Klatsky, G.D. Friedman// Neuroepidemiology. 2004. - Vol. 23. - P. 38-44.

243. Colonisation by Streptococcus pneumoniae and Staphylococcus aureus in healthy children / D. Bogaert, A. van Belkum, M. Sluijter et al. // Lancet. 2004. -Vol. 363.-P 1871-1872.

244. Comité de F antibiogramme de la Société Française de Microbiologie. Communique. 2009. - 48 p.

245. Community-acquired pneumonia in the elderly requiring hospitalization / S. Krstic, M. Percinkovski, M. Danilovic et al. // European Respiratory Society, Annual Congress Abstracts (Glasgow, 2004), P. 2551.

246. Community-acquired pneumonia in the prisons of Belarus / D.V. Lapitsky,c ^^;, AnnnJ-L .u. iviivuiiuo, /\./\. x avilUiviiwj vi cn.j // LiiuOpvaii IVvapiiaLuij juwviji, fuuiuai

247. Congress (Stockholm, 2002) // Eur. Respir.J. 2002. - Vol. 20, Suppl.38. - 608 s.

248. Comparative analysis of lung tuberculosis and lung cancer patients smoking habits / D.P. Pesut, L.M. Nagorni-Obradovic, M.M. Danilovic et al. // European Respir. Society, Annual Congress Abstracts (Glazgo, 2004), P.992.

249. Comparison of pulmonary cavity incidence between smoker and non smoker tuberculosis patients / D. Marasli, C. Ones, N. Kurnaz et al. // European Respiratory Society, Annual Congress Abstracts (Glazgo, 2004), P. 1311.

250. Consumption of cigarettes , alcohol and marijuana among New York City residents six months after the September 11 terrorist attacks/ D. Vlahov, S. Galea,

251. J. Ahern et al. // Amer. J. Drug and Alcohol Abuse. 2004. - Vol. 30, № 2. - P. 385-407.

252. Cooking with biomass stoves and tuberculosis: a case control study / R. Perez-Padilla, C. Perez-Guzman, R. Baez-Saldana, A. Torres-Cruz // Intern J. Tuberculosis and lung Diseases 2001- Vol. 5, № 5, - P. 441-447.

253. Correlation between smoking behavior and development of pulmonary metastasis in women with breast cancer /1. lovan, D. Vancea, A. Socaci et al. // // European Respiratory Society, Annual Congress Abstracts, (Stockholm, 2007), -166 s.

254. Cullinan, P. Etiological factors in persistent sputum production: a case control study / P. Cullinan // J.Epidemiol, a Commun. Hlth. 1993. - Vol. 47. - № l.-P. 27-31.

255. Cullum, N. Increased risk of tuberculosis amongst Bide smokers / N. Cullum, N. Tregay, H. Milburn // European Respiratory Society, Annual Congress Abstracts (Stockholm 2007), 412s.

256. Damianaki, A. Cigarette smoking habits among school-children / A. Damianaki, D. Makris, S. Tsizakis // European Respiratory Society, Annual Congress (Stockholm, 2002).// Eur. Respir. J. 2002. - 20, Suppl.38. -135 s.

257. Danila, E. Effectiveness of empirical treatment of community acquired pneumonia requiring hospitalization. / E. Danila., R. Nargela, V. Sileikiene // European Respir. Society, Annual Congress : abstracts ( Munich, 2006).- 166 s.

258. Dautzenberg, B. Decrease of cardiovascular disease after total tobacco ban in France: first analysis / B. Dautzenberg // European Respiratory Society, Annual Congress Abstracts, (Berlin 2008), 529s.

259. Definition, epidemiology and natural history of COPD / G. Viegi, F. Pistelli, D.L. Sherrill et al. // Eur. Respir. J. 2007. - Vol. 30. - P. 993-1013.

260. Descriptive study of a Legionella pneumophila pneumonia outbreak in Pamplona in June 2006 / B. Fernandez, B. Marin, J. Cascante et al. // European

261. Respiratory Society, Annual Congress Abstracts, (Stockholm 2007), 303 s, p.1884.

262. Dhamgaye, T.M. Tobacco smoking and pulmonary tuberculosis: a case-control study / T.M. Dhamgaye // J. Indian Med Assoc.- 2008- Vol. 106, № 4- P. 216-219.

263. Diaconita, G. Studio anatomoclinic al incidentei unor factori de cronicizare in tuberculoza pulmonara tratata / G. Diaconita., J Ionescu., L. lutescu // Ftiziologia (Buc. Romania). 1973. - Vol. 22, № 5. - P. 485-492.

264. Draft Motion No 4. Tobacco Demand Reduction Strategy // Canadian Public Health Association, Annual General Meeting. June 21, 1995. - P. 2.

265. Dube, M.F. Methods of collection of smoke for analytical purposes / M.F. Dube, C.R. Green // Recent adv. Tobacco Sci. 1982. - Vol.8. - P. 42-102.

266. Dubois G., Tramier B. Cigarettiers contrebandiers // Akte du Colloque THS 5 (Toxicomanies, Hepatites, Sida) "Dans le secret des drogues et des virus" Grasse, 11-15 sept, 2001, Paris, 2002, P. 397-401.

267. Edwards, R. The problem of tobacco smoking / R. Edwards // ABC of smoking cessation BMJ. 2004. - Vol. 328. - P. 217-219.

268. Ewig S. Towards a sensible comprehension of severe community-acquired pneumonia / S. Ewig, M. Woodhead, A. Torres // Intensive Care Med. — 2011 — vol. 37, №2.-p. 214-223.

269. Effect of preoperative smoking intervention on postoperative complications: a randomized clinical trial / A.M. Moller, N. Villebro, T. Pedersen, H. Tonnesen // Lancet. 2002. - Vol. 359. - P. 114-117.

270. Effect of Sex and AIDS Status on the Plasma and Intrapulmonary Pharmacokinetics of Riphampicin / Jr. J.E. Conte, J.A. Golden, J.E. Kipps et al. // Clinical Pharmacokinetics. 2004. - Vol. 43, № 6. - P. 395-404.

271. Eisner, M.D. Passive Smoking, Lung Function and Public Health / M.D. Eisner, F. Forastiere // Am.J. Respir. Crit. Care Med. 2006 - Vol. 173. - P. 11841185.

272. Enarson, D.A. Providing and monitoring quality service for smoking cessation in tuberculosis care. Educational Series: Number 6 in the series / D.A Enarson, K. Slama, C.-Y. Chiang // Int. J., Tuber. Lung Dis. 2007. - Vol. 11, № 8.-P. 838-847.

273. Environmental tobacco smoke and adult-onset asthma: a population-based insident case-control study / M.S. Jaakkola, R. Piipari, N. Jaakkola, J.JK. Jaakkola. // Am. J. Pablic. Health. 2003. - Vol. 93(2). - P. 1055-2060.

274. Evans W.K. Computed Tomography Screening for Lung Cancer without a Smoking. Cessation Program not a cost-Effective Idea / W.K. Evans, M.C. Wolfson // J. Thorac Oncol. - 2011. - Vol. 6, №11. - p. 1781-1783.

275. Ertel, A. The Differential Effect of Cigarette Smoke on the Growth of Bacteria. Found in Humans / A. Ertel, R. Eng, S.M. Smith / Chest. 1991. - Vol. 100(3).-P. 628-630.

276. Estimates of global and regional smoking prevalence in 1995, by age and sex / P. Jha, M.K. Ranson, S.N. Nguyen, D. Yack // Am.J. Public Health. 2002. -Vol. 92-P. 1002-1006.

277. Etiology of community acquired pneumonia in a Turkish tertiary care center / Z.A. Aytemur., C. Kayalar, A. Sayiner., A. Tunger / European Respiratory Society, Annual Congress: abstracts (Madrid, Spain, 1999)- 539 s.

278. Extensively drug resistant tuberculosis: Back to the future? / G.B. Migliori, G. Sotgiu, C. Lange, R. Centis // Eur Respir. J.- 2010-Vol. 36, № 3-P. 475-477.

279. Ezzati, M. Estimates of global mortality attributable to smoking in 2000 / M. Ezzati. A.D. Lopez / Lancet. 2003 - Vol. 362, № 9387. - P. 847-852.

280. Factors affecting sputum conversion time I patients with smear positive tuberculosis / N. Durmus, M.S. Ucar, F. Ozturk et al. // European Respiratory Society, Annual Congress Abstracts (Stockholm 2007), 439 s.

281. Factors associated with unknown a etiology in patients with community-acquired pneumonia / S. Ewig, A. Torres, M.M. Angeles et al. // Eur. Respir. J. -2002. Vol. 20. - P. 1254-1262.

282. Factors effecting exacerbation rates in patients with COPD / N.A. Halis, T. Demir, N. Yildirim, S. Vmut // European Respiratory Society, Annual Congress Abstracts .(Munich 2006), 175 s.

283. Factors influencing sputum smear and culture conversion time among patients with new case pulmonary tuberculosis / M. Guler, E .Unsal, B. Dursun et al. // Intern. J. Clinical Practice. 2007. - Vol. 61, № 2. - P. 231-235.

284. Fainstein, V. Bacterial adherence to pharyngeal cell in smokers, nonsmokers, and chronic bronchitis / V. Fainstein, D.M. Musher / Infect. Immun. 1979. Vol. 26(1).-P. 178-182.

285. FAO Issues in the global tobacco economy. Selected case studies: Raw materials, tropical and horticultural product service. Rome : Commodities and Trade Division, FAO, UN, 2003. - 148 p.

286. Farrer, S. Alternative cigarettes may deliver more nicotine than conventional cigarettes / S. Farrer // NIDA Note. 2003. - Vol. 18, № 2. - P. 8-10.

287. Fayaz, M. Retrospective audit of community acquired pneumonia in adults admitted to a district general hospital in England / M. Fayaz, R. Elis // European Respiratory Society, Annual Congress : abstracts (Munich, 2006). 166 s.

288. Fernansez, L. Smoking prevalence among high school students in a tobacco producing region / L. Fernansez, D. Quilala // European Respiratory Society, Annual Congress : abstracts (Stockholm 2007). 640 s.

289. Flodin, U. Non-sensitizing air pollution at work-places and adult onset asthma / U. Floding, P. Jonson // Int. Arch. Occup Environ Health. 2003. - Vol. 77.-P. 17-22.

290. French expert's conference on control of smoking during perioperative period / B. Dautzenberg, V. Trosini-Desert, M. Riquet, L. Munoz // European Respiratory Society, Annual Congress : abstracts ( Munich, 2006). 799 s.

291. Freund, K.M. The health risks of smoking. The Framingham study: 34 years of follow up / K.M. Freund // J. Smok. Relat. Disord. - 1994. - Vol. 5, № 2. - P 137-138.

292. Friedman, H. Microbial Infections Immunomodulation and Drug of Abuse / H. Friendman, C. Newton, T.W. Klein // Clinical Microbiology Reviews. 2003. -Vol. 16, №2.-P. 209-219.

293. Friedman, L.C. How tobacco-friendly science escape scrutiny in the courtroom / L.C. Friedman, R.A. Daynard, C.N. Banthin // Am. J. Public Health. -2005. Vol. 95, Suppl. 1. — P. 16-20.

294. Gagneux, S. Fitness cost of drug resistance in Mycobacterium tuberculosis / S. Gagneux // Clin. Microbiol. Infect. 2009, Suppl. 1. - P. 66-68.

295. Gashynova, K. Nosocomial pneumonia: most frequent infecting agents and patients smoking status / K. Gashynova, K. Bogatska // European Respiratory Society, Annual Congress Abstracts (Stockholm 2007), 410s, P. 2420.

296. Gawley, S. Smoking in pregnancy -the size of our challenge / S. Gawley, M.E. Cupples // Ulster Med. J. 2002. - Vol. 71, № 1. - P. 17-21.

297. Global incidence of multidrug resistant tuberculosis / M. Zignol, M.S. Hosseini, A. Wright et al. // The Journal of infectious diseases. - 2006. - Vol. 194.-P. 479-485.

298. Gratziou, C. Smoking cessation and prevention / C. Gratziou, P. Tonnesen // Eur. Respir. Mon. 2006. - Vol. 38. - P. 242-257.

299. Grob, B. Hohenleutner U. Rauchen-Auswirkungen ouf die Haut / B. Grob, M. Landthaler // JDDG. 2003. - Vol. 1, № 10. - P. 801-809.

300. Gurzhiy, O.V. Mucociliary clearance in patient with chronic bronchitis / O.V. Gurzhiy, T.V. Kireyeva // European Respiratory Society, Annual Congress Abstracts, (Copenhagen, 2005,). 200s.

301. Gupta, K.B. Association between smoking and tuberculosis / K.B. Gupta, R. Gupta // Indian J. Tuberc. 2003. - Vol. 50, № 5. - P. 5-7.

302. Harris, J.E. The continuum-of-addiction: cigarette smoking in relation to price among Americans aged 15-29 / J.E. Harris., S.W. Chang // Health Econ. -1999.-Vol. 8.-P. 81-86.

303. Hassmiler, K.M. The association between smoking and tuberculosis / K.M .Hassmiler // Salud. Publica Mex. 2006. - Vol. 48, Suppl. 1. -201-216 s.

304. Haustein, K.-O. Tobacco or Health / K.-O. Haustein. B.; N.Y. : Springer, 2003.-446 p.

305. Health seeking behaviour of new smear - positive TB patients under a DOTS programme in Tamil Nadu, India, 2003 / J. Selvam, F. Wares, M. Perumal et al. // Intern. J. Tuberc. And Lung Diseas. - 2007. - Vol. 11, №2. - P. 161-167.

306. Henningfield, J.E. Tobacco industry litigation position on adduction: continued dependence on past views / J.E. Henningfield, A.Ch. Rose, Z. Mitch // Tobacco control. 2006. - Vol. 15(Suppl.4). - iv.27 - iv.36.

307. Hessel, P.A. Relationship between silicosis and smoking / P.A. Hessel, J.F. Gamble, M. Nicolich// Scand. J. Work, Environ. And Health. 2003. - Vol. 29, № 5.-P. 329-336.

308. Higman, D.J. Smoking and vascular reactivity / D.J. Higman, J.T. Powell // J.Smok.Relat. Disord. 1994. - Vol. 5, № 3. - P. 157-162.

309. Hoffmann, D. The changing cigarette, 1950-1995 / D.Hoffmann, I. Hffmann // J. Toxical Environ. Health. 1997. - Vol. 50, № 4. - P. 307-364.

310. Human immunodeficiency virus, smokihg and selfrated health in Harare, Zimbabwe / S.S. Munyati, N. Redzo, E. Dauya et al. // Int. J. Tuberc. Lung Dis. -2006.-Vol. 10, № 11.-P. 1279-1285.

311. Identifying pulmonary tuberculosis in emergency rooms: a decision instrument for rapid patient isolation / A. Hamzaoui, P. Lesprit, B. Maitre et al. // European Respiratory Society, Annual Congress (Stockholm, 2007,) Abstracts, P. 2689.

312. Idiopathic Pulmonary Fibrosis: Outcome in Relation to Smoking Status / K.M., Antoniou, D.M. Hansell, M.B. Rubbens.fet al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2008. - Vol.177, № 2. - P. 190-194.

313. Impact of socioeconomic factors upon in hospital tuberculosis management / Y. Rosati, G.P. Mattioli, G. Carosella et al. // European Respiratory Society, Annual Congress Abstracts, (Vienna, 2003), P. 3304.

314. Impact of the Smoking on Pulmonary Tuberculosis Process Course / Y.S. Belova, S.Z. Bektassov, Z.I. Kumekbaeva, S.N. Auezova. // European Respiratory Society, Annual Congress (Copenhagen, 2005,) Eur. Respir. J.2005, P. 26: Suppl. 49,419 s.

315. Influence of smoking in pulmonary tuberculosis / El.W. Khattabi, A. Aichane, H. Afif, A. Hebbazi // European Respiratory Society, Annual Congress Abstracts (Barcelona 2010), 555 s, P. 3050.

316. Influence of tobacco, smoking on quality of life in patients with asthma / O.A. Sukhovskaya, V.l. Trofimov, A.B. Labuzova // European Respiratory Society, Annual Congress Abstracts. (Vienna,2003), 195 s

317. Intensive smoking cessation intervention reduces mortality in high risk smokers with cardiovascular disease/ S.M. Mohinddin, A.N. Mooss, C.B. Hunter et al. // Chest. - 2007. - Vol. 131(2). - P. 446-452.

318. Interaction of pneumolysin sufficient and deficient isogenic variants of Str. pneumoniae with human respiratory mucosa. / C.F. Rayner., A.D. Jackson, A. Rutman et al. // Infect. Immun. - 1995. - Vol. 63. - P. 442-447.

319. Interazioni tra fumo di tobacco e farmaci / V. Zaga, M. Mura, S. Tripodi et al. // Tobaccologia. 2005. - №4. - P. 28-34.

320. Interspecies Interactions within Oral Microbiol Communitis / H.K. Kuramitsu, X. He, R. Lux, M.H. Anderson et al. / Microbiology and Molecular Biology Reviews, Decembe. 2007. - Vol. 71, № 4. - P. 653-670.

321. Ionescu J. Influenta fumului de tutun asupra evolutiei tuberculozei pulmonare experimentale / J. Ionescu, P. Calbenu, L. Lutescu // Pneumoftizilogia-1976. v.25, №4, - P. 237-244.

322. Is there any effect of tobacco on pulmonary tuberculosis? / S. Attia, L. Boussofara, L. Fekih et al. // European Respiratory Society Annual Congress Abstracts, (Munich 2006), 249 s.

323. Jaakkola, M.S., Environmental tobacco smoke and respiratory diseases / in Respiratory Epidemiology in Europe / M.S Jaakkola. Edited by I.Annesi-Maesano, A. Gulsvik and G. Viegi. ER Monograph, 2000. - Vol. 5, monograph 15. -P. 322-383.

324. Jarvis, W.R. The epidemiology of colonization / W.R. Jarvis // Infection Control and Nosocomial Colonization. 1996. - Vol. 17. - P. 47-52.

325. Judin, A. Late results of surgical treatment of lung tuberculosis in northern Poland / A. Judin, J. Skokowski, J.M. Stonudski // ERS Annual Congress, (Stockholm, 2002) // Eur. Respir. J. 2002. - 20, Suppl. 38. - 365 s.

326. Kayemle, J.M. Impact of tobacco on pulmonary tuberculosis / J.M. Kayemle, B. Kalengele // European Respiratory Society, Annual Congress Abstracts, (Stockholm 2007), 431 s.

327. King, T.E. Bronchiolitis / T.E. King. // Interstitial Lung disease (ed. D. Oliveri, R.M. de Bois.). 2000. - Vol. 5, ERS Monograph 44.- P. 244-266.

328. Klein, D.L. Pneumococcal disease and the role of conjugate vaccines / D.L. Klein // Microb. Drag. Resist. 1999. -Vol. 5, № 2. - P. 147-157.

329. Kliiman, K. Predictors of Extensively Drug Resistant Pulmonary Tuberculosis / K. Kliiman, A. Altraja // Annual Intern. Med. 2009. - Vol. 150, № 11.-P. 766-775.

330. Kliiman, K. Predictors and mortality associated with treatment default in pulmonary tuberculosis / K. Kliiman, A. Altraja // Intern. J. Tuberc. Lung. Dis. -2010. Vol. 14, № 4. - P. 454-463.

331. Kolappan, C. Tobacco smoking and pulmonary tuberculosis / C. Kolappan, P.O. Gopi // Thorax. 2002. - Vol. 57. - P. 964-966.

332. Kotian, M. Modified medium for the rapid growth of Mycobacterium tuberculosis / M. Kotian, P.G. Shivananda, K.N.A. Rao // J. Roy. Sec. Med. -1983. Vol. 76, № 6. - P. 530-531.

333. Kosova, E. The tobacco smoking influence on parodontic inflammation in patients with COPD / E. Kosova, 1. Orekhova, N. Shaporova // European Respiratory Society, Annual Congress Abstracts (Stockholm 2007), 167 s.

334. Kotov, A.Y. Levels of IL-ip and INF-a production in patients with lung tuberculosis / A.Y. Kotov, A.C. Sumbirtsev, B.E. Knoring // European Respiratory

335. Society, Annual Congress (2002, Stockholm) // Eur. Respir. J. 2002. - Vol. 20, Suppl. 38.-315 s

336. Kroon, L.A. Drug interactions with smoking / L.A. Kroon // Am J. Health Syst Pharm. 2007. - Vol. 64 (18). - P. 1917-1921.

337. Kuznar, B.M. The influence of lung term smoking on respiratory clinical symptomatic / B.M. Kuznar, H. Batura-Gabtyel // European Respiratory Society, Annual Congress (Stockholm 2002) // Eur. Respir. J.-2002. -20, Suppl.38. 327 s.

338. Lalvani A. T- cell and tuberculosis: beyond interferon gamma / A. Lalvani, K.A. Millington // J. Infect. Dis.- 2008. - Vol. 197. - P. 941-943.

339. Lam, W.K. Lung cancer in Asia women the environment and genes / W.K. Lam //Respirology. - 2005. - Vol. 10, № 4. - P. 408-417.

340. Law M.R. Environmental tobacco smoke and ischemic heart disease / M.R. Law, N.J. Wald // Prog. Cardiovase Dis. 2003. - Vol. 46. - P. 31-38.

341. Lefebvre N. Risk factors for among tuberculosis cases: analysis of European surveillance data / N. Lefebvre, D. Falzon // Eur. Respir. J. 2008. - Vol. 31. - P. 1256-1260.

342. Lerman, C. Treating tobacco dependence: state of the science and new directions / C. Lerman, F. Patterson, W. Berrettini // J.Clin. Oncol. 2005. - Vol. 23.-P. 311-316.

343. Lethal interaction: the colliding epidemics of tobacco and tuberculosis / P. Madhukar, M. Alladi, D. Keertan et al. // Expert Review of Anti Infective therapy. - 2007. - Vol. 5, № 3. - P. 385-391.

344. Lewis, D.R. Lung disease mortality in the United States: the National Longitudinal Mortality Study / D.R. Lewis, L.X. Clegg, N.J. Johnson // Intern. J. Tuberc. Lung Dis. 2009. - Vol. 13, № 8. - P. 1008-1014.

345. Lewis, J.G. Alcohol consumption and Smoking habits in male patients with pulmonary tuberculosis / J.G. Lewis, D.A. Chamberlain // Brit. J. prev. soc. Med. -1991.-Vol. 17.-P. 149-155.

346. Limitation of cigarette consumption by CYP 2A6 4, 7 and 9 polymorphisis / N. Minematsu, H. Nakamura., M. Furnuchi et al. / Eur. Respir. J. 2006. - Vol. 27. - P. 289-292.

347. Loeb, M.B. Community acquired pneumonia in older people / M.B. Loeb // J. Am. Geriatr. Soc. - 2003. - Vol. 51, № 4. - P. 539-543.

348. Low serum concentration of anti-tuberculosis drug and determinants of their serum levels / S.-W. Um, S.W. Lee., S.Y. Kwon et al. // The Intern. J. of Tuberc. and Lung Dis. 2007. - Vol.11, № 9. - P. 972-978.

349. Maartens, G. Tuberculosis / G. Maartens, R.J. Wilkinson // Lancet. 2007. -Vol. 370.-P. 2030-2043.

350. Mackey, Ju. The Tobacco atlas / Ju. Mackey, M Eriksen, O. Shafey / Atlanta : American Cancer Society. 2006. - 128 p.

351. Mahmud, Azra. Effect of smoking on arterial stiffness and pulse pressure amplification / Azra Mahmud, John. Feely // Hypertension. 2003. - Vol. 41, № l.-P. 183-187.

352. Maier, L.A. Is smoking beneficial for granulomatous lung diseases? / L.A. Maier // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2004. - Vol. 169. - P. 893-895.

353. Management of spontaneous pneumothorax: state of the art / J.-M. Tschopp, R. Rami-Porta, M. Noppen et al. // Eur. Respir. J- 2006- Vol. 28- P. 637-650.

354. Mannino, D.M. Global burden of COPD: risk factors, prevalence, and future trends / D.M. Mannino, A.S. Buist // Lancet. 2007. - Vol. 370. - P. 765-773.

355. March-Ayuela, P. Correspondence. Passive smoking and risk of pulmonary tuberculosis in children / P. March-Ayuela, R. Rey-Duran // Int. J. Tuberc. Lung Dis. 1997. - Vol. 1, № 5. - P. 482-483.

356. Maigliori G.B. Tuberculosis: an ancient and evergreen disease / G.B. Migliori, D. Ambrossio, R. Centis // Eur. Respir. Rev. 2011 - Vol. 20 (120). - p. 69-70.

357. Matthew, J. Peters should smokers be refused surgery ? / J. Matthew // BMJ. -2007.-Vol. 334.-P. 20.

358. Maurya, V. Smoking and tuberculosis: an associated over looked / V. Maurya, V.K. Vijayan, A. Shah // Int.J. Tuberc. Lung Dis. 2002. - Vol. 6, № 11. -P. 942-951.

359. Mc Donald, L.J. Cigar smoke particle deposition in the lung and smokers perceptions of smoke inhalation / L.J. Mc Donald // J. Nucl. Med. 2002. - Vol. 43, №5.-P. 120.

360. Medical and social status of "hopeless" drug resistant TB cases / A.L. Khanin, LB. Viktorova, S.A. Dolgikh, V.D. Gidetzkaya // European Respirator}' Society, Annual Congress Abstracts, (Stockholm 2007), 701 s.

361. Medical students and the habit of Smoking in Romania / Mihaltan F., Ulmeanu R., Halic E. et al. // European Respiratory Society, Annual Congress (Berlin, 2001) // Eur. Respir. J. 2001. - Vol. 18, Suppl. 33. - 448 s.

362. Micobacterial flora in TB patients / Zalutskaya, L.K. Surkova, A.N. Nicolenko, E.R. Sahalchyk // European Respiratory Society, Annual Congres Abstracts (Munich 2006), 506 s.

363. Microbiologic Determinants of Exacerbation in Chronic Obstuctive Pulmonary Disease / A. Rosell, E. Monso, N. Soler et al. / Arch. Intern. Med. -2005. Vol. 165, apr.25. - P. 891-897.

364. Milojkovic, L. Ecological problems and chronic bronchitis tobacco smoke as risk for getting this illness / L. Milojkovic // European Respiratory Society, Annual Congress,, (Stockholm, 2002) // Eur. Respir. J. - 2002. - Vol. 20, Suppl. 38.-577s.

365. Minnikin, D.E. The biology of mycobacteria / D.E. Minnikin. London, New York : Acad. Press., 1982. - P. 95-184.

366. Mortality in relations to smoking: 50 years observations on male doctors / R. Doll, R. Peto, J. Boreham, I. Sutherland // BMJ- 2004- Vol. 328- P. 1519-1527.

367. Most Ulcer perforations are caused by smoking / C. Svanes, J.A. Soreide, A. Skarstein et al. // Scand. J. Gastroenterol -1995- Vol. 30, № 206- P. 76-79.

368. Mc Neill, A. Tobacco use and effects on health /in Tobacco or health in the European Union. Past, present and future / A. Mc Neill / UK : European Communities, 2004. P. 25-68.

369. Nagom-Obradovic, L. Evaluation of smoking habits among physicians / L. Nagom-Obradovic, V. Petrovic. B. Illic Milenkovic / European Respiratory Society, Annual Congress (Berlin 2001) //Eur. Respir J. -2001. Vol. 18, Suppl. 33.-446 s.

370. Nasopharyngeal co -colonization with Staph, aureus and Strept. pneumoniae in children is bacterial genotype independent / D.C. Melles, D. Bogeart., R. Gorkink et al. / Microbiology- 2007- Vol. 153-P. 686-692.

371. Nawrot, T.S. Update in Environmental and Occupational Medicine / T.S. Nawrot, A. Nemmar, B. Nemery / Am. J. Respir. Crit. Care Med .- 2007. Vol. 175, №8.-P. 758-762.

372. Negative influence of parent-smokers on their children-future smokers / D. Kovanovic, D. Tuluburich, D. Ivadinovich et al. // European Respiratory Society,

373. Annual Congress (Stockholm 2002) // Ers. Respir. J. 2002. - Vol. 20, Suppl. 38. - 136s.

374. Nesterovich, S. Cytokines levels of blood and sputum in COPD exacerbation / S. Nesterovich, E. Bukreeva // European Respiratory Society, Annual Congress Abstracts, (Barcelona 2010), p.2887, 522 s.

375. New and emerging etiologies for community-acquired pneumonia with implications for therapy: a prospective multicenter study of 359 cases / M.J. Fang, M. Fine, J. Orloff et al. // Medicine. 1990. - Vol. 69. - P. 307-316.

376. New perspectives on community- acquired pneumonia in 388, 406 patients. Results from a nationwide mandatory performance measurement programme in health-care quality / S. Ewig, N. Birkner, R. Strauss et al. // Thorax. 2009. -Vol. 64.-P. 1062-1069.

377. New recommendations for duration of respiratory isolation based on time to detect Mycobacterium tuberculosis in liquid culture / S.R. Ritchie, A.C. Harrison, R.H. Vaughan et al. // Eur. Respir. J. 2007. - Vol. 30. - P. 50-507.

378. Nicod, L.P. Lung defences: an overview / L.P. Nicod // Eur. Respiratory review. 2005. - № 14. - P. 45-50.

379. Nicotine fix. Tiny levels of nicotine kill the tuberculosis bacterium, say researchers.// New Scientist. 2001. - May, 22.

380. Niederman, M.S. Bacterial adherence as a mechanism of airway colonization / M.S. Niederman / Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 1989. - Vol. 8.-P. 15-20.

381. Nonspecific airway reactivity in cigarette smokers / J.B.M. Mullen, B.R. Wiggs, J.L. Wright et al. // Amer. Rev. Resp. Dis.- 1986- Vol.133, № 1-P. 120125.

382. Noppen, M. Pheumothorax / M. Noppen, F. Schramel // Eur. Respir. Monograph. 2002. - Vol. 7, monograph 22. - P. 279-296.

383. Novotny, T. Consumption and production waste: Another externality of tobacco use / T. Novotny, F. Zhao// Tobacco Control- 1999- vol. 8- P. 75-80.

384. Occupational and Environmental Factors and Idiopathic Pulmonary Fibrosis in Japan / Y. Miyak, S. Sasaki, T. Yokoyam et al. // Annals of Occupational Hygiene. 2005. - Vol. 49, № 3. - P. 259-265.

385. One size does not fit all: how the tobacco industry has altered cigarette design to target consumer groups with specific psychological and psychosocial needs / B. Le Cook, G.F. Wayne, L. Keithlyet al. // Addiction. 2003. - Vol. 98, № 11.-P. 1547-561.

386. Ozturk, A.B. Smoking and pulmonary tuberculosis: a case control study / A.B. Ozturk, Z. Kilicarslan, H. Issever // European Respiratory Society, Annual Congress Abstracts, (Copenhagen, 2005),-№ 1221.

387. Panjabi, R. Recurrent tuberculosis and its risk factors: adequately treated patients are still at high risk / R. Panjabi, G. W. Comstock, J.E. Golub // Intern. J. Tuberc. Lung Dis. 2007. - Vol. 11, № 8. - P. 828-837.

388. Parental smoking and lung function in children: an international study / H. Moshammer, G. Hoek, H. Luttmann-Gibson et al. / Am. J. Respir. Crit. Care A/fed -200^ Vol 17^ P ifyklYlVU« ¿*\J\J\J. ? v/ii X / • x. • •

389. Paretti-Natel P. Beyond the U-curve: The relationship between sport and alcohol, cigarette and cannabis use in adolescents / P. Paretti-Natel, F. Beck, S. Legleye // Adduction. 2002. - Vol. 97, № 6. - P. 707-716.

390. Patients stratification in the management of acute bacterial exacerbation of chronic bronchitis: the role of levofloxacin 750 mg / F.J. Martinez, R.F. Grossman, Zadeikis et al. // Eur. Respir. J. 2005. - Vol. 25. - P. 1001-1010.

391. Patterns of allelic loss differ in lung adenocarcinomas of smokers and nonsmokers / A.Ch. Powell, R. Bueno, C.F. Borzuk Caracta et al. // Lung cancer. 2003. - Vol. 39(1). - P. 23-29.

392. Pyankov, V. Nicotine dependence in Russian patients with severe COPD / V. Pyankov, Y. Shuyasova // European Respiratory Society, Annual Congress Abstracts, (Stockholm 2007), 168 s.

393. Pechacek T.E. Commentary: how acute and reversible are the cardiovascular risks of secondhand smoke? / T.E. Pechacek, G. Giovino // BMJ. 2004. - Vol. 328.-P. 980-983.

394. Performance Standards for Antimicrobial Disk Susceptibility Tests // CLSI. 2005. - Vol. 25, №1 - P. 20-55.

395. Persistent colonization by Haemophilus inluenzae in Chronic Obstructive Pulmonary Disease / T.F. Murphy, A.L. Brauer, Schiffmacher, S. Sethi // Am. J. Respire. Crit. Care Med. August 2004. - Vol. 170(3). - P. 266-272.

396. Peto, R. Tobacco the growing epidemic / R. Peto, Z. M. Chen., J. Boreham //Nat. Med. - 1999. - № 5. - P. 15-17.

397. Phlegm production and lung function among cigarette smokers changing tar groups during the 1970 s. / H. Peach, D.M. Hayward, D.R. Ellard et al. // J. Spid. Commun Hlth. 1986. - Vol.40. - P. 110-116.

398. Piatti, G. Bacterial adherence in smokers and nonsmokers / G. Piatti, T. Gazzola, L. Allegra // Pharmacological Research. December, 1997. - Vol. 36, № 6.-P. 481-488.

399. Pneumonia in women-smokers / Ma. Percinkovski et al. // European Respiratory Society, Annual Congress Abstracts (Stockholm 2007), -166s.

400. Picciolo S. Inguinamento out door e da fumo di tobacco: ossidanti e antiossidanti / S. Picciolo, V. Zaga // Tabaccologia. 2006- №3 - p. 31-37.

401. Poverty and the economic effects of TB in rural / S. China Jackson, A.S. Sleigh, G-Y. Wang, X-L. Liu // Int. J. Tuberc. Lung Dis. 2006 - Vol. 10, № 10. -P. 1104-1110.

402. Predictive value of image cytometry for diagnosis of lung cancer in heavy smokers / S. Xing, B. Khanavkar, J.A. Nakhosteen et al. // Eur. Respir. J. 2005. -Vol.25.-P. 956-963.

403. Predictors of relapse among pulmonary tuberculosis patients treated in a DOTS programme in South India / A. Thomas, P. G. Gopi, T. Santha et al. // Int. J. Tuberc. Lung Dis. 2005. - Vol. 9, № 5. - P. 556-561.

404. Prescott, E. Mortality in men and women in relation to smoking / E. Prescott, J. Vestbo // Am. J. Respir. Crit. Care Med.-1997- Vol. 155, № 4. P. 547-552.

405. Prevalence and 20-year trends of chronic bronchitis, bronchial abstruction and asthma in Finland /P. Jousilahti, T. Vasankari, T. Petays et al. // European Respiratory Society, Annual Congress Abstracts (Vienna, 2003), 794 s.

406. Prevalence of smoking among high school students in Bulgaria: social and economic aspect / F. Shterev, N. Mateva, R. Ivancheva, Z. Iankova // European Respiratory Society, Annual Congress Abstracts, (Stockholm 2007),- 640 s.

407. Primary drug resistance in pulmonary tuberculosis / M. Fijalkowski, M. Rubczynska, E. Naparta-Kapusta, A. Rul // European Respiratory Society, Annual Congress : abstracts (Stockholm, 2007). P. 4116.

408. Prior lung disease and risk of lung cancer in a large prospective study / A.J. Littman, M.D. Thornquist, E. White et al. // Cancer Causes and Control. 2004. -Vol. 15, № 8.-P. 819-827.

409. Prior lung disease and risk of lung cancer in women / A. Kubik,, P. Zatloukal, L. Tomasek et al. // European Respiratory Society, Annual Congress Abstracts (Copenhagen, 2005),-p. 381.

410. Proportion of community-acquired pneumonia cases attributable to tobacco smoking / J. Almirall, I. Bolibar, X. Balanzo, C.A. Gonzales // Chest. 1999. -Vol. 116.-P. 375-379.

411. Pneumonia. Ed. by A. Torres and M. Woodhead / Eur. Respir. Monograph, 1997, №2, monograph 3 262p.

412. Pulmonary tuberculosis in narghile (water pipe) lighters / M. Kamel, H. Elyes, B. Sophia et al. // European Respiratory Society, Annual Congress (Stockholm, 2002) // Eur. Respir J. 2002. - 20, Suppl. 38. - 555 s.

413. Quantrill S.J. Smoking habits in HIV positive patients / S.J. Quantrill, B.K. Mandal // European Respiratory Society, Annual Congress Abstracts (Madrid 1999),-555s.

414. Rahman I. Oxidative stress and redox regulation of lung inflammation in COPD /1. Rahman., I.M. Adcock //Eur. Respir. J.-2006- Vol. 28- P. 219-242.

415. Recurrence in tuberculosis: a relapse or reinfection / M.-L. Lambert, E. Hasker, van Deun et al. // Lancet Infect. Dis. 2003. - Vol. 3. - P. 282-287.

416. Relapse prevention interventions for smoking cessation / P. Hajek, l.F. Stead, R. West et al. // Ann. Intern. Med. 2009. -Vol. 51(2). - JC1-11.

417. Relation between smoking habits and tuberculin skin test reactivity / G. Drakonakis, A. Safuris, P. Siskas et al. // European Respiratory Society, Annual Congress: abstracts ( Copenhagen, 2005). — № 2625.

418. Rennard, SI. Inflammation in COPD: a link to systematic comorbidities / SI. Rennard // Eur.Respir. Rev. 2007. - Vol. 16. - P. 91-97.

419. Resistance of respiratory tract Streptococcus pneumonia strains / V. Kotevska., A. Kaftandzieva, N. Panovski et al. // European Respiratory Society, Annual Congress ( Stockholm 2002). Eur. Respir. J. - 2002. Vol.20 - Suppl. 38. -358 s.

420. Resistant tuberculosis and accompanying diseases / M.M.Percinkovski, M.M. Danilovic, S.R. Krstic. et al. // European Respiratory Society, Annual Congress (Stockholm 2002) // Eur. Respir. I.- 2002- Vol. 20, Suppl. 38-360 s.

421. Respiratory symptoms in young adults should not be over looked / M.S. Iaakkoba, J.J.K. Iaakkoba, P. Ernst, M.R. Beaklake // Amer. Rev. resp. Dis. 1993 -Vol. 147, № 2.-P 359-366.

422. Review: Novel targets in the management of pneumonia / L.A. Diaz., E.M. Mortensen, A. Anzueto, M.I. Restrepo // Therapeutic Adv: Respir. Dis. 2008. -Vol. 2, №6.-P. 387-400.

423. Richards, R. Cigarette smoke, metabolism and lung target cells / R. Richards // The international monitor. 1991. - Vol. 2, № 4. - P. 103-107.

424. Richards T. Can we have safer cigarettes? / T. Richards // Brit. Med. J. -1984. Vol. 289. - P. 1374-1375.

425. Risk factors associated with default among new pulmonary TB patients and social support in six Russian regions / W.M. Jakubowiak, E.M. Bogorodskaya, E.S. Borisov, E.K. Kourbatova // Int. J. Tuberc. Lung Dis. 2007. - Vol. 11, № 1. -P. 46-53.

426. Risk factors for chronic obstructive pulmonary disease mortality in Chinese adults / K.H. Reilly, D. Gu, X. Duan et al. // Am. J. Epidemiol. 2008. - Vol. 168, №8-P. 998-1004.

427. Risk factors for life-threatening haemoptysis / M. van den Heuvel, Els. C.F. Koegelenberg et al. // The Intern. J. of Tuberculosis and Lung Disease. 2007. -Vol. 11, №8.-P. 909-914.

428. Risk factors for lung cancer among non-smoking women / L. Kreinbrock, M. Kreuzer, J. Heinrick et al. // Int. J. Cancer-2002- Vol.100, № 6- P. 706-713.

429. Risk factors for multidrug resistant tuberculosis in a tuberculosis unit in Madrid, Spain //1. Suarez-Garsia, A Rodriguez-Bianco, J. L. Vidal-Perez et al. // Eur. J. Clin, microbiol. Infect. Dis. - 2009. -Vol. 28, № 4. - P. 325-330.

430. Risk factors of postoperative nosocomial pneumonia after lung resection / B. Planquette, F. Barthes Le Pimpec, D. Wermert et al. // European Respiratory Society, Annual Congress Abstracts (Stockholm 2007), -50 s.

431. Risk factors for pulmonary tuberculosis in Estonia / M. Tekkel, M. Rahu, H.-M. Loit, A. Baburin // Int. J. Tuberc. Lung Dis. 2002. - Vol. 6, № 10. - P. 887-894.

432. Risk factors for Rifampin Monoresistant Tuberculosis / R. Ridzon, C.G. Whitney, M.T. Mekenna et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1998. - Vol. 157, №6.-P. 1881-1884.

433. Risk of tuberculosis from exposure to tobacco smoke: a systematic review and meta-analysis / M.N. Bates, A. Khalakdina, M. Pai et al. // Arch Intern Med. 2007. - Vol. 167, № 4. - P. 335-342.

434. Rodgman, A. The composition of cigarette smoke: A retrospective, with emphasis on polycyclic components / A. Rodgman, C.J. Smith, T.A. Perfetti // Hum. And Exp. Toxicol. 2000. - Vol. 19, № 10. - P. 573-595.

435. Role of tumour necrosis factor-a receptor p75 in cigarette smoke-induced pulmonary inflammation and emphysema / A.I. D'hulst, K.R. Bracke, T. Maes et al. // Eur. Respir. J. 2006. - Vol. 28. - 102-112.

436. Ross, M.N. Occupational respiratory disease in mining / M.N. Ross, J. Murray// Occupational Medicine. Vol. 54, № 5. - P. 304-310.

437. Ross, H. The economics of tobacco and tobacco control in the European Union / H. Ross // Tobacco or health in the European Union: Past, Present and Future. European Communities, 2004. - p. 69-98.

438. Rubanik, T.V. The post tuberculosis lung changes as risk factor of the community - acquired pneumonia delayed course / T.V. Rubanik, N.L. Shaporova, V.I. Trofimov // European Respiratory Society, Annual Congress Abstracts (Munich, 2006), - 351 s.

439. Safaa, M. Wafy. Risk factors for community acquired pneumonia in hospitalized adult patients, a case - control study / Wafy M. Safaa, Mohame A. Aliae // European Respiratory Society, Annual Congress Abstracts (Munich, 2006),-321s.

440. Sarcoidosis: social predictors of severity at presentation / D.L. Rabin., B. Thompson, K.M. Brown et al. / Eur. Respir. J.- 2004- Vol. 24- P. 601-608.

441. Schein, J.R. Cigarette smoking and clinically significant drug interactions / J.R. Schein // The Annals of pharmacotherapy- 1995- Vol. 29(11)-P. 1139-1148

442. Schifft, H. Stopping smoking slows accelerated progression of renal failure in primary renal disease / H. Schifft, S. Lang, R. Fischer //J. Nephrol. 2002. -Vol. 15, №3.-P. 270-274.

443. Schluger, N.W. Tuberculosis drug resistance in Europe: sunny days, but clouds on the horizon ?/ N.W. Schluger // Eur. Respir.J.-2007-Vol.30-P.825-827.

444. Shchukina, T.V. The tobacco smoking influence on the community -acquired pneumonia / T.V. Shchukina, V.T. Trofimov, O.I. Karpov // European Respiratory Society, Annual Congress Abstracts (Munich, 2006), - 247 s.

445. Selected biological and behavioral risk factors associated with pulmonary tuberculosis / C. Kolappan, P.G. Gopi., R. Subramani, P.R. Naraynan // Intern. J. Tuberc. and Lung Dis. 2007. - Vol. 11, № 9. - P. 999-1003.

446. Sethi, S. Infection as a comorbidity of COPD / S. Sethi // Eur.Respir. J. -2010.-Vol. 35, №6.-P. 1209-1215.

447. Slama, K. Active smoking / K. Slama // in Respiratory Epidemiology in Europe. Edited by I.Annesi-Maesano, A.Gulsvik and G.Viegi ER Monograph, 2000. - Vol. 5, monograph 15. - P. 305-321.

448. Slama, K. An educational series about tobacco cessation interventions for tuberculosis patients: what about other patients? / K. Slama, C.-Y. Chiang, D.A. Enarson // Int.J. Tuberc. Lung Dis. 2007. - Vol. 11, № 3. - P. 244.

449. Slama, K. Helping patients to stop smoking. Educational Series: Number 5 in the series / K. Slama, C.-Y. Chiang, D.A. Enarson // Int. J. Tuberc. Lung Dis. -2007-Vol. 11, №7.-P. 733-738.

450. Slama, K. Introducing brief advice in tuberculosis cervices Educational Series: Number 3 in the series / K. Slama, C.-Y. Chiang, D.A. Enarson // Int J. Tuberc. Lung Dis. 2007. - Vol. 11, № 5. - P. 496-499.

451. Slama, K. Tobacco cessation and brief advice Educational Series: Number 4 in the series / K. Slama., C.-Y. Chiang, D.A. Enarson // Int. J. Tuberc. Lung. Dis. -2007.-Vol. 11; №6. -P. 612-616.

452. Smith, R.G. An appraisal of Potential Drug interactions in Cigarette Smokers and Alcohol Drinkers / R.G. Smith // J. of American Podiatric Medical Association. 2009. - Vol. 99, № 1. - P. 81 -88.

453. Smoke Free Europe makes economic sense. A report on the economic aspects of smoke free policies. Belgium, Brussels : ERS Ltd, 2005. - 45 p.

454. Smoking among pregnant women in Merida / A. Castaner, P. Cordero, D. Gomez et al. // European Respiratory Society, Annual Congress (Stockholm, 2002). Eur. Respir. J. - 2002 - 20, Suppl. 38. - 137 s.

455. Smoking among tuberculosis patients in Kerala, India: proactive cessation efforts are urgently needed / A.S. Pradeepkumar, K.R. Thankappan, M. Nichter // Int. J. Tuberc. Lung Dis. 2008. - Vol. 12, № 10. - P. 1139-1145.

456. Smoking and asthma in adults / R. Piipari, JJK. Jaakkola, N. Jaakkola et al. // Eur. Respir J. 2004. - Vol. 24, № 5. - P. 734-739.

457. Smoking and COPD: whet really are the risks? / S. Marsh, S. Aldington, P. Shirtcliffe et al. // Eur. Respir. J. 2006. - Vol. 28. - P. 883-884.

458. Smoking and drug-resistant tuberculosis / Cristina I. Oprea, Mirela C. Ciontu, Alina V. Halpen et al. // European Respiratory Society, Annual Congress (Vienna, 2003), // Eur. Respur. J.-2003- Vol. 22, Suppl. 45- 525 s.

459. Smoking and mortality from tuberculosis and other diseases in India: retrospective study of 43000 adult male deaths and 35000 controls / V. Gajalakshmi, R. Peto, T.S. Kanaka, P. Jua // Lancet. 2003. - Vol. 362 (9383), Aug. 16.-P. 507-515

460. Smoking and tuberculosis among the elderly in Hong Kong / C. Leung Chi, T. Li, H. Lanitari et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2004. - Vol. 170. - P. 1027-1033.

461. Smoking and tuberculosis in Hond Kong / Leung C.C., Yew W.W., Chan C. K. et al. // Int. J. Tuberc. Lung Dis. 2003. - Vol. 7, № 10. - P. 980-986.

462. Smoking as a risk factor mortality in pulmonary tuberculosis / A. Hirmandpour, M.S. Mirsaedi, S. Zareij et al. // Eur. Respir. J. 2004. - Vol. 24, Suppl. 48.- 191 s.

463. Smoking cessation in patients with respiratory diseases: a high priority integral component of therapy / P. Tonnesen, L. Carrozzi, K.O. Fagerstrom., C. Gratziou et al. // Eur.Respir. J. 2007. - Vol. 29, № 2. - P .390-417.

464. Smoking habits of tuberculosis patients / F. Ozseker, A. Baran, L.Y. Tuncer et al. // European Respiratory Society, Annual Congress Abstracts (Glazgo 2004),-P. 993.

465. Smoking in academic environment / G. Petrescu et al. // European Respiratory Society, Annual Congress Abstracts (Munich. 2006), 701 s.

466. Smoking is associated with an age-related decline in exhaled nitric oxide / J.S. Sundy, D.W. Hauswirth, S. Mervin-Blake et al. // Eur. Respir. J. 2007. -Vol. 30, №6.-P. 1074-1081.

467. Smoking makes asthma expensive: a register-lased study in Finland / P. Ikaheimo, T. Tuuponen, J. Kiuttu et al. // The Inter. J. of tuberc. Lang Dis. -2007.-Vol. 11, № 12.-P. 1358-1365.

468. Smoking prevalente at pregnant women and it effects on new borns /1. Munteanu, C. Puscoiu, M. Trenchea et al. // European Respiratory Society, Annual Congress Abstracts, (Stockholm 2007), 640 s.

469. Smoking rates fell significantly in 1998, but continued to vise among young adults // Prim. Care and cancer. 2000. - Vol. 20, № 2. - P. 54-56.

470. Smoking-related lung diseases: a clinical perspective / B. Balbi, V. Cottin, S. Singh et al. // Eur. Respir. J. 2010. - Vol. 35, № 2. - P. 231-233.

471. Smoking status and operative and post operative complication in patients who had undergone resection of pulmonary metastases // C. Pages, M. Garcia, R.

472. Mongil et al. // European Respiratory Society, Annual Congress Abstracts (Stockholm 2007), 166 s.

473. Smoking systemic inflammation and pulmonary function / J.M.Diez, D.Alvaro, S. Mayoralas et al. // European Respiratory Society, Annual Congress : Abstracts ( Munich, 2006). -248s.

474. Socio-economic factors affecting the success of tuberculosis treatment in six counties of Shandong Province, China / L. Xu, R. Gai, X. Wang et al. // Inter. J. Tuberc. Lung Dis. 2010. - Vol. 14, № 4. - P. 440-446.

475. Solak, Z. Evaluation of active and passive smoking in asthma patients / Z. Solak, O. Basoglu, A. Onal // European Respiratory Society, Annual Congress Stockholm 2007, Abstracts. 167 s.

476. Sopori, M. Effects of cigarette smoke on the immune system / M. Sopori // Nat. Rev. Immunol. 2002. - Vol. 2. - P. 372-377.

477. Souef Le, P.N. Abverse effects of maternal smoking during pregnancy on innate immunity in infants / P.N. Le Souef // Eur. Respir. J. 2006. - Vol. 28, № 4.-P 675-677.

478. Species specific pattern of bronchial colonization by H. parainfluenzae in COPD patients / A. Marin, E. Monso, M. Miravitlles et al. // European Respiratory Society, Annual Congress Abstracts, (Barcelona 2010), - 520 s.

479. Skodric-Trifunovic, V.D. The effect of cigarette smoking on pulmonary tuberculosis / V.D. Skodric-Trifunovic, T.R. Rasic-Mitic, D.M. Jovanovic // European Respiratory Society, Annual Congress Abstracts, (Copenhagen 2005), -P. 3209.

480. Steps forward in LRTI and tuberculosis: update from the ERS Respiratory Infections Assembly / F. Blasi, R. Cosentini, G.B. Migliori, W. Boersma.// Eur Respir J. 2009. - Vol. 33, № 6. - P. 1448-1453.

481. Stoleru, M. Is it smoking a risk factor in tuberculosis / M. Stoleru. // // European Respiratory Society, Annual Congress Abstracts (Barcelona 2010), 554 s, P. 3049.

482. Streptococcus pneumonia. Adherence in Rats under Different Degrees and Durations of Cigarette Smoke / T. Özlu, I. Celik, F. Öztuna et al. / Respiration. -2008. Vol. 75, № 3. - P. 339-344.

483. Sanyer, J. Level of FEV as a predictor of all cause and cardiovascular mortality: an effect beyond smoking and physical fitness / J. Sunyer, C.S. Ulrik // Eur. Respir. J. - 2005. - Vol. 25:- P. 587-588.

484. Suppression of pulmonary innate host defense in smokers / C. Herr, C. Beisswenger, C Hess et al. // European Respiratory Society, Annual Congress Abstracts, (Stockholm 2007), 5245, P. 3156.

485. Switching to low tar cigarettes fails to reduce risk of tobacco - related diseases // Oncol. News int. - 2002. - Vol.11, № 11. - P. 30.

486. The adult incidence of asthma and respiratory symptoms by passive smoking in utero or in childhood / T.D. Skorge, T.M. Eagan, G.E. Eide et al. // Am J. Respir. Cit. Care Med. 2005. - Vol. 172. - P. 61-66.

487. The alcohol tobacco relationship: A prospective study among adolescents in six European countries / J.J.L. Wetzeis, S.PJ. Kremers, P.D. Vitoria, H. de Vries // Addiction. - 2003. - Vol. 98, № 12. - P. 1755-1763.

488. The comparison of pulmonary cavities between tuberculosis patients who are / are not smoker and their influence to therapy / M. Ilic, V. Kuruc, S. Pavlovic et al. // European Respiratory Society, Annual Congress Abstracts, (Stockholm 2007), -658s.

489. The effect of smoking on successfully treated pulmonary tuberculosis patients / H. Ponte, D. Moreno, E. Trejo, C. Talamo. // // European Respiratory Society, Annual Congress Abstract (Stockholm 2007), 420 s.

490. The Emergence of drug-Resistant Tuberculosis in New York City / T.R. Frieden, T. Sterling, A. Pablos-Makdez et al. // N Engl. J. Med. 1993. - Vol. 328, №2. -P. 521-526.

491. The effect of cigarette smoke on adherence of respiratory pathogens to buccal epithelial cells. / E.O. Ahmer, S.D. Essery, A.T Saadi, M.W. Raza et al. // FEMS Immunol Med Microbiol. 1999. - Vol. 23(1). - P. 27-36.

492. The European Tobacco Control Report 2007. World Health Organization, 2007.- 153p.

493. The genetic determinants of smoking / V Batra., A.A. Patcar, W.H. Berrettini et al. // Chest. 2003. - Vol. 123. - P. 1730-1739.

494. The influence of smoking habit in patients with community acquired pneumonia/ L.N. Obradovic, D. Jovanovic, S. Popevic et al. // European Respiratory Society, Annual Congress Abstracts (Vienna 2003), - p. 974.

495. The less harmful cigarette: A controversial issue. A tribute to Ernst L. / D. Hoffmann, I. Hffmann, Karam. El-Bayoumy // Chem. Res. Toxical. 2001. - Vol. 14, №7.^ P. 767-790.

496. The relation between degree of smoking addiction and community acquired pneumonia / H. Sevkeybeyoglu, A.F. Aydin, D. Tas et al. // European Respiratory Society, Annual Congress Abstracts, (Stockholm 2007), 166 s.

497. The risk of tuberculosis related to tumour necrosis factor antagonist therapies: a TB NET consensus statement /1. Solovic, M. Sester, J.J. Gomez-Reino et al. // Eur. Respir. J. 2010. - Vol. 36, № 5. - P. 1185-1206.

498. The silent epidemic: Tobacco and the evolution of lung cancer and it's treatment / M.E. Cooley, L.R. Kaiser, J.L. Abrahm, E. Giarelli // Cancer Invest. -2001. Vol. 19, № 7. - P. 739-751.

499. The smoking habits of health workers in Izmir city / A.E. Erbaycu, N. Aksel, A. Cakan et al. / European Respiratory Society, Annual Congress : abstracts (Vienna 2003), 237s.

500. Thomas, G. The consequences of smoking and tobacco on lung disease in developing countries / G. Thomas // Int. J. Tuberc. Lung Dis. 2007. - Vol. 11, № 12.-P. 1270-1271.

501. Thomson, N.C. Asthma and cigarette smoking / N.C. Thomson, R. Caudhuri, E. Livingston // Eur. Respir. J. 2004. - Vol. 24, № 5. - P. 822-833.

502. Tobacco consumption and sports participation: A survey among university students in Northern Italy. / A. Bergamaschi, M. Morri, D. Resi et al. //Ann. ig: Med. Prev. et comunita. 2002. - Vol. 14, № 5. - P. 435-442.

503. Tobacco control in India / Riti Shimkhada, John Peabody // Bull. World Health Organ. 2003. -Vol. 81, № 1. - P. 48-52.

504. Tobacco smoke-dependent changes in cytochrome P450 1A1, 1A2, and 2E1 protein expressions in fetuses, newborns, pregnant rats, and human placenta / P. Czekaj, A. Wiaderkiewiez, E. Florek et al. // Arch. Toxicol. 2005. - Vol. 79(1). -P. 13-24.

505. Tobacco smoking and pulmonary tuberculosis: interactions from clinic to laboratory / S.M Mirsaeidi, P. Tabarsi, M. Amiri et al. // European Respiratory Society, Annual Congress Abstracts (Copenhagen 2005), P. 1026.

506. Tobacco Smoking Inhibits Expression of Proinflammatory Cytokines and Activation of IL-1R -Associated Kinase, p38, and NF-KB in Alveolar

507. Macrophages Stimulated with TLR2 and TLR4 Agonists / H. Chen, M.J. Cowan, J.D. Hasday et al. // J. Immunology- 2007-Vol. 179. -P. 6097-6106.

508. Tobacco smoking is an inflammatory syndrome / G. Perez et al. // Eur. Respiratory Society, Annual Congress abstracts (Munich 2006)-800 s.

509. Tobacco smoking in workers exposed to silica dust / S. Tisma, D. Pesut, M. Sovtic et al. // European Respiratory Society, Annual Congress Abstracts (Munich, 2006), 246 s.

510. Tobacco use in relation to COPD and asthma / M.N. Hylkema, P.J. Sterk, W.I. Boer, D.S. Postma // Eur. Respir. J. 2007. - Vol. 23, № 3. - P. 438-445.

511. Todea, D. Clinical and bacteriological considerations on the bronchopulmonary suppurations / D. Todea, D. Homorodean, C.D. Zamora // European Respiratory Society, Annual Congress Abstracts (Spain, Madrid 1999), P. 1334.

512. Topcu, A. Prevalence and profile of tobacco consumption among the university employees / A. Topcu, N.G. Bayram, A. Filiz // European Respiratory Society, Annual Congres (Stockholm 2002). // Eur. Respir. J. 2002. - Vol. 20, Suppl. 38.-521 s.

513. Trosini-Desert V. Tobacco and risk of bacterial infection / V. Trosini-Desert, P. Germand, B. Dantzenberg // Rev. Mai. Respir.- 2004- Vol. 3-P. 539-547.

514. Tuberculosis / T.R. Frieden, T.R. Sterling, S.S. Munsiff et al. // The Lancet. 2003. - Vol. 362, № 9387. - P. 887-899.

515. Ulrik, C.S. Smoking and mortality in women: smoke like a man, die (at least) like a man /C.S. Ulrik / Respiratory Diseases in Women. ERS : Edited by S. Buist, C.E. Mapp. - June, 2003. - Vol. 25, Monograph 8. - P. 103-117.

516. Umeda, H. Chronic bronchitis / H. Umeda // Asian med. J. Japan. 1987. -Vol. 30, № 9. - P. 523-529

517. Udwadia Z.F. Why "Stop TB" is incomplete without "Quit smoking" / Z.F. Udwadia, L.M. Pinto // Indian. J. Chest Dis. Allied Sci. 2011. -Vol. 53, №1. - p. 9-10.

518. US Surgeon-General. Reducing the health consequences of smoking: 25 years of progress. Washington DS : US Department of Health and Human Services; 1989.-125 p.

519. Vasylyeva, T.L. Risk factors for chronic bronchitis among adolescents and young adults / T.L. Vasylyeva, O.U. Vasylyeva // European Respiratory Society, Annual Congress Abstracts, (Copenhagen, 2005); 386.

520. Vineis, P. Smoking and impact on health / P. Vineis // Eur. Respir. Review. -2008.-Vol. 17.-P. 182-186.

521. Vink, J. The association of current smoking behavior with the smoking behavior of parents, siblings, friends and spouses / J. Vink, G. Willemsen, D. Boomsma // Addiction. 2003. - Vol. 98, № 7. - P. 923-931.

522. Wang, J. Review of cigarette smoking and tuberculosis in China: intervention is needed for smoking cessation among tuberculosis patients / J. Wang, H. Shen // BMC Public Health. 2009. - Vol. 9. - P. 292-300.

523. Wannamethee, S.G. Smoking as a modifiable risk factor for type 2 diabetes in middleaged man / S.G. Wannamethee, A.G. Shaper, I. Perry // Diabetes Care. -2001.-Vol. 24, №9.-P. 1590-1595.

524. Ward D.J. Pneumonia and acute bronchitis / D.J Ward, J.G Ayres / In Respiratory Epidemiology in Europe. Ed. by I. Annesi-Maesano, A. Golsvik and G. Viegi. ERS Monograph, 2000. - Vol. 5, monograph 15. - P. 105-127.

525. Watkins, R.E. Does smoking explain sex differences in the global tuberculosis epidemic? / R.E. Watkins, A.J. Plant // Epidemiol. Infect. 2006. -Vol. 134.-P. 333-339.

526. Wedzicha, J.A. Exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease / J.A. Wedzicha // Respir. Care. 2003. - Vol. 48. - P. 1204-1213.

527. West, R. Tobacco control: present and future / R. West // Br. Med. Bull. -2006. Vol. 77-78 (1). - P. 123-136.

528. WHO atlas mars global tobacco epidemic // Public health Rep. 2002. -Vol. 117, №5.-P. 479.

529. Wilson, R. Bacteria, antibiotics and CORD / R. Wilson / Eur. Respir. J. -2001.-Vol. 17.-P. 995-1007.

530. Wilson, R. The biology of bacterial colonization and invasion of the respiratory mucosa. / R. Wilson, R.B. Dowling, A.D. Jacson // Eur. Respir. J. -1996.-Vol. 9.-P. 1523-1530.

531. Zakoska, M.S. Risk factors for relapses of tuberculosis /M.S. Zakoska // Eur. Respiratory Society, Annual Congress Abstracts, (Vienna 2003), P. 2172

532. Zevin, S. Drug interaction with tobacco smoking. An update / S. Zevin, N.L. Benowitz // Clin. Pharmacokinetic 1999. - Vol. 36(6). - P. 425-438.

533. Zhang, H. The impact of tobacco on lung health in China / H. Zhang, B. Cai // Respirology 2003 - Vol. 8, № 1. - P. 17-21.

Оглавление диссертации Шпрыков, Александр Сергеевич :: 2011 :: Москва

Введение диссертации по теме "Фтизиатрия", Шпрыков, Александр Сергеевич, автореферат

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2011 года, Шпрыков, Александр Сергеевич

Похожие научные работы

Каталог диссертаций