Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Клиническое значение рецепторов эстрогенов при раке желудка

РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ 1ОДИЦИНСКИХ НАУК ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ НАУЧНЫЙ ЦЕНТР

На правах рукописи УДК: 61В-006. 34.04.-037:577.171

ГОРБУНОВ Олег Васильева

КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ РЕЦЕПТОРОВ ЭСТРОГЕНОВ ПРИ РАКЕ Г2ЛУДГСА

( Онкология - 14.00.14 )

АВТОРЕФЕРАТ

д!гссоргадки па соискание ученой степени кавдндата медицинских наук

Москва - 1994

Работа вшолнена в Онкологическом научном центре Российской АМН

(директор - академик РоссийаюЯ АМН, профессор Трапезников Н. Н.)

НАУЧНЫЕ РУКОВОДИТЕЛИ:

доктор медицинских наук,

профессор А. А. Климентов

доктор медицинских наук,

профессор IL Е. Кувдинскхй

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ:

доктор биологических >гаук,

профессор Т. А. Богуи

доктор медицинских наук,

профессор JL EL Денисов

ЕЕДУЦЕЕ УЧРЕВДШШ - Московский научно-исследовательский онкологический институт км. П. А. Герцена Ш России

Зацита гостоихся v_"_ 1994 г. в 00 часов

на заседании специализированного совета 1С. 001.17.01 при Онкологическом научном центре Российской ДШ[ (115478, 1!осква, Какирское соссо, 24)

С дассертацкей шю ознакомиться в библиотека Ошшюгичоского лаучлого центра Российской AIS!

Автореферат разослан "_"_1994 г.

Учений секретарь специализированного совета

доктор ыедшдаиских наук, профессор 3. С. Турусов

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕШ. Рак желудка - является одним из сложных в диагностическом и лечебном плане разделов клинической онкологии (А. А. Клименков и соавт., 1977; R Н. Блохин, 1983; ЕЛЧиссов и соавт., 1988; Н. Н. Трапезников и Е Е Двойрин, 1990; Parkin D. , 1984).

Это заболевание объединяет группу различных морфологических вариантов опухолей, которые встречаются •преимущественно у людей среднего и пожилого возраста, отличается низкой .эффективностью лечебных мероприятий, а в ряде случаев характеризуется быстрым прогрессирующим течением (ЕЕПетерсон и соавт., 1979; А. А. Русанов, 1979; А. А. Клименко я и соавт.. 1988; Nlcaldo Н. , 1970; Faraone V. и соавт., 1989).

~До настоящего времени в России рак желудка занимал второе место в обпей структуре онкологических заболеваний. Высокие показатели смертности от-злокачественных новообразований желудка и связанные с этим значительные социально-экономические потери позволяют обоснованно рассматривать вопросы лечения и профилактики рака желудка как общегосударственную проблему (Н. П. Напалков и соавт., 1989; Е Н. Трапезников и ЕЕ Двойрин, 1990).

По данным ряда авторов в' 40-80* наблюдений рак желудка выявляется при первичном обращении больных в III-IV стадиях заболевания (Ю. Е. Березов, 1976; Ы. И. Давыдов, 1980; М. И. Кузин и соавт., 1976; К. Ж. Мусульманбеков и соавт., 1987; Н. П. Чернобровый И соавт. , 1988; Hoskey М. и соавт., 1986).

Е Е. Петерсон и соавт. (1979), Н. Н. Блохин и соавт. (1981), А. А. Клименков и соавт. (1988) полагают, что хирургический метод является основным в лечении больных раком желудка, но рассчитывать на полное излечение при его применении можно лишь у больных в ранних стадиях заболевания. Усовершенствование хирурги-" ческой техники и увеличение объема оперативных вмешательств в более поздних стадиях рака не приводит к улучшению отдаленных результатов. Хирургическое лечение рака желудка ос-хается мало удовлетворительным, 5-летняя выживаемость после хирургического лечения составляет, как правило, 10-20Х (Ю. Е. Березов, 1976; А. А. Клименков и соавт. , 1977; Kato N. , 1978; Myahara Т. , 1978). Это обусловлено прежде всего биологическими особенностями рака иглудка, его способностью к раннему метастазированию. До насто-

ящего времени в отечественной и зарубежной литературе основное внимание исследователей уделялось вопросам клинико-рентгеноло-гической и эндоскопической диагностике этих заболеваний, патологической анатомии рака желудка, а также различным методам его лечения и факторам прогноза (А. А. Климентов и соавт., 1968; Jacobs S. и соавт., 1984; Roster R. и соавт. , 1984). Вместе с тем расширение исследований по биологии опухолевого роста при раке желудка позволит выявить ряд факторов, которые могут иметь значение в патогенетических механизмах развития, роста и метас-таэирования, оценке эффективности проводимого лечения и прогнозе заболевания.

Последнее время внимание исследователей привлекает изучение роли стероидных гормонов при возникновении и развитии опухолей различной локализации, поскольку это может иметь практические значение в отборе онкологических больных для проведения эндокринной терапии, а также в оценке прогноза заболевания (У. Мейнуоринг, 1976; ER Розен, 1981; Е Е. Кушлинский, 1989; М. Lippmann. и К. Huff, 1976; К. Honn и соавт., 1981; Т. Takenava, 1987). Анализ данных современной литературы свидетельствует о возможной роли рецепторов эстрогенов в процессах регуляции нормального .развития и функционирования клеток слизистой оболочки желудка, а также в процессах ее бластомогенеза (М. Tokunada и соавт., 1990; A. Alford и соавт., 1989), что дает основание считать желудг ■ органом-мишенью для эстрогенов. В связи с этим некоторые авторы предполагают наличие тесной связи рецепторного механизма действия эстрогенов в процессах роста и пролиферации опухолевых клеток. У одной трети обследованных больных раком желудка выявлены рецепторы в опухолях, что указывает на возможное участие иоловых гормонов в механизмах бластомогенеза (А. Andren-Sandberg и соавт., 1992). Выявлена корреляция между уровнем рецепторов эстрогенов, гистологическим вариантом опухоли и стадией заболевания (R. Haruta и соавт. , 1992). В связи с этим предпринимались попытки химиоэндокринной терапии больных после гастр-^ктомии по поводу рака желудка При этом, были получены достаточно оптимистичные результаты, позволяющие сделать предположение, что использование антиэстрогенных препаратов при лечении рака желудка имеет перспективу в будущем при комбиниро-

- б -

ванном лечении П. ,1о1->апзоп и соавт. ,1991). Тем не менее, клиническое значение рецепторов эстрогенов при новообразованиях желудка остается неясным. Противоречивость экспериментальных и Клинических данных, возможно, объясняется.небольшим числом наблюдений, различными методологическими подходами, отсутствием исследований, проводившихся с учетом морфологических особенное; тей этих опухолей, пола и возраста.больных/ Исследования в этой области, вероятно, раширят наши представления о роли половых стероидов и, в частности, эстрогенов в течении заболевания и определят возможные ;.одходы к проведению эндокринной терапии у больных раком желудка.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ. Цель настоящего исследования - выявить взаимосвязь содержания рецепторов эстрогенов в цитозольной фракции злокачественных опухолей при раке желудка с их основными клинико-морфологическими характеристиками, а также с учетом пола, и возраста больных.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ. Достижение указанной цели требовало росепия следующих задач:

1. Изучить частоту выявления и уровень специфического связывания 17В-эстрадиола белками-рецепторами в цитозольной фракции первичной опухоли, не пораженной опухолью слизистой и регионарных метастазах.

2. Провести сравнительный анализ уровней и частоты выявления рецепторов эстрогенов в опухоли а слоистой больных хроническим атрофическим гастритрм.

а Провести корреляционный анализ средних уровней и частоты выявления рецепторов эстрогенов в опухоли с учетом основных Клинико-морфологических характеристик: стадии заболевания, гистологического варианта, степени дифференцирован, формы роста, выраженности структурного и клеточного атилизма, характера роста опухоли,' пола и возраста больных.

НАУЧНАЯ Н0ВИЗДА ИССЛЕДОВАНИЯ. Впервые показано, что у женщин средние уровни и частота обнаружения рецепторов эстрогенов в опухоли, интактной слизистой, регионарных метастазах выше по сравнению с мужчинами.

На большом клиническом материале у больных раком желудка

впервые было показано, что уровни и частота выявления рецепторов эстрогенов вцше в опухоли, интактной слизистой, регионарных метастазах по сравнению с таковыми показателями у больных в слизистой желудка при хроническом атрофическом. гастрите.

Шказано, что средние уровни рецепторов эстрогенов в опухоли Еше по сравнению с уровнем в интактной слизистой и регионарных метастазах.

На основании лабораторных и клинических исследований показана связь меаду содержанием рецепторов эстрогенов в опухолях и основными клинико-морфологическими характеристиками рака желудка. Это подтверждает предполЬжение, что жеду^рк является органом-мишенью для эстрогенов.

Обнаружена зависимость между содержанием рецепторов эстрогенов и локализацией опухоли в желудке.

НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ. В настоящей работе на основании исследования цитоплазматических рецепторов эстрогенов выделены варианты рака желудка, чувствительные к эстрогенам. Показана связь частоты их выявления и содержания с гистологическим строением опухоли, ее дифференцировкой и формой роста, . возрастом и полом больных.

Обнаружено, что цитоплазматические рецепторы эстрогенов наиболее часто обнаруживались в опухолях желудка по сравнению'с таковыми показателями в интактной слизистой и слизистой больных хроническим атрофическим гастритом.

Исследование частоты и уровней рецепторов эстрогенов в различных морфологических вариантах рака желудка с учетом пола и возраста больных может служить основанием для дифференциро-(ванного подхода к выбору комбинированных методов лечения с использованием химиоэндокринных препаратов для конкретного больного раком желудка с целью улучшения эффективности терапии.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ проведена 11 марта 1994 года на совместной научной конференции сотрудников отделений абдоминальной и торакальной онкологии, опухолей печени и поджелудочной железы, диагностического отделения, лаборатории клинической биохимии и лаборатории биохимии опухолей НИИ канцерогенеза ОНЦ РАШ.

ПУБЛИКАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ. По теме диссертации опубликованы 2 работа

СТУГСТУРА И 0БВД1 РАБОТЫ. Диссертация включает введение, обзор данных :лтературы, главу материалы и методы, собственные данные исследования, обсуждение полученных'результатов, выводы и список литературы (132 наименования).

iiATEPHAJQI 1Г 1ЕГОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Основу работы составили наблюдения над 123 больными, которые находились на лечении в отделении абдоминальной онкологии Онкологического научного центра РАМН или же проходили профилактический осмотр в поликлинике ОНЦ РАМН в период с 1990 по 1993 год. Из них 100 больных раком желудка и 23 больных хроническим атрофическиы гастритом. Преобладающее число.больных было в возрасте старше 40 лет.

Цри установлении диагноза проводилось рентгенологическое обследование желудке, фибро-гастроскопия с биопсией. У всех больных клинико-рентгенологический диагноз был подтвержден результатами гистологического исследования.

В контрольную группу вошли 23 пациента с хроническим атро-Яическим гастритом в возрасте от 25 до 70 лет, диагноз которым установлен на основании данных гастроскопии и гистологического исследования.

Из 100 обследованных больных раком желудка опухоли локализовались в антральном отделе в 45 наблюдениях, в теле - 39 и в проксимальном отделе - 27.

При морфологическом исследовании удаленных препаратов установлены следующие гистологические варианты рака- аденокарци-нома (59 больных); сагоinoma simplex (31); carcinoma simplex mucocellulare (9).

К выбору хирургического метода лечения больных раком желудка подходили с учетом локализации и распространенности опухолевого процесса, общего состояния больного, сопутствующих заболеваний. Операцией выбора были: субтотальная дистальная ре-

зекция желудка, проксимальная резекция, гастрэктомия чрезбрю-шинная, гастрэктомия комбинированным доступом.

Распределение больных с учетом стадии заболевания было следующим: I стадия - 8 больных. II - 35, III - 44., IV - 0. Наибольшая часть больных, которым проведено лечение, были во II и III стадиях ваболевания.

Среди оперированных больных в 71 наблюдении выявлены опухоли с выраженной степенью инфильтрации, 19 - с умеренной, б -со слабой. Вьюокодифференцированные опухоли обнаружены в 10 случаях, умеррннодифференцированные - в 43 и нивкодифференцированные - в 44.

У обследованных больных зкзофитная форма роста опухоли выявлена в 15 случаев, смешанная форма роста - г 33, эндофитный рост опухоли - в 52.

Ддя определения рецепторов эстрогенов образцы рака желудка, регионарные метастазы и непораженную опухолевым процессом слизистую желудка забирали после хирургического удаления опухоли. Часть .материала направлялась для гистологического исследования, а другая - замораживалась в жидком азоте и использовалась для определения рецепторов эстрогенов-

Специфическое связывание [2,4,5,6-ЗНЗ эстрадиола-17р (СЗШЕ2) ("Anersham''. Великобритания) с белками - рецепторами в цитозольной фракции рака желудка, непораженной опухолью слизистой, региопрных метастазах, атрофической слизистой определяли при'насыпающей концентрации радиоактивного лиганда - 10 нмоль/л с учетом неспецифического связывания в присутствии 100-кратного молярного избытка немеченного диэтилстильбэстрола ( "Koch-Light Laboratories", Великобритания) и выражали в фемтомолях связанного лиганда н- 1,0 мг общего белка в пробе цитозоля. Общий белок в пробах цитоэоля определяли по методу Лэури.

Математический анализ результатов исследования проводился с- шмонаю системы программ статистической обработки данных медицинского обследования. Достоверность различий в группах определялась по критерию Стыодента.

СРАВНИТЕЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ ССДКРИАНИЯ РЕЦЕПТОРОВ ЭСТРОГЕНОВ В ОПУХОЛИ. ЮГГАКТНОИ СЛИЗИСТОЙ. РЕГИОНАРНЫХ МЕхАСГАЗАХ И СЛИЗИСТОЙ EQAbHKX ХРОНИЧЕСКИМ АТРОЗИЧЕСЯШ! ГАСТРИТОМ

Всего было обследовано 23 больных хроническим атрофическим гастритом, из них 10 женщин и 13 мужчин. Из 10 обследованных женщин только ь одном наблюдении выявлены рецепторы эстрогенов. Среди мужчин в двух случаях выявлены рецепторы эстрогенов.

Результаты исследования позволили обнаружить следующую особенность - очень редкое выявление рецепторов эстрогенов в исследованных образцах слизистой оболочки желудка при хроническом атрофическом гастрите. В тех случаях, когда они определялись, уровень их был невысок и ко-.ебался в пределах от 10 до 32 фмолей/мг белка Известно, что одной из функций эстрогенов в органах-мишенях является индуцирование митотического цикла (ЕДезев и соавт., 1965; Noble N. 1970). Вероятно, атрофия слизистой оболочки желудка нарушает рецепторный механизм действия эстрогенов, что отражается на содержании их.рецепторов в метке. Следствием этого может быть отсутствие или низкая концентрация рецепторов эстрогенов в исследуемом материале (Chartg-Hua N. и соавт. , 1992).

Определение рецепторов эстрогенов у больных раком желудка проводилось после хирургического удаления опухоли жэлудка у 101 человека. Из них было 48 же над и 53 мужчины. В 421 случаев рецепторы эстрогенов в опухоли выявлены среди женщин и в 25Z -среди мужчин. Средний уровень рецепторов эстрогенов составил 107 + 10 и 62 + 8 фмолэй:/1т белка, соответственно . Без оценки возраста больных и морфологических особенностей опухолей следует от >тить, что средний уровень рецепторов эстрогенов в опухолях желудка у женщин достоверно выше, чем у мужчин (Р < 0,002). В работах Johansen N. и соавт. (1992) такл£ показано, что уро-" вень рецепторов эстрогенов при раке желудка в опухолях выше у женщин по сравнению с мужчинами.

H ми проводилось определение .рецепторов эстрогенов в регионарных метастатических лимфатчческих узлах и интактной слизистой этих пациентов (рис.1 и 2). Из представленных данных видно, что у женщин в интактной слизистой рецеЛоры эстрогенов определялись в 50% случаев, а их среднии уровень составил 86 £ 8 фмо-

лей/мг белка. У мужчин рецепторы обнаружены в 777. случаев, средний уровень их составил 35 + 5 фмолей/ыг белка (рис. 1 и 2). В интактной слизистой желудка у женщин рецепторы выявлялись реже, чем у мужчин, но средний их уровень оказался достоверно выше у женщин (Р < 0,002).

Результаты определения рецепторов эстрогенов в регионарных метастазах показали, что сред^-й уровень рецепторов эстрогенов был достоверно выше у женщин (68 + 5 фмолей/мг белка), чем у мужчин (20 +4 фмолей/мг белка): Р < 0,002. Частота выявления рецепторов так же имеет достоверные отличия (рис. 1 и 2). Из представленных данных следует, что средни уровни рецепторов эстрогенов выше у женщин в первичной опухоли, интактной слизистой и регионарных лимфатических узлах, пораженке метастазами, по сравнению с таковыми показателями у мужчин. В первичной опухоли частота выявления рецепторов эстрогенов также выше у женщин, а в интактной слизистой рецепторы чашэ выявлялись у мужчин. В регионарных метастатических узлах частота выявления рецепторов существенно отличны для мужчин и женщин (рис. 1 и 2). При сравнении показателей отдельно для мужчин и женщин, оказалось, что средние уровни выявления рецепторов эстрогенов .были максимальными в первичной опухоли (Р < 0,002), минимальными в регионарных лимфатических узлах, а результаты полученные в интактной слизистой занимали . промежуточное положение Р < 0,05(рис. 1 ч 2).

' В литературных данных мы не обнаружили исследований по возможной связи возраста больных раком желудка и содержанием в опухоли рецепторов эстрогенов. В настоящем исследовании показано, что у женщин до 50 лет рецепторы определялись крайне редко, (а их уровни были самыми низкими. Максимальный уровень рецепторов эстрогенов в опухолях желудка выявлялся в возрасте старше 70 лет. Нэ более часто рецепторы эстрогенов выявлялись в возрасте от 60 до 70 лет. В этом же возрасте, в отличие от других групп, рецепторы определялись чаще как в интактной слизистой, так и в регионарных метастазах.

Среди больных мужчин в возрасте от 60 до 70 лет также отмечена наибольшая частота выявления рецепторов эстрогенов в опухоли желудка, однако уровни рецепторов имели тенденцию к

Рецепторы эстрогенов (^моли/иг общего белка)

120

100 -

ОПУХОЛЬ СЛИЗИСТАЯ МЕТАСТАЗЫ ГАСТРИТ

Рис 1 Средние уровни рецепторов зстрогьной О забисииости от бида тксни

ЖЕНЦИНЫ МУЖЧИНЫ

Процент от числа наблюдение

80-

ЕЗ ЖЕНЩИНЫ МУЖЧИНЫ

ОПУХОЛЬ СЛИЗИСТАЯ МЕТАСТАЗЫ ГАСТРИТ

Рис 2 Частота бы яблони я рвивптороб эстрогвноО б зависимости от бида ткани

снижению с увеличением возраста. Максимальные уровни рецепторов эстрогенов обнаружены в опухолях больных в возрасте от 40 до 50 лет, и величины достоверно отличались по сравнению с таковыми показателями в более молодом и пожилом возрасте Р < 0,001. Что же касается частоты обнаружения рецепторов эстрогенов в, интакт-ной слизистой и регионарных метастазах у больных раком желудка мужчин, то они выявлялись во е^х возрастных группах, и отмечалась тенденция к снижению их содержания с возрастом.

Таким образом, у женщин содержание рецепторов эстрогенов и частота их .'выявления с возрастом увеличивается, тогда как у мужчин наблюдается снижение уровня рецептороь эстрогенов в опухолях желудка, но не отмечается изменений в частоте их выявления.

По данным Departmet of Surgery of Unlv«rslty Hospital, Nottinham (1992) не было отмечено существенных различий в содержании рецепторов эстрогенов в опухолях желудка с учетом степени их дифференцировки, что вероятно, связано с небольшим числом наблюдений. Результаты настоящего исследования показывают, что имеется достоверная разница между уровнями и частотой выявления рецепторов эстрогенов в зависимости от степени дифференцировки опухоли (рис. 3). У женщин в высокодифференцированных опухолях рецепторы эстрогенов выявлялись в 71Z случаев, а средний их уровень равнялся 122 + 6 фмолей/мг белка, в умереннодиф-ференцировянных - 667., средний уровень 144 + 8 фмолей/мг белка и в'низкодифференцированных - в 28Z случаев со средним уровенем 93 + 7 фмолей/мг белка. Обнаруженная нами закономерность подтверждается результатами исследования Matsui №(1991), который также выявил снижение уровней и частоты вявления рецепторов эстрогенов в ниг -^дифференцированных аденокарциномах желудка, однако автор не проводил сравнения уровня рецепторов эстрогенов в опухолях желудка различной степени дифференцировки.

Из представленных нами данных (рис.3 и 4) следует, что наибольшее содержание и с наибольшей частотой рецепторы эстрогенов обнаруживались в высокодифференцированных опухолях по сравнению с умереннодифференцированными, а минимальные величины рецепторов обнаружены в опухолях с низкой степенью дифференцировки. Результаты по обоим параметрам (частота выявления и средние

уровни рецепторов) достоверно выше в опухолях с высокой (Р < 0,02) и умеренной (Р < 0,05) степенью их дифференцировки, по сравнению с низкодифференцированными новообразованиями (рис. 3).

У мужчин в высокодифференцированных опухолях рецепторы эстрогенов выявлены в 66% случаев, в умереннодифференцированных -• в- 24/., в низкодифференцированных - в 34%, а средние уровни их колебались в пределах 55 - 69 фмолей/мг белка. Как и у женщин, у мужчин рецепторы эстрогенов определялись чаще в высокодифференцированных опухолях, но реже всего рецепторы выявлялись в умереннодифференцированных новообразованиях желудка (рис. 3 и 4).

Следовательно, в общем с уменьшением степени дифференцировки рака желудка имело место снижение частоты выявления рецептор- в для обоих полов и содержания рецепторов эстрогенов в опухоли (у женщин).

Среди опубликованных данных нам не встретились работы,, в которых изучалась взаимосвязь содержания рецепторов эстрогенов в опухоли и локализации ее в желудке. Такие исследования представляют определенный интерес, поэто>"' мы провели анализ полученных результатов с учетом локализации опухолевого процесса и пола больных (табл.1).

У женщин рецепторы эстрогенов в опухоли выявлялись чаще всего в антральном отделе - 422 случаев, и средний их уровень был максимальным - 132 + 8 фмолей/мг белка. В теле желудка - 93 + 6 фмолей/мг белка. Очень.редко рецепторы эстрогенов выявлялись в проксимальном отделе желудка - в 177. случаев, а средний уровень их составил 82 + 7 фмолей/мг бедка Отмечены достоверные различия в уровне рецепторов эстрогенов и частоты их выявления между группой больных с опухолью в антральн м и проксимальном отделах желудка (Р < 0,Й01), в антральном отделе и в теле желудка (Р < 0,002) (табл.1).

В отличие от женщин, у мужчин более высокие уровни рецепторов эстрогенов выявлены в опухолях проксимального отдела и в теле желудка (табл.1). Кроме того, отмечена тенденция к более частому (46% случаев) выявлению рецепторов эстрогенов в опухолях у мужчин, в отличие от женщин (табл.1).

- и -

Процент от число ноЗлюдвмл

ВО -

жтдош мужчины

БЫСОКАЯ УМЕРЕННАЯ НИЗКАЯ •

Рис 5 Частота быв&лвния рецепторов эстрогенов 0 заОисшссти от степени димарвнцироВки опухоли

Рвц«оторы »стрсганоб (^иош/мг общего балка)

ВЫСОКАЯ УМЕРЕННАЯ НИЗКАЯ

Рис 4 Средние уровни рецепторов эстрогенов б зависимости от степени димеренииройки опухоли

ЖГНДИНЫ МУЖЧИНЫ

- iS -

Таблица 1

УРОВНИ И ЧАСТОТА ВЫЯВЛЕНИЯ РЕЦЕПТОРОВ ЭСТРОГЕНОВ В ЗАВ8СН-150СГН ОТ ЛОКАЛИЗАЦИИ ОПУХОЛИ Е ЕЕЛУДКЕ И ПОЛА. БОЛЬНЫХ

ЛОКАЛИЗАЦИЯ ОПУХОЛИ В ЙЕЛУДКЕ МУЖЧИНЫ ЖЕНЩИНЫ

ЧАСТОТА ОБНАРУЖЕНИЯ РЭ.(Х) СРЕДНИЙ УРОВЕНЬ. РЭ ЧАСТОТА ОБНАРУЖЕНИЯ ГЭ,(Х) СРЕДНЯЯ УРОВЕНЬ. РЭ '

1. АНТРАЛЬНЫЙ ОТДЕЛ 32 48 + 7* 42 г 132 + 1 8 **

2. ПРОКСИМАЛЬНЫЙ ОТДЕЛ 20 76 + 9 17 82 + 7 ~

3. ТЕЛО НЕЛУДКА 46 71+6 42 93 + 6 "

Примечание: РЭ- средний уровень рецепторов эстрогенов (фмоли/мг общего белка); * v. s. **: Р < 0,002.

• С.учетом гистологического варианта рака желудка нами выделено три группы пациентов: 1) аденокарцинома, 2) carcinoma Simplex mucocellulare, 3) carcinoma Simplex. Среди этих больных в группе менщин обнаружены достоверные различия пр сравнении гистологических вариантов опухоли с учетом выявленных, в них уровней рецепторов эстрогенов (табл.2). Так. наибольшие уровни рецепторов эстрогенов были обнаружены в carcinom siirplex mucocellulare Ъ больных (13%) и средний уровень составил 116 + 6 фмолей/мг "белка, а в адеиокарциноыах средний уровень рецепто-

ров эстрогенов составил ""2 + 8 фмолей/ мг белка. Минимальный уровень рецепторов эстрогенов обнаружен в caf-cínoma slplex и составил 62 + 6 фмоль/мг белка (табл.2). У мужчин рецепторы эстрогенов в carcinoua simplex шсос Uulare не выявлены. В отличие от женщин содержание рецепторов эстрогенов у мужчин в carcinoma simplex и в аденокарциномах отличалось не столь значительно (табл. 2).

Таблица 2

УРОВНИ И ЧАСТОТА ОБНАРУЖЕНИЯ РЕЦЕПТОРОВ ЭСТРОГЕНОВ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ГИСТОЛОГИЧЕСЗЮГО ВАРИАНТА- ОПУХОЛИ

ГИСТОЛОГИЧЕСКИЙ ВАРИАНТ РАКА ЖЕЛУдаА МУЖЧИНЫ ЖЕНЩИНЫ

частота выявления РЭ,(%) средний уровень, РЭ частота выявления РЭ.Ш средний уровень, РЭ

1. АДЕНОКАРЦИНОМА 55 (Р-11) f t 28 (п-13) 112+ 8 **

2. CARCINOMA SIMPLEX MUCOCELLULARE 0 (п ) <0 (n-5) 13 (п-6) 116 + 6 **

3. CARCINOMA SIMPLEX . яз (п-6) 72 + . 6 ~ 11 (п-6) 62 + 6 *

Примечание: п -число наблюдений;

РЭ - средний уровень рецепторов эстрогенов (фмоли/мг общего белка). * V. Б. **: Р < 0,002;

Таким образом, в группе женщин уровень рецепторов эстрогенов выше там, где гистологическая форма рака менее злокачесвен-нан. У'мужчин обратная зависимось: в более злокачественных формах ршса определяйся больший средний уровень рецепторов эстрогенов по сравнению с другими гистологическими формами.

- 17 -

Вами обнаружено что имеется прямая зависимость между стадией рака яелудка (как в опухолях среди женщин, так и в опухолях у мужчин) и частотой выявления рецепторов эстрогенов: с наибольшей частотой обнаруживались рецепторы, в IV стадии заболевания (табл.3).

Таблица 3

УРОВНИ И ЧАСТОТА ОБНАРУШМЯ РЕЦЕПТОРОВ ЭСТРОГЕНОВ В ОЯУХОЕ1С УЧКТОУ СТАДИИ РАКА 12ЛУДЯА

СТАДИИ РАКА ЯЕЛУДКА шмины ЖЕНЩИНЫ

частота обнаружения РЭ.(Х) средний уровень, РЭ частота обнаружения средний уровень, РЭ

I 0 (п-1) 0 33 (п-5) 136 + 8 ~

II • 28 (п-6) 52 + 7 * 50 (п-7) 141 + 8 **

III 27 (п-б) 63 + 5 * 45 (п-10) 87 + б **

IV . 75 (п-5) 80 + . 6 ~ 100 (п-5) 90 + 7 ~

Примечание: п - число наблюдений;

РЭ-средний -ровень рецепторов

эстрогенео (фмоли/ыг общего белка);

* у.г. **: Р < 0,002;

* V. 5. **: Р < 0,02.

Однако, как у мужчин, так и у женщин с ростом стадии заболевания отмечается снижение среднего уровня рецепторов эстрогенов в опухолях яелудка Одно из возможных предположений связано; вероятно,, с тем, что, как полагает ряд исследователей, при прогрессировал®! опухолевого процесса теряется способность у

злокачественных клеток аде атно реагировать на действие стероидов и, как следствие, синтезировать белки-рецепторы стероидных гормонов (Е Ы. Дильман и соавт.. 1990).

Не менее интересен анализ даш._я по содержанию рецепторов эстрогенов с учетом вариантов роста рака желудка. Из приведенных в табл.4 данных следует, что у женщин, имевших экзофитный рост опухоли, содержание рецепторов эстрогенов в них было достоверно выше по сравнению со смешанным и эндофитным ростом рака желудка. У мужчин минимальные уровни рецепторов эстрогенов определялись в опухолях со смешанным ростом. При этом получены достоверно различные уровни рецепторов эстрогенов между зкзо-

Таблица 4

УРОВНИ Н ЧАСТОТА ВЫЯВЛЕНИЯ РЕЦЕПТОРОВ ЭСТРОГЕНОВ В ОПУХОЛИ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ «ОРШ Е2 РОСТА

40РМА РОСТА РАКА ЖЕЛУДКА МУЖЧИНЫ ЖЕНЩИНЫ

ЧАСТОТА ВЫЯВЛЕНИЯ РЭ.(Х) СРЕДНИЕ УРОВНИ, РЗ ЧАСТОТА ВЫЯВЛЕНИЯ РЭ.(Х) СРЕДНИЕ УРОВНИ, РЭ

Г* СМЕШАННАЯ 19 (п-5) 20 + 3 *" 41 (п-7) 98 + 8 **

ЭКЗОФИТНАЯ 43 (п-3) 7? + У * 63 (п-5) 148 + "6 **

ЭНДОФИТНАЯ 37 (п-11) 71 + 7 " 50 (п-11) 96 + 7 Г

Примечание: п - число наблюдений;

РЭ - средний уровень рецепторов эстрогеновСфыоли/мг общего белка); * V. Б. ** Р < 0,002.

фитныыи, зндофитными и смешанный» формами роста опухолей (табл.4).

Цри определении рецепторов эстрогенов в первичной опухоли, юптктной слизистой и метастазах в регионарных лимфатических узлах с учетом характера роста опухоли выявлены следующие закономерности. В группе женщин в опухолях рецепторы эстрогенов определялись в 50% случаев, а средний уровень их составил 108 + 7 фмолей/мг белка, в интактной слизистой - в 8%, средний уровень -85 + 5 фл>лей/мг бедка, в регионарных лимфатических узлах - в 112, средний уровень -68 + 3 фмолей/мг белка У мужчин отмечалась сходная тенденция. В опухоли - в 34/. случаев, средний уровень -58 + 6 фмолей/мг белка, в интактной слизистой - в 22%, , средний уровень -32 + 4 фмолей/мг белка, в регионарных лимфатических узлах. - в .15%, средний уровень 30 + 3 фмолей/мг белка.

Таким образом, уровень рецепторов эстрогенов и частота их выявления достоверно выаю в опухоли (Р < 0,05) по сравнению с аналогичным показателем в интактной слизистой и регионарных лимфатических узлах, пораженных метастазами.

В настоящей исследовании было только несколько наблюдений (одно - среди мужчин и два - среди женщин), опухоли которых имели 1 степень клеточного и структурного атипиэма Поэтому представлялось возможным провести сравнительный анализ уровней рецепторов эстрогенов и частоты юс выявления только при 2 и 3 степени структурного атипизма

У женщин получены достоверно значимые отличия при сравнении 2 и 3 степени выраженности структурного и клеточного атипизма для опухоли и интактной слизистой (Р 0,002) (табл.5). В

опухолях со второй .степенью уровень рецепторов эстрогенов у женщин выше п& сравнению с третьей степенью и> равнялся, соответственно, 141 + 8 и 94 + 6 фмолей/мг белка. У мужчин нет достоверной разницы полученных велпинах уровня рецепторов эст-

i

рогенов, но сохраняется тенденция к увеличению их средних величин при 2 степени клеточного и структурного атипиаиа.

Таким образом, из приведенных данных следует, что для обоих полов уровень эстрогенов выше там. где ншю степень клеточного и структурного атилизма рака желудка (табл. 5).

Таблица 5

СРАВНИТЕЛЬНЫЙ АНАЛИЗ УРОВНЕЙ РЕЦЕПТОРОВ ЭСТРОГЕНОВ В ОПУХОЛИ М СЛОИСТОЙ ЖВДКА С УЧЕТОи КЛЕТОЧНОГО АХИПИЗЫ&

степень выра женности структурого и клеточного атипизка женщины: средние уровни РЭ мужчины, средние уровни рэ

опухоль интактная слизистая опухоль интактная слизистая

CAT - 2 SAT - 2 141+8** (п-в) 140+8**' (п-4) 73+6 (п-5) 40+6** (гиб)

CAT - 3 SAT - 3 94+6* (1^16) 85+5* (п-3) 60+6 (п-И) 28+4* (п-7)

Примечание: п - .число наблюдений;

РЭ - средний уровень рецепторов эстрогенов (фмэли/мг общего белка); * v. Р < 0,002.

Предметом дискуссий в течение продолжительного временя ос-

тается вопрос: являются ли органы желудочно-кишечного тракта мишенями для половых стероидов. Несомненно, определенный ответ на этот фундаментальный вопрос имеет принципиальное значение ,для- клинической онкологии. В первую очередь это касается ряда паци' тов, страдающих раком желудка, которым показана комбинированная химиотерапия при комплексном лечении рака желудка Веским подтверждением положительного ответа на этот вопрос является столько наличие рецепторов поЛовых стероидов в клетках слизистой оболочки желудка, сколько половые отличия в их содерж нии и очевидная связь рецепторов эстрогенов с клини-ко-морфологическими характеристиками рака желудка Все это является серьезным аргументом в пользу точки зрения: органы желудочно-кишечного тракта - мишени для половых стероидов. Последнее служит серьезным основанием для впможного применения гормонотерапии при раке желудка

вшоды

1. В цитозольной фракции рака желудка, не пораженной опухолевым процессом слизистой оболочке желудка, регионарных лимфатических узлах, пораженных метастазами, слизистой оболочке у больных хроническим атрофическим гастритом обнаружены рецепторы эстрогенов и уровни их колебались в широких пределах: от 10 до 236 фмолей/мг белка

2. В преобладающем большинстве опухолей больных раком желудка выявлены более высокие уровни рецепторо1 эстрогенов по сравнению с их величинами в слизистой оболочке пациентов с хроническим атрофическим гастритом.

3. В первичных- опухолях желудка мужчин и женщин обнаружены

более высокие уровни рецепторов эстрогенов по сравнению с регионарными лим л-ическими узлами, пораженными метастазами, и ин-тактной слизистой. _

4L Уровень р( эпторов эстрогенов и частота их выявления были выше в опухолях у женщин, чем у мужчин.

5. Частота обнаружения и уровни рецепторов эстрогенов в опухолях, интактной слизистой, регионарных лимфатических узлах, пораженных метастазами, связаны с основными клинико-морфологическими характеристиками рака желудка: возрастом и полом больных, стадией заболевания, гистологическим вариантом и степенью дифференцировки опухоли.

6. Выявление рецепторов эстрогенов в опухолях желудка и связь их с основными клинико-морфологическими характеристиками рака желудка, возрастом и полом больных может служить основанием для использования препаратов, влияющих на механизмы действия эстрогенов в схемах комбинированного лечения рака желудка.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Рецепторы эстрогенов в цитозольной фракции рака желудка. Тезисы докладов симпозиума "Прогресс в лечении злокачественных новообразований." - Чимкент. - 1991. - С. 193-200 (совместно с НЕ Куйлинс'ким, А. А. Клименковым).

2. Рецепторы эстрогенов в опухолях желудка Тезисы докладов конференции, посвященной 40-летию Актюбинского онкодиспан-сера "Экологические проблемы злокачественных новообразований". - i..jia-'ATa - Актюбинск. - 1992. - С. 75-77 (совместно с Е £. Кушлинским, А. V Клименковым).

участок множительной техники 30нц амн ссср лодг...к печати 2ft.fl.94 я.-.- ЗАКАЗ П9 тира« Ю ö зк1.