Автореферат и диссертация по медицине (14.00.27) на тему:Клиника, диагностика и лечение кондилом анального канала и перианальной области
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.27
Автореферат диссертации по медицине на тему Клиника, диагностика и лечение кондилом анального канала и перианальной области
0034В40Т ( На правах рукописи
Мартьянова Валентина Игоревна
КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ КОНДИЛОМ АНАЛЬНОГО КАНАЛА И ПЕРИАНАЛЬНОЙ ОБЛАСТИ
14.00.27-Хирургия
АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
Москва —2009
003464077
Работа выполнена в ФГУ «Государственный Научный Центр колопроктологии Росмедтехнологий» (директор - академик РАМН, проф. Г.И. Воробьев).
Научный руководитель: Доктор медицинских наук, профессор
Шелыгин Юрий Анатольевич
Официальные оппоненты: 1. Лауреат Государственной премии РФ,
доктор медицинских наук, профессор Брехов Евгений Иванович, ЦКБ УДП РФ.
2. Доктор медицинских наук
Благодарный Леонид Алексеевич, кафедра колопроктологии РМАПО.
Ведущая организация: ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».
Защита диссертации состоится «_» _2009 года в_часов на
заседании диссертационного совета (Д208.021.01) при Государственном научном центре колопроктологии по адресу: 123423, г. Москва, ул. Саляма Адиля, д.2.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «ГНЦК Росмедтехнологий» по адресу г. Москва, ул. Саляма Адиля, д.2.
Автореферат разослан «_» _ 2009 года.
Ученый секретарь диссертационного совета,
доктор медицинских наук Титов Александр Юрьевич
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы:
Проблема диагностики и лечеиия кондилом аногенитальной области чрезвычайно актуальна. В первую очередь это связано с этиологической ролью вируса папилломы человека (ВИЧ) в развитии злокачественных новообразований анального канала, перианальной кожи, шейки матки, вульвы на фоне высокого риска инфицирования при половом контакте. Кроме того, распространенность папилломавирусной инфекции в мире на протяжении последних 10 лет увеличилась более, чем в 10 раз и число таких больных, особенно в развивающихся странах, продолжает увеличиваться (Аполихина И.А., 2002; Peyton C.L., 2001).
Несмотря на очевидную медико-социальную значимость, в Российской Федерации системных исследований по изучению распространенности папилломавирусной инфекции среди мужчин и женщин не проводилось. В настоящее время выполняются отдельные некоординированные исследования, согласно которым невозможно достоверно оценить состояние проблемы в целом и осуществить прогнозирование эпидемиологической картины распространения ВПЧ среди населения.
Работы последних лет направлены на изучение механизмов развития состояний, предшествующих раку, и способствующих этому факторов (Мазуренко H.H., 2003; Подистов Ю.И., 2003). Знание их поможет сформулировать алгоритм обследования и ведения пациентов, входящих в группу высокого риска (Canadas М.Р., 2004). Подобно тому, как вирус папилломы человека вызывает цервикальную интраэпителиальную неоплазию, он способен вызвать аналогичный процесс в анальном канале, т.е. анальную интраэпителиальную неоплазию (Hernandez B.Y., 2005).
. На сегодняшний день, благодаря работам исследователей в различных отраслях медицины (вирусологии, иммунологии, гинекологии и т.д.), достаточно изучены вопросы, касающиеся этиологии, патогенеза заболевания, достигнуты успехи в разработке методов диагностики и профилактики
инфекции, однако существующие в настоящее время методы лечения больных с кондиломами остаются недостаточно эффективными (Прилепская В.П., 2007). Так, рецидив кондилом после деструктивных методов лечения возникает в 2951 % (Молочков В.А., 2004; Wiley D., 2002) случаев, что, по мнению многих исследователей, связано не только с реинфицированием, но и с реактивацией процессов репликации вируса (Mathijs Н., 2002). Это обстоятельство диктует необходимость поиска средств и методов, воздействующих не только на очаги клинических проявлений инфекции, но на коррекцию системных иммунных нарушений.
В последнее время появилось много сообщений об успешном использовании иммуномодулирующих препаратов из группы пнтерферонов и их индукторов, усиливающих цитотоксическую активность Т-лимфоцитов и стимулирующих их активность в отношении инфицированных клеток при комплексном лечении кондилом (Дубенский В.В., 2001; Михайлов И.Г., 2000; Conant М.А., 2000; Tyring S., 2001). Вместе с тем, лечение часто назначается эмпирически, без учета индивидуальных особенностей больного. Индивидуализация терапии является одним из требований современной клинической медицины и преследует цель повысить эффективность назначенного лечения.
Таким образом, многие вопросы, касающиеся этиологии и патогенеза папилломавирусной инфекции и ее клинических проявлений, в настоящее время являются в достаточной степени изученными, однако, до сих пор не уделено достаточно внимания вопросам распространенности, путям и рискам инфицирования, профилактики и лечения кондилом перианальной области и анального канала. Следует отметить, что колопроктологи для лечения данной патологии преимущественно использовали физические деструктивные способы. Крайне редко использовались химические агенты в связи с техническими сложностями, возникающими при деструкции кондилом в анальном канале. Терапия же иммунными препаратами практически не применялась, что, по нашему мнению, было связано со стремлением как врача,
так и пациента по возможности быстрее убрать кондиломатозные разрастания, порой причинявшие значительные страдания, что реже отмечается при иных локализациях процесса. Однако неуклонный рост количества больных с кондиломами анального капала и перианальной области в последние годы, большой процент рецидивов заболевания после деструктивного лечения и современные концепции патогенетического лечения хронических вирусных инфекций вынуждают колопроктологов пересматривать свои взгляды на тактику лечения данной категории больных.
Цель исследования:
Улучшить непосредственные и отдаленные результаты лечения кондилом перианальной области и анального канала.
Задачи исследования:
1. Изучить особенности клинического течения заболевания.
2. Верифицировать клинические, цитологические и морфологические признаки папилломавирусной инфекции и выделить факторы риска развития кондилом перианальной области и анального канала. Определить серотипы вируса, вызывающие поражения перианальной области и анального канала и частоту их выявляемое™.
3. Оценить интерфероновый (ИФН) статус больных с кондиломами перианальной области и анального канала до и на фоне лечения индукторами интерферона и иммуномодуляторами.
4. Установить оптимальные границы резекции при удалении опухоли Бушке-Лсвенштейна. Разработать интраоперационные ориентиры глубины иссечения кондилом анального канала и перианальной кожи.
5. Разработать комплексный метод лечения пациентов с кондиломами перианальной области и анального канала и оценить его эффективность.
6. Выявить факторы, повышающие риск развития рецидива заболевания.
7. Определить тактику лечения пациентов с мапигнизацией процесса и выявить частоту озлокачествления кондилом перианальной области и анального канала.
Научная новизна исследования
Установлено, что в 100 % наблюдений клиническая картина развивается на фоне нарушений интерферонового статуса.
Определено, что при поражении перианальной области и анального канала наиболее часто встречаются низкоонкогенные типы вируса папилломы человека.
Установлено, что при опухоли Бушке-Левенштейна во всех наблюдениях определяются ультразвуковые признаки инвазии окружающих тканей.
Установлено, что методом выбора лечения кондилом перианальной области и анального канала является хирургическое удаление образований с резекцией собственной пластины дермы в сочетании с применением индукторов интерферона или иммуномодуляторов.
Установлено, что границы резекции при иссечении опухоли Бушке-Левенштейна должны составлять не менее 1 см от видимого и пальпируемого края опухоли.
Выявление вирусов папилломы человека высокого и среднего онкогенного риска, поражение более половины окружности анального канала, а также наличие дисплазии эпителия являются факторами повышенного риска развития возврата заболевания и служат показанием к проведению дополнительной иммуностимулирующей терапии в послеоперационном периоде.
Практическая значимость работы
1. У больных с единичными кондиломами анального канала и перианальной области применение иммуностимулирующих препаратов в 42,8% позволяет достигнуть полной регрессии заболевания. Лечение у них может проводиться в амбулаторных условиях, исключая необходимость госпитализации в стационар.
2. Проведение ДНК-тестирования и морфологического исследования удаленных новообразований позволяет выявить группу пациентов, нуждающихся в проведении дополнительной иммуностимулирующей терапии в послеоперационном периоде, позволяющей снизить частоту возврата заболевания.
3. Сочетание хирургического лечения и применения иммуномодулирующих препаратов позволяет снизить частоту рецидивов с 38,9% до 9,6% и в конечном итоге, сократить затраты на лечение.
4. Ежемесячное диспансерное наблюдение больных с кондиломами перианалыюй области и анального канала в послеоперационном периоде в течение 12 месяцев позволяет выявлять возврат заболевания на ранних стадиях и успешно применять медикаментозные деструктивные средства (солкодерм) в амбулаторных условиях, достигая полного излечения пациентов.
Положения, выносимые на защиту
1. Во всех наблюдениях клинические проявления папилломавирусной инфекции возникают на фоне нарушений интерферонового статуса.
2. Использование только хирургических методов лечения связано с высоким риском рецидива заболевания (38,9%).
3. У всех больных кондиломами анального канала и перианалыюй области лечение необходимо начинать с проведения курса иммуностимулирующей терапии. Вторым этапом выполняется хирургическое удаление кондилом.
4. Комплексное лечение, направленное на нормализацию интерферонового статуса и локальную деструкцию патологических очагов приводит к снижению частоты возврата заболевания с 38,9% до 9,6%.
5. Программа обследования больных с кондиломами перианальной области и анального канала должна включать в себя исследование интерферонового статуса, определение типа вируса и морфологические исследования с выявлением степени дисплазии. При выявлении неблагоприятных факторов прогноза (высокоонкогенные типы вируса,
дисплазия эпителия, поражение более половины окружности анального канала) показано проведение дополнительной иммуностимулирующей терапии в послеоперационном периоде.
6. У больных с кондиломами перианалыюй области и анального канала с длительным анамнезом заболевания, инфицированных ВПЧ высокого онкогенного риска, возникает риск озлокачествления процесса.
Апробация диссертации
Апробация диссертации состоялась на совместной конференции отделения общей колопроктологии с группой изучения семейного аденоматоза толстой кишки, отделения общей и реконструктивной колопроктологии, и кафедры колопроктологии ГОУ ДПО «РМАПО Росздрава» 23 января 2009 года.
Материалы диссертации доложены на научных конференциях ФГУ «ГНЦ колопроктологии Росмедтехнологий» в 2006-2008 гг., на конференции молодых ученых, проходившей в ГНЦК в декабре 2007 г., на XII Центральном Европейском конгрессе колопроктологов (Москва, 2008).
Внедрение результатов исследования в практику
Комплексное лечение кондилом перианальной области и анального канала применяется в клинической практике ФГУ «ГНЦ колопроктологии Росмедтехнологий». Результаты исследования внедрены в учебный процесс кафедры колопроктологии РМАПО.
Структура и объем диссертации
Диссертация изложена на 125 страницах машинописного текста и состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов и практических рекомендаций, иллюстрирована 12 таблицами и 26 рисунками. Список литературы содержит 114 источников, из которых 37 - отечественных и 77 иностранных авторов.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Исследование основано на анализе результатов лечения 204 больных, находившихся на лечении в Государственном Научном Центре
Колопроктологии за период с 2002 по 2008 гг. по поводу кондилом перианальной области и анального канала.
Для проведения исследования больные были разделены на две группы. 83 пациентам основной группы было проведено комплексное лечение, включающее, помимо хирургического удаления кондилом, иммунотерапию. Больные основной группы были разделены на дне подгруппы. Пациентам 1-й подгруппы (п=49) выполнялась иммуностимулирующая терапия только в предоперационном периоде, больным второй подгруппы (п=34) с повышенным риском возврата заболевания помимо системной иммунотерапии в предоперационном периоде назначалось лечение местными иммуностимулирующими препаратами в послеоперационном периоде.
Контрольную группу составил 121 больной, перенесший только хирургическое лечение.
Мужчин в основной группе было 61 (73,5 %), женщин - 22 (26,5 %), возраст пациентов колебался от 17 до 52 лет, в среднем составив 28,4 + 8,2 лет. Контрольную группу составили 86 (71,1 %) лиц мужского пола и 35 (28,9 %) лиц женского пола, возраст больных в контрольной группе был от 14 до 58 лет, в среднем составлял 30,4 + 9,6 лет (Р>0,05). Чаще всего пациенты как основной, так и контрольной группы были в возрасте 20-39 лет. Важно подчеркнуть, что среди пациентов имелось выраженное преобладание мужчин (73,5 %), при этом 55,7 % из них имели нетрадиционную сексуальную ориентацию. Анализ индивидуальных предпочтений формы полового контакта показал, что практика анального секса была привычна для 61,4 % больного.
При изучении анамнеза настоящего заболевания отмечено, что 75 (90,4%) пациентам основной группы и 97 (80,2 %) больным контрольной группы диагноз установлен впервые. 8 (9,6 %) больных основной группы и 24 (19,8 %) пациента контрольной группы ранее получали различное лечение по поводу кондилом перианальной области и анального канала, после чего
процесс прогрессировал или рецидивировал. Длительность заболевания варьировала от 1 месяца до 17 лет. Медиана (Ме) составила 5 месяцев.
Наиболее часто предъявляемыми жалобами у таких больных являются зуд в пораженной области (у 93,9 % пациентов основной и у 94,2 % больных контрольной группы) и наличие опухолевидных образований (у 75,9 % пациентов основной и у 81,8 % больных контрольной группы). Более половины пациентов как основной (71,1 %), так и контрольной группы (80,9 %) предъявляли жалобы на мокнутие в перианальной области, пачкание белья кровянисто-слизистыми выделениями (рис.1).
100%
основная группа контрольная группа
81 зуд □ наличие разрастаний
И кровянисто-слизистые выделения боль в перианальной области
Рисунок 1. Частота и характер жалоб.
При клиническом осмотре у 46 (55,4 %) больных основной группы и у 84 (69,4 %) пациентов контрольной группы выявлялись кондиломы как анального канала, так и перианальной области. У 20 (24,1 %) больных основной и у 23 (19,0 %) пациентов контрольной группы имелось поражение только анального канала, у 17 (20,5 %) больных основной и у 14 (1 !,6 %) пациентов контрольной группы - поражение перианальной области. У 17 (20,5 %) больных основной группы и у 12 (9,9 %) контрольной группы также имелось поражение области промежности (большие половые губы, преддверие влагалища, область мошонки, половой член), у 2 (2,4 %) больных основной группы и у 3 (2,4 %) пациентов контрольной группы процесс распространялся на слизистую оболочку нижнеампулярного отдела прямой кишки.
У 69 (83,1%) пациентов основной группы и у 102 (84,3%) больных контрольной группы имелись распространенные множественные кондиломатозные разрастания и лишь у 14 (16,9%) из 83 больных основной группы и у 19 (15,7%) из 121 пациента контрольной группы имелись единичные кондиломы перианальной области и анального канала (3-15 очагов, медиана-7, размеры каждого из которых не превышали 0,3 см).
Проанализировав зависимость частоты различных клинических проявлений от распространенности процесса в анальном канале, мы отметили, что в фуппе пациентов, у которых было поражено более половины окружности анального канала, достоверно чаще отмечались жалобы на боль в области поражения и кровянистые выделения при дефекации и после нее, что, по нашему мнению, связано с деформацией и травматизацией стенок анального канала. При этом, выраженность жалоб не зависит от распространенности процесса в перианальной области.
У 74 (89,2 %) пациентов основной группы и у 114 (94,2 %) больных контрольной группы выявлены остроконечные кондиломы (Р>0,05), у 5 (6,02 %) больных основной и у 4 (3,3 %) пациентов контрольной группы диагностированы кератотические папилломы (Р>0,05).
Из 204 пациентов, обратившихся в ГНЦ Колопроктологии с кондиломами перианальной области и анального канала в период с 2002 по 2008 год 4 (4,8 %) больным основной группы и 3 (2,5 %) пациентам контрольной группы был установлен диагноз опухоль Бушке-Левенштейна перианальной кожи. Длительность анамнеза заболевания у этих пациентов варьировала от 1,5 месяцев до 17 лет. Самой младшей пациентке было 17 лет, возраст самого старшего пациента - 54 года. Медиана (Ме) составила 38,0 лет. Из них мужчин было 4, женщин 3.
При клиническом осмотре у всех пациентов в перианальной области были выявлены образования размером от 5 до 17 см в диаметре с плотным основанием, в двух случаях с повышенной контактной кровоточивостью. При эндоректалыюй ультрасонографии у всех этих больных выявлена инвазия
образований в подкожную клетчатку, у 6 больных в процесс был вовлечен запирательный аппарат прямой кишки (у 2 больных - внутренний сфинктер, у 4 пациентов - подкожная порция наружного сфинктера).
При подозрении на малигнизацию кондилом 11 пациентам выполнено цитологическое исследование. Материал для цитологического исследования был получен путем мазков-отпечатков как с поверхности кондилом, так и с области их основания.
В цитологических препаратах у всех обследованных наблюдались нарушения процессов ороговения плоского эпителия, обнаруживали значительное число двухъядерных клеток. Наряду с этим, обнаруживались единичные крупные плоскоэпителиальные клетки с увеличенными, чаще гиперхромными ядрами неправильной формы с четкими овальными зонами просветления в цитоплазме, так называемые «койлоциты» (от греческого слова коПоБ - пустой) (рис. 2).
Рисунок 2. Цитограммы мазков-отпечатков с поверхности кондилом. А. Двухъядерные клетки с расположением ядер в виде «восьмерок» и наслаивающимися друг на друга ядрами. Окраска по Паппенгейму. Увеличение х 400 ((больной Ф., 23 лет, и/б № 316-08).
Б. Койлоцит с вакуолизированной цитоплазмой, с гиперхромным, увеличенным в размерах ядром неправильной формы, с околоядерной зоной просветления. Окраска по Паппенгейму. Увеличение х 1000 (больной Ф., 23 лет, и/б №316-08).
Ни в одном наблюдении четких цитологичечких признаков,
свидетельствующих о развитии злокачественного процесса нами выявлено не
было, включая больных, у которых при исследовании удаленных операционных
препаратов выявлен плоскоклеточный рак среди разрастаний остроконечных кондилом.
Метод гибридизации в растворе (О^епе-тест) был выполнен у 78 (93,9 %) из 83 больных основной группы. Анализ исследования показал, что у 10 (12,8%) пациентов выявлялись высокоонкогенные типы вируса папилломы человека, у 48 (61,5 %) - низкоонкогенные типы, в 17 (21,8 %) наблюдениях имели место сочетания различных их типов. У 3 (3,8 %) больных выявили ВПЧ среднего онкогенного риска (табл. 1). Следует отметить, что у. двух из четырех пациентов с опухолью Бушке-Левенштейна выявлены вирусы высокого онкогенного риска, у одной пациентки - вирусы высокого и низкого онкогенного риска и у одного пациента выявлены низкоонкогенные типы вируса.
Таблица 1.
Результаты ВПЧ Digene - теста у больных основной группы
Тип вируса Количество больных (п = 78)
ВПЧ высокого онкогенного риска 10(12,8%)
ВПЧ низкого онкогенного риска 48 (61,5 %)
ВПЧ высокого и низкого онкогенного риска 17(21,8%)
ВПЧ среднего онкогенного риска 3 (3,8 %)
Данные нашего исследования показали, что тип вируса не влияет на распространенность процесса. Так, у пациентов как с единичными высыпаниями, так и с циркулярным поражением анального канала, перианалыюй области, а также половых органов высокоонкогенные типы вируса выявлялись в 30,0 % и 33,3 % случаев, низкоонкогенные типы - в 62,9% и 65,0 % наблюдений, соответственно.
Состояние системы интерферонов было оценено у всех пациентов основной группы (п=83). Полученные данные свидетельствуют о значительном отклонении от нормы всех исследуемых параметров интерферонового статуса в 100% наблюдений. Так, у всех пациентов было выявлено повышенное содержание интерферона в сыворотке крови, титр его составил 8+2 Ед/мл (при
норме не более 4 Ед/мл). Индуцированный синтез а-ИФН составил 6,2±0,4 Ед/мл (при норме 64-256 Ед/мл), у-ИФН - 5,7±1,4 Ед/мл (при норме 16-64 Ед/мл).
Всем больным основной группы системная коррекция выявленных иммунных нарушений в предоперационном периоде проводилась препаратами, подобранными индивидуально для каждого пациента. У 44 (53,1 %) из 83 пациентов применялся «Галавит» по схеме: первый день - 200 мг в/м, второй день - 100 мг, с третьего дня по 100 мг каждые 48 часов: полный курс лечения -10 инъекций. В 24 (28,9 %) наблюдениях назначался «Иммуномакс» по 2мл (200 Ед) в/м в 1, 2, 3, 8, 9, 10 дни лечения. У 15 (18,0 %) из 83 больных был использован «Циклоферон» по 250 мг в/м в течение первых двух дней, затем через день в той же дозировке, 2,5 гр. на полный курс лечения.
Отдаленные результаты лечения прослежены у 83 пациентов основной группы и 54 (44,6 %) из 121 больного контрольной группы. Сроки наблюдения в основной группе составили от 2 до 33 месяцев, в контрольной группе - от 26 до 68 месяцев. Средний срок наблюдения в основной группе - 13,7 ± 8,2 месяцев (медиана - 14,5 месяцев), в контрольной группе - 42,3 ± 16,9 месяцев (медиана - 44,5 месяцев).
У 6 (42,8 %) из 14 пациентов основной группы с единичными кондиломами на фоне лечения индукторами интерферона произошла полная регрессия процесса, в связи с чем хирургического лечения не потребовалось. Важно подчеркнуть, что при вирусологическом исследовании у этих больных выявлены вирусы низкого онкогенного риска. Ни у одного из больных в сроки от 4 месяцев до 2 лет (медиана - 17 месяцев) не выявлено признаков рецидива заболевания.
Оперативному лечению были подвергнуты 77 (92,8 %) из 83 больных основной группы и 121 больной контрольной группы. Интраоперационных осложнений как в основной, так и в контрольной группе не отмечено.
Для обеспечения радикальности оперативного вмешательства пораженные ткани иссекались с собственной пластиной дермы, при расположении кондилом
в анальном канале дном раны являлся внутренний сфинктер, при расположении на перианалыюй коже - подкожная клетчатка. У 72 (93,5 %) больных основной группы и у 118 (97,5 %) больных контрольной группы остроконечные кондиломы удалены в один этап. Послеоперационные раны не ушивались. Во всех случаях оставались участки непораженного эпителия анального канала и перианальной кожи. У 5 (6,5 %) пациентов основной и у 3 (2,4 %) больных контрольной группы, учитывая циркулярное поражение анального канала и перианальной области и сливной характер образований с отсутствием мостиков непораженного эпителия, для предупреждения развития стриктуры анального канала иссечение кондилом было выполнено в два этапа. При этом, в качестве 1 этапа, иссекались кондиломы по одной полуокружности. Второй этап выполнялся через 10-15 дней после полного очищения послеоперационной раны, начала активного грануляционного процесса и появления очагов эпителизации.
Особенностью оперативного вмешательства у больных с опухолью Бушке-Левенштейна являлось широкое иссечение новообразования, при этом границы резекции составляли не менее 1 см от видимого и пальпируемого края опухоли. После этого, под визуальным и пальпаторным контролем, производилось иссечение основания с вовлеченными в патологический процесс тканями. Так, у 4 пациентов выполнена секторальная резекция подкожной порции наружного сфинктера, у 2 больных - резекция внутреннего сфинктера в проекции основания образования.
У всех оперированных пациентов проведено патологогистологическое исследование удаленных тканей. У 70 (90,9 %) пациентов основной группы и у 113 (93,4 %) контрольной группы выявлены типичные остроконечные кондиломы.
У 5 (6,5 %) больных основной группы и у 5 (4,1 %) больных контрольной группы обнаружены остроконечные кондиломы с дисплазией эпителия (рис. 15). Следует отметить, что у одного пациента основной и у одного больного контрольной группы с дисплазией эпителия при клиническом осмотре были
выявлены остроконечные кондиломы в анальном канале, распространяющиеся выше зубчатой линии (на слизистую оболочку нижнеампулярного отдела прямой кишки).
У 2 из 4 пациентов основной группы и у всех 3 больных контрольной группы, которым до операции был установлен диагноз - гигантская кондилома Бушке - Левенштейна, в базальных отделах новообразований обнаружен плоскоклеточный рак, тогда как в поверхностных отделах они сохраняли строение остроконечных кондилом. Важно подчеркнуть, что очаги рака во всех наблюдениях были окружены полями койлоцитов (рис. 3).
Рисунок 3. Микрофото. Участок хорошодифференцированного плоскоклеточного рака с крупными полями койлоцитов. Окраска гематоксилином и эозином. Увеличение х 140. (Больная К., 46 лет, и/б № 734 -2005).
А. Тяжи плоскоклеточного рака. Б. Поля койлоцитов.
Именно этот фактор по нашему мнению усложняет постановку диагноза плоскоклеточный рак в предоперационном периоде как при помощи мазков-отпечатков, так и при взятии биопсии. Следует отметить, что длительность анамнеза заболевания у пациентов с опухолью Бушке-Левенштейна при отсутствии признаков малигнизации (в двух наблюдениях) составила 1,5 месяца и 1 год, в то время как продолжительность анамнеза заболевания у больных с озлокачествлением процесса (плоскоклеточный рак) варьировала от 6 до 17 лет.
Через один месяц после окончания лечения 79 (95.1 %) из 83 пациентов основной группы повторно проводили исследование интерферонового статуса.
Так, у всех пациентов через 1 месяц после окончания лечения практически до нормы снизились значения интерферона в сыворотке крови и показатели спонтанной продукции интерферона лейкоцитами. Кроме того, уровень индуцированной продукции а-ИФН приблизился к показателям нормы, а индуцированная продукция у-ИФН достигла нормативных значений (табл. 2).
Таблица 2.
Интерфероновый статус до и после применения индукторов интерферона у
пациентов основной группы (п=83)
Показатели ИФН в сыворотке крови (Е/мл) Интерфероновая реакция лейкоцитов на
Вирус б-ни Ньюкастла (Е/мл) Фитогемагглютинин (Е/мл)
Исходные показатели до лечения** 8+2 6,2 ±1,2 3,8 ±1,2
Показатели через месяц после лечения* <4 49,1+5,3 27,3 ± 6,1
Норма* <4 64-256 16-64
*р > 0,05 **р <0,05
Рецидив заболевания выявлен у 8 (9,6 %) из 83 пациентов основной группы в сроки от 2 недель до 8 месяцев после лечения (медиана - 3 недели). В контрольной группе рецидив заболевания отмечен у 21 (38,9%) из 54 прослеженных больных. Возврат заболевания выявлен в сроки от 1 до 12 месяцев (медиана - 4,5 месяца). В связи с этим мы производили ежемесячный осмотр больных в течение 1 года, что позволило выявлять рецидивы заболевания на ранних стадиях и для их удаления применять химические деструктивные методы в амбулаторных условиях, добиваясь полного излечения больных.
Следует отметить, что любое выявление в послеоперационном периоде кондилом, независимо от срока наблюдения, мы расценивали как рецидив заболевания, не разделяя их на возврат заболевания, продолженный рост или реинфекцию.
Проведя сравнительный анализ различных параметров у больных с рецидивом заболевания и излеченных пациентов основной и контрольной группы, мы не выявили корреляции между частотой рецидива и полом, возрастом, локализацией патологического процесса. В то же время у больных, инфицированных вирусом папилломы человека высокого и среднего онкогепного риска, рецидив заболевания возникал достоверно чаще, чем у пациентов с ВПЧ низкого онкогепного риска (в 23,3% и в 2,1% случаев, соответственно). Возврат заболевания достоверно чаще отмечался у пациентов с поражением > 'Л окружности анального канала (в 27,3% и в 7,2% случаев, соответственно), а также в тех случаях, когда при патологогистологическом исследовании была выявлена дисплазия эпителия (в 40,0% и в 13,7% случаев, соответственно).
Учитывая выявленные нами неблагоприятные факторы риска возврата заболевания, пациенты основной группы были разделены на две подгруппы. Пациентам 1-й подгруппы (п=49) выполнялась иммуностимулирующая терапия только в предоперационном периоде. Следует отметить, что неблагоприятные в плане высокого риска возврата заболевания факторы имелись у 21 (42,9%) из 49 больных 1-й подгруппы.
Вторую подгруппу составили 34 человека. Неблагоприятные прогностические факторы в отношении развития рецидива заболевания были выявлены у 12 (35,3%) из 34 больных, у которых системная предоперационная иммунотерапия была дополнена применением местных иммуномодулирующих препаратов в послеоперационном периоде (свечи «Вифсрон»).
Рецидив заболевания в первой подгруппе выявлен у 6 (12,2 %) из 49 пациентов. Во второй подгруппе - у 2 (5,9 %) из 34 больных. Важно подчеркнуть, что у больных как 1-й, так и 2-й подгруппы возврат заболевания возник только при сочетании 2-х или 3-х факторов, повышающих риск развития рецидива заболевания. Таким образом, применение местных иммупомодуляторов привело к дальнейшему снижению риска развития рецидива заболевания, и, соответственно, к улучшению результатов лечения у
больных, получавших иммуностимулирующую терапию в пред- и послеоперационном периоде.
Отдельного внимания заслуживает анализ результатов лечения больных с опухолью Бушке-Левенштейна. Двое из них без признаков малигнизации в настоящее время находятся под наблюдением в течение 8 и 18 месяцев, соответственно. Данных за рецидив заболевания нет.
Пяти больным с выявленным плоскоклеточным раком было рекомендовано проведение послеоперационной лучевой терапии в специализированном стационаре, однако к врачам - радиологам обратился лишь один пациент, который жив без признаков возврата заболевания более 30 месяцев.
От лучевой терапии отказались четверо из пяти пациентов с патоморфологической картиной плоскоклеточного рака. Двое пациентов прослежены в течение 37 и 59 месяцев, признаков рецидива заболевания и данных за отдаленное метастазирование не выявлено.
У одного больного при осмотре через 12 месяцев в области послеоперационного рубца выявлен местный рецидив рака с переходом на анальный канал, что, скорее всего, связано с недостаточной границей резекции (менее 0,3 см.) подкожной порции наружного сфинктера, вовлеченной в опухолевый процесс. Следует отметить, что в процессе предоперационного обследования у этого больного не была установлена злокачественная трансформация опухоли.
У одного пациента через 5 месяцев после операции, несмотря на типичное течение послеоперационного периода и отсутствие признаков местного рецидива заболевания, произошла генерализация опухолевого процесса с метастатическим поражением тел позвонков, легких, паховых лимфатических узлов. Пациент умер через 8 месяцев после операции. Следует отметить, что Длительность анамнеза заболевания у него составила 15 лет, а диаметр опухоли превысил 17 см.
Следовательно, по результатам нашего исследования плоскоклеточный рак развивается у 71,4 % больных с опухолью Бушке-Левенштейна. С нашей точки зрения, проведение лучевой терапии в послеоперационном периоде при озлокачествлении является условием, которое позволит добиться локального контроля заболевания у таких пациентов.
Таким образом, полученные нами результаты свидетельствуют о том, что эффективность лечения пациентов с применением иммуномодулирующей терапии в комбинации с хирургическим иссечением была достоверно выше, чем только оперативное удаление и составила 90,4 % и 61,1 %, соответственно. Представляется очевидным, что хирургическое удаление очагов клинического проявления ПВИ позволяет излечить только участок эпителия, где произошла манифестация инфекции, при этом в окружающих тканях остается резервуар ВПЧ в неактивном состоянии или недиагностированной субклинической форме, который является основой для дальнейшего развития инфекции. Адекватная иммунотерапия, по нашему мнению, способствует подавлению активности ВПЧ и его полной элиминации, снижая частоту рецидивов. Учитывая, что у всех пациентов рецидив заболевания происходил в сроки от 2 недель до 12 месяцев, всем больным показано ежемесячное диспансерное наблюдение в течение этого периода, что позволяет выявлять возврат заболевания на ранних стадиях, успешно применять медикаментозные деструктивные средства . в амбулаторных условиях и добиться полного излечения пациентов.
На основании результатов нашего исследования разработан алгоритм обследования и лечения пациентов с кондиломами анального канала и перианальной области, а также с опухолью Бушке-Левенштейна (рис. 4).
Рисунок 4. Алгоритм обследования и лечения пациентов с кондиломами анального канала и перианальной области.
ВЫВОДЫ
1. Основными клиническими симптомами заболевания является наличие опухолевидных образований в перианальной области и анальном канале (79,4%), а также зуд (94,1 %). Болевой синдром (11,8 %) отмечался лишь при поражении более половины окружности анального канала.
2. Достоверно чаще кондиломами перианальной области и анального канала страдают мужчины (73,5 %) в возрасте от 20 до 29 лет, при этом 55,7 % из них имеют нетрадиционную сексуальную ориентацию.
3. У всех больных с кондиломами анального канала и перианальной области имеется нарушение интерферонового статуса, которое выражается снижением индукции альфа- и гамма-интерферона (6,2±0,4 Ед/мл и 5,7±1,4 Ед/мл, соответственно) и повышением содержания интерферона в периферической крови (8+2 Ед/мл). Соответственно, лечение больных должно начинаться с коррекции выявленных иммунных нарушений.
4. У больных с единичными кондиломами, вызванными вирусами низкого онкогенного риска, лечение иммуномодулирующими препаратами в 42,8% приводит к полной регрессии заболевания.
5. Границы резекции в пределах не менее 1 см от видимого и пальпируемого края обеспечивают радикальное удаление опухоли Бушке-Левенштейна. При границах менее 1 см возрастает риск рецидива заболевания.
6. Проведение комплексного лечения, включающего иммунотерапию и удаление кондилом в сравнении только с хирургическим иссечением, снижает частоту развития рецидивов заболевания с 38,9% до 9,6%.
7. Повышенный риск возврата заболевания достоверно чаще отмечается у больных, инфицированных вирусами высокого и среднего онкогенного риска по сравнению с ВПЧ низкого онкогенного риска (23,3 % и 2,1 %, соответственно (Р = 0,01)), при поражении более !4 окружности анального канала (27,3 % и 7,2 %, соответственно (Р = 0,05)), а также при наличии дисплазии эпителия (40,0 % и 13,7 %, соответственно (Р = 0,04)). У этих пациентов показано проведение
дополнительной иммуностимулирущей терапии в послеоперационном периоде, что позволяет снизить возникновение рецидива с 12,2% до 5,9%. 8. Озлокачествление кондилом анального канала и перианальной области происходит у 2,5 % больных в сроки от 1,5 до 17 лет (Ме = 7). У всех этих пациентов при вирусологическом исследовании определяется ВПЧ высокого онкогенного риска.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Лечение больных необходимо начинать с назначения иммуностимулирующих препаратов после определения индивидуальной чувствительности больного к тому или иному препарату согласно «Методическим указаниям по определению индивидуальной чувствительности организма к интерферонам, другим цитокинам и индукторам интерферона».
2. У всех пациентов необходимо проведение типирования вируса папилломы человека с использованием ВПЧ О'щспе-теста или ПЦР и морфологическое исследование удаленных новообразований с целью выявления неблагоприятных прогностических факторов в отношении повышенного риска развития рецидива заболевания и решения вопроса о проведении дополнительной иммуностимулирующей терапии в послеоперационном периоде.
3. Для обеспечения радикальности оперативного вмешательства пораженные ткани должны иссекаться с собственной пластиной дермы. При расположении кондилом в анальном канале дном раны должен являться внутренний сфинктер, при расположении на перианальной коже - подкожная клетчатка.
4. У больных с опухолью Бушке-Левенштейна необходимо иссекать вовлеченные в процесс ткани, отступя не менее 1 см от основания образования.
5. Больным с наличием инвазивного рака на фоне опухоли Бушке-Левенштейна необходимо проведение послеоперационной лучевой терапии в послеоперационном периоде.
6. Все пациенты с кондиломами перианальной области и анального канала нуждаются в ежемесячном осмотре в течение 1 года, что позволяет выявлять возврат заболевания на ранних стадиях и успешно применять медикаментозные деструктивные средства в амбулаторных условиях, добиваясь полного излечения больных.
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1. Воробьев Г.И., Шелыгин Ю.А., Мартьянова В.И. Аногенитальный кондиломатоз (папилломавирусная инфекция). Колопроктология, 2006, 1(15), с.38-40.
2. Воробьев Г.И., Шелыгин Ю.А., Капуллер Л.Л., Маркова Е.В., Мартьянова В.И. Лечение папилломавирусной инфекции перианальной области и анального канала. Анналы хирургии, 2007, № 4, с. 66-70.
3. Мартьянова В.И. Результаты лечения папилломавирусной инфекции перианальной области и анального канала. Актуальные вопросы колопроктологии, УФА, 2007, с. 72-75.
4. Шелыгин Ю.А., Капуллер Л.Л., Фролов С.А., Маркова Е.В., Мартьянова В.И. непосредственные и отдаленные результаты лечения папилломавирусной инфекции перианальной области и анального канала. Колопроктология, 2007,4(22), с.21-26.
5. Рыбаков Е.Г., Шелыгин Ю.А., Капуллер Л.Л., Маркова Е.В., Максимова Л.В., Мартьянова В.И. Редкие формы новообразований перианальной кожи (обзор литературы и клинические наблюдения). Колопроктология, 2007, 4(22), с. 27-32.
Подписано в печать:
20.02.2009
Заказ № 1616 Тираж -100 экз. Печать трафаретная. Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш., 36 (499) 788-78-56 www.autoreferat.ru
Оглавление диссертации Мартьянова, Валентина Игоревна :: 2009 :: Москва
ВВЕДЕНИЕ.
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.
1.1. Современные представления об этиологии и патогенезе кондилом аногенитальной области.
1.2. Клинические аспекты папилломавирусной инфекции, вопросы классификации.]
1.3. Роль иммунной системы в развитии заболевания.
1.4. Диагностика папилломавирусной инфекции.
1.5. Методы лечения и профилактики кондилом аногенитальной области.
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.
2.1. Характеристика клинических наблюдений.
2.2. Методы исследования.
2.3. Статистический анализ.
ГЛАВА 3. ОСОБЕННОСТИ КЛИНИКИ КОНДИЛОМ АНАЛЬНОГО КАНАЛА И ПЕРИАНАЛЬНОЙ ОБЛАСТИ.
ГЛАВА 4. РЕЗУЛЬТАТЫ МОЛЕКУЛЯРНО-БИОЛОГИЧЕСКИХ И МОРФОЛОГИЧЕСКИХ МЕТОДОВ ИССЛЕДОВАНИЯ ПАЦИЕНТОВ С КОНДИЛОМАМИ АНАЛЬНОГО КАНАЛА И ПЕРИАНАЛЬНОЙ ОБЛАСТИ.
4.1. Результаты вирусологического исследования.
4.2. Результаты исследования интерферонового статуса у пациентов с кондиломами анального канала и перианальной области.
4.3. Результаты цитологического исследования.
4.4. Результаты патоморфологического исследования.
ГЛАВА 5. СРАВНИТЕЛЬНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ КОНДИЛОМ ПЕРИАНАЛЬНОЙ ОБЛАСТИ И АНАЛЬНОГО КАНАЛА У БОЛЬНЫХ,
ВКЛЮЧЕННЫХ В ОСНОВНУЮ И КОНТРОЛЬНУЮ ГРУППЫ.
Введение диссертации по теме "Хирургия", Мартьянова, Валентина Игоревна, автореферат
Проблема диагностики и лечения кондилом аногенитальной области чрезвычайно актуальна. В первую очередь это связано с этиологической ролью вируса папилломы человека (ВПЧ) в развитии злокачественных новообразований анального канала, перианальной кожи, шейки матки, вульвы на фоне легкой передачи папилломавирусной инфекции (ПВИ) при половом контакте. Кроме того, распространенность папилломавирусной инфекции в мире на протяжении последних 10 лет увеличилась более чем в 10 раз и число больных ПВИ, особенно в развивающихся странах продолжает увеличиваться (Аполихина И.А., 2002; Peyton C.L., 2001).
Возбудителем ПВИ является ДНК-содержащий вирус, который поражает эпителий кожи и слизистых оболочек аногенитальной области. К настоящему времени изучена структура вируса, показана роль его онкопротеинов Еб и Е7 в ингибировании функций онкопротекторов р53 ретинобластомы в клетках эпителия, охарактеризованы другие свойства вируса, приводящие к развитию пролиферативных процессов (Борисов Л.Б.,2002; Mathijs Н., 2002).
Несмотря на очевидную медико-социальную значимость проблемы, системных исследований по изучению распространенности папилломавирусной инфекции среди мужчин и женщин в Российской Федерации не проводилось. В настоящее время выполняются отдельные некоординированные исследования, согласно которым невозможно достоверно оценить состояние проблемы в целом и осуществить прогнозирование эпидемиологической картины распространения ПВИ среди населения.
Остаются неясными некоторые вопросы клиники, диагностики и лечения пациентов, инфицированных ВПЧ.
Работы последних лет направлены на изучение механизмов развития состояний, предшествующих раку, и способствующих этому факторов (Мазуренко Н.Н., 2003; Подистов Ю.И., 2003). Знание их поможет сформулировать алгоритм обследования и ведения пациентов, входящих в группу высокого риска (Canadas М.Р., 2004). Подобно тому, как вирус папилломы человека вызывает цервикальную интраэпителиальную неоплазию, он способен вызвать аналогичный процесс в анальном канале, т.е. анальную интраэпителиальную неоплазию (Hernandez B.Y., 2005).
В настоящее время основными методами диагностики ПВИ считаются цитологический, гистологический и выявление ДНК ВПЧ методами молекулярной биологии (Кузнецова Ю.Н., 2003; Ault К.А., 2003), однако до сих пор не определены показания к использованию тех или иных методик при различных клинических формах ПВИ. Продолжают изучаться морфологические критерии ПВИ при различных клинических формах инфекции (Роговская С.И., 2004). Некоторые исследователи считают, что идентификация ДНК вируса может дать возможность прогнозировать течение ПВИ, однако это признается не всеми авторами (Palefsky J.M., 1991).
Многие вопросы, касающиеся этиологии и патогенеза ПВИ, факторов риска заражения в настоящее время являются в достаточной степени изученными, но следует констатировать, что в клинической практике отсутствует четкий алгоритм обследования и лечения пациентов с кондиломами перианальной области и анального канала, основанный на комплексной оценке иммунологических, вирусологических и морфологических факторов.
Существующие в настоящее время методы лечения больных ПВИ являются недостаточно эффективными (Прилепская В.Н., 2007). Так, рецидив кондилом после деструктивных методов лечения возникает в 29-51 % (Молочков В.А., 2004; Wiley D., 2002) случаев, что, по мнению многих исследователей, связано не только с реинфицированием, но и с реактивацией процессов репликации вируса (Mathijs Н., 2002). Это обстоятельство диктует необходимость поиска средств и методов, воздействующих не только на очаги клинических проявлений инфекции, но на коррекцию системных иммунных нарушений.
В последнее время появилось много сообщений об успешном использовании иммуномодулирующих препаратов из группы интерферонов и их индукторов, усиливающих цитотоксическую активность Т-лимфоцитов и стимулирующих их активность в отношении инфицированных клеток при комплексной терапии ПВИ (Дубенский В.В., 2001; Михайлов И.Г., 2000; Conant М.А., 2000; Tyring S., 2001). Вместе с тем, лечение часто назначается эмпирически, без учета индивидуальных особенностей больного. Индивидуализация терапии является одним из требований современной клинической медицины и преследует цель повысить эффективность назначенного лечения.
Цель исследования:
Улучшить непосредственные и отдаленные результаты лечения кондилом перианальной области и анального канала.
Задачи исследования:
1. Изучить особенности клинического течения заболевания.
2. Верифицировать клинические, цитологические и морфологические признаки папилломавирусной инфекции и выделить факторы риска развития кондилом перианальной области и анального канала. Определить серотипы вируса, вызывающие поражения перианальной области и анального канала и частоту их выявляемости.
3. Оценить интерфероновый (ИФН) статус больных с кондиломами перианальной области и анального канала до и на фоне лечения индукторами интерферона и иммуномодуляторами.
4. Установить оптимальные границы резекции при удалении опухоли Бушке-Левенштейна. Разработать интраоперационные ориентиры глубины иссечения кондилом анального канала и перианальной кожи.
5. Разработать комплексный метод лечения пациентов с кондиломами перианальной области и анального канала и оценить его эффективность.
6. Выявить факторы, повышающие риск развития рецидива заболевания.
7. Определить тактику лечения пациентов с малигнизацией процесса и выявить частоту озлокачествления кондилом перианальной области и анального канала.
Научная новизна:
Установлено, что в 100 % наблюдений клиническая картина развивается на фоне нарушений интерферонового статуса.
Определено, что при поражении перианальной области и анального канала наиболее часто встречаются низкоонкогенные типы вируса папилломы человека.
Установлено, что при опухоли Бушке-Левенштейна во всех наблюдениях определяются ультразвуковые признаки инвазии окружающих тканей.
Установлено, что методом выбора лечения кондилом перианальной области и анального канала является хирургическое удаление образований с резекцией собственной пластины дермы в сочетании с применением индукторов интерферона или иммуномодуляторов.
Установлено, что границы резекции при иссечении опухоли Бушке-Левенштейна должны составлять не менее 1 см от видимого и пальпируемого края опухоли.
Выявление вирусов папилломы человека высокого и среднего онкогенного риска, поражение более половины окружности анального канала, а также наличие дисплазии эпителия являются факторами повышенного риска развития возврата заболевания и служат показанием к проведению дополнительной иммуностимулирующей терапии в послеоперационном периоде.
Практическая значимость работы:
1. У больных с единичными кондиломами анального канала и перианальной области применение иммуностимулирующих препаратов в 42,8% позволяет достигнуть полной регрессии заболевания. Лечение у них может проводиться в амбулаторных условиях, исключая необходимость госпитализации в стационар.
2. Проведение ДНК-тестирования и морфологического исследования удаленных новообразований позволяет выявить группу пациентов, нуждающихся в проведении дополнительной иммуностимулирующей терапии в послеоперационном периоде, позволяющей снизить частоту возврата заболевания.
3. Сочетание хирургического лечения и применения иммуномодулирующих препаратов позволяет снизить частоту рецидивов с 38,9% до 9,6% и в конечном итоге, сократить затраты на лечение.
4. Ежемесячное диспансерное наблюдение больных с кондиломами перианальной области и анального канала в послеоперационном периоде в течение 12 месяцев позволяет выявлять возврат заболевания на ранних стадиях и успешно применять медикаментозные деструктивные средства (солкодерм) в амбулаторных условиях, достигая полного излечения пациентов.
Положения, выносимые на защиту:
1. Во всех наблюдениях клинические проявления папилломавирусной инфекции возникают на фоне нарушений интерферонового статуса.
2. Использование только хирургических методов лечения связано с высоким риском рецидива заболевания (38,9%).
3. У всех больных кондиломами анального канала и перианальной области лечение необходимо начинать с проведения курса иммуностимулирующей терапии. Вторым этапом выполняется хирургическое удаление кондилом.
4. Комплексное лечение, направленное на нормализацию интерферонового статуса и локальную деструкцию патологических очагов приводит к снижению частоты возврата заболевания с 38,9%) до 9,6%.
5. Программа обследования больных с кондиломами перианальной области и анального канала должна включать в себя исследование интерферонового статуса, определение типа вируса и морфологические исследования с выявлением степени дисплазии. При выявлении неблагоприятных факторов прогноза (высокоонкогенные типы вируса, дисплазия эпителия, поражение более половины окружности анального канала) показано проведение дополнительной иммуностимулирующей терапии в послеоперационном периоде.
6. У больных с кондиломами перианальной области и анального канала с длительным анамнезом заболевания, инфицированных ВПЧ высокого онкогенного риска, возникает риск озлокачествления процесса.
Приношу свою глубокую благодарность за возможность выполнения данной работы в Государственном Научном Центре колопроктологии его директору академику Российской Академии Медицинских наук, профессору Геннадию Ивановичу Воробьёву.
Выражаю свою искреннюю признательность научному руководителю работы, профессору Юрию Анатольевичу Шелыгину за постоянную и неоценимую помощь в проведении этой работы.
Считаю своим долгом выразить слова глубокой благодарности заведующему отделением общей и реконструктивной колопроктологии ГНЦК, д.м.н. Фролову Сергею Алексеевичу и коллективу отделения, сотрудникам лаборатории патоморфологии, а также сотрудникам отделения ультразвуковой диагностики. Сердечная признательность автора всему коллективу ГНЦ колопроктологии, содействовавшему проведению исследования.
Также хочу выразить искреннюю благодарность за всестороннюю помощь и поддержку сотрудникам лаборатории клинической иммунологии (руководитель лаборатории — академик РАМН, профессор Сухих Г.Т.) и коллективу научно-поликлинического отдела (руководитель — д.м.н., профессор Прилепская В.Н.) Научного Центра акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН.
Заключение диссертационного исследования на тему "Клиника, диагностика и лечение кондилом анального канала и перианальной области"
выводы
1. Основными клиническими симптомами заболевания является наличие опухолевидных образований в перианальной области и анальном канале (79,4%), а также зуд (94,1 %). Болевой синдром (11,8 %) отмечался лишь при поражении более половины окружности анального канала.
2. Достоверно чаще кондиломами перианальной области и анального канала страдают мужчины (73,5 %) в возрасте от 20 до 29 лет, при этом 55,7 % из них имеют нетрадиционную сексуальную ориентацию.
3. У всех больных с кондиломами анального канала и перианальной области имеется нарушение интерферонового статуса, которое выражается снижением индукции альфа- и гамма-интерферона (6,2±0,4 Ед/мл и 5,7±1,4 Ед/мл, соответственно) и повышением содержания интерферона в периферической крови (8+2 Ед/мл). Соответственно, лечение больных должно начинаться с коррекции выявленных иммунных нарушений.
4. У больных с единичными кондиломами, вызванными вирусами низкого онкогенного риска, лечение иммуномодулирующими препаратами в 42,8% приводит к полной регрессии заболевания.
5. Границы резекции в пределах не менее 1 см от видимого и пальпируемого края обеспечивают радикальное удаление опухоли Бушке-Левенштейна. При границах менее 1 см возрастает риск рецидива заболевания.
6. Проведение комплексного лечения, включающего иммунотерапию и удаление кондилом в сравнении только с хирургическим иссечением, снижает частоту развития рецидивов заболевания с 38,9% до 9,6%.
7. Повышенный риск возврата заболевания достоверно чаще отмечается у больных, инфицированных вирусами высокого и среднего онкогенного риска по сравнению с ВПЧ низкого онкогенного риска (23,3 % и 2,1 %, соответственно (Р = 0,01)), при поражении более V-2 окружности анального канала (27,3 % и 7,2 %, соответственно (Р = 0,05)), а также при наличии дисплазии эпителия (40,0 % и 13,7 %, соответственно (Р = 0,04)). У этих пациентов показано проведение дополнительной иммуностимулирущей терапии в послеоперационном периоде, что позволяет снизить возникновение рецидива с 12,2% до 5,9%. 8. Озлокачествление кондилом анального канала и перианальной области происходит у 2,5 % больных в сроки от 1,5 до 17 лет (Me = 7). У всех этих пациентов при вирусологическом исследовании определяется ВПЧ высокого онкогенного риска.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Лечение больных необходимо начинать с назначения иммуностимулирующих препаратов после определения индивидуальной чувствительности больного к тому или иному препарату согласно «Методическим указаниям по определению индивидуальной чувствительности организма к интерферонам, другим цитокинам и индукторам интерферона».
2. У всех пациентов необходимо проведение типирования вируса папилломы человека с использованием ВПЧ Digene-тсста или ПЦР и морфологическое исследование удаленных новообразований с целью выявления неблагоприятных прогностических факторов в отношении повышенного риска развития рецидива заболевания и решения вопроса о проведении дополнительной иммуностимулирующей терапии в послеоперационном периоде.
3. Для обеспечения радикальности оперативного вмешательства пораженные ткани должны иссекаться с собственной пластиной дермы. При расположении кондилом в анальном канале дном раны должен являться внутренний сфинктер, при расположении на перианалыюй коже — подкожная клетчатка.
4. У больных с опухолью Бушке-Левенштейна необходимо иссекать вовлеченные в процесс ткани, отступя не менее 1 см от основания образования.
5. Больным с наличием инвазивного рака на фоне опухоли Бушке-Левенштейна необходимо проведение послеоперационной лучевой терапии в послеоперационном периоде.
6. Все пациенты с кондиломами перианальной области и анального канала нуждаются в ежемесячном осмотре в течение 1 года, что позволяет выявлять возврат заболевания на ранних стадиях и успешно применять медикаментозные деструктивные средства в амбулаторных условиях, добиваясь полного излечения больных.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Мартьянова, Валентина Игоревна
1. Адаскевич В.П. Инфекции, передаваемые половым путем.—М.: Медицинская книга, 2001. — с. 219-231.
2. Аполихина И.А. Папилломавирусная инфеция гениталий у женщин.— М.: Гэотар-мед, 2002. — 112 с.
3. Борисов Л.Б. Медицинская микробиология, вирусология, иммунология. — М.: Медицинское информационное агентство, 2002. — 734 с.
4. Ван Крог Г., Лейси Д., Гросс Г. Европейский курс по заболеваниям, ассоциированным с ВПЧ: рекомендации для врачей общей практики по диагностике и лечению аногенитальных бородавок // ЗППП.— 2001.— № 1.—с. 5-12.
5. Васильев В.В., Богатырева И.И., Котова Л.К, Белавин А.С. Современные аспекты папилломавирусной инфекции урогенитального тракта (клиника, диагностика, лечение) // ЗППП.— 1999. — № 5. — с. 20-26.
6. Вишневская А.С., Сафронникова Н.Р. Дискуссионные вопросы лечения папилломавирусной инфекции шейки матки // Практическая онкология.— 2002.—3(3).—с. 166-174.
7. Волков В.Г., Захарова Т.В. Опыт применения С02-лазерной хирургии в комплексном лечении патологии шейки матки, ассоциированной с вирусом папилломы человека // Вестник новых мед. технологий.— 2000.— 7(1).— с. 95-97.
8. Гомберг М.А., Соловьев A.M. Лечение поражений аногенитальной области, вызванных папилломавирусной инфекцией // Вестник дерматол. и венерол.— 2000. — № 2. — с. 23-27.
9. Гомберг М.А., Соловьев A.M. Опыт применения солкодерма в дерматовенерологической практике // Вестник дерматологии и венерологии.— 1999.— № 1.— с. 60-62.
10. Дубенский В.В., Кузнецов В.П., Беляев Д.Л., Слюсарь IT.H. Эффективность иммунокоррекции цитокинами при лечении папилломавирусной инфекции //ЖМЭИ —2001 —№5.— с. 54-58.
11. Ершов Ф.И. Система интерферона в норме и при патологии.— М: Медицина, 1996. — 239 с.
12. Кныш В.И., Тимофеев Ю.М. Злокачественные опухоли анального канала.— М.: Москва, 1997.— 303 с.
13. Кожные и венерические болезни: руководство для врачей / Под редакцией Ю.К. Скрипкина, В.Н. Мордовцева.— М: Медицина, 1999.— 880 с.
14. Козлова В.И., Пухнер А.Д. Вирусные, хламидийные и микоплазменные заболевания гениталий: руководство для врачей.— СПб.: Издательство «Ольга», 2000,— 572 с.
15. Кривошеев Б.Н., Криницина Ю.М. Терапевтическая эффективность солкодерма у больных с папилломавирусными поражениями кожи и слизистых оболочек // Рос. журнал кож. и вен. болезней.—2001.—№ 6.—с. 10-15.
16. Кузнецова Ю.Н. Латентная папилломавирусная инфекция урогенитального тракта женщин, обусловленная ВПЧ 16-го и 18-го типов. Варианты течения, тактика ведения: автореф. дисс. к.м.н. —М., 2003.
17. Кулаков В.И. Современные подходы к диагностике папилломавирусной инфекции гениталий женщин и их значение для скрининга рака шейки матки // Гинекология.— 2000.— 1 (2).— с. 4-8.
18. Логинова Н.С., Аполихина И.А., Сухих Г.Т. Эффективность вобэнзима при папилломавирусной инфекции гениталий с комплексном лечении с циклофероном // Рус. журн. ВИЧ/СПИД и родств. пробл.—1999.— 3(1).— с. 87-88.
19. Мазуренко Н.Н. Роль вирусов папиллом в канцерогенезе шейки матки // Современная онкология.— 2003.— 1(5).— с. 7-10.
20. Максимов СЛ., Савичева A.M., Башмакова М.А. Роль опухоль-ассоциированных типов папилломавирусной инфекции гениталий в генезе фоновых заболеваний эктоцервикса, дисплазии и преинвазивного рака шейки матки // Вопр. Онкологии.— 1999.— 45(6).— с. 627-629.
21. Манухин И., Кондриков Н.И., Крапошина Т.П. Заболевания наружных половых органов у женщин.— М: МИА, 2002.— 303 с.
22. Михайлов И.Г., Максимов С .Я., Новик В.И. Сравнительная оценка некоторых способов лечения генитальной папилломавирусной инфекции у женщин с различными генотипами вируса // Вопросы онкологии.— 2000.— 46(3).—с. 340-343.
23. Молочков В.А. Папилломавирусы и новообразования полового члена // Российский журнал кожных и венерических болезней.— 2000.—№1.— с. 4-9.
24. Молочков В.А., Киселев В.И., Рудых И.В., Щербо С.Н. Папилломавирусная инфекция. Клиника. Диагностика. Лечение.— М.: Русский врач, 2004.— 44 с.
25. Морсон Б.К., Собин Л.Г. Международная гистологическая классификация опухолей № 15. Гистологическая классификация опухолей кишечника ВОЗ.— Женева, 1981.— 69 с.
26. Подистов Ю.И. Роль вируса папилломы в развитии предрака и рака шейки матки // Клин, лабораторная диагностика.— 2003. — № 5. — с.44-50.
27. Прилепская В.Н. Профилактика рака шейки матки // Гинекология.— 2007.—1(9).—с. 12-15.
28. Прилепская В.Н., Роговская С.И., Кондриков Н.И., Сухих Г.Т. Папилломавирусная инфекция: диагностика, лечение и профилактика. — М.: МЕДпресс-информ, 2007. — 32 с.
29. Роговская С.И. Папилломавирусная инфекция гениталий: роль интерферонов в патогенезе и лечении (обзор литературы) // Гинекология.—2003.-5(5).— с. 73-81.
30. Роговская С.И. Папилломавирусная инфекция у женщин и патология шейки матки. — М.: Гэотар-медиа, 2008. — 192 с.
31. Роговская С.И., Ежова Л.С., Прилепская В.Н. Клинико-морфологичские особенности папилломавирусной инфекции у женщин // Гинекология. —2004. — том 6. — № 2. — с. 20-25.
32. Роговская С.И., Логинова Н.С., Файззулин Л.З., Сухих Г.Т. Препараты интерферона и интерфероногены в лечении заболеваний половых органов, вызванных папилломавирусной инфекцией // ЗППП.—1998.—№ 5,—с. 2730.
33. Самойлова Э.В. Молекулярные маркеры рака шейки матки: автореф. дисс. к.м.н.—М., 1997 — 26 с.
34. Сафронникова Н.Р., Зарайский М.И., Чухловин А.Б. Факторы онкологического риска при папилломавирусной инфекции // Вопросы онкологии,—2003— 49(4).— с. 450-454.
35. Сидорова Н.А., Минкина Г.Н. Цитологический метод в выявлении папилломавирусной инфекции // Росс, онкологич. журнал.— 19 96.— № 2.—с. 25-28.
36. Соловьев A.M. Консервативная терапия поражений, вызванных папилломавирусной инфекцией // Лечащий врач.— 2003.— № 7.— с. 18-23.
37. Цитологический атлас. Диагностика заболеваний шейки матки / Под редакцией И.П. Шабаловой.— М:Триада, 2006.— 162 с.
38. Abcarian Н., Smith D., Sharon N. The immunotherapy of anal condyloma acuminatum//Dis.Colon Rectum.— 1976.— Vol. 19.— p. 237-241.
39. Ault K.A. Human papillomavirus infections: diagnosis, treatment, and hope for a vaccine// Obstet. Gynecol. Clin. N. Am-2003 — Vol. 30.— p. 809-817.
40. Beutner K.R., Spruance S.L., Hougham A.J., Fox T.L., Owens M.L., Douglas J.M. Treatment of genital warts with an immune-response modifier (imiquimod) // J. Am. Acad. Dermatol.— 1998.—Vol. 38.— p. 230-239.
41. Butler T.W., Gefter J., Kleto D., Shuck E.H., Ruffner B. Squamous-cell carcinoma of the anus in condyloma acuminatum. Successful treatment with preoperative chemotherapy and radiation // Dis. Colon Rectum.— 1987.— 30(4).—p. 293-295.
42. Byars R.W., Poole G.V. Anal carcinoma arising from condyloma acuminate // Am. J. Surg.— 2001.— 67(5).— p. 469-472.
43. Canadas M.P., Bosch F.X., Junquera M.L., et al. Concordance of prevalence of human papillomavirus DNA in anogenital and oral infections in high-risk populations // J. Clin. Microbiol.—2004.—Vol. 42.—p. 1330-1332.
44. Chu Q.D., Vezeridis M.P., Libbey N.P., Wanebo H.J. Giant condyloma acuminatum (Buschke-Lowenstein tumor) of the anorectal and perianal regions: analysis of 42 cases // Dis. Colon Rectum.— 1994.— Vol. 37.— p. 950-957.
45. Cleary R.K., Schaldenbrand J.D., Fowler J.J. Perianal Bowen's disease and anal intraepithelial neoplasia: review of the literature // Dis. Colon Rectum.— 1999,— 42(7).— p. 945-951.
46. Clerici M., Merola M. Ferrario E. Cytokine production patterns in cervical intraepithelial neoplasia: association with human papillomavirus infection // J. Natl. Cancer. Inst.—1997.— 89(3).—p. 245-250.
47. Coleman N., Birley H.D., Renton A.M., Hanna N.F., Ryait B.IC., Byrne M. Immunological events in regressing genital warts // Am. J. Clin. Pathol.— 1994.—Vol. 102,—p. 768-774.
48. Conant M.A. Immunomodulatory therapy in the management of viral infections in patients with HIV infection // J. Am. Acad. Dermatol.— 2000.—Vol. 43.— p. 27-30.
49. Corman M.L. Colon and Rectal Surgery.— Philadelphia: Lippincot Company, 1998.—p. 527-533.
50. Cox J.T. Clinical role of HPV testing // Obstet. Gynecol. Clin. North. Am.— 1996,— 23(4).—p. 811-851.
51. Daling J.R., Madeleine M.M., Johnson L.G., et al. Human papillomavirus, smoking, and sexual practices in the etiology of anal cancer // Cancer.— 2004.— Vol.101.—p. 270-280.
52. Dawson D., Duckworth J., Bernhardt H.,Young J. Giant condyloma and verrucous carcinoma of the genital area // Arch. Pathol.— 1965.— Vol. 79.— p. 225-230.
53. De Villiers E.M., Fauquet C., Broker T. R., Bernard H., Zur Hausen H. Classification of papillomaviruses // Virology.—■ 2004.— Vol. 324.— p. 17—27.
54. Dell D.L., Chen H., Ahmad F., Stewart D.E. Knowledge about human papillomavirus among adolescents // Obstet. Gynecol.— 2000.— Vol. 96.— p.653-656.
55. Dianzani C., Bucci M., Pierangeli A., Calvieri S., Degener A.M. Association of human papillomavirus type 11 with carcinoma of the penis // Urology.—1998.—-51(6).—p. 1046-1048.
56. D'Souza G., Kreimer A.R., Viscidi R. Casecontrol study of human papillomavirus and oropharingeal cancer // N. Engl. J. Med.—2007.— Vol.356.—p.1944-1956.
57. Edwards L. Imiquimod in clinical practice // J. Am. Acad. Dermatol.— 2000.— Vol. 43.—p. 12-17.
58. Edwards L., Ferenczy A., Eron L., Baker D., Owens M.L., Fox T.L. Self-administered topical 5% imiquimod cream for external anogenital warts // Arch. Dermatol.— 1998,—Vol. 134.—p. 25-30.
59. Evander M., Edland K.,Gustaafsson A. Human papillomavirus infection is transient in young woman: a population-based cohort study // J. Infect. Dis.— 1995.—Vol. 171.—p. 1026-1030.
60. Ferenczy A., Franco E., Arseneau J. Diagnostic performance of Hybrid Capture HPV DNA assay combined with liquid-based cytology // Am. J. Obstet. Gynecol.—1996.—Vol. 175.—p. 651-656.
61. Ferenczy A., Mitao M., Nagai N. Latent papillomavirus and recurring genital warts//N. Engl. J. Med.—1985.—313(13) .— p. 784-788.
62. Frisch M., Glimelius В., Brule J.C. Sexually transmitted infection as a cause of anal cancer//N. Engl. J. Med.— 1997.—Vol. 337— p. 1350-1358.
63. Geusau A., Heinz-Peer G., Volc-Platzer В., Stingl G., Kirnbauer R. Regression of deeply infiltrating giant condyloma (Buschke-Lowenstein tumor) following long-term intralesional interferon alfa therapy // Arch. Dermatol.— 2000.— 136(6).—p. 707-710.
64. Hairston B.R., Bruce A.J. Viral diseases of the oral mucosa // Dermatol. Clin.— 2003.—Vol. 21.—p. 17-32.
65. Hampl M., Sarajuuri H., Wentzensen N., Bender H. G., Kueppers V. Effect of human papillomavirus vaccines on vulvar, vaginal, and anal intraepithelial lesions and vulvar cancer // Obstet. Gynecol.— 2006.—108(6).— p. 1361 1368.
66. Handley J., Dinsmore W. Treatment of anogenital warts. Review // J. Acad. Dermatol. Venerol — 1994 —Vol. 3,—p. 251-265.
67. Handsfield H.H. Clinical presentation and natural course of anogenital warts // Am. J. Med.— 1997.—Vol. 102.—p. 16-20.
68. Heinzerling L.M., Kempf W., Kamarashev J., Hafner J., Nestle F.O. Treatment of verrucous carcinoma with imiquimod and C02 laser ablation // Dermatology.—2003.—207(1).— p. 119-122.
69. Hengge U.R., Benninghoff В., Ruzicka Т., Goos M. Topical immunomodulators—progress towards treating inflammation, infection, and cancer//Lancet Infectious Diseases.— 2001.— Vol. 1.— p. 189—198.
70. Hernandez B.Y., McDuffie 1С., Zhu X., Wilkens L.R., Kessel В., Wakabayashi M.T., et al. Anal Human Papillomavirus Infection in Women and Its Relationship with Cervical Infection // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev.—2005.—14(11).—p. 2550-2556.
71. Hope E., Johanna C. Anal cancer: an overview // Oncologist.—2007.—Vol. 12.—p. 524-534.
72. Hruza G.J. Laser treatment of warts and other epidermal and dermal lesions // Dermatol. Clin.— 1997.—Vol. 15.—p. 487-506.
73. Ilkay A.K., Chodak G.W., Vogelzang N.J., Gerber G.S. Buschke-Lowenstein tumor: therapeutic options including systemic chemotherapy // Urology.— 1993.-42(5) .— p. 599-602.
74. Koutslcy L. Epidemiology of genital human papillomavirus infection // Amer. J. Med.—1997,—Vol. 102.—p. 3-8.
75. Koutsky L.A., Ault K.A., Wheeler C.M. A controlled trial of a human papillomavirus type 16 vaccine // N. Engl. J. Med.— 2002.— Vol. 347.— p. 1645-1651.
76. Kreimer A.R., Clifford G.M., Boyle P., Franceschi S. Human papillomavirus types in head and neck squamous cell carcinomas worldwide: a systematic review // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev.— 2005.—Vol. 14.— p. 467-475.
77. Lorincz A. Hybrid Capture method for detection of human papillomavirus DNA in clinical specimens //Papillomavirus Rep.—1996.—Vol. 7.— p. 1-5.
78. Martin F., Bower M. Anal intraepithelial neoplasia in HIV positive people // Sex transm. inf.—2001,—Vol. 77 —p. 327-331.
79. Mathijs H., Kimberly A. Human papillomavirus: a review // Dermatol. Clin.— 2002.— Vol. 20,—p. 315-331.
80. Matsuura Y., Kawagoe T. Low grade cervical intraepithelial neoplasia associated with human papillomavirus infection. Long-term follow-up // Acta cytol. 1998,- Vol. 42.- № .- p. 625-630.
81. Nadal S.R., Menzione C.R. Perianal diseases in HIV-positive patients compared with a seronegative population // Dis. Colon Rectum.— 1999.— Vol. 42.— p. 649-654.
82. Noffsinger A.E., Witte D., Fenoglio-Preiser C.M. The relationship of human papillomaviruses to anorectal neoplasia // Cancer.— 1992.—Vol. 70.— p. 12761287.
83. Palefsky J.M., Holly E.A., Gonzales J., et al. Detection of human papillomavirus DNA in anal intraepithelial neoplasia and anal cancer // Cancer Res.— 1991.— Vol. 51.—p. 1014-1019.
84. Palmer J.G., Scholefield J.H., Coates P.J., Shepherd M.B., Jass J.R., Crawford L.V. Anal cancer and human papillomaviruses // Dis. Colon Rectum.— 1989.— Vol. 32,—p. 1016-1022.
85. Pareelc S. Treatment of condyloma acuminatum with 5% 5-fluorouracil // Br. J. Vener. Dis.— 1979.— Vol. 55.—p. 65-67.
86. Peter V., Palefsky J.M., Natural History and Clinical Management of Anal Human Papillomavirus Disease in Men and Women Infected with Human Immunodeficiency Virus // Clinical Infectious Diseases.— 2002.— Vol 35.—p. 1127-1134.
87. Peyton C.L., Gravitt P.E., Hunt W.C., Hundley R.S., Zhao M., Apple R.J., Wheeler C.M. Determinants of genital human papillomavirus detection in a US population //J.Infect. Dis.—2001 .—183(11).—p. 1554-1564.
88. Prasad C.J. Pathobiology of human papillomavirus // Clin. Lab. Med.—1995.— 15(3)—p. 685-704.
89. Rabkin C.S., Biggar R.J., Melbye M., Curtis R.E. Second primary cancers following anal and cervical carcinoma: evidence of shared etiologic factors // Am. J. Epidemiol.— 1992.—Vol. 136.—p. 54-58.
90. Ritchie J.M., Smith E.M., Summersgill K.F. Human papillomavirus infection as a prognostic factor in carcinomas of the oral cavity and oropharynx // Int. J. Cancer.- 2003,- Vol. 104.- p. 336-344.
91. Rockley P.F., Tyring S.K. Interferons alpha, beta, and gamma therapy of anogenital human papillomavirus infections // Pharmacol. Ther.— 1995.— Vol. 65.—p. 265-287.
92. Rowson K.E., Mahy B.W. Human papova (wart) virus // Bacteriol. Rew.— 1967.-31(2).— p. 110-131.
93. Sarmiento J.M., Wolff B.G. Perianal Bowen's disease: associated tumors, human papillomavirus, surgery, and other controversies // Dis. Colon Rectum.— 1997.—40(8).—p. 912-918.
94. Schiffman M., Kjaer S.K. Natural history of anogenital human papillomavirus infection and neoplasia // J. Natl. Cancer. Inst. Monogr.— 2003.—Vol. 31.— p. 14-19.
95. Schneider A. Natural history of genital papillomavirus infections // Intervirology.— 1994.—Vol. 37.—p. 201-214.
96. Siegel J.F., Mellinger B.C. Human papillomavirus in the male patient // Urol. Clin. North. Am.—1992.—19(1).—p. 83-91.
97. Silins I., Kallings I., Dillner J. Correlates of the spread of human papillomavirus infection // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev.— 2000.— Vol. 9- p.953-959.
98. Smith Y.R., Haefner H.K., Lieberman R.W., Quint E.H. Comparison of microscopic examination and human papillomavirus DNA subtyping in vulvar lesions of premenarchal girls // J. Pediatr. Adolesc. Gynecol.— 2001.—14(2).-— p. 81-84.
99. Sobhani I., Vuagnat A. Prevalence of high-grade dysplasia and cancer in the anal canal in human papillomavirus-infected individuals // Gastroenterology.— 2001.—120(4). —p. 857-866.
100. Sobrado C.W., Mester M., Nadalin W., Nahas S.C., Bocchini S.F., Habr-Gama A. Radiation-induced total regression of a highly recurrent giant perianal condyloma // Dis. Colon Rectum.— 2000.— Vol. 43.— p. 257-260.
101. Stoler M.H. Human papillomavirus and cervical neoplasia: a model for carcinogenesis // Int. J. Gyn. Pathol.— 2000.— Vol. 19.— p. 16-28.
102. Syrjanen K.J. HPV infections and oesophageal cancer // J. Clin. Pathol.- 2002.-Vol. 55.- p. 721-728.
103. Syrjanen S., Puranen M. Human papillomavirus infections in children: the potential role of maternal transmission // Crit. Rev. Oral. Biol. Med.— 2000.— Vol. 11,—p. 259-274.
104. Tilston P. Anal human papillomavirus and anal cancer // J. Clin. Pathol.— 1997,— Vol. 50.—p. 625-634.
105. Trombetta L.J., Place R.J. Giant condyloma acuminatum of the anorectum: trends in epidemiology and management: report of a case and review of the literature // Dis. Colon Rectum.— 2001.— 44(12). — p. 1878-1886.
106. Tyring S.K. Imiquimod applied topically: a novel immune response modifier // Skin Therapy Lett.— 2001.— 6(6).— p. 1-4.
107. Tyring S.K. Human papillomavirus infections: epidemiology, pathogenesis, and host immune response // J. Am. Acad. Dermatol.— 2000.— Vol. 43.— p. 18-26.
108. Varnai A. D., Bollmann M., Griefmgholt H., Speich N., Schmitt C., Bollmann R. HPV in anal squamous cell carcinoma and anal intraepithelial neoplasia (AIN) // Int. J. Colorectal Dis.— 2006.— Vol. 21.— p. 135-142.
109. Vukasin P. Anal condyloma and HIV-associated anal disease // Surg. Clin. N. Am.—2002,—Vol. 82.—p. 1199-1211.
110. Wiley D., Douglas J., Beutner К., Сох Т., et al. External genital warts: diagnosis, treatment and prevention // Clin. Infect. Dis.— 2002.—35(5).— p. 210-224.
111. Yuhan R., Orsay C., et al. Anorectal disease in HIV-infected patients // Dis. Colon Rectum.— 1998.—41(11).— p. 1367-1370.
112. Zur Hauzen H., De Villiers E.M. Human papillomaviruses // Ann. Rev. Microbiol.—1994.—Vol. 48.—p. 427-447.