Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Клиника, диагностика и лечение болезни Кавасаки и узелкового полиартериита у детей

На правах рукописи

ЕСАЯН ИРИНА САРИКОВНА

КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ БОЛЕЗНИ КАВАСАКИ И УЗЕЛКОВОГО ПОЛИАРТЕРИИТА У ДЕТЕЙ

14.00.09-Педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва 2008

003454143

Работа выполнена в ГОУ ВПО Московская Медицинская Академия им. И.М.Сеченова.

Научный руководитель

доктор медицинских наук, профессор ЛЫСКИНА Галина Афанасьевна

Официальные оппоненты

доктор медицинских наук, профессор ЩЕРБАКОВА Марина Юрьевна доктор медицинских наук, профессор БОТВИНЬЕВ Олег Константинович

Ведущая организация

Российский Университет Дружбы Народов

Защита состоится 20С^года в_часов на заседании

диссертационного совета Д 208.040.10 в Московской Медицинской Академии по адресу 119992, г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2.

С диссертацией можно ознакомиться в центральной научной медицинской библиотеке Московской Медицинской Академии им. И.М.Сеченова (117998, г. Москва, Нахимовский проспект,49)

Автореферат разослан «Iй» / / 2008 г.

Ученый секретарь диссертационного совета д.м.н. профессор

ЭРДЕС Светлана Ильинична

Актуальность темы:

Настоящая работа является продолжением научно-практических исследований в области системных васкулитов (СВ) в детском возрасте, проводимых в клинике детских болезней ММА им. И.М.Сеченова (Исаева Л.А., Лыскина Г.А., Рябова Т.В., Зиновьева Г.А., Голованова Н.Ю., Успенская Е.В.). Системные васкулиты - группа болезней, объединенных первичным деструктивно-пролиферативным поражением сосудов различного калибра и вторичным вовлечением в патологический процесс органов и тканей [Лыскина Г.А., 1994]. СВ относятся к числу относительно редких заболеваний, однако в последние годы отмечена тенденция к увеличению их распространенности [Koldingsnes W. et al., 2000; Watts R.A. et al., 2000; Баранов A.A., 2005; Scott D., Watts R., 2000]. В соответствии с классификацией васкулитов по МКБ X пересмотра ВОЗ, узелковый полиартериит (УП), полиартериит с поражением легких (Чарга - Стросса), ювенильный полиартериит (ЮП) и слизисто-кожный лимфонодулярный синдром (Кавасаки) входят в один подраздел (М 30) «Узелковый полиартериит и родственные состояния». В настоящее время из группы «УП и родственные состояния» у детей на первый план выходит болезнь Кавасаки (БК) в связи с высоким риском поражения сердечно-сосудистой системы и, в частности, развитием аневризм коронарных артерий (АКА). При отсутствии своевременного правильного лечения аневризмы коронарных сосудов развиваются у 15%-25% детей, что может привести к ишемической болезни сердца (ИБС) в молодом возрасте, инфаркту миокарда и внезапной смерти [Newburger J.W., 2004, Taubert К.А., 1999]. В России до последних лет заболевание официально не регистрировалось, несмотря на то, что в мире из группы СВ это наиболее частая патология. Только единичные работы (Брегель Л.В. 1998, Субботин В.М. 2001, Лыскина Г.А., 2003) посвящены изучению диагностики поражения коронарных артерий (КА). В литературе представлен ряд работ, свидетельствующий об успешном применении иммуноглобулина для внутривенного введения (ИГВВ), позволяющем

предотвратить развитие аневризм. Основным условием успешной терапии является ее раннее начало, не позднее 10-го дня заболевания. Таким образом, основным моментом, определяющим прогноз заболевания, является ранняя его диагностика, что в ряде случаев не представляется возможным в связи с особенностями клинической картины, напоминающими инфекционную болезнь, и с малой осведомленностью врачей об особенностях клинической картины БК.

В целом, несмотря на невысокую частоту встречаемости у детей заболеваний из группы «Узелковый полиартериит и родственные состояния», изучение их представляет очень важную медико-социальную проблему. Это связано с их тяжелым течением, сопровождающимся в ряде случаев поражением внутренних органов, высокой частотой инвалидизации пациентов, а также вероятностью летального исхода при несвоевременном или неадекватном лечении. Несвоевременность диагностики узелкового полиартериита, синдрома Чарга-Стросса связана с клиническим полиморфизмом, наличием перекрестных симптомов, отсутствием диагностических маркеров. Лечение УП представляет трудную задачу. В настоящее время нет научных доказательств преимуществ того или иного терапевтического подхода, которые были бы получены в соответствии с современными стандартами — в контролированных клинических испытаниях.

Таким образом, актуальным и необходимым является накопление и обобщение опыта наблюдения и лечения больных болезнью Кавасаки (БК) и различными формами УП. Полученные данные позволят, с одной стороны, четко обрисовать клиническую картину заболеваний, учитывающую различные нюансы болезни, с другой стороны - подтвердить приоритет определенных схем лечения.

Цель исследования:

Определить современные клинические особенности и оценить эффективность лечения узелкового полиартериита и родственных состояний у детей.

Задачи исследования:

1. Определить особенности клинической картины болезни Кавасаки.

2. Оценить сроки диагностики и проанализировать эффективность патогенетической терапии болезни Кавасаки.

3. Оценить исходы болезни Кавасаки. Разработать методику амбулаторного наблюдения детей, перенесших болезнь Кавасаки.

4. Выявить современные особенности клиники и течения узелкового полиартериита, ювенильного полиартериита и синдрома Чарга-Стросса у детей.

5. Оценить эффективность патогенетической терапии больных с узелковым полиартериитом, ювенильным полиартериитом и синдромом Чарга-Стросса.

Научная новизна:

Впервые в России, на основании анализа собственных наблюдений детей с БК, определены основные и дополнительные симптомы болезни, частота их возникновения, динамика изменения лабораторных показателей, течение и исходы. Показана возможность развития неполной БК, своебразность течения БК у детей до I года. Выявлены признаки и сроки развития поражения сердечно-сосудистой системы (ССС), характерные для заболевания - патология миокарда, перикарда, КА. Отмечен высокий процент поражения КА по сравнению с литературными данными, что

свидетельствует о поздней диагностике и неадекватном лечении. Подтверждены литературные данные об эффективности раннего (до 10-го дня) введения ИГВВ, позволяющего достоверно снизить частоту поражения КА. Оценена динамика коронарных аневризм, свидетельствующая об их исчезновении, в большинстве случаев, на протяжении 1-1.5 лет.

Проанализированы современные особенности клиники и лечения УП, ЮП, синдрома Чарга-Стросса, показана роль стрептококковой инфекции при ЮП, как возможного триггерного фактора. Впервые проведен сравнительный анализ клиники и течения УП, ЮП, синдрома Чарга-Стросса в 1970-е , 1980-е гг. и в настоящее время. Определено, что при сохраняющейся тенденции к поздней диагностике болезни, в целом, клинические проявления ЮП, синдрома Чарга-Стросса облегчены. Подтверждена эффективность комплексной терапии, включающей глюкокортикостероиды (ГКС), цитостатики, антиагреганты, антикоагулянты, по показаниям - ИГВВ, антибиотики, синхронную терапию.

Практическая значимость:

Доказана необходимость раннего начала (до 10-го дня от начала болезни) патогенетической терапии (ИГВВ) при БК. Выявлены наиболее частые клинические синдромы дебюта и разгара БК, УП, ЮП, синдрома Чарга-Стросса, знание которых поможет своевременно распознать эти заболевания и начать потагенетическую терапию.

Внедрение в практику:

Основные положения диссертации внедрены в практическую работу специализированного отделения диффузных заболеваний соединительной ткани клиники детских болезней ММА им. И.М.Сеченова. Результаты исследования работы используются в учебном процессе для студентов, интернов, клинических ординаторов на кафедре детских болезней и циклах

усовершенствования по ревматологии на кафедре педиатрии с курсом ревматологии ФППО(п)ГУО ВПО ММА им. И.М.Сеченова Росздрава.

Апробация работы:

Основные положения работы были доложены на XI Конгрессе педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» (2007г.), на заседании Московского общества детских врачей в рамках ежегодной конференции, посвященной памяти Н.Ф.Филатова, В.И.Молчанова, Ю.Ф.Домбровской (Москва, май 2007г.), на Клинико-анатомической конференции (28 сентября 2007г.).

Публикации:

По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ.

Структура и объем диссертации:

Диссертация изложена на 181 странице компьютерного текста, иллюстрирована 27 таблицами и 22 рисунками и включает введение, обзор литературы, характеристику обследованных больных и описание методов исследования, главу результатов собственного исследования, заключение, клинические примеры, выводы, практические рекомендации, указатель литературы, включающий 30 отечественных и 171 зарубежных источников, 1 приложение.

Положения, выносимые на защиту:

1. Болезнь Кавасаки (слизистокожный лимфонодулярный синдром) - остро протекающий СВ с клинической картиной, напоминающей инфекционную болезнь у детей раннего возраста. Для своевременной

диагностики БК необходим учет основных клинических критериев, динамики уровня тромбоцитов, данные ЭКГ, Эхо-КГ.

2. Лечение БК должно быть начато не позже 10-го дня от начала заболевания с использованием сочетания ИГВВ и ацетилсалициловой кислоты. При своевременной диагностике и лечении ИГВВ снижается риск развития аневризм коронарных артерий (АКА).

3. Особенностью клиники и течения УП в настоящее время является снижение процента детей с тяжелыми проявлениями ЮП, а также редкость развития классического УП и синдрома Чарга-Стросса.

4. В лечении ЮП лекарственным препаратом выбора остается преднизолон, назначаемый по схеме, принятой для лечения системных заболеваний соединительной ткани. Сочетание глюкокортикоидной терапии с антикоагулянтами, антиагрегантами, по показаниям - ИГВВ и антибиотиками способствовало, в целом, улучшению прогноза ЮП.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы:

Работа проводилась на базе клиники детских болезней ММА им. И.М.Сеченова (зав. кафедрой проф. Геппе H.A.). В исследование включены клинические данные о динамическом наблюдении за 45 детьми с СВ группы «УП и родственные состояния»: 30 мальчиков, 15 девочек, в возрасте от 1.5мес до 13 лет: 25 пациентов с болезнью Кавасаки, 18 детей с УП (из них 17 с ЮП, 1 - с классическим УП), 2 ребенка с полиартериитом с поражением легких (синдром Чарга-Стросса).

Для верификации диагноза БК использовались критерии, предложеннные комитетом по ревматизму, эндокардиту и болезни Кавасаки при Американской Ассоциации Сердца (1990г.); неполная БК наблюдаласься у 3 из 25 больных, у остальных - полная. Диагноз ЮП устанавливался при

наличии не менее 3 основных или 2 основных и 3 вспомогательных критериев (Лыскина, 2002г.). Для диагностики классического УП ипользовались диагностические критерии Lightfoot RW et al. (1990г.). У пациентки наблюдались пять критериев. У девочек с синдромом Чарга-Стросса отмечались 4 и более классификационных критериев А.Т. Masi et al. (1990г.). Таким образом, исключались диагностические ошибки. Для количественной оценки активности была использована Бирмингемская шкала оценки активности васкулитов (BVAS). Кроме того, степень активности определяли при помощи клинических данных в сочетании с результатами лабораторных исследований. В процессе работы анализировали преморбидный фон, сроки установления диагноза, первичные диагнозы, клинические проявления острого периода и ремиссии, методы патогенетического лечения. Анализ проводился в активную фазу болезни, при БК - через месяц после острой фазы болезни и потом, каждые 3 мес. на протяжении первого года, далее - 1 раз в б мес., при УП - через б мес., 12 мес. и, в дальнейшем, каждые 0,5 года.

Всем больным проводили общепринятое клинико-лабораторное исследование в начале - при поступлении в клинику, на протяжении пребывания больного в стационаре, амбулаторно. Лабораторно-инструментальное обследование включало клинический анализ крови и мочи, биохимический и иммунологический анализы крови, исследование системы гемостаза, определение маркеров вирусного гепатита В, электрокардиографическое, ультразвуковое, рентгенологическое исследования, по показаниям - спирография, ЭГДС, МРТ головного мозга, КТ органов грудной клетки.

Основными инструментальными методами исследования у пациентов с БК являлись ЭКГ и Эхо-КГ, позволяющие определить поражение сердца и КА (Эхо-КГ выполняла врач Ширинская О.Г., зав. отделением ультразвуковой диагностики Пильх А.Д.). Эхо-КГ выполняли на приборе Vivid Five (GE) с использованием мультичастотных датчиков с частотой

сканирования от 1,7 МГц до 8 МГц, с применением режима второй гармоники и допплеровских режимов. Помимо стандартного сканирования из парастернального, апикального, субкостального и супрастернального доступов, использовали дополнительные проекции для оптимальной визуализации различных отделов КА. По показаниям (гигантская аневризма, аневризма меньших размеров в случае отсутствия тенденции к ее уменьшению на протяжении 1 - 2 лет) больного направляли в кардиохирургический стационар для выполнения коронарографии с целью исключения стеноза КА и решения вопроса о необходимости интервенционных методов лечения.

Статистическая обработка данных осуществлялась с помощью программы SPSS 12.0. Данные представлены в виде средних величин (среднее (М)), стандартной ошибки среднего (ш) и стандартного отклонения (о).Статистическая значимость различий оценивалась при помощи коэффициента Стьюдента. Распределение качественных признаков в разных группах оценивалось при помощи критерия хи-квадрат. Сравнение количественных показателей в разных группах осуществлялось при помощи критерия Манна-Уитни. Достоверным считался уровень значимости р<0,05.

Результаты исследования: Болезнь Кавасаки. Клиническая характеристика больных БК.

Таблица 1. Основные клинические проявления БК.

Симптом День появления/ выявления Число больных %

Лихорадка 1 25 100

Поражение слизистых оболочек 2 14 56,0

Изменения на конечностях 2-5 20 80,0

Поражение кожи 3-5 22 88,0

Поражение лимфатических узлов 1-2 16 64.0

Суставной синдром 4-14 1 1 44,0

Абдоминальный синдром 2-5 10 40,0

Менингеальный синдром 5 2 8,0

Мочевой синдром (изменения ан. мочи) /1-2 9 36,0

Поражение сердца (выявлено при Эхо-КГ) /14-20 8 32,0

Поражение коронарных артерий (выявлено при Эхо-КГ) /6-32 17 68,0

У большинства детей отмечались основные диагностические критерии БК: лихорадка, двустороннее изменение сосудов конъюнктивы (инъекция), изменения губ и ротовой полости, изменения, затрагивающие конечности, полиморфная экзантема, шейная лимфоаденопатия. В анализируемой группе больных у 22 была полная БК, тем не менее выявлено, что диагноз БК ставится чаще по факту поражения ССС: признаки патологии миокарда и/или перикарда были выявлены в 32% случаях (наличие небольшого выпота в полости перикарда выявлялось у 5 детей, патологическая регургитация на митральном клапане отмечена у 4 детей, увеличение полости левого желудочка - у 4 детей), поражение КА отмечено у 68% пациентов: аневризмы у 14 пациентов (56,0%), у 3 детей -коронарита (Рис. 1).

Рисунок 1. Распределение пациентов с БК по типу поражения коронарных артерий.

Мелкие аневризмы (менее 5 мм) выявлены у 7 детей, средние (5-8 мм) - у 5, гигантские (более 8 мм) - у 2 детей. Аневризмы преимущественно обнаруживались в проксимальных сегментах КА.

Лабораторные показатели (крови) были изменены в острый и подострый периоды, приходя к норме через 6-10 недель. У всех детей наблюдались анемия, умеренный лейкоцитоз, значительное увеличение СОЭ и нарастающий ко 2-3 неделе тромбоцитоз (до 800 000-1000 000), а также повышение уровня СРБ. Нормализация уровня тромбоцитов начинается с 3-ей недели (Рис. 2). При этом показатели достигают исходного уровня к 5-й неделе. Изменение остальных показателей происходило плавно и статистически значимые различия с исходными данными достигались к 5 - 6 неделе наблюдения (р<0,05). Изменения уровня эритроцитов в течение всего периода наблюдения не являлись статистически значимыми.

1000

800

700 • рт

5 600 ■ 11

£ 500 1Д

I 4°° : I® Щ 1| И г4-1

- 300 1 1

200 - *а§ 'Щ -

юо Я щ | В Я Щ

о п Я® Я 1. К®

1 2 3 4 5 6

Недели

Рисунок 2. Динамика изменения количества тромбоцитов периферической крови у больных БК.

Особенности БК у детей до 1-го года - длительная лихорадка с выраженными симптомами интоксикации. Дополнительные симптомы (диарея, лейкоцитурия, увеличение печени, менингеальный синдром) встречались преимущественно у больных первых месяцев жизни.

Диагноз БК установлен: в первые 7 дней - у 2-х пациентов, на 8-10 день - у 8, на 11-20 день - у 10, после 21 дня - у 5 больных (Рис. 3). При

рг-Г) | 1 4 [-1

этом, в подавляющем числе случаев (22 ребенка) клиническая картина характеризовалась полным набором основных диагностических признаков.

Рисунок 3. Сроки установления диагноза БК.

Эффективность патогенетической терапии у больных с БК.

Известно, что основным методом лечения при БК является введение высокодозного ИГВВ в сочетании с назначением ацетилсалициловой кислоты. Назначение ИГВВ в первые 10 дней болезни достоверно и значительно снижает риск формирования КА. У наблюдаемых нами больных в 23 из 25 случаев проводилось лечение ИГВВ. Аспирин назначали в дозе 30-50мг/кг/сут в остром периоде, в дозе 5-2 мг/кг/сут - после нормализации температуры - до тех пор, пока по данным Эхо-КГ выявлялась патология КА. В группе детей, адекватная терапия которым была назначена до 10 дня заболевания (10 человек), у 7 поражения КА не отмечено, у 1 отмечались признаки коронарита, у 2 (лечение начато на 9 и 10 день) - возникли мелкие и средние аневризмы. После 11 дня болезни ИГВВ вводили 13 больным, у 11 из них обнаружены аневризмы КА (Рис. 4). Формирование гигантских аневризм КА отмечено у 2 детей, получивших лечение ИГВВ через 24 дня и 2,5 месяца после дебюта болезни.

Регресс аневризм за время наблюдения отмечен у 9 пациентов в течение первого года от начала заболевания: у 6 детей исчезли аневризмы

12

10

Дни

диаметром 4 - 7 мм; у 3 - аневризмы диаметром 5 мм и б мм уменьшились до 3 - 4 мм. У четырех пациентов были рецидивы, симптомы при этом развивались не в полном наборе. Повторно вводился ИГВВ. При рецидиве не отмечено формирование новых АКА. Пациенты с АКА постоянно получают аспирин в профилактической дозе и в развитии не отстают от сверстников.

100% 00% 30« 70« 60% 50' 40 30

го 10

□ I с"аневэизм

□ Ансори-змы КА

Рисунок 4. Формирование аневризм коронарных артерий в зависимости от сроков использования ИГВВ.

Узелковый полиартериит. Клиническая характеристика больных

УП.

Провоцирующими факторами у наших пациентов были: инфекционные заболевания (ОРВИ и ангина), В единичных случаях - прививка от бешенства, совпавшая с началом заболевания, длительное переохлаждение. Наличие стрептококковой инфекции (предшествующая началу болезни ангина, хронический тонзиллит, повышение АСЛО более, чем у половины больных) было наиболее частым триггерным фактором ЮП. Частота клинических проявлений, характерных для всей группы «УП и подобные состояния» представлены в таблице 2.

Таблица 2. Клинические проявления группы УП в дебюте и активном периоде.

Дебют Активный период

Симптом Число Число

больных % больных %

(п=20) (п=20)

Лихорадка 15 75 17 85

Интоксикация 8 40*

Снижение веса 2 10 6 30

Мышечный (п=12) М налги и 6 30 10 50

Суставной (п=13) Артралпш 10 50 13 65

Локальные отеки (п=9) Локальные отеки 6 20 9 45

Ливедо 4 20 10 50

Кожный (п=16) Подкожные узелки 5 25 8 40

Сыпь 7 35 8 40

Некрозы, пренекрозы кожи 2 10 8 40*

Тромбангиитический (п=12) Дистальная прегангрена, гангрена 2 10 3 15

Некрозы, ишемия языка 3 15 7 35

Нейропатия (п=13) Нейропатия 2 10 13 65*

Артериальная гипертензия (п =6) Артериальная гипертензия 2 10 6 30

Абдоминальный Боли в животе 1 5 2 10

(п=13) Гепатомегалия 2 10 13 65*

Спленомегалия - - 9 45*

Признаки поражения сердца (п=15) 1 5 15 75*

Признаки поражения почек (п=10) - - 50*

Признаки поражения легких (п=10) Бронхиальная астма - - 2 10

Усиление легочного рисунка (при рентгенографии) - - 10 50*

*р<0,05 - различие между дебютом и периодом максимальной активности

На момент начала исследования средний балл по шкале BVAS для всех больных составлял в среднем 8,15±7,77. Максимальное количество баллов было присвоено состоянию больной классическим УП (33 балла). Лабораторными показателями, отражающими активность процесса являются СОЭ, лейкоциты и СРБ. Уровень СОЭ (>15 мм/час) в активном периоде заболевания отмечен у 63,2% детей. Лейкоцитоз отмечен у 68,4% пациентов. Уровень СРБ повышен у 47,3% пациентов. Эозинофилия (38%) наблюдалась только при синдроме Чарга-Стросса. HbsAg был положительный у больной с классическим УП. Показатель АСЛО был повышен у 12 пациентов из 19 (63,2% от числа пациентов, которым было проведено исследование). Повышение уровня cANCA зафиксировано у 2 из 8 обследованных пациентов.

Эффективность патогенетической терапии УП.

Основными препаратами при лечении детей с УП были: ГКС per os в средней максимальной дозе 1 мг/кг/сут, при необходимости - пульс-терапия метилпреднизолоном, ЦФ в интермиттирующем режиме в дозе 10-15 мг/кг в/в ежемесячно, но чаще - разовые короткие курсы внутривенного введения ЦФ в дозах 120 - 350 мг/введение, при синдроме Чарга - Стросса -ингаляционные ГКС (флутиказон, будесонид), антиагреганты (препараты

ацетилсалициловой кислоты - тромбоАСС, кардиомагнил) и дипиридамол, антикоагулянты (гепарин, варфарин), вазотропные препараты (алпростадил, пентоксифиллин, ницероглин), по показаниям (тяжелое течение УП в дебюте или при обострении заболевания, тромбангиитический синдром, поражение нервной системы, длительно нелеченый процесс) - проводили синхронную терапию (плазмаферез, синхронизированный с пульс-терапией метилпреднизолоном, при необходимости - циклофосфамидом), а также ИГВВ, антибиотики. При ЮП, ассоциированном со стрептококковой инфекцией, назначали бензатина бензилпенициллин, проводили тонзиллэктомию.

Для оценки эффективности лечения, нами были выделены 2 группы больных: I - 7 больных, получавших только ГКС и II - 13 больных, помимо ГКС получавших цитостатики (ЦФ). Группы являлись сопоставимыми по полу, возрасту пациентов, характеру течения и срокам начала лечения. Эффективность терапии оценивали по динамике тяжести состояния больных (шкала BVAS), а также по динамике лабораторных показателей. При поступлении тяжесть состоянии двух групп при оценке по шкале BVAS различалась незначительно: среднее значение баллов для группы I составило 7,50±5,58 (медиана - 7,0), для группы 11 - 8,36±5,26 (медиана - 8,0); уровень лейкоцитов у них не имел существенных различий (I группа - 1б,7±8,27 тыс/мл, медиана - 15,55 тыс/мл; II группа - 15,06±8,00 тыс/мл, медиана -13,15 тыс/мл); в I группе средний уровень СОЭ составил 33,50±22,53 (медиана - 27,00), во II группе 25,38±15,96 (медиана 24,50); в I группе средний уровень СРБ составил 3,26±3,51 (медиана - 1,5), во II группе 3,28±2,22 (медиана - 3,40).

п

3 2

0

05 10 15 20 25 30 35 40 4,5 50

баллы ВУАЭ]

Рисунок 5. Динамика состояния больных на фоне проводимой терапии, оцененного по шкале ВУАБ (расчет по медиане).

При первичном поступлении средний балл активности для всех больных составил 8,0±5,26 (медиана - 8,0), через полгода лечения составил 2,20±4,85 баллов (медиана - 0) (Рис.5). Расчет по медиане также был использован при оценке динамики показателей СОЭ, количества лейкоцитов и С-реактивного белка. При поступлении среднее количество лейкоцитов в крови составило 15,88±7,91 тыс/мл (медиана - 13,8 тыс/мл). Через год среднее содержание лейкоцитов составило 9,01±3,69 тыс/мл. Средний уровень СОЭ при первичном поступлении составил 29,44±19,33 (медиана -25,0), через год, при среднем уровне СОЭ 11,50±14,03, отличие данного показателя от показателя при поступлении приближалось к статистически значимому (р=0,06). Средний уровень СРБ у больных УП при первичном поступлении составил 3,27± 2,8 норм (медиана - 2,0), через 0,5 года данный показатель уменьшился. Эффективность терапии также оценивается по количеству обострений - во II группе процент больных, у которых развились рецидивы заболевания в течение 1-го года наблюдения более, чем в 2 раза выше, чем в I группе, на 2-й год терапии количество обострений во II группе было ниже.

На основании положительной динамики показателей, характеризующих состояние пациентов как I, так и II группы, проводимая комплексная терапии может быть признана эффективной.

Современные особенности УП.

Для выявления современных особенностей УП мы сравнили клинические проявления (Табл. 3) у больных, поступающих в клинику в различные годы (70-е, 80-е годы, в настоящее время). В 70-е, 80-е годы выделяли 2 варианта УП у детей: с преимущественным поражением периферических сосудов (по МКБ ЮП) и с преимущественным поражением внутренних органов (по МКБ УП). В настоящее время к группе «УП и родственные состояния» отнесены также БК и полиартериит с поражением легких (синдром Чарга-Стросса).

Таблица 3. Сравнение клинических симптомов УП по данным,

опубликованным в разные годы.

Симптом 1973 г. 1984г. 2008г.

/синдром Лыскина Исаева Л.А. Собственные

Г.А. Лыскина данные

(п=40) Г.А. (п=62) (п=20)

п % и % п %

Мышечный 28 70 50 81 12 60

/ Суставной /28 /70 /47 /76 /13 65

Кожный:

1 .ливедо 27 67.5 45 72 10 50

2.узелки 17 42.5 33 53 8 40

3.локальные отеки 14 35 34 55 9 45

Тромбаигинтический:

дистальная гангрена 9 22.5 21 34 2 10

Поражение нервной системы:

1. Церебральный сосудистый криз 16 40 21 34 1 5

2. Поражение периферической НС 21 52.5 22 35.5 12 60

Абдоминальный:

1.кишечные кровотечения 7 17.5 2 3 1 5

2.увеличение печени 36 90 54 87 13 65

Поражение сердца 40 100 52 84 15 75

Поражение сосудов почек:

1.АГ 14 35 24 39 1 5

2.преходящая гематурия 12 30 11 18 4 20

Поражение легких: (клинико-рентген. признаки) 40 100 27 44 10 50

Таким образом, современными особенностями заболеваний группы «УП и родственные состояния» являются редкость классической формы и полиартериита с поражением легких, а также снижение процента детей с тяжелыми проявлениями болезни, приводящими к инвалидности, нередко - к летальному исходу (тяжелые последствия тромбангиитического синдрома, артериальная гипертензия, ассоциированная с вовлечением почечных артерий, кишечное кровотечение, церебральные сосудистые кризы). В сопоставлении с историческими данными при анализе сроков диагностики и особенностей терапии оказалось, что сроки диагностики радикально не изменились, в то же время современный комплекс лечебных воздействий, по-видимому, патогенетически более корректный и безопасный: ГКС per os назначаются в меньшей суточной дозе, применяют пульс-терапию метилпреднизолоном, ЦФ применяют внутривенно в интермиттирующем режиме, появился метод синхронной терапии - плазмафереза.

Выводы:

1. Из группы «УП и родственные состояния» у детей в настоящее время на первое место выходит БК - как патология с высоким риском поражения оболочек сердца и КА, требующая не только быстрой диагностики и лечения, но и многолетнего наблюдения за пациентом из-за риска ИБС. УП у детей чаще встречается в форме ЮП с ведущим

тромбангиитическим синдромом, классическая форма и полиартериит с поражением легких встречаются редко.

2. БК - патология детей первых лет жизни, в том числе возраста до 1 года. Наиболее часто заболевание протекает в виде полной БК, реже (у детей до 1 года) - в виде неполного варианта. Обязательными лабораторными показателями, имеющими, в том числе диагностическое значение, являются нарастающие на 2-3 неделе гипертромбоцитоз, СОЭ, анемия.

3. К ранним проявлениям БК можно отнести проходящие к концу 1-го месяца поражения миокарда, перикарда. После 10-го дня болезни, особенно при отсутствии лечения, формируются АКА. Диагностика БК, даже при наличии полного набора симптомов, чаще осуществляется позднее 10-го дня заболевания, что существенно влияет на сроки начала патогенетического лечения. В настоящее время диагноз БК в стационарах города Москвы устанавливают, в основном, по факту выявления поражения ССС.

4. Введение ИГВВ в первые 10 дней от начала БК в 4 раза снижает риск развития аневризм КА. Позднее введение ИГВВ эффективно как иммуномодулирующее средство при сохраняющейся активности, но не оказывает воздействия на состояние КА и не предотвращает развитие аневризм.

5. Большинство больных с БК выздоравливают через 1-2 месяца. В 16% случаев (4 больных) возможен рецидив на протяжении 1-го года. Мелкие, и частично, средние АКА исчезают в течение 1-2 года после формирования.

6. Клинические проявления УП, ЮП, синдрома Чарга-Стросса сохраняют полиморфизм и укладываются в принятые диагностические классификационные критерии.

7. По сравнению с данными о характеристике УП за последние 30-40 лет существует отчетливая тенденция к облегчению клинических проявлений

и течения, связанная, прежде всего, с усовершенствованием лечения. При ЮП эффективно комплексное лечение, включающее преднизолон, антиагреганты, антикоагулянты, по показаниям - ИГВВ, антибиотики.

Практические рекомендации:

1. В диагностике БК использовать принятые диагностические критерии: основные - лихорадка, двустороннее изменение сосудов конъюнктивы (инъекция), изменения губ и ротовой полости, изменения, затрагивающие конечности, полиморфная экзантема, шейная лимфоаденопатия и дополнительные - поражение ССС и других систем. При наличии 5 из б основных критериев или 4 в сочетании с поражением ССС, диагноз формулируется как «полная БК». Детям первых лет жизни с необъяснимой лихорадкой, длящейся 7 дней и более, с симптомами поражения слизистых оболочек, кожи и лабораторными признаками наличия системного воспаления, необходимо проведение Эхо-КГ для исключения БК.

2. При подтверждении диагноза БК показано введение ИГВВ в первые 10 дней, в дозе 2 г/кг в разовой инфузии, что значительно снизит вероятность развития патологии как оболочек сердца, так и КА.

3. Наряду с ИГВВ, в лечении БК показано использование ацетилсалициловой кислоты в дозе 30-50 мг/кг/сут, после снижения температуры тела в сроки 2-7дней - дозу аспирина снизить до 5-2 мг/кг/сут.

4. Необходимо наблюдение детей с БК после острого и подострого периода с включением обязательного кардиологического инструментального исследования (ЭКГ, Эхо-КГ) через месяц от начала болезни, в последующем - каждые 3 месяца у пациентов с АКА. В случае сохранения аневризмы более одного года или гигантской аневризмы необходима

консультация сосудистого хирурга для определения показаний к коронарографии.

5. В острой фазе ЮП показано применение ГКС per os в дозе 1 мг/кг/сут с дальнейшим снижением дозы до поддерживающей. Больным с ювенильным полиартериитом, по показаниям (стрептококковая инфекция или другие персистирующие инфекции, очаговая), необходимо проведение антибактериальной терапии, при необходимости -тонзиллэктомии. При тяжелых генерализованных формах УП, полиартериите с поражением легких в комплексе с ГКС целесообразно использование ЦФ.

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Лыскина Г.А., Римарчук Г.В., Склянская O.A., Донов Г.И., Есаян И.С. Течение узелкового полиартериита, ассоциированного с вирусом гепатита В у девочки 8 лет //Педиатрия, 2007, том 86, №6, с. 133-137.

2. Лыскина Г.А., Есаян И.С. Лечение синдрома Кавасаки, эффективность иммуноглобулина для внутривенного введения // Материалы 14 российского национального конгресса «Человек и лекарство», Москва, 2007г., стр.713.

3. Лыскина Г.А., Есаян И.С. Опыт наблюдения детей с слизисто-кожным лимфонодулярным синдромом (Кавасаки) // Материалы 11-го конгресса педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии», Москва, 2007г., стр.405.

4. Ширинская О.Г., Лыскина Г.А., Есаян И.С. Эхокардиография в диагностике поражения сердца при синдроме Кавасаки у детей // Материалы 5 съезда Российской ассоциации специалистов ультразвуковой диагностики в медицине, Москва, 2007г., стр.75-76.

5. Лыскина Г.А., Рабиева Г.М., Донов Г.И., Есаян И.С. Ювенильнын полиартериит с тромбангиитическим синдромом у девочки 9 лет // В книге «Сложный больной в практике педиатра-ревматолога» под редакцией H.A. Геппе, Т.В. Рябовой, Москва, Медицинское информационное агентство, 2008, стр. 117-121.

6. Лыскина Г.А., Склянская O.A., Донов Г.И., Есаян И.С. Случай тяжелого течения классического узелкового полиартериита, ассоциированного с вирусом гепатита В // В книге «Сложный больной в практике педиатра-ревматолога» под редакцией H.A. Геппе, Т.В. Рябовой, Москва, Медицинское информационное агентство, 2008, стр.104-116.

7. Есаян И.С., Ширинская О.Г. Поражение сердца при синдроме Кавасаки // Педиатрия, 2008, том 87, №3, с. 23-24.

8. Лыскина Г.А., Ширинская О.Г., Есаян И.С. Синдром Кавасаки - проблемы диагностики и лечения по материалам собственных наблюдений // Аннотированные доклады Всероссийской научно-практической конференции «Инфекционные аспекты соматической патологии у детей», Москва, 2008, стр.42-45.

Список сокращений

BVAS - Birmingham vasculitis activity score

БК - болезнь Кавасаки

KA - коронарные артерии

АКА - аневризмы коронарных артерий

УП - узелковый полиартериит

ЮП - ювенильный полиартериит

ГКС - глюкокортикостероиды

ССС- сердечно-сосудистая система

СВ - системные васкулиты

ЦФ - циклофосфамид

Эхо-Кг - эхокардиография

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИГВВ - иммуглобулины для внутривенного введения

ЭГДС - эзофагастродуоденоскопия

МРТ - магнитно-резонансная томография

КТ - компьютерная томография

МКБ - международная классификация болезней

АНЦА - антинейтрофильные цитоплазма™ческие антитела

АСЛО - антистрептолизин - о

Заказ № 24/11/08 Подписано в печать 05 11 2008 Тираж 100 зт Уел пл 1,5

ООО "Цлфровичок", тел (495) 797-75-76, (495) 778-22-20 1 www.cfr.ru ; е-тай: info@cfr.ru

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ:

Настоящая работа является продолжением научно-практических исследований в области системных васкулитов (СВ) в детском возрасте, проводимых в клинике детских болезней ММА им. И.М.Сеченова (Исаева JI.A., Лыскина Г.А., Рябова Т.В., Зиновьева Г.А., Голованова Н.Ю., Успенская Е.В.). Системные васкулиты - группа болезней, объединенных первичным деструктивно-пролиферативным поражением сосудов различного калибра и вторичным вовлечением в патологический процесс органов и тканей [Лыскина Г.А., 1994]. СВ относятся к числу относительно, редких заболеваний, однако в последние годы отмечена тенденция к увеличению их распространенности [Koldingsnes W. et al., 2000; Watts R.A. et al., 2000; Баранов A.A., 2005; Scott D., Watts R., 2000]. В соответствии с классификацией васкулитов по МКБ X пересмотра ВОЗ, узелковый полиартериит (УП), полиартериит с поражением легких (Чарга - Стросса), ювенильный полиартериит (ЮП) и слизисто-кожный лимфонодулярный синдром (Кавасаки) входят в один подраздел (М 30) «Узелковый полиартериит и родственные состояния». В настоящее время из группы «УП и родственные состояния» у детей на первый план выходит болезнь Кавасаки (БК) в связи с высоким риском поражения сердечно-сосудистой системы и, в частности, развитием аневризм коронарных артерий (АКА). При отсутствии своевременного правильного лечения, аневризмы коронарных сосудов развиваются у 15%-25% детей, что может привести к ишемической болезни сердца (ИБС) в молодом возрасте, инфаркту миокарда и внезапной смерти [Newburger J.W., 2004, Taubert К.А., 1999]. В России до последних лет заболевание официально не регистрировалось, несмотря на то, что в мире из группы СВ это наиболее частая патология. Только единичные работы

Брегель JI.B. 1998, Субботин В.М. 2001, Лыскина Г.А., 2003) посвящены изучению диагностики поражения коронарных артерий (КА). В литературе представлен ряд работ, свидетельствующий об успешном применении иммуноглобулина для внутривенного введения (ИГВВ), позволяющем предотвратить развитие аневризм. Основным условием успешной терапии является ее раннее начало, не позднее 10-го дня заболевания. Таким образом, основным моментом, определяющим прогноз заболевания, является ранняя его диагностика, что в ряде случаев не представляется возможным в связи с особенностями клинической картины, напоминающими инфекционную болезнь, и с малой осведомленностью врачей об особенностях клинической картины БК.

В целом, несмотря на невысокую частоту встречаемости у детей заболеваний из группы «Узелковый полиартериит и родственные состояния», изучение их представляет очень важную медико-социальную проблему. Это связано с их тяжелым течением, сопровождающимся в ряде случаев поражением внутренних органов, высокой частотой инвалидизации пациентов, а также вероятностью летального исхода при несвоевременном или неадекватном лечении. Несвоевременность диагностики узелкового полиартериита, синдрома Чарга-Стросса связана с клиническим полиморфизмом, наличием перекрестных симптомов, отсутствием диагностических маркеров. Лечение УП представляет трудную задачу. В настоящее время нет научных доказательств преимуществ того или иного терапевтического подхода, которые были бы получены в соответствии с современными стандартами — в контролированных клинических испытаниях.

Таким образом, актуальным и необходимым является накопление и обобщение опыта наблюдения и лечения больных болезнью Кавасаки (БК) и различными формами УП. Полученные данные позволят с одной стороны, четко обрисовать клиническую картину заболеваний, учитывающую различные нюансы болезни, с другой стороны подтвердить приоритет определенных схем лечения. ЦЕЛЬ РАБОТЫ:

Определить современные клинические особенности и оценить эффективность лечения узелкового полиартериита и родственных состояний у детей.

ЗАДАЧИ:

1. Определить особенности клинической картины болезни Кавасаки.

2. Оценить сроки диагностики и проанализировать эффективность патогенетической терапии болезни Кавасаки.

3. Оценить исходы болезни Кавасаки. Разработать методику амбулаторного наблюдения детей, перенесших болезнь Кавасаки.

4. Выявить современные особенности клиники и течения узелкового полиартериита, ювенильного полиартериита и синдрома Чарга-Стросса у детей.

5. Оценить эффективность, патогенетической терапии больных с узелковым полиартериитом, ювенильным полиартериитом и синдромом Чарга-Стросса.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА:

Впервые в России, на основании анализа собственных наблюдений детей с БК, определены основные и дополнительные симптомы болезни, частота их возникновения, динамика изменения лабораторных показателей, течение и исходы. Показана возможность развития неполной БК, своебразность течения БК у детей до 1 года. Выявлены признаки и сроки развития поражения сердечно-сосудистой системы (ССС), характерные для заболевания - патология миокарда, перикарда, КА. Отмечен высокий процент поражения КА по сравнению с литературными данными, что 8 свидетельствует о поздней диагностике и неадекватном лечении. Подтверждены литературные данные об эффективности раннего (до 10-го дня) введения ИГВВ, позволяющего достоверно снизить частоту поражения КА. Оценена динамика коронарных аневризм, свидетельствующая об их исчезновении, в большинстве случаев, на протяжении 1-1.5 лет.

Проанализированы современные особенности клиники и лечения УП, ЮП, синдрома Чарга-Стросса, показана роль стрептококковой инфекции при ЮП, как возможного триггерного фактора. Впервые проведен сравнительный анализ клиники и течения УП, ЮП, синдрома Чарга-Стросса в 1970-е , 1980-е гг. и в настоящее время. Определено, что при сохраняющейся тенденции к поздней диагностике болезни, в целом, клинические проявления ЮП, синдрома Чарга-Стросса облегчены. Подтверждена эффективность комплексной терапии, включающей, глюкокортикостероиды (ГКС), цитостатики, антиагреганты, антикоагулянты, по показаниям — ИГВВ, антибиотики, синхронную терапию.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ:

Доказана необходимость раннего начала (до 10-го дня от начала болезни) патогенетической терапии (ИГВВ) при БК. Выявлены наиболее частые клинические синдромы дебюта и разгара БК, УП, ЮП, синдрома Чарга-Стросса, знание которых поможет своевременно распознать эти заболевания и начать потагенетическую терапию.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ В ПРАКТИКУ:

Основные положения диссертации внедрены в практическую работу специализированного отделения диффузных заболеваний соединительной ткани клиники детских болезней ММА им. И.М.Сеченова. Результаты исследования работы используются в учебном процессе для студентов, интернов, клинических ординаторов на кафедре детских болезней и циклах усовершенствования по ревматологии на кафедре педиатрии с курсом ревматологии ФППО(п)ГУО ВПО ММА им. И.М.Сеченова Росздрава.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ:

1. Болезнь Кавасаки (слизистокожный лимфонодулярный синдром) — остро протекающий СВ с клинической картиной, напоминающей инфекционную болезнь у детей раннего возраста. Для своевременной диагностики БК необходим учет основных клинических критериев, динамики уровня тромбоцитов, данные ЭКГ, Эхо-КГ.

2. Лечение БК должно быть начато не позже 10-го дня от начала заболевания с использованием сочетания ИГВВ и ацетилсалициловой кислоты. При своевременной диагностике- и лечении ИГВВ снижается риск развития аневризм коронарных артерий (АКА).

3. Особенностью клиники и течения УП, в настоящее время, является снижение процента детей с тяжелыми проявлениями ЮП, а также редкость развития классического УП и синдрома Чарга-Стросса.

4. В лечении ЮП лекарственным препаратом выбора остается преднизолон, назначаемый по схеме, принятой для лечения системных заболеваний соединительной ткани. Сочетание глюкокортикоидной терапии с антикоагулянтами, антиагрегантами, по показаниям - ИГВВ и антибиотиками способствовало, в целом, улучшению прогноза ЮП.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ:

Основные положения работы были доложены на XI Конгрессе педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» (2007г.), на заседании Московского общества детских врачей в рамках ежегодной конференции, посвященной памяти Н.Ф.Филатова, В.И.Молчанова, Ю.Ф.Домбровской

Москва, май 2007г.), на Клинико-анатомической конференции (28 сентября

2007г.).

ПУБЛИКАЦИИ:

Материалы диссертации отражены в 8 печатных работах.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ:

выводы

1. Из группы «УП и родственные состояния» у детей, в настоящее время, на первое место выходит БК — как патология с высоким риском поражения оболочек сердца и КА, требующая не только быстрой диагностики и лечения, но и многолетнего наблюдения за пациентом из-за риска ИБС. УП у детей чаще встречается в форме ЮП с ведущим тромбангиитическим синдромом, классическая форма и полиартериит с поражением легких встречаются редко.

2. БК - патология детей первых лет жизни, в том числе возраста до 1 года. Наиболее часто заболевание протекает в виде полной БК, реже (у детей до 1 года) - в виде неполного варианта. Обязательными лабораторными показателями, имеющими, в том числе диагностическое значение, являются нарастающие на 2-3 неделе гипертромбоцитоз, СОЭ, анемия.

3. К ранним проявлениям БК можно отнести проходящие к концу 1-го месяца поражения миокарда, перикарда. После 10-го дня болезни, особенно при отсутствии лечения, формируются АКА. Диагностика БК, даже при наличии полного набора симптомов, чаще осуществляется позднее 10-го дня заболевания, что существенно влияет на сроки начала патогенетического лечения. В настоящее время диагноз БК в стационарах города Москвы устанавливают, в основном, по факту выявления поражения ССС.

4. Введение ИГВВ в первые 10 дней от начала БК в 4 раза снижает риск развития аневризм КА. Позднее введение ИГВВ эффективно как иммуномодулирующее средство при сохраняющейся активности, но не оказывает воздействия на состояние КА и не предотвращает развитие аневризм.

5. Большинство больных с БК выздоравливают через 1-2 месяца. В 16% случаев (4 больных) возможен рецидив на протяжении 1-го года.

Мелкие, и частично, средние АКА исчезают в течение 1-2 года после формирования.

6. Клинические проявления УП, ЮП, синдрома Чарга-Стросса сохраняют полиморфизм и укладываются в принятые диагностические классификационные критерии.

7. По сравнению с данными о характеристике УП за последние 30-40 лет существует отчетливая тенденция к облегчению клинических проявлений и течения, связанная, прежде всего, с усовершенствованием лечения. При ЮП эффективно комплексное лечение, включающее преднизолон, антиагреганты, антикоагулянты, по показаниям — ИГВВ, антибиотики.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В диагностике БК использовать принятые диагностические критерии: основные - лихорадка, двустороннее изменение сосудов конъюнктивы (инъекция), изменения губ и ротовой полости, изменения, затрагивающие конечности, полиморфная экзантема, шейная лимфоаденопатия и дополнительные — поражение ССС и других систем. При наличии 5 из 6 основных критериев или 4 в сочетании с поражением ССС, диагноз формулируется как «полная БК». Детям первых лет жизни с необъяснимой лихорадкой, длящейся 7 дней и более, с симптомами поражения слизистых оболочек, кожи и лабораторными признаками наличия системного воспаления, необходимо проведение Эхо-КГ для исключения БК.

2. При подтверждении диагноза БК показано введение ИГВВ в первые 10 дней, в дозе 2 г/кг в разовой инфузии, что значительно снизит вероятность развития патологии как оболочек сердца, так и КА.

3. Наряду с ИГВВ в лечении БК показано использование ацетилсалициловой кислоты в дозе 30-50 мг/кг/сут, после снижения температуры тела в сроки 2-7дней - дозу аспирина снизить до 5-2 мг/кг/сут.

4. Необходимо наблюдение детей с БК после острого и подострого периода с включением обязательного кардиологического инструментального исследования (ЭКГ, Эхо-КГ) через месяц от начала болезни, в последующем - каждые 3 месяца у пациентов с АКА. В случае сохранения аневризмы более одного года или гигантской аневризмы необходима консультация сосудистого хирурга для определения показаний к коронарографии.

5. В острой фазе ЮП показано применение ГКС per os в дозе 1 мг/кг/сут с дальнейшим снижением дозы до поддерживающей. Больным с ювенильным полиартериитом, по показаниям (стрептококковая инфекция или другие персистирующие инфекции, очаговая), необходимо проведение антибактериальной терапии, при необходимости — тонзиллэктомии. При тяжелых генерализованных формах УП, полиартериите с поражением легких в комплексе с ГКС целесообразно использование ЦФ.