Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Клиническое значение выявления генетической и приобретенной тромбофилии при ведении беременности с гипертензивным синдромом

на правах рукописи

"иоиыьг14 Кварацхелия Ека Емзариевна

КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ВЫЯВЛЕНИЯ ГЕНЕТИЧЕСКОЙ И ПРИОБРЕТЕННОЙ ТРОМБОФИЛИИ ПРИ ВЕДЕНИИ БЕРЕМЕННЫХ С ГИПЕРТЕНЗИВНЫМ СИНДРОМОМ

14 00.01 - «Акушерство и гинекология»

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва -2007

003058214

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию «Московская медицинская академия им ИМ Сеченова»

НАУЧНЫЙ РУКОВОДИТЕЛЬ:

Доктор медицинских наук Бицадзе Виктория Омаровна

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ:

Академик РАМН, доктор медицинских наук,

профессор Серов Владимир Николаевич

Доктор медицинских наук, профессор Сичинава Лали Григорьевна

Ведущее учреждение: Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии МЗ РФ

Л» МйлА4007г. в

Защита диссертации состоится «иЛ 1/И 1-йУ*^2007г. в ' часов на заседании диссертационного совета К208 041 01 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава» (127206, Москва, ул Долгоруковская, д 4) Почтовый адрес 127473, Москва, ул Делегатская, д.20/1

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московского государственного медико-стоматологического университета (127206, Москва, ул. Вучетича, д. 10а)

Автореферат разослан

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

Умаханова М.М.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы: Гипертензивные состояния во время беременности являются ведущими причинами материнской и перинатальной смертности (Серов В.Н., Охапкин М.Б., 2002г.; Шехтман М М, 2001г, 2005г.; Захарова Т Г., Петрова М.М, 2006г) По данным ВОЗ, гипертензия у беременных - вторая после эмболии причина материнской смертности, составляющая 20-30% случаев в структуре материнской смертности. Перинатальная смертность (30-100%) и преждевременные роды (10-12%) у гипертензивных беременных значительно превышают соответствующие показатели у беременных без гипертензии. Гипертензия увеличивает риск отслойки нормально расположенной плаценты, может быть причиной нарушения мозгового кровообращения, отслойки сетчатки, эклампсии и HELLP-синдрома, массивных коагулопатических кровотечений в результате отслойки плаценты

В связи с этим изучение причин и механизмов патогенеза гипертензивных состояний во время беременности, в особенности обусловленных гестозом, продолжает оставаться основной проблемой современного акушерства.

К настоящему времени три основные гипотезы привлекают внимание в связи с изучением патогенеза гестоза: генетическая гипотеза, гипотеза плацентарной ишемии и иммунологическая гипотеза Особое внимание рядом исследователей (Макацария А.Д, 2003г, 2006г; Kupfermine M.J, 2001; Brenner В, 2004, Grandone Е., 2004 и др.) уделяется проблеме тромбофилии в структуре гестоза. Эти данные свидетельствуют о высокой частоте сочетания антифосфолипидного синдрома (АФС) и генетических форм тромбофилии (мутации FV Leiden, мутации протромбина G20210A, мутации гена метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR С677Т)) у пациенток с гестозами.

Исследования роли тромбофилии в структуре репродуктивных потерь, обусловленных невынашиванием беременности, гестозами, преждевременной

отслойкой нормально расположенной плаценты, ведутся с 90-х годов XX столетия

Оказалось, что абсолютное большинство генетических и приобретенных форм тромбофилии клинически манифестируют именно в течение гестационного процесса, и не только в форме тромбозов, но и в форме типичных акушерских осложнений Патогенез большинства осложнений беременности (синдрома потери плода, преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты (ПОНРП), синдрома задержки внутриутробного развития плода (СЗВРП) и гестоза) связан с нарушением процессов имплантации, инвазии трофобласта в децидуальную оболочку, плацентации и дальнейшего функционирования плаценты - многоступенчатого процесса эндотелиально-гемостазиологических взаимодействий, который нарушается при тромботической тенденции и в случае генетических дефектов свертывания Таким образом, целый ряд осложнений беременности может быть патогенетически связанным с генетическими и комбинированными формами тромбофилии

Концепция роли тромбофилии в патогенезе гестоза дает основание пересмотреть взгляды на патогенетические механизмы, принципы профилактики и ведения беременных с гипертензивным синдромом

Бурно развивающаяся клиническая гемостазиология предоставляет новые возможности поиска причинно-следственных отношений между генетическими формами тромбофилии и гестозом

В последние годы активно обсуждается роль полиморфизма генов ангиотензин-превращающего фермента (АПФ), рецепторов к ангиотензину П, ингибитора активатора плазминогена (РА1-1) в генезе гестоза Однако имеющиеся сообщения неоднозначны и нередко противоречат друг другу

Цель исследования: углубленное изучение патогенеза и совершенствование принципов ведения беременности, родов и послеродового периода у беременных с гипертензивным синдромом

Задачи исследования:

1 Изучить частоту циркуляции антифосфолипидных антител и антифосфолипидного синдрома у беременных с гипертензивным синдромом

2 Изучить частоту полиморфизма генов РА1-1 и АПФ у беременных с гипертензивным синдромом

3. Изучить корреляцию между клиническими проявлениями гипертензивного синдрома, степенью тяжести, осложненным течением беременности и наличием приобретенной или генетической тромбофилии.

4 Совершенствовать принципы ведения беременных с гипертензивным синдромом в зависимости от тромбофилических нарушений

Научная новизна работы:

Впервые проведено исследование, посвященное изучению взаимосвязи различных форм тромбофилии у беременных с гипертензивным синдромом и сочетанными формами гестоза.

Изучена роль полиморфизма генов РАМ, АПФ в генезе артериальной гипертензии у беременных

Впервые проведено сравнительное корреляционное исследование между типом тромбофилии и клиническими проявлениями гипертензивного синдрома, степенью тяжести, осложненным течением беременности

Одновременно изучена роль антифосфолипидного синдрома (АФС) и антифосфолипидных антител (АФА) в сочетании с генетическими формами тромбофилии у беременных с гипертензивным синдромом и разнообразными формами тромбофилии

Практическая значимость:

Проведенное исследование позволило по-новому оценить механизмы развития гипертензивных состояний во время беременности с точки зрения патогенетической роли генетически обусловленной и приобретенной форм тромбофилии.

Обоснована значимость выявления генетических форм тромбофилии и АФС в процессе подготовки к беременности пациенток с гестозом в анамнезе, и с хронической гипертензией, в особенности при наличии сопутствующих метаболических нарушений и/или отягощенного личного и семейного тромботического анамнеза

Патогенетически обоснована ранняя профилактика гипертензивного синдрома, в том числе сочетанных форм гестоза, включающая применение низкомолекулярного гепарина, антиоксидантов, полиненасыщенных жирных кислот, фолиевой кислоты и витаминов группы В в группах риска Все это позволит значительно улучшить исходы беременности, перинатальные показатели и предупредить тромботические и тромбоэмболические осложнения

Основные положения диссертации, выносимые на защиту:

1 Риск развития повторных гестозов как у нормотензивных, так и гипертензивных до беременности пациенток находиться в прямой зависимости от наличия тромбофилии, которая выявляется у 71,2% беременных с гестозом, 100% беременных с хронической гипертензией и метаболическим синдромом и 38,9% беременных с хронической гипертензией без метаболического синдрома

2 Самыми частыми формами тромбофилии у пациенток с гестозами являются мутация МТНт С677Т, полиморфизмы генов РА1-1 и АПФ в сочетании с АФС, что сопровождается эндотелиопатией, спижением фибринолиза и, вероятно, является причиной нарушения процессов имплантации, инвазии трофобласта, плацентации и нарушения перфузии плаценты, приводящих к развитию гестоза, синдрома потери плода, фето-плацентарной недостаточности, СЗВРП и ПОНРП

3 Выявление генетической и приобретенной тромбофилии у пациенток с гипертензивным синдромом в анамнезе позволяет обосновать необходимость противотромботической профилактики и предупредить развитие гестоза при последующей беременности

4 Наиболее эффективная профилактика повторного развития гестоза, в том числе на фоне хронической гипертензии, а также другой акушерской патологии у пациенток с тромбофилией, возможна при условии раннего начала (в фертильном цикле или с первых недель беременности) и использования противотромботических препаратов наряду с фолиевой кислотой, антиоксидантами, полиненасыщенными жирными кислотами и витаминами

Личный вклад соискателя. Личный вклад автора в работу заключается в определении цели и задач исследования, непосредственном участии в получении результатов, их анализе и обобщении Все полученные результаты статистически обработаны лично автором. Результаты диссертационной работы представлены в научных статьях, доложены на конференциях в родильных домах №67 и №4 г. Москвы, на Российском форуме «Мать и дитя» (Казань, 2007г.) и Всемирном конгрессе по спорным вопросам акушерства, гинекологии и бесплодия (Барселона, 2007г.) В целом по диссертации и по результатам научных публикаций, отражающих ее содержание, личный вклад оценен как превышающий 80%.

Апробация диссертационного материала. Диссертация обсуждена и апробирована на расширенной конференции кафедры акушерства и гинекологии медико-профилактического факультета Московской медицинской академии им ИМ Сеченова и врачей родильного дома при городской клинической больнице № 67 г Москвы 25 октября 2006 г. (Протокол № 4)

Внедрение результатов в практику:

Полученные результаты исследования и основные рекомендации используются в практической работе консультативно-диагностического центра родильного дома при городской клинической больнице № 67 г Москвы, Медицинского Женского Центра г Москвы и внедрены в учебный процесс кафедры акушерства и гинекологии медико-профилактического факультета Московской медицинской академии им. И М Сеченова

Публикации:

По представленной работе опубликованы 4 научные работы, в том числе 1 работа в журнале, рекомендованном ВАК РФ

Объем и структура диссертации:

Диссертационная работа изложена в традиционной форме, состоит из введения, обзора литературы, глав собственных исследований, выводов, практических рекомендаций и списка литературы Работа представлена на 131 страницах машинописного текста, иллюстрирована 8 рисунками и 27 таблицами Библиографический указатель включает 192 источника литературы, из которых 44 — отечественных и 148 - иностранных авторов

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ Материалы и методы исследования

Для достижения основной цели и решения поставленных задач было обследовано 148 пациенток с гипертензией, составивших три исследуемые группы, каждая включала ретроспективную и проспективную подгруппы.

I группу составили 59 пациенток с гестозом - гипертензивным синдромом, впервые возникшим после 20-й недели беременности, с протеинурией (0,3 г/л и более) и/или отеками Ретроспективная подгруппа включала 20 женщин, имевших в анамнезе в течение последних 5 лет гестоз средней или тяжелой степени тяжести (по данным катамнеза) Проспективная подгруппа - 39 женщин, из которых 17, имевших гипертензивный синдром (гестоз различной степени тяжести) в анамнезе, наблюдались нами с этапа подготовки к беременности и ранних сроков беременности (I подгруппа), 22-е признаками развившегося гестоза повышение АД и отеки, повышение АД и протеинурия, или классическая триада симптомов (гипертензия, отеки, протеинурия), были обследованы в конце П или в III триместре

Во II группу вошли 53 женщины с хронической гипертензией и метаболическим синдромом (МС) Ретроспективную группу составили 26 пациенток с хронической гипертензией и метаболическим синдромом, имевших беременность за последние 5 лет 17 пациенток ретроспективной группы

впоследствии вошли в группу проспективно обследованных, которых мы готовили к беременности и наблюдали с ранних сроков беременности Проспективная группа включала 44 пациентки, из которых 20 пациенток мы готовили к беременности и вели в течение всей беременности с учетом обнаруженных нарушений, начиная с фертильного цикла и ранних сроков беременности (I подгруппа), 24 женщины были обследованы во время беременности со П или Ш триместра (II подгруппа)

Ш группа включала 36 женщин с хронической гипертензией без метаболического синдрома Ретроспективную подгруппу составили 24 пациентки, имевшие беременность в течение последних 5 лет Проспективную - 12 женщин, которых мы наблюдали с различных сроков беременности

Контрольную группу составили 50 пациенток с нормальным артериальным давлением без соматической патологии и физиологическим течением беременности.

Средний возраст обследованных был 32±4 года, составив в I группе от 18 до 42 лет, П группе от 22 до 43 лет, в ГП группе от 26 до 44 лет

ВI группе гипертензия соответствовала гестозу легкой степени тяжести у 21 (35,6%) пациентки (проспективная группа), средней степени тяжести у 12 (60,0%) пациенток ретроспективной группы и 15 (38,5%) проспективной группы, тяжелой степени тяжести - у 8 (40,0%) и 3 (7,7%) по группам соответственно Критерии степени тяжести гестоза представлены в таблице №1

Таблица №1 Классификация гестоза по степени тяжести

Симптомы гестоза 0 1 (легкой степени) 2(средней тяжести) 3 (тяжелый гестоз)

Систолическое АД <140 140-160 160-180 >180

Диастолическое АД <90 90-100 100-110 >110

Суточная протеинурия (г/л) <0,3 0,3-1 >1-3 >3

Диагноз «МС» ставился при наличии любых трех из перечисленных ниже признаков (АТР Ш)- окружность талии >88 см, уровень триглицеридов >150 мг/дл или >1,69 ммоль/л, снижения ХС ЛПВП <50 мг/дл или <1,29 ммоль/л,

уровень артериального давления более 130/85 мм рт.ст., уровень глюкозы плазмы натощак > 110 мг/дл или >6,1 ммоль/л.

Во П группе артериальная гипертензия у 38 (71,7%) пациенток соответствовала I ст, у 15 (28,3%) - П ст тяжести. В Ш группе у 25 (69,4%) пациенток артериальная гипертензия была I ст. тяжести, у 11 (30,6%) - П ст

У всех пациенток мы подробно изучали анамнез - перенесенные заболевания, состояние менструальной и репродуктивной функций, гинекологические и экстрагенитальные заболевания Особое внимание обращалось на возраст, наличие артериальной гипертензии до беременности, ожирения и других нарушений обмена, тромботических осложнений, тяжелого и средней тяжести гестоза и других осложнений беременности в анамнезе у пациенток, а также их родственников

Обследование пациенток ретроспективных групп состояло из двух этапов: на первом проводилась работа с историями родов (анализ особенностей течения беременности и родов), на втором этапе пациентки приглашались на консультацию, где уточнялись особенности анамнеза, и проводилось исследование, направленное на выявление генетических и приобретенных форм тромбофилии

Обследование пациенток проспективных групп включало подробное выяснение соматического, акушерско-гинекологического и семейного анамнеза и проведение полного клинико-лабораторного обследования Оценка общего состояния беременных осуществлялась совместно с терапевтом, кардиологом и окулистом

Клинико-лабораторное обследование включало объективное исследование (с измерением уровня АД и антропометрией - окружность талии, окружность бедер, индекс массы тела), лабораторные исследования (клинический анализ крови, биохимический анализ крови (глюкоза, ТГ, холестерин), общий анализ мочи, исследование системы гемостаза, выявление антифосфолипидных антител, антител к кофакторам, генетических форм тромбофилии) и

и

инструментальные методы (УЗИ, цветной допплер, кардиотокографию в динамике, ЭКГ, ЭхоКГ)

Исследование системы гемостаза включало исследование плазменного звена системы гемостаза (определение активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) с использованием коммерческих наборов Stago, Франция, тромбопластинового времени (ТВ) и протромбиновош индекса (ПИ), оценка показателей гемостаза на приборе тромбоэластограф «Hellige» (Germany) "r+k" (хронометрический показатель), "та" (максимальная амплитуда), «ИТП» (индекс тромбодинамического потенциала), исследование функциональной активности тромбоцитов проводили на агрегометре Payton (США) по методу Вош, с графической регистрацией интенсивности и динамики агрегации тромбоцитов при перемешивании их с индукторами агрегации в кювете агрегометра. раствор аденозиндифосфата (АДФ) конечной концентрации

суспензия коллагена, раствор адреналина lxlO'^M, ристомицина, определение антифосфолипидных антител (волчаночного антикоагулянта (ВА) в 3 этапа. 1) скрининг - тесты, 2) коррекционная проба; 3) подтверждающая проба с фосфолипидами; определение концентрации АКА IeG. IgM) и антител к кофакторам ф2-гликопротеину 1, протромбину и аннексину V) иммуноферментным методом (Orgentec), выявление циркуляции маркеров тромбофилии (концентрации Д-димера с помощью латекс-теста Dirnertest (Agen,Australia), комплексов тромбин-антитромбин (ТАТ) с помощью набора Enzygnost-TAT (Behrmgwerke, Germany, оценка функционирования системы протеина С коагулометрическим методом с использованием коммерческих наборов «Парус»-тест фирмы «Технология-Стандарт», Барнаул, Россия на приборе «START 4» (Stago, Франция), определение количества тромбоцитов в периферической крови проводился на автоматическом счетчике «Trombocounter», Франция

Уровни PAI-1. АТ ПТ и протеина С определялись методом синтетических хромогенных субстратов Stago, Франция на спектрофотометре с длиной волны 405 нм на приборе ST 88 Diagnostica Stago

Выявление генетически обусловленных форм тромбофилии (мутации гена метилентетрагидрофолатредукгазы MTHFR С677Т, мутации фактора V Leiden /169Ю-А/, а также мутации в гене Pt G20210A и полиморфизмов гена РАМ («675 4G/4G», «675 4G/5G»), гена фибриногена «455 G/A», генов тромбоцитарных рецепторов GP 1а «807 С/Т» и GP Ша «1565 Т/С», гена ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) «I/D», «D/D», гена рецептора к ангиотензину П «1166А/С» выполнялся методом полимеразной цепной реакции (ПЦР)

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ОБСУЖДЕНИЕ

Первобеременными были 11 (18,6%) пациенток в I ipynne, 12 (22,6%) женщин во П группе и 9 (25,0%) в Ш группе. Повторнобеременными первородящими были 21 (35,6%), 21 (39,6%) и 12 (33,3%) женщин, повторнородящими 27 (45,8%), 20 (37,3%) и 15 (41,7%) женщин по группам соответственно

Акушерский анамнез оказался отягощенным у большинства пациенток во всех трех исследуемых группах Частыми осложнениями беременности были ранние и поздние выкидыши гестоз, ФПН, СЗВРП, антенатальная гибель (табл №2).

Таблица №2 Акушерский анамнез обследованных беременных

I группа п=59 II группа п=53 Шгруппа п=36 Контрольная группа, п=50

Ранние выкидыши (более 2) б (10,2%) 23 (43,4%) 6 (16,7%) 1 (2%)

Ранние преэмбрионические потери - 14 (26,4%) - -

Поздние выкидыши 14(23,7%) 3 (5,7%) 2 (5,6%) -

Неразвивающаяся беременность - 6(11,3%) - -

Гестоз в анамнезе 37 (62,7%) 23 (43,4%) 7 (19,4%) 5 (10%)

Эклампсия 1 (1,7%) 1 (1,9%) - -

ФПН 20(33,8%) 22(41,5) 13(36,1%) _

СЗВРП 18 (30,5%) 20(37,7%) 11(30,6%) 2 (4%)

АГП 7(11,9%) 9 (16,9%) 1 (2,8%) -

ПОНРП 7(11,9%) 2 (5,6%)

Преждевременные роды в анамнезе - 12(22,6%) - 2(4%)

Кесарево сечение в анамнезе - 19 (35,8%) - -

Искусственные аборты 28 (47,5%) 30 (56,6%) 16 (44,4%) 10(20%)

Разнообразной экстрагенитальной патологией отличалась П группа пациенток (табл №3) У 3 женщин I группы и 2 - П группы оказался отягощенным тромботический анамнез.

Таблица №3. Экстрагенитальные заболевания у обследованных пациенток

Заболевание I группа п=59 Пгруппа п=53 Шгруппа п=36

Хронический тонзиллит - 20 (37,7%) 5 (13,9%)

Хронический бронхит - 1С (18,9%) 1 (2,8%)

Бронхиальная астма - 2 (3,8%) -

Пролапс митрального клапана 4 (6,8%) 6(11,3%) 4(11,1%)

Врожденный порок сердца - 1 (1,9%) _

Приобретенный порок сердца - 1 (1,9%) -

Артериальная гипертензия - 53 (100%) -

Вегето-сосудистая дистония 7(11,9%) - -

Ожирение 5 (8,5%) 53 (100%) -

I ипоталамический синдром - 5 (9,4%) -

Варикозное расширение вен нижних конечностей 4 (6,8%) 11 (20,8%) 3 (8,3%)

Язвенная болезнь желудка и 12-п кишки - 3 (5,7%) -

Хронический пиелонефрит 7(11,9%) 6(113%) 8 (22,2%)

Патология щитовидной железы - 4 (7,5%) _

Адреногенитальный синдром - 8 (15,1%) -

Синдром поликистозных яичников - 7 (13,2%) -

Сахарный диабет 2 типа и НТГ - 4 (7,5%) -

Антифосфолипидный синдром - 3 (5,7%) -

Системная красная волчанка - - 3 (8,3%)

Инсульт в анамнезе - 2 (3,8%) -

Тромбозы в анамнезе 2(3,4%) - -

ТЭЛА в анамнезе 1 (1,7%) - -

Миопия - 7 (13,2%) 4(11,1%)

Жировая дистрофия печени - 1 (1,9%) -

Семейный тромботический анамнез (ранние инсульты, инфаркты, тромбозы, ТЭЛА, синдром Лериша) был отягощен у 16 (27,1%) пациенток в I группе и у 25 (47,2%) пациенток во П группе

Тромбофилия была выявлена у 71,2% пациенток с гестозом, 100% пациенток с хронической гипертензией и ожирением и 38,9% пациенток с хронической пшертензией без ожирения (табл №4), во всех случаях была выше, чем в контрольной группе (26,0%)

В группе пациенток с гестозом (I группа) тромбофилия достоверно чаще выявлялась среди пациенток с гестозом средней и тяжелой степени тяжести

(78,9%) в сравнении с пациентками, у которых гестоз протекал в легкой форме (57,1%) В структуре тромбофилии абсолютно превалировали мутации МТНКЯ (57,6%) и полиморфизм гена РА1-1 (45,7%)

Таблица №4 Структура тромбофилии у обследованных пациенток

Пациентки с гипертензией Контрольная группа, п=50

I группа п=59 Пгруппа п=53 Шгруппа п=36

Тромбофилня 42(71,2%) 53(100%) 14 (38,9%) 13 (26,0%)

АФА (всего) 9(15,3%) 11 (20,7%) 11(30,6%) 3 (6,0%)

FV Leiden гомозиготная гетерозиготная 2 (3,4%) 5 (8,5%) 3 (5,7%) 3 (8,3%) 1 (2,0%)

Мутация протромбина G20210A гомоэштпая гетерозиготная 1 (1,7%) - - -

MTHFR С677Т гомозиготная гетерозиготная 14 (23,7%) 20 (33,9%) 6(11,3%) 23 (43,4%) 3 (8,3%) 7 (19,4%) 1 (2,0%) 3 (6,0%)

Полиморфизм PAI-1 гомозиготный «675 4G/4G» гетерозиготный «675 4G/5G» 13 (22,0%) 14(23,7%) 35 (66,0%) 12(22,7%) 2(5,6%) 5 (13,9%) 1 (2,0%) 3 (6,0%)

Полиморфизм фибриногена «455 G/A» гомозиготный гетерозиготный 1 (1,7%) 7(11,9%) 10(18,7%) 20 (37,7%) 2 (5,6%) 1 (2,0%)

Полиморфизм «807С/Т» тромбоцитарного рецептора Gpla гомозиготный гетерозиготный 5 (8,5%) 10 (16,9%) 3 (5,7%) 24(45,3%) 1 (2,8%) 3 (8,3%) 1 (2,0%) 2(4,0%)

Полиморфизм «1565Т/С» тромбоцитарного рецептора Gpffla гомозиготный гетерозиготный 5 (8,5%) 10(16,9%) 10(18,7%) 3 (8,3%) 1 (2,0%)

Полиморфизм АПФ гомозиготный («D/D») гетерозиготный («I/D») 6(10,2%) 12(20,3%) 10 (18,7%) 17 (32,1%) 2(5,6%) 5 (13,9%) 1 (2,0%) 2(4,0%)

Полиморфизм «1166А/С» рецептора к ангиотензину П гомозиготный гетерозиготный 3(5,1%) 3(5,1%) 5 (9,4%) 8 (15,1%) 1 (2,8%) 1 (2,8%) 1 (2,0%) 1 (2,0%)

Мультигенная форма тромбофилии 31 (52,4%) 52(98,1%) 8 (22,2%) 1 (2,0%)

АФА+генет тромбофилии 4 (6,8%) И (20,7%) 10(27,8%) 1 (2,0%)

АФА изолированно 5(8,5%) - 1 (2,8%) 2(4,0%)

Мутация MTHFR С677Т составила 60,5% в подгруппе с тяжелым и средней тяжести гестозом и 52,3% у беременных с легким течением гестоза При этом частота гетерозиготных форм между подгруппами достоверно не отличалась, гомозиготные формы обнаруживались у пациенток с тяжелыми и средней тяжести гестозом достоверно чаще, что, по-видимому, объясняется большей выраженностью патологических эффектов этой мутации

Высокий процент мутации MTHFR у пациенток с гестозом, в особенности с тяжелыми формами и средней степени тяжести, с нашей точки зрения, объясняется эндотелиотоксическим эффектом гомоцистеина, уровень которого повышается при мутации MTHFR С677Т (в основном при гомозиготных формах)

Полиморфизм гена PAI-1 составил 50,0% в подгруппе с тяжелым и средней тяжести гестозом и 38,1% у беременных с легким течением гестоза. В подгруппе пациенток с гестозом средней и тяжелой степени 57,9% мутаций составили гомозиготные формы, в подгруппе с легким гестозом - только 25,0%. Патогенетические механизмы гестоза при этом, вероятно, связаны с более выраженными дефектами имплантации, поскольку при повышении активности PAI-1 угнетен фибринолиз, который шрает важную роль в формировании системы мать-плацента-плод

Выявляемость полиморфизмов гена АПФ «I/D» и «D/D» у пациенток с гестозом составила 30,5%, в то время как в группе беременных с физиологическим течением беременности только 12,0% У пациенток с тяжелыми формами гестоза и гестозом средней тяжести частота указанной мутации была выше (34,3%), в сравнении с пациентками с легким гестозом (23,8%)

АПФ является одним из ключевых в поддержании нормального уровня артериального давления, повышение его активности влечет за собой и повышение АД. Являясь компонентом ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, АПФ, кроме того, опосредованно, через повышение уровня PAI-1, обуславливает снижение уровня t-PA и NO, влияет на интенсивность

фибринолитических процессов То есть, полиморфизм гена АПФ, обуславливая высокий уровень АПФ, может способствовать развитию гестоза, не только и не столько через вазоконстрикторный, сколько через гипофибринолитический эффект

Мультигенные формы тромбофилии составили 71,1% у пациенток с тяжелым и средней тяжести гестозом и только 19,0% в подгруппе легких форм гестозов и 2,0% - в группе с физиологическим течением беременности Следует отметить, что в последних двух группах мультигенная тромбофилия была представлена только полиморфизмом генов или гетерозиготной MTHFR С677Т, но не мутацией FV Leiden или протромбина G20210A.

Антифосфолипидные антитела были выявлены у 18,4% в подгруппе с тяжелым и средней тяжести гестозом и 9,5% с легким течением гестоза В контрольной группе с физиологическим течением беременности - у 6,0% У пациенток с гестозом средней и тяжелой степени в 57,1% случаев циркуляция антифосфолипидных антител сочеталась с генетическими формами тромбофилии, тогда как у пациенток с легкими формами гестоза во всех случаях выявлялась изолированно

Мутация FV Leiden была обнаружена у 15,8% пациенток с тяжелым и средней тяжести гестозом, у 4,8% (1 пациентки) с гестозом легкой степени и у 2% (1 пациентки) в контрольной группе

Следует отметить, что у пациенток с легким течением гестоза и контрольной группы данная мутация была единственной, не сочеталась с другими мутациями или полиморфизмами генов и была i етерозиготной формы Интересно, что у пациентки из контрольной группы был при этом отягощенным семейный тромботический анамнез, однако беременность протекала без каких-лиСо осложнений Налицо было явное несоответствие генотипа и фенотипа.

Анализируя этот случай, мы рассмотрели фенотип как совокупное проявление взаимодействия генотипа с окружающей средой. По-видимому, в условиях гетерозиготной мутации FV Leiden у молодой первородящей

женщины 19 лет, отсутствовали дополнительные амплификационные факторы (за исключением, конечно, самой беременности), в том числе вирусная и хламидийная инфекция, соматический статус и пр., которые могли бы способствовать реализации данной мутации в форме тромбозов и/или акушерской патологии

Особенностью группы пациенток с метаболическими нарушениями (II группа) явилась обнаруженная высокая частота мультигенных форм тромбофилии (два и более дефекта) (98,1%) с высокой частотой полиморфизмов различных генов тромбофилической направленности

В структуре генетических форм тромбофилии превалировал полиморфизм «675 4G/5G» гена PAI-1 (88,7%), у которого преобладали гомозиготные формы (66,0%)

В большом проценте случаев встречались полиморфизм в гене тканевого активатора плазминогена - 66,0%, полиморфизмы «I/D» и «D/D» в гене АПФ -50,8%, полиморфизмы в гене фибриногена - 56,4%

С высокой частотой встречались мутация MTHFR (52,8%), у которой преобладали гетерозиготные формы (41,5%) и полиморфизм тромбоцитарных рецепторов Gpl (51,0%)

Циркуляция антифосфолипидных антител (АФА) была выявлена у 20,7% (в структуре преобладал ВА - 16,9%), во всех случаях комбинированно с генетическими формами тромбофилии Частота выявления циркуляции АФА у женщин с MC была статистически достоверно выше, чем в контрольной группе Частота встречаемости циркуляции АФА и полиморфизма гена PAI-1 составляла 15,1% (8 женщин) у женщин с MC

У 5,7% пациенток имела место гетерозиготная форма мутации FV Leiden Не было ни одного случая обнаружения мутации протромбина

Структура тромбофилии у пациенток с метаболическим синдромом отражала наличие у данной категории женщин генетически детерминированного эндогенного гипофибринолиза и эндотелиопатии. По-видимому, с этим обстоятельством связана и более высокая частота развития

гестозов у беременных с ожирением и другими метаболическими нарушениями

Из генетических форм тромбофилии у пациенток с артериальной гипертензией без сопутствующих метаболических нарушений (Ш группа) выявлялись, как правило, гомозиготная и гетерозиготная формы мутации MTHFR (27,7%), гомозиготный и гетерозиготный полиморфизм гена PAI-1 (19,5%) и полиморфизм АПФ (19,5%) У 8,3% пациенток выявлена гетерозиготная мутация FV Leiden Частота других мутаций и полиморфизмов существенно не отличалась от таковой в контрольной группе.

В целом частота генетических форм тромбофилии в Ш группе оказалась невысокой, однако при этом нередко женщины оказывались носителями более 2-х мутаций Мультигенные формы составили 22,2%, из которых 20,8% были из ретроспективной группы, 25,0% из проспективной В контрольной группе частота мультигенной тромбофилии составила 2,0%

Циркуляция антифосфолипидных антител имела место у 30,6% пациенток, у 27,8% циркуляция АФА сочеталась с генетическими формами тромбофилии.

Следует отметить, что тромбофилия у пациенток с хронической гипертензией без MC в ретроспективной группе выявлялась преимущественно у женщин, у которых к хронической гипертензии во время беременности присоединялся гестоз

Учитывая высокую частоту тромбофилии у пациенток с гипертензивным синдромом, выявленную во всех трех группах и каузальную роль тромбофилии в патогенезе гестозов, профилактические мероприятия подразумевали применение противотромботических препаратов

Поскольку нарушения, связанные с тромбофилией (неадекватное образование фибрина и пр), приводящие к развитию гестоза, начинают формироваться еще на этапе имплантации оплодотворенной яйцеклетки, инвазии трофобласта и формирования плаценты, мы стремились начинать

профилактические мероприятия как можно раньше - на этапе подготовки к беременности или в самом начале беременности

Начиная с фертильного цикла, проводимая в нашем исследовании патогенетически обоснованная противотромботическая профилактика включала аспирин в дозе 75-81 мг, с наступлением беременности начиналась терапия низкомолекулярным гепарином

В случаях относительно позднего обращения пациенток (во II и Ш триместрах беременности), назначение противотромботических препаратов (низкомолекулярного гепарина) проводилась с целью предотвращения прогрессирования патологических нарушений.

Из низкомолекулярных гепаринов в большинстве случаев мы использовали фраксипарин Доза препарата корректировалась в зависимости от уровней маркеров тромбофилии, агрегационной активности тромбоцитов, веса беременной женщины Оценка эффективности длительного применения НМГ производилась с учетом как клинических, так и лабораторных критериев

Кроме того, патогенетическая профилактика и терапия включала назначение фолиевой кислоты, полиненасыщенных жирных кислот (Омега-3), витаминов для беременных

Назначением фолиевой кислоты, как до зачатия, так и в течение всей беременности в дозе не менее 1 мг в сутки, мы решали вопрос профилактики врожденных пороков (spina bifida, аненцефалия) и фолат-дефицитной анемии, а у пациенток с врожденной гипергомоцистеинемией - нормализации уровня гомоцистеина и профилактики гипергомоцистеинемии

Следует отметить, что у пациенток с врожденной гипергомоцистеиемией доза фолиевой кислоты составляла не менее 4 мг. При гомозиготной форме мутации MTHFR С677Т, которая как правило сопровождается тяжелой гипергомоцистеинемией, назначались и витамины группы В, являющиеся кофакторами метаболического цикла метионина

В связи с наличием оксидативного стресса при мутации MTHFR С677Т и повреждения сосудистой стенки токсическими продуктами перекисного

окисления липидов, дополнительно проводилась профилактика антиоксидантами (Омега-3, поливитамины).

Профилактика антиоксидантами была обязательной у пациенток с хронической гипертензией, так как в условиях высокого гидростатического давления внутри сосудов при артериальной гипертензии, реакции системного воспалительного ответа, оксидативного стресса и метаболических нарушений, имеет место повреждение эндотелия сосудов с участием продуктов перекисного окисления липидов, в частности активных форм кислорода, что вызывают прогрессирование эндотелиопатии

Учитывая, как правило, имеющийся у пациенток с метаболическим синдромом витаминно-минерапьный дисбаланс дефицит в организме витаминов А, Е и С, дефицит магния, беременным с МС дополнительно был назначен препарат Магне В6

В процессе ведения беременности обязательным было проведение гемостазиогического исследования, которое включало глобальные общеоценочные тесты (АЧТВ, ТЭГ, фибриноген) и обязательное определение уровней молекулярных маркеров тромбофилии (ТАТ, Д-Димер) и агрегационной активности тромбоцитов с использованием различных индукторов агрегации, проводилось всем пациенткам перед началом терапии антикоагулянтами, а затем через 10 дней и далее ежемесячно Это позволяло нам определять показания и противопоказания к проведению противотромботической терапии, при необходимости корректировать дозу препарата и оценивать эффективность проводимой терапии

Уровень молекулярных маркеров тромбофилии изначально был повышен у 41,2% пациенток с гестозом в анамнезе, которых мы наблюдали с фертильного цикла и ранних сроков беременности и у 100% пациенток, наблюдаемых со П и Ш триместра беременности в I группе, у 1 (8,3%) повторнобеременной, наблюдаемой с 7 недели беременности с выявленной тромбофилией и тяжелым гестозом в анамнезе, и 3 (25,0%) пациенток с тромбофшшей с признаками гестоза, наблюдаемых со II и Ш триместра

беременности в группе с хронической гипертензией без метаболического синдрома и в 100% случаев у пациенток с метаболическим синдромом

Уровень маркеров тромбофилии был более высоким у пациенток с тромботическими осложнениями в анамнезе и тяжелыми формами гестоза

Снижение вплоть до полной нормализации молекулярных маркеров тромбофилии (TAT, Д-димер) и нормализация агрегационной активности тромбоцитов явилось важнейшим лабораторным критерием эффективности проводимой профилактики

Общеоценочные тесты, наряду с маркерами тромбофилии (Д-димер) позволяли выявить гипокоагуляцию, в частности в рамках ДВС-синдрома при тяжелых формах гестоза и обосновать заместительную терапию свежезамороженной плазмой

Согласно полученным данным, назначение антикоагулянтной и/или антиагрегантной терапии у женщин с хронической гипертензией и/или гипертензивным синдромом и генетическими формами тромбофилии и/или с АФС с фертильного цикла и ранних сроков беременности существенно улучшает прогноз во время беременности

Патогенетически обоснованная профилактика с использованием низкомолекулярного гепарина, витаминов и антиоксидантов у пациенток с гесгозом в анамнезе и тромбофилией с предгравидарного периода и ранних сроков беременности позволила улучшить течение гестационного процесса и перинатальные исходы у беременных с гестозом в анамнезе, а также у пациенток с хронической гипертензией

Только у 2 пациенток с гестозом в анамнезе на фоне проводимой антикоагулянтной терапии развился гестоз легкой степени, что составило 11,8%. Обе пациентки были в возрасте старше 35 лет Признаки гестоза появились в конце Ш триместра беременности и не потребовали досрочного родоразрешения

В группе пациенток с хронической гипертензией и метаболическими нарушениями гестоз развился у 45,0% пациенток1 в 7 случаях легкой степени, в

2 - средней степени тяжести. Тяжелых форм гестоза не было Следует отметить, что у 3 из этих 9 женщин с гестозом, развившимся в настоящую беременность в предшествующие беременности также имел место гестоз, в том числе и тяжелой степени, что привело в 2 случаях к антенатальной гибели плода на сроках 24 и 40 недель, у 1 женщины на фоне эклампсии к досрочному родоразрешению путем операции кесарево сечение на сроке 30 недель (критическое состояние кровотока плода по данным допплерометрии)

Таблица №5 Развитие гестоза при раннем начале профилактики

Гестоз I группа II группа 1П группа

п=17 п=20 п=5

Легкой степени 2(11,8%) 7 (35,0%) -

Средней степени тяжести - 2 (10,0%) -

Тяжелй степени - - -

Позднее начало терапии с использованием антикоагулянтов (со II и Ш триместра беременности, тем более в условиях начавшегося и состоявшегося гестоза и ФПН) было малоэффективно во всех трех группах Тем не менее, в ряде случаев и оно позволило предотвратить прогрессирование патологии и довести беременность до оптимального для родоразрешения срока.

В целом, чем раньше начата противотромботическая терапия, тем лучше исходы беременности, что подтверждает и наше исследование

Подводя итог нашему исследованию, следует еще раз отметить высокую частоту генетических и приобретенной формы тромбофилии, а также их сочетания, у пациенток с гестозом (как первичным, так и сочетанным)

Ранняя прегравидарная профилактика с использованием витаминов, антиоксидантов и низкомолекулярного гепарина и/или малых доз аспирина позволяет предупредить развитие гестоза у пациенток с приобретенной и/или генетической тромбофилией, равно как и других осложнений беременности (фетоплацентарная недостаточность, синдром задержки внутриутробного развития плода, синдром потери плода, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты) и пролонгировать ее до оптимального для родоразрешения срока

23

ВЫВОДЫ:

1 При ведении беременных с гипертензивным синдромом выявление генетической и приобретенной тромбофилии позволяет оптимизировать профилактику синдрома потери плода, гестоза и тромбогеморрагических осложнений

2 Тромбофилия выявляется у 71,2% беременных с гестозом, 100% беременных с хронической гипертензией и метаболическим синдромом и 38,9% беременных с хронической гипертензией без метаболического синдрома, и определяет риск развития гестоза как у нормотензивных, так и гипертензивных до беременности пациенток.

3 Тромбофилия, обусловленная циркуляцией АФА, выявляется у 15,3% пациенток с гипертензивным синдромом, генетическими формами — у 62,7%, среди которых преобладают мутации МТЫМ (57,6%), полиморфизм гена РА1-1 (45,7%) и полиморфизм гена АПФ (34,3%), вызывающие эндотелиопатию и снижение эндогенного фибринолиза

4 Генетическая тромбофилия выявляется в 100% случаев у беременных с хронической гипертензией и метаболическим синдромом, из которых в 20,7% сочетается с циркуляцией АФА

5 У беременных с хронической гипертензией без метаболического синдрома генетическая тромбофилия выявляется в 36,7% случаев, циркуляции АФА - в 30,6%

6. Риск развития повторых гестозов как у нормотензивных, так и гипертензивных до беременности пациенток находиться в прямой зависимости от наличия тромбофилии

7 Профилактика гестоза, предусматривающая применение про1явотромботических препаратов (низкомолекулярных гепаринов) в комплексе с антиоксидантами, полиненасыщенными жирными кислотами, фолиевой кислотой и витаминами для беременных является наиболее эффективной при условии ее начала в фертильном цикле и на ранних сроках беременности.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В процессе обследования, при подготовке к планируемой беременности и в процессе ведения беременности у пациенток с гестозом в анамнезе, а также с хронической гипертензией, в особенности при наличии сопутствующих метаболических нарушений, необходимо учитывать патогенетическую роль приобретенной и генетической тромбофилии, а также их сочетания, в развитии гестоза и других осложнений беременности

2 Пациенток с гестозом в анамнезе, с хронической гипертензией, в особенности при наличии сопутствующих метаболических нарушений и отягощенного личного и семейного тромботического анамнеза, следует обследовать на предмет наличия генетических форм тромбофилии и АФС с целью оптимизации ведения следующей беременности

3. Всем пациенткам с хронической гипертензией и гестозом в анамнезе показано гемостазиологическое исследование с оценкой уровней молекулярных маркеров тромбинемии и фибринообразования (комплексы TAT и Д-димер) и проведением теста, оценивающего функционирование важнейшей антикоагулянтной системы - протеина С, с целью оценки степени реальной тромбофилии.

4. В случае выявления циркуляции антифосфолипидных антител и генетической тромбофилии у пациенток с хронической гипертензией и/или гестозом в анамнезе показана противотромботическая терапия, которая позволяет предотвратить развитие гестоза и других осложнений беременности (СЗВРП, АГО, ПОНРП, тромбозы) и пролонгировать беременность до оптимального для родоразрешения сроков

5 Важным принципом профилактики гестоза и других акушерских осложнений у пациенток с гипертензивным синдромом в анамнезе и тромбофилией является раннее начало противотромботической терапии с фертильного цикла или с первых недель беременности, продолжение в течение всей беременности и послеродовом периоде.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Кварацхелия Е Е Генетическая и приобретенная тромбофилии у пациенток с хронической гипертензией и метаболическим синдромом II Журнал Российского общества акушеров-гинекологов, 2006 -№4 - с 16-19 2. Кварацхелия Е.Е. Генетические и приобретенные тромбофилии у пациенток с гипертензивным синдромом // АГ-инфо (Журнал Российской ассоциации акушеров-гинекологов), 2006. - №4. - с. 20-21.

3 Кварацхелия Е Е. Генетическая и приобретенная тромбофилия у беременных с гипертензивным синдромом // Материалы Регионального форума «Мать и дитя» Казань, 2007.- с 46

4 Sainburova N.V., Kvaratcheliya Е.Е Markers of intravascular coagulation and fibrinolysis in hypertensive disorders of pregnancy (Маркеры внутрисосудистого свертывания и фибринолиза при гипертензивном синдроме во время беременности) // The 9th World Congress on controversies in obstetrics, gynaecology and infertility - Barcelona, Spain, March 22-25, 2007, p A-101

Подписано в печать 20 04 07 г Тираж 100 зкз Объем 1,5 п л Заказ № 660 Отпечатано в типографии «АллА Принт» Тел (495) 955-19-31 Факс (495)506-82-22 www allapnnt ru

Гипертензивные состояния во время беременности являются ведущими причинами материнской и перинатальной смертности. По данным ВОЗ, гипертензия у беременных - вторая после эмболии причина материнской смертности, составляющая 20-30% случаев в структуре материнской смертности. Перинатальная смертность (30-100%) и преждевременные роды (10-12%) беременных с гипертензией значительно превышают соответствующие показатели у беременных без гипертензии. Гипертензия увеличивает риск отслойки нормально расположенной плаценты, может быть причиной нарушения мозгового кровообращения, отслойки сетчатки, эклампсии и HELLP-синдрома, массивных коагулопатических кровотечений в результате отслойки плаценты

В связи с этим изучение причин и патогенеза гипертензивных состояний во время беременности, в особенности обусловленных гестозом, продолжает оставаться основной проблемой современного акушерства.

Человечество с античных времён размышляет над загадкой гестоза, будучи единственным живым существом на планете, у которого эта патология возникает.

К настоящему времени три основные гипотезы привлекают внимание в связи с изучением патогенеза гестоза: генетическая гипотеза, гипотеза плацентарной ишемии и иммунологическая гипотеза. Особое внимание рядом исследователей (Brenner, Krauss, Kupfermine, Grandone и др.) уделяется проблеме тромбофилии в структуре гестоза. Эти данные свидетельствуют о высокой частоте сочетания антифосфолипидного синдрома (АФС) и генетических форм тромбофилии (мутации FV Leiden, мутации протромбина G20210A, мутации гена метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR С677Т)) у пациенток с гестозами.

Исследования роли тромбофилии в структуре репродуктивных потерь, обусловленных невынашиванием беременности, гестозами, преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты ведутся с 90-х годов XX столетия.

Оказалось, что абсолютное большинство генетических и приобретенных форм тромбофилии клинически манифестируют именно в течение гестационного процесса, и не только в форме тромбозов, но и в форме типичных акушерских осложнений. Патогенез большинства осложнений беременности (синдрома потери плода, ПОНРП, синдрома задержки развития плода и гестоза) связан с нарушением процессов имплантации, инвазии трофобласта в децидуальную оболочку, плацентации и дальнейшего функционирования плаценты - многоступенчатого процесса эндотелиально-гемостазиологических взаимодействий, который нарушается при тромботической тенденции и в случае генетических дефектов свертывания.

Таким образом, целый ряд осложнений беременности может быть патогенетически связанным с генетическими и комбинированными формами тромбофилии.

Концепция роли тромбофилии в патогенезе гестоза дает основание пересмотреть взгляды на патогенетические механизмы, принципы профилактики и ведения беременных с гипертензивным синдромом.

Бурно развивающаяся клиническая гемостазиология предоставляет современной клинике новые возможности поиска причинно-следственных отношений между генетическими формами тромбофилии и гестозом.

В последние годы активно обсуждается роль полиморфизма ангиотензин-превращающего фермента (АПФ), рецепторов к ангиотензину II, полиморфизма гена ингибитора активатора плазминогена (РА1-1) в генезе гестоза. Однако имеющиеся сообщения неоднозначны и нередко противоречат друг другу.

Целью нашего исследования явилось углубленное изучение патогенеза и совершенствование принципов ведения беременности, родов и послеродового периода у беременных с гипертензивным синдромом.

Для достижения данной цели поставлены следующие задачи:

1. Изучить частоту циркуляции АФА и АФС у беременных с гипертензивным синдромом.

2. Изучить частоту полиморфизма гена РА1-1 и АПФ у беременных с гипертензивным синдромом.

3. Изучить корреляцию между клиническими проявлениями гипертензивного синдрома, степенью тяжести, осложненным течением беременности и наличием приобретенной или генетической тромбофилии.

4. Совершенствовать принципы ведения беременных с гипертензивным синдромом в зависимости от тромбофилических нарушений.

Научная новизна работы:

Впервые проведено исследование, посвященное изучению взаимосвязи различных форм тромбофилии у беременных с гипертензивным синдромом и сочетанными формами гестоза.

Изучена роль полиморфизма гена РА1-1, АПФ в генезе артериальной гипертензии у беременных.

Впервые проведено сравнительное корреляционное исследование между типом тромбофилии и клиническими проявлениями гипертензивного синдрома, степенью тяжести, осложненным течением беременности.

Одновременно изучена роль АФС и антифосфолипидных антител (АФА) в сочетании с генетическими формами тромбофилии у беременных с гипертензивным синдромом и разнообразными формами тромбофилии.

Практическая значимость:

Проведенное исследование позволило оценить на механизмы развития гипертензивных состояний во время беременности с точки зрения патогенетической роли генетически обусловленной и приобретенной форм тромбофилии.

Обоснована значимость выявления генетических форм тромбофилии и АФС в процессе подготовки к беременности пациенток с гестозом в анамнезе, и с хронической гипертензией, в особенности при наличии сопутствующих метаболических нарушений и/или отягощенного личного и семейного тромботического анамнеза.

Патогенетически обоснована ранняя профилактика гипертензивного синдрома, в том числе сочетанных форм гестоза, включающая применение низкомолекулярного гепарина, антиоксидантов, полиненасыщенных жирных кислот, фолиевой кислоты и витаминов группы В в группах риска. Все это позволит значительно улучшить исходы беременности, перинатальные показатели и предупредить тромботические и тромбоэмболические осложнения.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Риск развития повторных гестозов как у нормотензивных, так и гипертензивных до беременности пациенток находиться в прямой зависимости от наличия тромбофилии.

2. Самыми частыми формами тромбофилии у пациенток с гестозами являются мутация МТНРЯ С677Т, полиморфизмы генов РА1-1 и АПФ в сочетании с АФС, что сопровождается эндотелиопатией, снижением фибринолиза и, вероятно, является причиной нарушения процессов имплантации, инвазии трофобласта, плацентации и нарушения перфузии плаценты, приводящих к развитию гестоза, СПП, ФПН, ЗВРП и ПОНРП.

3. Выявление генетической и приобретенной тромбофилии у пациенток с гипертензивным синдромом в анамнезе позволяет обосновать необходимость противотромботической профилактики и предупредить развитие гестоза при последующей беременности.

4. Наиболее эффективная профилактика повторного развития гестоза, в том числе на фоне хронической гипертензии, а также другой акушерской патологии у пациенток с тромбофилией, возможна при условии; раннего начала^ (в фертильном цикле или с первых недель беременности); и использования противотромботических препаратов наряду с фолиевой кислотой, антиоксидантами, полиненасыщенными жирными кислотами и витаминами.

Апробация диссертационного материала

Диссертация обсуждена и апробирована на расширенной конференции кафедры акушерства и гинекологии медико-профилактического факультета Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова и врачей родильного; дома при городской клинической больнице № 67 г. Москвы 25 октября 2006 г. (Протокол № 4).

Внедрение результатов в практику:

Полученные результаты исследования и основные рекомендации используются в практической работе консультативно-диагностического центра родильного- дома при городской клинической больнице № 67 г.Москвы, Медицинского Женского Центра г.Москвы и внедрены в учебный процесс кафедры акушерства и гинекологии медико-профилактического факультета Московской медицинской академии им: И.М. Сеченова.

Публикации:;

По представленной работе опубликованы 4 научные работы, в том числе 1 работа в журнале, рекомендованном ВАК РФ.

Объем и структура диссертации:

Диссертационная работа изложена в традиционной форме, состоит из введения, обзора литературы, глав собственных исследований, выводов,

выводы

1. При ведении беременных с гипертензивным синдромом выявление генетической и приобретенной тромбофилии позволяет оптимизировать профилактику синдрома потери плода, гестоза и тромбогеморрагических осложнений.

2. Тромбофилия выявляется у 71,2% беременных с гестозом, 100%) беременных с хронической гипертензией и метаболическим синдромом и 38,9% беременных с хронической гипертензией без метаболического синдрома, и определяет риск развития гестоза как у нормотензивных, так и гипертензивных до беременности пациенток.

3. Тромбофилия, обусловленная циркуляцией АФА выявляется у 15,3% пациенток с гипертензивным синдромом, генетическими формами - у 62,7%, среди которых преобладают мутации МТЫБК (57,6%), полиморфизм гена РА1-1 (45,7%) и полиморфизм гена АПФ (34,3%), вызывающие эндотелиопатию и снижение эндогенного фибринолиза.

4. Генетическая тромбофилия выявляется в 100% случаев у беременных с хронической гипертензией и метаболическим синдромом, из которых в 20,7% сочетается с циркуляцией АФА.

5. У беременных с хронической гипертензией без метаболического синдрома генетическая тромбофилия выявляется в 36,7% случаев, циркуляции АФА - в 30,6%.

6. Риск развития повторых гестозов как у нормотензивных, так и гипертензивных до беременности пациенток находиться в прямой зависимости от наличия тромбофилии.

7. Профилактика гестоза, предусматривающая применение противотромботических препаратов (низкомолекулярных гепаринов) в комплексе с антиоксидантами, полиненасыщенными жирными кислотами, фолиевой кислотой и витаминами для беременных является наиболее эффективной при начале в фертильном цикле и на ранних сроках беременности.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В процессе обследования, при подготовке к планируемой беременности и в процессе ведения беременности у пациенток с гестозом в анамнезе, а также с хронической гипертензией, в особенности при наличии сопутствующих метаболических нарушений, необходимо учитывать патогенетическую роль приобретенной и генетической тромбофилии, а также их сочетания, в развитии гестоза и других осложнений беременности.

2. Пациенток с гестозом в анамнезе, с хронической гипертензией, в особенности при наличии сопутствующих метаболических нарушений и отягощенного личного и семейного тромботического анамнеза, следует обследовать на предмет наличия генетических форм тромбофилии и АФС с целью оптимизации ведения следующей беременности.

3. Всем пациенткам с хронической гипертензией и гестозом в анамнезе показано гемостазиологическое исследование с оценкой уровней молекулярных маркеров тромбинемии и фибринообразования (комплексы TAT и Д-димер) и проведением теста, оценивающего функционирование

W U У-> у—1 важнейшей антикоагулянтнои системы - протеина С, с целью оценки степени реальной тромбофилии.

4. В случае выявления циркуляции антифосфолипидных антител и генетической тромбофилии у пациенток с хронической гипертензией и/или гестозом в анамнезе показана противотромботическая терапия, которая позволяет предотвратить развитие гестоза и других осложнений беременности (СЗВРП, АГП, ПОНРП, тромбозы) и пролонгировать беременность до оптимального для родоразрешения сроков.

5. Важным принципом профилактики гестоза и других акушерских осложнений у пациенток с гипертензивным синдромом в анамнезе и тромбофилией является раннее начало противотромботической терапии с фертильного цикла или с первых недель беременности, продолжение в течение всей беременности и послеродовом периоде.