Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Клиническое значение выявления генетической и приобретенной форм тромбофилии при проведении предоперационной подготовки и послеоперационной профилактики тромбогеморрагических осложнений у гинекологиче

На правах рукописи

ТРОПЫНИНА Елена Владимировна

КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ВЫЯВЛЕНИЯ ГЕНЕТИЧЕСКОЙ

И ПРИОБРЕТЕННОЙ ФОРМ ТРОМБОФИЛИИ ПРИ ПРОВЕДЕНИИ ПРЕДОПЕРАЦИОННОЙ ПОДГОТОВКИ И ПОСЛЕОПЕРАЦИОННОЙ ПРОФИЛАКТИКИ ТРОМБОГЕМОРРАГИЧЕСКИХ ОСЛОЖНЕНИЙ У ГИНЕКОЛОГИЧЕСКИХ БОЛЬНЫХ.

14.00.01. - акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

МОСКВА 2008

003172989

Работа выполнена в Московской медицинской академии имени И М Сеченова Научный руководитель'

доктор медицинских наук, профессор Макацария Александр Давидович Официальные оппоненты: доктор медицинских наук,

профессор Стрижакова Мария Александровна

доктор медицинских наук,

профессор Сичинава Лали Григорьевна

Ведущее учреждение:

Московский областной научно - исследовательский институт акушерства и гинекологии

Защита диссертации состоится «_»_2008г в_ч

на заседании Диссертационного совета Д 208 040 03 при Московской медицинской академии имени ИМ Сеченова (119991, г Москва, ул Трубецкая, дом 8, строение 2)

С диссертацией можно ознакомиться в Центральной Медицинской Научной Библиотеке ГОУ ВПО ММА им Сеченова по адресу 117998, г Москва, Нахимовский проспект, дом 49

Автореферат разослан «_»___2008г

Ученый секретарь

диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор

Шулутко Александр Михайлович

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы.

Актуальность проблемы профилактики тромбозов в практическом здравоохранении обусловлена распространенностью скрытой тромботической предрасположенности в хирургической и гинекологической практике, а также значительным ростом тромбоэмболических осложнений в последние годы

Особое место в современной гинекологической практике занимает проблема хирургических вмешательств у больных с наследственными дефектами гемостаза

Открытие в конце XX века антифосфолипидного синдрома и целого ряда наиболее распространенных форм генетических дефектов системы гемостаза, предрасполагающих к разнообразным тромботическим осложнениям (мутация фактора V Лейден, мутация протромбина, мутация метилентетрагидрофолатре-дуктазы (МТНРЯ), полиморфизм гена РА1-1, полиморфизм тромбоцитарных рецепторов как основных причин приобретенной и генетической тромбофилий, позволило значительно углубить представления о патогенезе множества заболеваний и в общеклинической, и в гинекологической практике (Макацария А Д, Бицадзе В 0,2001)

Совершенствование техники оперативных вмешательств, высокий уровень современной анестезиологии и реаниматологии неуклонно ведут к снижению операционной летальности и уменьшению числа специфических послеоперационных осложнений у этих групп больных и на этом фоне тромботические и тромбогеморрагические осложнения становятся доминирующими общими послеоперационными осложнениями (Савельев В М , 2000)

Риск развития тромботических осложнений значительно возрастает при наличии у пациентки дополнительных факторов риска Длительность и травма-тичность оперативного вмешательства, последующая иммобилизация, длитель-

ная катетеризацию центральных вен, пожилой возраст, повышенная масса тела и прочее способствуют реализации повышенного риска с исходом в тромбоз

Проведение терапии синтетическими половыми стероидами у гинекологических больных также может сопровождаться развитием геморрагического синдрома и тромботических осложнений

В последние годы проводится интенсивная разработка мероприятий профилактики тромботических и геморрагических осложнений на всех этапах обследования и лечения пациенток Появились новые методологические подходы к изучению состояния системы гемостаза, позволившие дифференцировать конкретные причины и степень предрасположенности к тромбозам и геморра-гиям, диагностическая ценность которых неоспорима

Однако, проблема тромбогеморрагических осложнений в оперативной гинекологии по-прежнему актуальна, в связи с чем, особенно важным является динамическая дифференцированная оценка исходных и развивающихся интра -и послеоперационных дефектов гемостаза и применение патогенетических методов коррекции

В течение последних 30 лет профилактика венозных тромбозов и ТЭЛА с помощью малых доз нефракционированного гепарина, вводимого в область живота, стала классической методологией, высокая эффективность которой неоднократно подтверждалась на десятках тысяч больных в многоцентровых рандомизированных исследованиях (ErmoheffJ BoudierC Lame 1994, Bona RD, Sivjee KY, Wallace DM 1995) В последние годы она уступила место еще более эффективной и безопасной методике профилактики тромбозов тромбоэмболии низкомолекулярными гепаринами, относящимися ко второму поколению препаратов группы гепарина

Основное отличие в механизме действия НФГ и НМГ заключается в том, что НФГ обладает в большей степени антитромбиновой и в меньшей анти- Ха активностью, а НМГ в основном анти- Ха активностью и в значительно меньшей степени антитромбиновой активностью (Falanga A, Ofosu FA, Cortelazzo

8,1993) Учитывая преимущественно анти Ха - эффект низкомолекулярного гепарина, его применение представляется патогенетически более оправданным, чем применение НФГ

Многофакторный риск тромботических осложнений диктует необходимость своевременного начала их профилактики и лечения у пациенток, подвергающихся как хирургическому вмешательству, так и гормональной терапии

Цель исследования.

Разработать рациональные принципы ведения предоперационной подготовки

и послеоперационной профилактики тромбогеморрагических осложнений у гинекологических больных, имеющих наследственные или приобретенные дефекты системы гемостаза

Задачи исследования.

1 Изучить структуру наследственных и приобретенных дефектов системы

гемостаза в предоперационном периоде у гинекологических больных, принимавших синтетические половые стероиды с использованием современных молекулярных методов диагностики тромбофилии

2 Изучить частоту и спектр генетических форм тромбофилии у гинекологических больных перименопаузального периода, с метаболическим синдромом

3 Изучить особенности функционирования системы гемостаза в периопера-ционном периоде у пациенток с осложненным течением доброкачественных опухолей тела матки

4 Оценить прогностическое значение выявления циркуляции в крови анти-фосфолипидных антител и наличие генетической формы тромбофилии у пациенток, готовящихся к большим гинекологическим операциям

5 провести клинико-лабораторную оценку эффективности антикоагулянт-ной профилактики на различных этапах лечения и разработать принципы патогенетически обоснованной профилактики тромбогеморрагических осложнений у гинекологических больных с генетической и приобретенной тромбофилией

Научная новизна работы. Впервые проведено исследование, посвященное изучению особенностей функционирования системы гемостаза в периопе-рационном периоде у гинекологических больных репродуктивного возраста принимавших синтетические половые стероиды и пациенток перименопаузаль-ного периода с метаболическим синдромом

Впервые изучен спектр генетических форм тромбофилии у i инекологи-ческих больных, принимавших половые стероиды и имевших в связи с этим тромботические эпизоды. Установлена роль мультигенной формы тромбофилии, а также генетической формы гипофибринолиза в результате полиморфизма гена PAI-1 4G/5G, полиморфизма гена АПФI/D, полиморфизма гена t-PA, как прогностически наиболее неблагоприятных форм, способствующих развитию периоперационных тромбогеморрагических осложнений

Впервые использованы молекулярные маркеры тромбофилии TAT, F1+2, не только в качестве скрининговых методов выявления скрытой тромбофилии, но и в качестве методов контроля эффективности проводимой антикоагулянт-ной терапии у гинекологических больных На основании проведенного клини-ко-гемостазиологического исследования определены принципы дифференцированной профилактики тромбо-геморрагических осложнений в периоперацион-ном периоде

Практическая значимость. Проведенные исследования показали, что у гинекологических больных высокой группы риска в 100% имеет место тром-бофилическое состояние, связанное с хронической активацией системы гемостаза, которое, зачастую, выявляется только при использовании молекулярных маркеров тромбофилии TAT, Fl+2

Скрининг тромбофилических состояний необходим и обоснован как до операции, так и после хирургического лечения, что позволит эффективно проводить динамический контроль за антикоагулянтной профилактикой

Полученные данные свидетельствуют об обоснованности и необходимости совершенствования целенаправленной и дифференцированной медикамен-

тозной профилактики тромботических осложнений в этой группе больных с целью улучшения качества медицинской помощи

Апробация диссертационного материала.

Диссертация обсуждена и апробирована на расширенной конференции кафедры акушерства и гинекологии медико-профилактического факультета ММА им И. М Сеченова и врачей городской клинической больницы №67 от 10 04 2008г Работа выполнена в ММА им. И М Сеченова

Внедрение результатов работы в практику.

Результаты исследования внедрены в практику гинекологических отделений родильного дома и городской клинической больницы №67

Материалы диссертации используются при проведении семинаров для ординаторов и аспирантов кафедры акушерства и гинекологии медико-профилактического факультета ММА им И.М. Сеченова

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 5 работ.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту.

1 У всех гинекологических больных репродуктивного и перименопаузаль-

ного периода с метаболическим синдромом и репродуктивными потерями в анамнезе выявляется тромбофилическое состояние, обусловленное генетической предрасположенностью

2 У всех пациенток, принимавших половые стероиды и имевших в связи с этим тромботические эпизоды, выявляются высокие концентрации молекулярных маркеров тромбофилии (TAT и Fl+2), что свидетельствует о высоком риске периоперационных тромбоэмболических осложнений

3 Контроль системы гемостаза в процессе ведения гинекологических больных является важнейшим условием для идентификации выраженности тромбофилии, оценки эффективности противотромботической профилактики в послеоперационном периоде и своевременного предотвращения геморрагических и тромботических осложнений

4 Патогенетически обоснованное применение нефракционированного и фракционированного (низкомолекулярного) гепаринов снижает тромбо-генный потенциал и риск тромбозов в послеоперационном периоде

Структура и объем работы. Диссертация изложена на ] 40 страницах машинописного текста, состоит

из введения, обзора литературы, глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 214 работ, из них 67 - на русском и 147 - на иностранном языках Иллюстрации содержат 21 рисунок и 26 таблиц

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ. Клиническая характеристика больных.

Нами было проведено изучение материалов диагностики и лечения 119 больных гинекологического отделения ГКБ №67, с различной гинекологической патологией (миома матки, аденомиоз, кисты и кистомы яичников, дисфункциональными маточными кровотечениями и др ) См табл 1 Возраст больных колебался от 33 до 57 лет, средний возраст составил 35,2±7,05 лет

Таблица1 Распределение гинекологической патологии у обследованных больных

Патология I группа (п=28) II группа (п=42) III группа (п=19) группа сравнения (п=30)

Миома матки 4 (14,2%) 17 (56,7%) 19(100%) 14(46,6%)

Миома матки, аденомиоз 6 (20%)

Аномальное маточное кровотечение 28(100%) 42(100%)

Миома матки Гипертрофия ш/матки 3 (10%)

Миома матки, гипертрофия ш/матки, кисты яичников 2 (6,7%) 2 (6,7%)

Миома матки, аденомиоз Кисты(омы) яичника(ов) 2 (6,7%) 3(10%)

Миома матки, кисты яич-ов 2 (6,7%)

Кисты(омы) яичника(ов) 4(13,2%) 2 (6,7%)

I группа 28 пациенток от 35 до 47 лет, с маточными кровотечениями различной этиологии и принимавших оральные контрацептивы в анамнезе II группа 42 пациентки от 48 до 56 лет, с аномальными маточными кровотечениями различного генеза, с метаболическим синдромом III группа 19 пациенток от 33 до 57 лет с осложненным течением доброкачественных опухолей матки (некроз мио-матозного узла) Группу сравнения составили 30 пациенток с нсосложненным течением доброкачественных опухолей матки и придатков, соматически здоровых, в возрасте от 34 до 57 лет Контрольная группа состояла из 20 пациенток соматически здоровых, ВА-отрицательных, от 30 до 40 лет

В первой группе наибольшее количество пациенток находилось в возрасте 35-47 лет - 35 человек, что составило - 30%, во второй - 48-56 лет - 42 пациентки (35,2%), в третьей группе и группе сравнения 32-57 лет - 42 женщины (35,2%) и 20 пациенток (16,8%) соответственно

Среди пациенток I группы 28(100%) женщин имели дисфункциональные маточные кровотечения и у 4 (14,2%) пациенток имелось сочетание маточного кровотечения и субмукозной миомы матки Во II группе 24 (57,2%) больных имело миому матки различной локализации и гиперплазию эндометрия, миома матки в сочетании с аденомиозом и гиперполименореей у 7 пациенток (16,6%), миома матки в сочетании с кистами яичников диагностирована в 2 случаях (6,7%), дисфункция яичников позднего репродуктивного периода в сочетании с кистами (кистомами) яичников у 11 пациенток (26,1%)

Среди 19 больных из III группы с осложненным течением гинекологического заболевания в 100% случае имелся некроз миоматозного узла В группе сравнения 19 пациенток (15,9%) имели миому матки с различной локализацией и размерами миоматозных узлов, 11 пациенток (19,2%) имели различные кисты яичников 31 (88,5%) пациенток I группы имели метаболические нарушения 28 (80%) женщин имели нарушение жирового обмена, среднее значение ИМТ составило 32,9+1,67 кг/м2, что соответствует IIa степени ожирения, гипертоническая болезнь диагностирована у 8 пациенток (22,8%), сахарный диабет 2-го типа у 2 (5,7%) больных В I группе у 2 пациенток в анамнезе имелись тромботиче-

ские эпизоды В одном случае - тромбоз левой бедренной артерии, левой подколенной артерии и артерий левой голени, потребовавшей тромбэмболэкто-мию Вторая пациентка перенесла тромбоз митрального клапана с последующим протезированием

37 (82,2%) пациенток II группы имели заболевания со стороны сердечнососудистой системы ишемическая болезнь сердца диагностирована у 17 (37,7%), атеросклеротический кардиосклероз у 8 (17,7%), диффузный кардиосклероз у 5 (11,1%), пролапс митрального клапана у 1 больной (2,2%), гипертоническую болезнь различной степени тяжести, длительностью от 2 до 20 лет имели 12 (26,6%) пациенток Из них гипертонической болезнью I ст страдало 10 чел (22,2%), II ст - 2 пациентки, что составило 4,4%, гипертонической болезнью III ст - 1 чел (2,2%) Варикозное расширение вен нижних конечностей было у 5 пациенток (11,1%), в 3 случаях (6,6%) - ЖКБ, хронический холецистит, у 2 пациенток (4,4%) -наблюдался хронический пиелонефрит. У 3 пациенток в анамнезе острое нарушение мозгового кровообращения У 1 пациентки тромбоз глубоких вен нижних конечностей, потребовавший оперативного вмешательства Сахарный диабет II типа имелся у 4 пациенток (8,8%) Нарушением жирового обмена (I, II, III степени) страдало 41 пациентка (97,6%) Среди пациенток II и III группы у 12 женщин (22,2%) имелась вторичная анемия

Наиболее часто больные предъявляли жалобы на нарушения менструальной функции - 79 пациенток (66,3%), наличие кровянистых выделений из влагалища отмечали 93 женщины (78,1%), боли внизу живота и поясничной области различного характера - 86 пациенток (72,2%), чувство тяжести внизу живота -71 женщина (59,6%), слабость, повышенную утомляемость - 31 пациентка (26,0%), чувство дискомфорта при коитусе у 3 (2,5%)

При изучении репродуктивной функции выявлено, что из 119 пациенток у 97 (81,5%) беременность наступала 512 раз В большинстве своем беременности заканчивались искусственными абортами - 74,6%, роды составили 25,4% В числе рожавших преобладали женщины, имевшие в анамнезе 1-2 родов (81,1%)

Анализ акушерского анамнеза в I и II группах выявил высокую частоту таких акушерских осложнений как ранние и поздние выкидыши, гестоз, и пр В обследованных группах у 31 (40,2%) женщины имели место ранние самопроизвольные выкидыши, у 12 (15,5%) пациенток в анамнезе неразвивающаяся беременность, у 1 (1,2%) - поздний самопроизвольный выкидыш на сроке 22 недели, у 4 женщин II группы - ПОНРП в анамнезе См таб № 2

Таблица 2 Данные репродуктивной функции

Остожнения беременности I группа (п=28) II группа (п=42) III группа (п=19) Группа сравнения (п=30) Контрольная группа (п=20)

Искусственные аборты 17114,2%) 39 (32,7%) 8 (6,7%) 16(13,4%) 5 (4,2%)

Ранние выкидыши (более 2) 31 (26,0%) 3 (2,5%) - - -

Поздние выкидыши - 1 (0,8 %) - - -

Неразв беременность 7 (5,8%) 6 (5,0%) - - -

Внематочная беременность 2(1,7%) - - - -

ПОНРП 1 (0,8 %) 3 (2,5%) - -

Преждевременные роды в анамнезе - 3 (2,5%) - - 1 (0,8 %)

Гестоз в анамнезе 14(11,7%) 25(21,0%) -

Личный тромботический анамнез был отягощен у 2 (7,1%) пациенток I группы в одном случае у больной в 40 лет на фоне приема трехфазного орального контрацептива «тризистон» произошел тромбоз левой бедренной артерии, левой подколенной артерии и артерий левой голени, потребовавшей тромбэмбо-лэктомию, у второй пациентки в 44 года был диагностирован тромбоз митрального клапана с последующим протезированием Тромботические эпизоды имели 2 (4,7%) пациентки II группы у обеих имелся тромбоз глубоких вен в анамнезе, который сочетался с варикозным расширением вен нижних конечностей 74 (62,1%) пациенток имели отягощенный семейный анамнез по гипертонической болезни, у 47 (39,4%) был отягощен семейный тромботический анамнез (ранние инфаркты миокарда, инсульты, тромбозы, ТЭЛА у ближайших родственников) См рис 1 Рисунок 1 Структура семейного анамнеза

0 гипертоническая болезнч% 1% В инсульт

□ варикозное расширение вен нижних конечностей О инфаркт миокарда ■ смертельный тромбоз венозный

Всем пациенткам проведено хирургическое лечение (см. табл. 3). При выборе объема оперативного вмешательства руководствовались локализацией новообразований гениталий, возрастом больной, состоянием шейки, соматическим анамнезом и состоянием пациентки.

ТаблицаЗ. Объем оперативных вмешательств у обследованных больных.

Наименование операции I группа (п=28) II группа _1п=42) III группа (п=19) группа сравнения (п=20)

Надялагалищная ампутация матки: без придатков Лбе. % Лбе. % Абс. % Абс. %

8 80 12 40 14 46,6 18 60

с придатками - - 3 10 2 6,7 2 6,7

с маточными трубами - - 2 6,7 2 6,7 1 3,3

с резекцией яичника - - 1 3,3 - - 3 10

Экстирпация матки: без придатков - - - - 3 10 3 10

с маточными трубами - - 2 6,7 2 6,7 2 6,7

Резекция яичника 1 10 - - - - - -

Аднексэктомия с одной (двух) сторон 1 10 3 10 7 23,3 - -

Раздельное диагностическое выскабливание/лечебное выскабливание полости матки 34 97 12 100 11 92 9 45

Передняя и задняя кольпорра-фия, леватороперинеопластика - - 2 6,7 - - - -

Пангистерэктомия - - 3 10 - - - -

Консервативная миомэктомия - - - - - - 1 3,3

Методы исследования.

При поступлении в стационар всем больным проводилось комплексное обследование: клинический анализ крови и мочи, биохимический анализ крови, исследование влагалищного отделяемого, определение группы крови и резус принадлежности, ЭКГ и специальное гемо-стазиологическое исследование. По показаниям производилось рентгенологическое исследование легких, желудочно-кишечного тракта, мочевыделительной системы. Все больные перед операцией были осмотрены терапевтом, анестезиологом, при необходимости эндокрино-

логом При необходимости пациенткам проводились исследования кольпоскопия, биопсия шейки матки, раздельное диагностическое выскабливание, гистероскопия, ультразвуковое сканирование, позволившие с высокой степенью точности поставить клинический диагноз и выбрать оптимальный объем оперативного вмешательства

Исследование системы гемостаза проводились осуществлялось в динамике Первичное определение показателей системы гемостаза проводили при поступлении больной в стационар, за 24 часа до оперативного вмешательства, далее послеоперационном периоде состояние системы гемостаза оценивалось через 3 часа после операции и на 1, 3, 5, 7,10 сутки

У пациенток с тромбозами в анамнезе состояние системы гемостаза в послеоперационном периоде оценивалось через 3 часа после операции на 1,3,5, 7,10,13,16 и 20 сутки

Исследование системы гемостаза было направлено на диагностику тромбофилии и оценку эффективности терапии низкомолекулярным гепарином

Тромбофилия диагностировалась на основании одного или более следующих признаков

1 Повышенный уровень комплексов тромбин-антитромбин (TAT)

2 Повышенный уровень фрагментов F 1+2 протромбина,

3 Гиперактивность тромбоцитов,

При исследовании системы гемостаза определялись следующие параметры.

Оценка прокоагулянтного звена гемостаза

1 Определение активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), чувствительного к дефициту плазменных факторов

2 Определение протромбинового индекса по Quick , т е времени рекальцификации плазмы в присутствии полного тромбопластина характеризующего суммарную активность факторов внешнего звена гемостаза (II, Y,YII,X) и MHO

Оценка сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза

1 Метод определения времени кровотечения по Ivy, характеризующий тромбоци-тарно-сосудистый гемостаз на фоне венозного стаза и повышенного давления крови в капиллярах при 40 мм рт ст Норма по Ivy - до 7 минут (Балуда В П , Баркаган 3 С , Гольдберг Е Д и др, 1980, Балуда В11, Деянов И И, 1989)

2 Определение агрегации тромбоцитов на агрегометре «Chronolog» - 600 (США) по методу Bom (Born J V R, 1962) В качестве стимулятора агрегации использовали раствор аденозиндифосфата (АДФ) в конечной концентрации lxlCM, lxlfPM, 1x1 (Г'М, суспензию коллагена в конечной концентрации 0,04 мг/мл, раствор адреналина в концентрации 1х10~4М, раствор ристомицина 1,5 мг/мл

3 Определение адгезивности тромбоцитов по принципу Hellem (Hellem A G, 1960) Метод основан на подсчете количества тромбоцитов в крови до (Т1) и после (Т2) пропускания ее через колонку со стеклянными шариками стандартного размера Индекс адгезивности тромбоцитов вычислялся по формуле ИА=Т1-Т2/Т1х100%

Оценка внутрисосудистого тромбообразования

1 Маркеры тромбинемии (TAT, F1 +2) определялись с помощью набора Enzynost -TAT и Fl+2 (Boehrmgwcrke, Germany) иммунноферментным способом на спектрофотометре Воеп-nn ELISA- Photometr Принцип исследования заключается в определении концентрации комплексов TAT иммунофермеитным методом в плазме крови с помощью «сандвич» - техники

2 Определение растворимых комплексов мономеров фибрина (РКМФ) - как тест оценки степени активности внутрисосудистого свертывания крови (фибринемии) с помощью реактивов FM - тест фирмы Benngwerke (Германия)

Статистическая обработка полученных данных.

Все цифровые значения тестов были предварительно оценены и обработаны методами дескриптивной статистики с использованием стандартного пакета программ Для сравнения средних величин использовались непараметрические критерии Вилкоксона-Мана-Уитни

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

Согласно результатам наших исследований, для гинекологических больных репродуктивного и перименопаузального периодов, принимавших оральные контрацептивы и/или половые стероиды в анамнезе, а также больных, имеющих некроз миоматозного узла, в абсолютном большинстве наблюдений характерна активация системы гемостаза с формированием тромбофилического состояния, которое может зависеть не только от тяжести основного заболевания и степени ятрогенного воздействия препаратов, но и наличия других факторов, таких как возраст, наличие или отсутствие экстрагенитальных заболеваний, наличие семейного тромботического анамнеза Важное значение имеют генетические факторы наличие мутаций в генах, кодирующих факторы свертывания крови и белки, участвующие в этом сложном многоступенчатом процессе В активации процессов тромбообразования принимают активное участие циркулирующие антитела к фосфолипидам

При исследовании системы гемостаза у больных I группы, принимавших оральные контрацептивы в анамнезе, 17 пациенток (60,7%) не имели патологических изменений в гемостазиограмме, что свидетельствовало об отсутствии в предоперационном периоде тромбофилического состояния и риск тромбоге-моррагических осложнений во время операций был минимален У 11 (59,3%) имелось повышение средней концентрации комплексов TAT, Fl+2 в доопера-ционном периоде,также было повышено содержание продуктов деградации фибрина/ фибриногена (ПДФ), в частности D-димера, фрагментов X-Y и фиб-ринмономеров. См табл №4, рис 2

Таблица 4 Содержание TAT и ПДФ у гинекологических больных репродуктивного возраста, принимавших О К в анамнезе в предоперационном периоде

Показатели Контрольная группа п=20 I г. [>уппа (п=28)

Без признаков тромбофилии N=17 С проявлениями тромбофилии N=11

Fl+2 (нмоль/л) 1,1+/-0,2 4,7 +/- 0,2 р<0,05 18,4+/-3,2 р<0,001

TAT (lMO'V/л) 2,6 +/- 0,1 6,1 +/- 0,8 р<0,05 28,1+/-4,2 р<0,001

ПДФ (D-dimer) (+/-) Отрицательный отрицательный положительный

Рисунок2. Содержание маркеров тромбофилии в послеоперационном периоде.

В уровень комплекса тромбин-антитромбин у больных с признаками тромбофилии О без признаков тромбофилии

Таким образом, у 59,3% пациенток I группы имелись признаки активации внутрисосудистого свертывания крови, соответствовавшие хронической (компенсированной) форме ДВС-синдрома.

Проведенное генетическое исследование у пациенток I группы показало наличие генетических форм тромбофилии у 4 больных-14,2%.

У пациенток II группы с метаболическим синдромом при исследовании L функции системы гемостаза у 42 (100%) пациенток зафиксировано повышение Fl+2 в среднем в 2,5 раза по сравнению с нормой. Отмечалось снижение антитромбина III на 20%. Повышение TAT отмечалось в 83,1% наблюдений, значение TAT колебалось от 5 до 15x10'6 г/л. Активация внутрисосудистого тромбо-образования, проявившаяся повышением количества продуктов деградации I1 фибрина и фибриногена отмечалась в 83,4%) случаев. Рис. №3,№4.

Рисунки 3,4. Динамика содержания TAT и ПДФ у пациенток перименопаузаль-ного периода с метаболическим синдромом в периоперационном периоде.

О уровень TAT у пациенток IIB подгруппы

{

ö

У пациенток II группы с метаболическим синдромом в абсолютном большинстве случаев (73,8%) обнаружено наличие генетической формы тром-бофилии, причем в 42,8% случаев диагностирован мультигенный характер (более 2-х мутаций) генетической формы тромбофилии.

У пациенток III группы генетическая форма тромбофилии диагностирована в 5,2% наблюдений. При исследовании функции системы гемостаза у 73,6% женщин с некрозом миоматозного узла отмечалась хронометрическая, а у 36,8% - структурная гиперкоагуляция, выявлялась достоверно более высокая (р<0,001), чем в группе сравнения, агрегационная активность тромбоцитов. Табл. №5.

Таблица 5. Показатели агрегационной активности тромбоцитов у пациенток 111 группы до операции

Показатели III группа (п = 19) Группа сравнения (п = 30) Контрольная группа (п = 20)

АДФ 1x10"' 65,5 ± 4,5 р<0,05 45,8 ±5,3 41,8 ±4,7

Ристомицин 89,3 ±3,5р<0,001 52,5 ± 3,2 42,7 ± 2,6

Адреналин 71,1 ±3,3р<0,001 49,2 ± 5,8 38,7 ±2,9

У 10,6% были обнаружены признаки коагулопатии и тромбоцитопатии потребления, о чем свидетельствовало удлинение АЧТВ, а также удлинение тромбинового времени (ТВ) и рептилазного времени (РВ) являющихся скрининг-тестами коагулопатии потребления. У данных больных была также значи-

тельно снижена агрегационная активность тромбоцитов: с АДФ - 9,5 +/- 2,4 %, с адреналином - 7,6 +/- 2,2%, с ристомицином - 10,1 +/- 1,4% (р<0,001), что в совокупности с результатами других тестов мы расценили как признаки тром-боцитопатии потребления в рамках ДВС синдрома.

При исследовании уровня молекулярных маркеров тромбофилии TAT, Fl+2, было обнаружено значительное повышение средней концентрации комплексов TAT: (среднее значение TAT составило 18,8 +/- 2,1 мкг/мл) См. табл.6. )

| Таблицаб. Содержание маркеров тромбофилии TAT и Fl+2 у больных с некрозом миоматозного узла до операции.

III группа Группа сравнения Контрольная

Показатели (п = 19) (п = 30) группа (п=20)

Fl+2 (нмоль/л) 17,6 ±2,1 р>0,001 3,1±1,7 2,5±2,0

TAT (I * 10"ьг/л) 18,8 ±2,1 р>0,001 4,5±2,3 3,1±1,9

Результаты исследований свидетельствует о наличии у абсолютного большинства пациенток с некрозом миоматозного узла в предоперационном периоде тромбофилии и признаков активации внутрисосудистого свертывания крови, соответствующие компенсированной форме ДВС-синдрома. В контрольной группе соматически здоровых женщин отмечалась достоверно более низкая частота тромбофилии - 1,3% (п=20). См. рис. 9.

Рисунок5. Частота встречаемости генетической тромбофиии у гинекологических больных группы высокого риска.

t группа II группа III группа группа группа контроля

сравнения

Вмультигенная тромбофилия Оналичие 1 генетического дефекте

У пациенток с признаками тромбофилии мутация FV Leiden была обнаружена у 8 (6,9%) Гомозиготная форма мутации выявлена у 3 (2,5%) пациенток, гетерозиготная форма была обнаружена у 5 (4,2 %) пациенток.

Мутация гена MTHFR С677Т - у 6 (5,1%), из них гомозиготная форма - у 2 (1,7%), а гетерозиготная - у 4 (3,4%) пациенток

Мультигенные формы тромбофилии обнаружены у 23 (19,3%) пациенток Так у пациентки I группы, которая имела в анамнезе тромбоз левой бедренной артерии, левой подколенной артерии и артерий левой голени были обнаружены гомозиготная форма полиморфизма гена ингибитора активатора плазминогена-1 4G/4G (PAI-1), гетерозиготные форма полиморфизма «807С/Т» в гене глико-протеина Gp-Ia, гетерозиготные форма полиморфизма «1166 А/С в гене рецептора ангиотензина II 1-го типа, гетерозиготные форма полиморфизма «I/D» в гене ангиотензин-превращающего фермента, гетерозиготные форма полиморфизма «455 G/A в гене фибриногена, гетерозиготные форма полиморфизма «I/D» в гене тканевого активатора плазминогена

У пациентки II группы, у которой в анамнезе имелся тромбоз митрального клапана было обнаружено сочетание гомозиготной формы мутации MTHFR С677Т и гетерозиготной формы полиморфизма гена ингибитора активатора плазминогена-1 4G/4G(PAI-1)

Частота встречаемости изолированной и мультигенной тромбофилии, полиморфизма "675 4G/5G" гена PAI-1 и других форм генетически обусловленной и приобретенной тромбофилии статистически достоверно выше (р<0,001) у гинекологических больных группы высокого риска, чем у женщин контрольной группы и группы сравнения

Таблица 7 Структура наиболее распространенных форм тромбофилии у гинекологических больных группы высокого риска

Группа I (п=28) Группа II (п=42) Группа III (п=19) Группа сравнения (п=30) Контр группа (п=20),

Тромбофилия 11 (39,3%) 31 (73,8%) 4(21,2%) 2 (6,6%) 1 (5,0%)

АФА (всего) 2 (7,1%) 7 (16,6%) - - -

FV Leiden гомозиготная гетерозиготная 1 (3,5%) 3 (7,1%) 4 (9,5%) - - -

MTHFRC677T гомозиготная гетерозиготная 3 (10,7%) 2 (4,7%) 1 (2,3%) 2(10,6%) 2 (6,6%) -

Полиморфизм PAI-1 гомозиготный «675 4G/4G» гетерозиготный «675 4G/5G» 6(21,4%) 11 (26,1%) 3 (7,1%) 2 (10,6%) - 1 (5,0%)

Мультигенная форма тромбофилии 2(7,1%) 18(42,8%) -

Всем пациенткам с выявленной наследственной мультигенной или комбини-

рованной формы тромбофилии, а также с приобретенной тромбофилией назначалась дифференцированная противотромботическая профилактика в зависимости от причины и степени ее выраженности В процессе подготовки к плановому оперативному вмешательству пациенткам с циркуляцией АФА назначался аспирин в дозе 75-100 мг в сутки Пациентки с мутацией МТНРК С677Т и ги-пергомоцистеинемией получали высокие дозы фолиевой кислоты (4 мг в сутки), а также дополнительно витамины группы «В» в таблетированной форме

Таблица8 Показатели системы гемостаза в группе гинекологических больных группы высокого риска до оперативного вмешательства

Показатели Больные с наследственной тромбофилией на фоне терапии п=46 Группа сравнения (без терапии) п=30 Контрольная группа п=20

АЧТВ (сек) 31,7±1,0 р<0,05 27,6±1,4 р<0,05 36,4,±2,6

ТЭГ г+к ИТП (у е) 14,9±0,9 р<0,05 29,9±3,5 р<0,05 14,3±0,8 р<0,05 37,3±3,2 р<0,05 13,7±0,4 29,1±1,7

Агрегация тромбоцитов. АДФ 1*10"3M(%) Ристомицин 1 х 103 М (%) 61,8±4,5 р<0,05 62,9±3,8 р<0,05 61,6±3,4 р<0,05 62,1±3,9 р<0,05 38,4±1,6 41,6±2,0

Фибриноген (г/л) 3,3±0,2 р<0,05 4,2±0,2 р<0,05 3,7±0,1

НО («Парус»-тест), абс ед 1,2±0,1 р<0,05 1,1±0,1 р<0,05 1,4±0,1

TAT (нг/мл) 11,2±0,4р<0,001 6,8±0,3 р<0,05 3,4±0,1

Д-димер (мкг/мл) 3,7±0,2 р<0,05 1,3±0,2 р<0,05 1,2±0,1

Больным с признаками коагулопатии потребления производилась инфу-зия свежезамороженной плазмы как накануне операции (за 45 мин до операции), так и интраоперационно в объеме 500 мл В послеоперационном периоде через 8 часов после операции назначался низкомолекулярный гепарин фракси-парин в дозе 2850 - 5700-антиХа ед 1 раз в день подкожно в течение 20 дней

Больные с тромбофилией без признаков коагулопатии и тромбоцитопатии потребления получали НМГ фраксипарин за 48 часа до оперативного вмешательства в профилактической (150 ICU/кг) и лечебной (250 ICU/кг) дозах п/к 1 раз в сутки, далее в послеоперационном периоде 1 раз в сутки по в течение 10 дней Доза препарата корректировалась в зависимости от уровней маркеров тромбофилии, агрегационной активности тромбоцитов, веса больной При исследовании молекулярных маркеров тромбофилии на фоне превентивной ан-тикоагулянтной терапии фраксипарином в дозе150 1Си/кг-250 ICU/кг, начавшейся за 48 часов до оперативного вмешательства, выяснилось следующее в первые сутки послеоперационного периода уровень маркеров тромбофилии TAT и F1+2 был достоверно выше (р<0,001) нормативных значений, к третьим суткам послеоперационного периода концентрация маркеров тромбофилии TAT и F1+2 приближалась к значениям, соответствующим верхней границе нормы

При оценке агрегационной активности тромбоцитов на фоне антикоагулянт-ной терапии наблюдалось статистически достоверное снижение уровня агрегационной активности тромбоцитов через 2 суток (р<0,001) См таб. № 9, рис № 6

Таблица 9 Содержание маркеров тромбофилии в группе гинекологических больных с наследственной тромбофилией после оперативного вмешательства

Маркер TAT нг/мл Больные с тромбофилией на фоне терапии п=46 Группа сравнения (без терапии) п=30 Контрольная группа п=20

После опер. 1 сутки 18,2±0,9 р<0,001 7,0±2,3 р<0,05 2,4±0,7

После опер. 3 сутки 15,0±2,7 р<0,001 4,2±1,4 р<0,05 1,6±1,1

После опер. 5 сутки 8,0±5,1 р<0,001 4,1 ±2,9 р<0,05 1,2±0,5

После опер. 7 сутки 5,2±3.6 р<0,05 3,0±2,3 р<0,05 1,3±0,8

После опер. 10 сутки 4,1±1,2 р<0,05 2,0±0,2 р<0,05 1,2±0,1

Рисунок 6. Динамика снижения уровня маркера тромбофшии TAT у гинекологических больных с наследственной тромбофилией на фоне антикоагулянтной терапии и в группе больных без терапии после оперативного вмешательства.

501 40 '

зо ^

до опер 3 сутки 5 сутки 7 сутки 10 сутки

И пациентки, не применявшие антикоагуляктную терапию

□ пациентки, применявшие фраксипарин по 0,6 мл. 1 раза в сутки

Во время операций повышенной кровоточивости тканей не наблюдалось, осложнений в послеоперационном периоде не было, что свидетельствует об эффективности проведенной заместительной гемостатической терапии и коррекции нарушений в свертывающей системе крови.

По данным нашего исследования полная нормализация показателей системы гемостаза у больных с тромбозами в анамнезе происходила к 15-16 суткам

после оперативного вмешательства Отмена антикоагулянтной терапии приводила к возникновению тромбофилии у данной категории больных на 2- 3 сутки после прекращения приема антикоагулянта Таким образом, применение анти-тромботических средств в течение 10-20 дней после оперативного вмешательства, по нашим данным, недостаточно для купирования тромбофилии у пациенток, имеющих тромбозы в анамнезе Несмотря на нормализацию показателей системы гемостаза следует длительно (не менее 3-6 месяцев) продолжать анти-коагулянтную терапию с последующим переходом на пероральные антикоагулянты с индивидуальным подбором дозы препаратов В этих условиях использование НМГ имеет существенное преимущество перед НФГ, поскольку НМГ можно применять длительно, без постоянного лабораторного контроля, в том числе в амбулаторных условиях

Выводы

1 Оцеггка уровня маркеров тромбофилии у гинекологических больных высокой группы риска (наличие метаболического синдрома, осложненное течение доброкачественных новообразований женских половых органов, прием гормональной терапии) в периоперационном периоде является высокоинформативным методом диагностики как риска тромботических осложнений, так и важнейшим критерием эффективности проводимой противотромботической профилактики.

2 У женщин перименопаузального периода с метаболическим синдромом выявлена следующую особенность тромбофилии - это наличие мультигенной тромбофилии в абсолютном большинстве случаев, при этом наиболее частыми формами генетических форм тромбофилии являлись гетерозиготный дефицит МТНРЛ С677Т, полиморфизм РАМ (40/50 и 40/40)

3 У гинекологических пациенток с клиническими проявлениями тромбозов в анамнезе наряду с высоким уровнем молекулярных маркеров тромбофилии выявлялся один или несколько генетических дефектов системы гемостаза,

предрасполагающих к тромбозу, при этом наиболее частыми формами генетических форм тромбофилии являлись гомозиготный дефицит MTHFR С677Т

4 Антикоагулянтная терапия НМГ в профилактических дозах, начатая за 48 часов до операции и спустя восемь часов после оперативного вмешательства в течение 10 дней у гинекологических больных высокой группы риска, в 99,6% наблюдений способствует быстрому снижению прямых маркеров тромбофилии, что позволило избежать тромботических и тромбоэмболических осложнений

5 В группе наиболее высокого риска (гинекологические больные с тромбозами в анамнезе и с наличием генетических форм тромбофилии), предоперационная профилактика НМГ в течение 10 дней позволила на дооперационном этапе снизить уровень молекулярных маркеров тромбофилии, что способствовало выполнению оперативного вмешательства с меньшим риском развития тромботических осложнений

6 У гинекологических больных с тромбозами в анамнезе и с наличием генетических форм тромбофилии длительная послеоперационная антикоагулянтная профилактика НМГ (не менее 6 недель), в 81% наблюдений позволила существенно снизить уровень молекулярных маркеров тромбофилии TAT и F1+2 и предотвратить рецидив тромбоза

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 С целью выявления скрытых форм тромбофилии перед оперативным вмешательством у гинекологических больных высокой группы риска показано определение маркеров тромбофилии комплексов TAT, Fl+2 протромбина, продуктов деградации фибрина/фибриногена (в особенности Д-димера), растворимых комплексов мономеров фибрина Наряду с выявлением скрытых маркеров тромбофилии, необходимо проведение общеоценочных тестов (АЧТВ, ПИ, уровень фибриногена, количество тромбо-

цитов) для выявления коагулопатии потребления и заместительной терапии свежезамороженной плазмой с целью профилактики интра - и после-операцонных геморрагических осложнений.

2 При ведении гинекологических больных высокой группы риска необходима оценка личного и семейного тромботического анамнеза с целью проведения своевременных исследований на предмет генетически обусловленной тромбофилии

3 Пациенткам высокой группы риска по развитию тромбогеморрагических осложнений без признаков коагулопатии потребления (отсутствие удлинения АЧТВ, ПВ, снижение данных ТЭГ) показана противотромботиче-ская профилактика низкомолекулярным гепарином за 48 часов до операции в профилактической дозе и через 8 ч после операции в течение не менее 10 дней с контролем уровней TAT, Fl+2 и D-димера.

4 У гинекологических больных с тромбозами в анамнезе и с наличием генетических форм тромбофилии профилактика тромбогеморрагических осложнений должна начинаться за 48 часов до оперативного вмешательства, далее 1 раз в сутки, начиная с 2850 МЕ (0,3 мл) п/к с дальнейшей корректировкой дозы препарата, терапию следует продолжать в течение

6 недель и более

5 При наличии признаков коагулопатии потребления с целью профилактики тромбогеморрагических осложнений показана заместительная терапия свежезамороженной плазмой за 2 ч до операции и интраоперационно в дозах 60-80 мл/кг массы тела

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ.

1 Саидова Р А , Алиева А В , МищенкоА JI, Тропынина Е В «Роль исследования системы гемостаза в дифференциальной диагностике аномальных маточных кровотечений у женщин репродуктивного периода» \\ Сборник научных трудов, посвященный 45-летию городской клинической больницы №67 департамента здравоохранения города Москвы Акту-

альные вопросы клинической медицины . Медпрактика-М 2004 стр 61 - 64

2 Саидова Р А , Быковская О С , Мищенко А Л , Тропынина Е В

« Дифферинцированный подход к диагностике и лечению рецидивирующих дисфункциональных маточных кровотечений у женщин репродуктивного периода» \\ Сборник научных трудов, посвященный 45-летию городской клинической больницы №67 департамента здравоохранения города Москвы Актуальные вопросы клинической медицины, Медпрактика-М 2004 стр 64-69

3 Макацария А Д , Тропынина Е В , Купцова Т И , Саидова Р А , Бицадзе В А , Баймурадова СМ« Профилактика тромбогеморагических осложнений в периоперационном периоде у гинекологических больных с генетическими формами тромбофилии » \\Ж Врач 2007 №12

стр 71 - 74

4 Макацария А. Д., Саидова Р, А, Заволовская М Ю , Купцова Т И, Тропынина Е В «Роль генетической тромбофилии в структуре тромбо-тических осложнений у гинекологических больных высокой группы риска в периоперационном периоде» \\ Медицинские науки 2008 № 1 стр 7

5 Макацария А Д, Тропынина Ё В , Саидова Р А, Заволовская М Ю, Купцова Т И «Значение выявления генетических форм тромбофилии в акушерско-гинекологической практике» \\ Медицинские науки 2008 № 1

стр 8-9

Актуальность проблемы.

Актуальность проблемы профилактики тромбозов в практическом здравоохранении обусловлена распространенностью скрытой тромботиче-ской предрасположенности в хирургической и гинекологической практике, а также значительным ростом тромбоэмболических осложнений в последние годы. Сложность положения усугубляется тем, что в большинстве случаев (до 55%), тромбозы и тромбоэмболии в послеоперационном периоде протекают без каких-либо симптомов и становятся явными лишь при развитии фатальных осложнений, которые могут стать непосредственной причиной смерти больного [16,21,27,33,55,79].

Особое место в современной гинекологической практике занимает проблема хирургических вмешательств у больных с наследственными дефектами гемостаза. Хирургические вмешательства у пациенток, страдающих болезнью Виллебранда, в 62% случаев осложняется тяжелыми кровотечениями, как во время операции, так и в послеоперационном периоде. [42,46,62,67.89,132]. Основной причиной геморрагических осложнений является дефект сосудисто-тромбоцитарного и прокоагулянтного звена системы гемостаза [13,18].

Совершенствование техники оперативных вмешательств, высокий уровень современной анестезиологии и реаниматологии неуклонно ведут к снижению операционной летальности и уменьшению числа специфических послеоперационных осложнений у этих групп больных и на этом фоне тромбо-тические и тромбогеморрагические осложнения становятся доминирующими общими послеоперационными осложнениями. [54,104].

В последние годы проводится интенсивная разработка мероприятий профилактики тромботических и геморрагических осложнений на всех этапах обследования и лечения пациенток. Появились новые методологические подходы к изучению состояния системы гемостаза, позволившие дифференцировать конкретные причины и степень предрасположенности к тромбозам и геморрагиям, диагностическая ценность которых неоспорима.

Однако, проблема тромбогеморрагических осложнений в оперативной гинекологии по-прежнему актуальна, в связи с чем, особенно важным является динамическая дифференцированная оценка исходных и развивающихся интра - и послеоперационных дефектов гемостаза и применение патогенетических методов коррекции.

Определяющим фактором развития тромботических осложнений у гинекологических больных может явиться наличие предсуществующей генетической, приобретенной или комбинированной (генетической + приобретенной) тромбофилии. Открытие в конце XX века антифосфолипидного синдрома (АФС) и целого ряда наиболее распространенных форм генетических дефектов системы гемостаза, предрасполагающих к разнообразным тромботическим осложнениям (мутация фактора V Лейден, мутация протромбина, мутация метилентетрагидрофолатредуктазы (МТНРЯ), полиморфизм гена РА1-1, полиморфизм тромбоцитарных рецепторов как основных причин приобретенной и генетической тромбофилий, позволило значительно углубить представления о патогенезе множества заболеваний и в общеклинической, и в гинекологической практике [50,51,53,97,98,109].

Риск развития тромботических осложнений значительно возрастает при наличии у пациентки дополнительных факторов риска. Длительность и трав-матичность оперативного вмешательства, последующая иммобилизация, длительная катетеризацию центральных вен, пожилой возраст, повышенная масса тела и прочее способствуют реализации повышенного риска с исходом в тромбоз.

Большую роль в патогенезе различного рода тромботических и тромбогеморрагических осложнений у гинекологических больных играют изменения системы гемостаза, вызываемые применением гормональной терапии. Применение комбинированных оральных контрацептивов, содержащих эстрогены и прогестагены, началось с 1956 г., а уже через 5 лет, в 1961 г. был описан первый случай венозного тромбоза у женщины на фоне циклического приема половых стероидов. [94].

Изучение патофизиологических механизмов развития тромботических осложнений показало дозозависимое влияние эстрогенного компонента на коагуляционный потенциал крови. Снижение дозы эстрогенов со 150 до 35— 20 мкг привело к значительному уменьшению влияния гормональных контрацептивов на свертывающую систему крови и повышению их безопасности. В последние годы появились новые сведения о тромбофилии, связанной с циклической гормональной терапией, в том числе касающиеся роли резистентности к активированному протеину С в ее развитии и влияния прогеста-генного компонента препаратов на коагуляцию [150,172].

Венозные тромбозы преобладают в структуре тромботических осложнений, у пациенток, принимавших половые стероиды, достигая 75%. Наиболее часто поражаются глубокие вены нижних конечностей, яремные, подключичные, а также нижняя полая вена. Артериальные тромбозы встречаются несколько реже, составляя около 25%. В патологический процесс могут вовлекаться церебральные, вертебральные, подключичные, сонные, фемо-ральные, мезентериальные артерии, легочная артерия, аорта. В литературе описаны случаи артериальных тромбозов, закончившиеся ампутацией конечности, а также развитие гемиплегии на фоне ишемического инсульта [166]. С нарушением микроциркуляции и динамической ишемией головного мозга связывают неврологические симптомы у пациенток, принимавших половые стероиды, проявляющиеся головными болями, головокружениями, паресте-зиями [154].

Исходя из вышеизложенного, исключительное значение приобретает проти-вотромботическая профилактика и терапия. Однако ее эффективность и безопасность во многом зависит от современных представлений о патогенезе развития тромбофилии и тромбозов, а также знания фармакологии противо-тромботических препаратов. Это позволяет обеспечить подбор адекватной дозы препарата, оценить эффективность профилактики и лечения, предотвратить в ряде случаев крайне опасные для жизни геморрагические или тромбо-тические осложнения противотромботической терапии [156,163,199].

Таким образом, выявление генетической и приобретенной форм тром-бофилии и дифференцированного подхода к проведению предоперационной подготовки и послеоперационной профилактики тромбогеморрагических осложнений у гинекологических является актуальной проблемой современных исследований в этой области. Цель исследования.

Разработать рациональные принципы ведения предоперационной подготовки и послеоперационной профилактики тромбогеморрагических осложнений у гинекологических больных, имеющих наследственные или приобретенные дефекты системы гемостаза. Основные задачи исследования.

1. Изучить структуру наследственных и приобретенных. дефектов системы гемостаза в предоперационном периоде у гинекологических больных, принимавших синтетические половые стероиды с использованием современных молекулярных методов диагностики тромбофилии.

2. Изучить частоту и спектр генетических форм тромбофилии у гинекологических больных перименопаузального периода, с метаболическим синдромом.

3. Изучить особенности функционирования системы гемостаза в периоперационном периоде у пациенток с осложненным течением доброкачественных опухолей тела матки.

4. Оценить прогностическое значение выявления циркуляции в крови антифосфолипидных антител и наличие генетической формы тромбофилии у пациенток, готовящихся к большим гинекологическим операциям.

5. провести клинико-лабораторную оценку эффективности антикоа-гулянтной профилактики на различных этапах лечения и разработать принципы патогенетически обоснованной профилактики тромбогеморрагических осложнений у гинекологических больных с генетической и приобретенной тромбофилией.

Научная новизна работы.

Впервые проведено исследование, посвященное изучению особенностей функционирования системы гемостаза в периоперационном периоде у гинекологических больных репродуктивного возраста принимавших синтетические половые стероиды и пациенток перименопаузального периода с метаболическим синдромом.

Впервые изучен спектр генетических форм тромбофилии у гинекологических больных, принимавших половые стероиды и имевших в связи с этим тромботические эпизоды. Установлена роль мультигенной формы тромбофилии, а также генетической формы гипофибринолиза в результате полиморфизма гена PAI-1 4G/5G; полиморфизма гена АПФ I/D; полиморфизма гена t-PA, как прогностически наиболее неблагоприятных форм, способствующих развитию периоперационных тромбогеморрагическ'их осложнений.

Впервые использованы молекулярные маркеры тромбофилии TAT, Fl+2, не только в качестве скрининговых методов выявления скрытой тромбофилии, но и в качестве методов контроля эффективности проводимой ан-тикоагулянтной терапии у гинекологических больных. Практическая значимость.

Проведенные исследования показали, что у гинекологических больных высокой группы риска в 100% имеет место тромбофилическое состояние, связанное с хронической активацией системы гемостаза, которое, зачастую, выявляется только при использовании молекулярных маркеров тромбофилии TAT, Fl+2.

Скрининг тромбофилических состояний необходим и обоснован как до операции, так и после хирургического лечения, что позволит эффективно проводить динамический контроль за антикоагулянтной профилактикой.

Полученные данные свидетельствуют об обоснованности и необходимости совершенствования целенаправленной и дифференцированной медикаментозной профилактики тромботических осложнений в этой группе больных с целью улучшения качества медицинской помощи. Положения, выносимые на защиту.

1. У всех гинекологических больных репродуктивного и перимено-паузального периода с метаболическим синдромом и репродуктивными потерями в анамнезе выявляется тромбофилическое состояние, обусловленное генетической предрасположенностью.

2. У всех пациенток, принимавших половые стероиды и имевших в связи с этим тромботические эпизоды, выявляются высокие концентрации молекулярных маркеров тромбофилии (TAT и F1+2), что свидетельствует о высоком риске периоперационных тромбоэмболических осложнений.

3. Контроль системы гемостаза в процессе ведения гинекологических больных является важнейшим условием для идентификации "выраженности тромбофилии, оценки эффективности противотромботической профилактики в послеоперационном периоде и своевременного предотвращения геморрагических и тромботических осложнений.

4. Патогенетически обоснованное применение нефракционирован-ного и фракционированного (низкомолекулярного) гепаринов снижает тром-богенный потенциал и риск тромбозов в послеоперационном периоде.

Внедрение результатов работы в практику

Полученные результаты исследования и основные рекомендации, вытекающие из них, используются в практической работе гинекологического отделения городской клинической больницы №67.

Материалы диссертации используются при проведении семинаров для ординаторов и аспирантов кафедры акушерства и гинекологии медико-профилактического факультета ММА им И.М. Сеченова.

Работа выполнена в ММА им. Сеченова.

Апробация работы

Основные положения работы доложены на расширенной конференции кафедры акушерства и гинекологии медико-профилактического факультета Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова и врачей городской больницы №67

Структура и объем работы

Диссертация изложена в традиционной форме. Состоит из введения, обзора литературы, глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы.

Выводы

1. Оценка уровня маркеров тромбофилии у гинекологических больных высокой группы риска (наличие метаболического синдрома, осложненное течение доброкачественных новообразований женских половых органов, прием гормональной терапии) в периоперационном периоде является высокоинформативным методом диагностики как риска тромботических осложнений, так и важнейшим критерием эффективности проводимой противо-тромботической профилактики.

2. У женщин перименопаузального периода с метаболическим синдромом выявлена следующую особенность тромбофилии - это наличие мультиген-ной тромбофилии в абсолютном большинстве случаев, при этом наиболее частыми формами генетических форм тромбофилии являлись гетерозиготный дефицит МТШК С677Т, полиморфизм РА1-1 (40/50и 40/40).

3. У гинекологических пациенток с клиническими проявлениями тромбозов в анамнезе наряду с высоким уровнем молекулярных маркеров тромбофилии выявлялся один или несколько генетических дефектов системы гемостаза, предрасполагающих к тромбозу, при этом наиболее частыми формами генетических форм тромбофилии являлись гомозиготный дефицит МТНБК С677Т.

4. Антикоагулянтная терапия НМГ в профилактических дозах, начатая за 48 часов до операции и спустя восемь часов после оперативного вмешательства в течение 10 дней у гинекологических больных высокой группы риска, в 99,6% наблюдений способствует быстрому снижению прямых маркеров тромбофилии, что позволило избежать тромботических и тромбоэмбо-лических осложнений.

5. В группе наиболее высокого риска (гинекологические больные с тромбозами в анамнезе и с наличием генетических форм тромбофилии), предоперационная профилактика НМГ в течение 10 дней позволила на доопераци-онном этапе снизить уровень молекулярных маркеров тромбофилии, что способствовало выполнению оперативного вмешательства с меньшим риском развития тромботических осложнений. 6. У гинекологических больных с тромбозами в анамнезе и с наличием генетических форм тромбофилии длительная послеоперационная антикоагу-лянтная профилактика НМГ (не менее 6 недель), в 81% наблюдений позволила существенно снизить уровень молекулярных маркеров тромбофилии TAT и F1+2 и предотвратить рецидив тромбоза.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. С целью выявления скрытых форм тромбофилии перед оперативным вмешательством у гинекологических больных высокой группы риска показано определение маркеров тромбофилии: комплексов TAT, F1+2 протромбина, продуктов деградации фибрина/фибриногена (в особенности Д-димера), растворимых комплексов мономеров фибрина. Наряду с выявлением скрытых маркеров тромбофилии, необходимо проведение общеоценочных тестов (АЧТВ, ПИ, уровень фибриногена, количество тромбоцитов) для выявления коагулопатии потребления и заместительной терапии свежезамороженной плазмой с целью профилактики интра - и послеоперацонных геморрагических осложнений.

2. При ведении гинекологических больных высокой группы риска необходима оценка личного и семейного тромботического анамнеза с целью проведения своевременных исследований на предмет генетически обусловленной тромбофилии.

3. Пациенткам высокой группы риска по развитию тромбогеморрагиче-ских осложнений без признаков коагулопатии потребления (отсутствие удлинения АЧТВ, ПВ, снижение данных ТЭГ) показана противотром-ботическая профилактика низкомолекулярным гепарином за 48 часов до операции в профилактической дозе и через 8 ч после операции в течение не менее 10 дней с контролем уровней TAT, F1+2 и D-димера.

4. У гинекологических больных с тромбозами в анамнезе и с наличием генетических форм тромбофилии профилактика тромбогеморрагиче-ских осложнений должна начинаться за 48 часов до оперативного вмешательства, далее 1 раз в сутки, начиная с 2850 МЕ (0,3 мл) п/к с дальнейшей корректировкой дозы препарата в течение не менее 6 недель.

5. При наличии признаков коагулопатии потребления с целью профилактики тромбогеморрагических осложнений показана заместительная терапия свежезамороженной плазмой за 2 ч до операции и интраопераци-онно в дозах 60-80 мл/кг массы тела.

130