Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Клиническое значение протеолитической активности уропепсиногена в диагностике пептических заболеваний желудка и двенадцатиперстной кишки у детей

Р Г Б ОД

-9 ОПТ 1305

На правах рукописи

КАЛЯДИН СЕРГЕЙ БОРИСОВИЧ

КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ПРОТЕОЛИТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ УРОПЕПСИНОГЕНА В ДИАГНОСТИКЕ ПЕПТНЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ЖЕЛУДКА И ДВЕНАДЦАТИПЕРСТНОЙ КИШКИ У ДЕТЕЙ

14.00.09 - Педиатрия

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург-1695

Работа выполнена на кафедре детских болезней Военно-медицинской академии.

Научный руководитель:

- доктор медицинских наук, профессор А.В.Новик

Научные консультанты:

- доктор медицинских наук, профессор Н.П.Шабалов,

- кандидат медицинских наук В.И.Государский. Официальные оппоненты:

- доктор медицинских наук, профессор А.В.Папаян

- доктор медицинских наук, доцент В.Ю.Голофеевский Ведущее учреждение :

Санкт-Петербургская Медицинская академия последипломного образования.

Защита диссертации состоится '' 1311И^95 в часов на заседании диссертационного совета К 084 12 02 при Санкт-Петербургской Государственной медицинской педиатрической академии по адресу: 194100, Санкт-Петербург, ул.Литовская,2.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке академии. Автореферат разослан "СЕНТЯЬРД 1995 г. Ученый секретарь диссертационного совета

доцент А.Я.Трубина.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы

Проблема хронических заболеваний органов пищеварения у детей является актуальной в связи с их широкой распространенностью, которая составляет от 100 до 200 на 1000 детского населения ( Баранов A.A., 1982; Мазурин A.B.,1984; Запруднов A.M., 1985 ).

В структуре заболеваний.желудка и двенадцатиперстной кишки у детей одно из ведущих мест занимают хронические гастриты и гастродуодениты. По данным Филимонова P.M., хронический гастрит диагностируется в 28% случаев среди госпитализированных подростков с патологией органов пищеварения ( 1990 ).

Особое место среди гастродуоденальных заболеваний у детей занимает язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, характеризующаяся выраженностью клинической симптоматики, возможными рецидивами и наличием осложнений, часто приводящих к ранней инвалидизации и потере трудоспособности. По данным A.M. Запруднова и A.B. Мазурина ( 1984 ) отмечается увеличение встречаемости язвенной болезни у детей, что связано, по мнению авторов, с улучшением диагностики этого заболевания благодаря более широкому использованию современных методов обследования. По имеющимся в настоящее время данным распространенность язвенной болезни составляет 1,6 на 1000 детей ( Закомерный А.Г., 1992 ). При углубленном клинико-эндоскопическом обследовании 11200 детей школьного возраста в Санкт-Петербурге, предъявлявших жалобы на рецидивирующие боли з животе, было выявлено 579 случаев язвенной болезни ( Новик A.B. с соавт.,'1991 ).

В структуре язвенной болезни у детей преобладает язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки, которая составляет 81% ( Зако-мерный А.Г., 1992 ).

Язвенная болезнь - генетически гетерогенное, мультифактори-альное заболевание. Одним из факторов, приводящих к ее развитию, является наследственно обусловленная кислотно-пептическая агрессия желудочного сока, в связи с чем в настоящее время выделяют гиперпепсиногенемическую форму дуоденальной язвы ( J.Rotter, 1980 ).

Особое значение для понимания ее патогенеза приобретает понятие "предъязЕенное состояние", а именно выделение пептических заболеваний желудка и двенадцатиперстной кишки, которые при наличии наследственно обусловленной кислотно-пептической агрессии способны трансформироваться в язву желудка или дуоденальную язеу ( Успенский В.М., 1982 ).

Диагностика предъязвенного состояния важна в плане прогнозирования и профилактики развития язвенной болезни двенадцатиперстной кишки. Для диагностики пептических заболеваний желудка и двенадцатиперстной кишки используют ряд методов исследования, а именно фиброгастродуоденоскопию, интрагастральную рН-метрию с интрагастральным протеолизом,определение уровня пепсиногена-I и пепсиногена-1I в сыворотке крови, определение протеолитической активности уропепсиногена и т.д. При этом особое значение имеют те методы, которые позволяют оценить активность пепсиногена. В тоже время, исследование протеолитической активности уропепсиногена является наиболее доступным методом для обследования детей в любом возрастном периоде, так Kai-; это исследование является нетравматичным и неинвазивным ( Новик A.B., 1992; Вандурина

Т.Ю., 1993).

Цель исследования

Изучить протеолитическую активность уропепсиногена у детей с отягощенной наследственностью по гастродуоденальной патологии для разработки дополнительного диагностического критерия агрессивных свойств желудочного сока с целью раннего выявления. пеп-тических заболеваний желудка и двенадцатиперстной кишки у детей и проведения своевременной профилактики в развитии дуоденальной язвы у детей.

Задачи исследования

1. Изучить эффективность метода определения протеолитичес-кой активности уропепсиногена в модификации А.В.Новика.

2. При помощи анамнестических и клинико-эндоскопических данных сформировать основные и контрольные группы обследованных .

3. Изучить характер распределения протеолитической активности уропепсиногена у детей.

4. Провести сравнительный анализ между клиническими проявлениями гастродуоденальных заболеваний в зависимости от величины протеолитической активности уропепсиногена и с учетом отягощенной наследственности по гастродуоденальной патологии.

Научная новизна исследований

Впервые в детской гастроэнтерологии:

1. Выявлено бимодальное распределение показателя протеоли -

тической активности уропепсиногена у детей с отягощенной наследственностью ио различным формам гастродуоденальной патологии.

2. Установлена прямая корреляционная связь между высокими показателями протеолитической активности уропепсиногена и значениями интрагастрального протеолиза.

3. Выявлены клинические особенности в течении гастродуоденальной патологии у детей, имеющих высокие значения протеолитической активности уропепсиногена.

Практическая значимость работы

Показана информативность определения протеолитической активности методом Ансона-Мирского в модификации А.В.Новика у детей с отягощенной наследственностью по различным формам гастродуоденальной патологии.Определены значимые критерии уровней протеолитической активности уропепсиногена в диагностике пептичес-ких заболеваний келудка и двенадцатиперстной кишки и выявления предъязвенных состояний у детей.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

1. Протеолитическая активность уропепсиногена у детей имеет бимодальное распределение.

2. Повышенные значения протеолитической активности выявляются у индиеидов, имеющих отягощенную наследственность по гастродуоденальной патологии.

3. Имеются некоторые особенности в клинической картине гастродуоденальных заболеваний у детей с повышенными значениями протеолитической активности уропепсиногена.

Апробация и внедрение результатов работы

Основные теоретические положения диссертации используются в процессе преподавания курса детских .болезней на кафедре детских болезней Военно-медицинской академии. Клиническое значение про-теолитической активности уропепсиногена в диагностике пептичес-ких заболеваний желудка и двенадцатиперстной кишки у детей доложено на секционном заседании "12 конференции молодых ученых Военно-медицинской академии ( Санкт-Петербург, 1992 ), на заседании Санкт-Петербургского научного общества детских врачей ( 1993 ), на секционном заседании научной конференции Военно-медицинской академии " Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения" ( 1995 ).

Результаты исследований опубликованы в 5 научных работах.

Разработанные диагностически значимые показатели протеоди-тической активности уропепсиногена внедрены в работу клиники детских болезней Военно-медицинской академии.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 144 страницах машинописного текста и состоит из введения, 4 глав собственных исследований, выео-дов, практических рекомендаций, указателя литературы. Работа иллюстрирована 30 таблицами и 7 рисунками. Библиография включает 145 работ отечественных и 141 работу зарубежных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материал и методы исследования

В работе представлены результаты обследования 326 детей и 57 взрослых, из них 30 детей и 10 Езрослых (кровных родственников) - контрольной группы. Всего было обследовано 383 человека.

Обследование детей проводилось в клинике детских болезней Военно-медицинской академии. По возможности, обследовались родители детей и взрослые, находившиеся на лечении в клинике военно-полевой терапии Военно-медицинской академии.

Гастроэнтерологическое обследование детей включало общепринятые клинические, инструментальные и лабораторные методы, е том числе фиброгастродуоденоскопию с биопсией, проведение уреаз-ного теста, интрагастральную рН-метрио и определение интрагаст-рального протеолиза, дуоденальное зондирование. Диагноз взрослых фиксировался по анамнестическим данным и по представленной медицинской документации. Исследование протеолитической активности уропепсиногена ( ПАУ ) было проведено у 383 человек. Для определения ПАУ использовался метод Ансона - Мирского в модификации А.В.Новика (1992). Данный метод основан на способности пепсина в определенных условиях расщеплять белковую молекулу гемоглобина с освобождением тирозина и триптофана. По концентрации последних судят о пептической активности фермента. Модификация А.В.Новика предусматривает оценку ПАУ в межпищеварительную фазу после ночного сна, раздельное определение общего (Д1) и Фоноеого уровня (Д2) тирозина и триптофана в исследуемом образце мочи, а также разницу между вышеуказанными уровнями - ПАУ (количество тирозина

и триптофана, образующихся в результате отщепления их от молекулы гемоглобина под воздействием уропепсина). Значение ПАУ расчитывали по формуле: ПАУ = Д1-Д2. Окончательный результат Еыражали в единицах оптической плотности (опт.ед.), что отличается от ранее проведенных исследований. Нами не проводился перевод значений ПАУ, полученных в единицах оптической плотности, в тирозино-вые единицы по ряду причин. Во-первых, использование единиц оптической плотности оказалось достаточно информативно для оценки активности уропепсиногена в наших исследованиях. Во-вторых, нами учитывается в отражении конечного результата как уровень тирозина, так и уровень триптофана в исследуемом растворе. В третьих, облегчается использование метода на практике, не изменяя его сущности.

Полученные результаты исследований были подвергнуты математической обработке методами вариационной статистики (Митрополь-ский А.К., 1971). Оценивался характер распределения значений ПАУ у обследованных лиц по шкале порядка методом "квартилей" (Остаток С.Ф. с соавт., 1989). Часть данных обработана машинным способом с использованием персонального компьютера 1ВМ РС АТ 486 5Х 33. Анализ проводился с помощью пакета программ ЗТАТЗБКАРНЮБ (Григорьев С.Г. с соавт., 1992).

Результаты собственных исследований

Первоначально ПАУ была проанализирована у всех детей и взрослых с целью определения характера распределения данного показателя у обследованных. Все обследованные в зависимости от

значений ПАУ распределились на 2 группы: 310 человек (80,9%) со значениями ПАУ от 0,005 до 0,075 опт.ед., соответствующими 1-ой моде, и 73 человека (19,1%) со значениями ПАУ от 0,085 до 0,23 опт.ед., соответствующими 2-ой моде. Отсутствовали значения ПАУ по шкале порядка от 0,075 до 0,085 опт.ед., что можно рассматривать как антимоду. Такое распределение показателя называется бимодальным (рисунок 1). Подобное бимодальное распределение свойственно некоторым ферментным системам организма и может свидетельствовать о моногенном детерминировании данного признака (Ф.Фогель с. соавт., 1989). С целью статистического подтверждения наличия бимодального распределения была проведена экспертная оценка по шкале порядка методом "квартилей". Интерквартильный размах ( R ) составил 5,6 при размахе шкалы, ограниченном модальными градациями равном 6, что подтверждает наличие бимодального распределения значений ПАУ у обследованных лиц.

Оценка распределение значений ПАУ по модам в зависимости от возраста и пола обследованных достоверных различий не выявила. Однако была установлена тенденция к большей частоте встречаемости значений ПАУ второй моды у лиц мужского пола.

Значения ПАУ 1-ой моды расценивались как нормальные, так как только они присутствовали у лиц контрольной группы 1, не имевших отягощенного по гастродуоденальной патологии семейного анамнеза и проявлений гастродуоденальной патологии в настоящее время и в анамнезе. Среднее значение ПАУ у лиц контрольной группы 1 составило 0,039 ± 0,003 опт.ед. и не имело достоверного различия со средними значениями ПАУ у всех обследованных (Р > 0,05).

Диагностически значимыми оказались значения ПАУ 2-ой моды

Рисунок 1. Распределение значений ПАУ у всех обследованных лиц.

50 -

40 -

30

20 -

10 -

Ш

РЬ-И-

Г1 ■'■ i - ' I ' i—ГЧ г 0,04 0,08 0,12 0,16 0,2 . 0,24

значения ПАУ (опт.ед.)

(повышенные). Среднее значение ПАУ 2-ой моды составило 0,117 ± 0,011 опт.ед. Значения ПАУ 2-ой моды выявлялись у детей с отягощенным анамнезом как по дуоденальной язве, так и прочим формам гастродуоденальной патологии вне зависимости от наличия или отсутствия проявлений гастродуоденальной патологии (таблица 1). Таким образом, бимодальное распределение значений ПАУ наблюдалось у лиц, имевших отягощенную наследственность по гастродуоденальной патологии. Причем отягощенная наследственность по линии матери (62,5 ± 8,6%) достоверно чаще (Р < 0,05) определяет наличие высоких значений ПАУ у детей. Учитывая тенденцию к меньшей встречаемости высоких значений ПАУ у лиц женского пола и в тоже Бремя высокий процент отягощенной наследственности по линии матери у детей с еысокими значениями ПАУ, можно предположить, что лица женского пола яеляются носителями геноЕ, определяющих высокие значения ПАУ, которые могут клинически не проявляться га счет нивелирующего влияния второй X - хромосомы. Данное предположение согласуется с результатами исследований А.В.Новика и В.М. Середы (1991).

Наследственная обусловленность повышенных значений ПАУ подтверждается также тем, что при наличии у родителей значений ПАУ 2-ой моды статистически достоверно возрастает число значений ПАУ 2-ой моды у детей (таблица 2).

Выявленная достоверная корреляционная связь высоких значений ПАУ с показателями интрагастрального протеолиза (г = 0,83 при Р < 0,05) позволила расценивать гастродуоденальные заболевания с высокими значениями ПАУ как пептические.

Таблица 1.

ЧАСТОТА ЗНАЧЕНИЙ ПЛУ В 1 И 2 МОДАХ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ОТЯГОЩЕННОЙ НАСЛЕДСТВЕННОСТИ И НАЛИЧИЯ КЛИНИЧЕСКИХ ПРОЯВЛЕНИЙ ЗАБОЛЕВАНИЙ ЖЕЛУДКА И ДВЕНАДЦАТИПЕРСТНОЙ КИШКИ У ДЕТЕЙ.

1 1 Г 1 семейный| клини- 1 значения I 1 I значения | 1 1

|р анамнез | ческие обсле-| ПАУ | ПАУ | 1

1 у отягощен| прояв- доЕано| 1 моды | 2 моды | Р 1

|п по | ления п 1 М + т,% | М ± ш,% | I

1 п 1 1 1

|ы 1 1 1 I 1

11 НЕТ | НЕТ 30 | •100 1 1 1 0,0 Н 1 1 Р1 | 1

12 НЕТ | ЕСТЬ 47 | 95,7 ± 2,95 1 1 | 4,3 ± 2,95 Н 1 | 1 1 1 1

1 о I ° ДЯ | НЕТ 13 | 69,2 ± 13,3 1 1 | 30,8 ± 13,ЗН 1 | | |РЗ| 1 |

|4 ГДП | НЕТ 23 | 73,3 ± 8,8 1 1 1 | 21,7 ± 8,8 И 1 1 ^ 1 1 1 1 | |

15 ДЯ | ЕСТЬ 59 | 78,0 + 5,4 1 1 г | 22,0 ± 5,4 |Ч 1 I 1 1 Р2 | 1

16 1 ГДП I I ЕСТЬ 94 | 1 79,8 ± 4,1 1 I 1 | 20,2 ± 4,1 Н 1 1 1 1 I

ДЯ-дуоденальная язва;ГДП-прочие формы гастродуоденальной патологии. Р1 > 0,05; Р2 > 0,05; РЗ < 0,05.

Таблица 2.

Распределение протеолитической активности уропепсиногена у детей е зависимости от величины ПАУ родителей (М±т,%).

Группы Всего Число значений Число значений Р ' п ПАУ 1-ой моды ПАУ 2-ой моды

1.Значения ПАУ 17 15 2

у родителей 83,2 ± 8,1% 11,8 ± 3,1% -]

i 0.075 опт.ед. I

----------------------------------------------------------|<0,05

2.Значения ПАУ 10 4 6 |

у родителей 40,0 ± 16,3% 60,0 ± 16,3% -> > 0,085 опг.ед.

Гастродуоденалькые заболевания у детей с высокими значениями ПАУ имели ряд особенностей в их клинической картине. К этим особенностям можно отнести наличие диспанкреатизма, как сопутствующего состояния; преобладание отягощенной наследственности по линии матери (62,5 ± 8,6 2); более раннее начало заболеваний желудка и двенадцатиперстной кишки (3,3 ±0,5 года); полиморфность болевого синдрома; еысокий процент тощаковых болей (33,0 %), характерных для дуоденальной язвы.

Таким образом, гастродуоденальные заболевания у. детей с отягощенной наследственностью и высокими значениями ПАУ можно рассматривать как один из вариантов предъязвенного состояния, а соответственно давать своевременные рекомендации по образу жизни, диете, медикаментозной терапии.

Однако пептические заболевания желудка и двенадцатиперстной кишки только одна из многочисленных форм заболеваний этой зоны желудочно-кишечного тракта, что определяет необходимость комплексного обследования больных детей, предъявляющих жалобы на рецидивирующие боли з животе. Причем, для диагностики предъязвенного состояния, как показал опыт настоящей работы, целесообразно комплексное обследование не только больного ребенка, но и всех членов семьи.

ВЫВОДЫ

1. Протеолитическая активность уропепсиногена у лиц с отягощенной наследственностью по различным формам гастродуоденальной патологии имеет бимодальное распределение. У детей контрольной группы, не имевших отягощенной наследственности и гастродуоденальной патологии, бимодальное распределение значений ПАУ отсутствует.

2. Повышенные значения протеолитической активности уропепсиногена встречаются при отягощенной наследственности как по дуоденальной язве, так и прочим формам гастродуоденальной патологии.

3. Повышенные значения протеолитической активности уропеп-

синогена наследственно детерминированы и зависят, в основном, от отягощенной наследственности по материнской линии.

4. Высокие значения протеолитической активности уропепсиногена сочетаются с повышенной пептической агрессией желудочного сока и являются основанием для прогнозирования предъязвенного состояния.

5. В течении гастродуоденальной патологии у детей с повышенными значениями протеолитической активности уропепсиногена имеются клинические особенности ( более раннее начало заболеваний, преобладание тощаковых болей, наличие диспанкреатизма).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Значения протеолитической активности уропепсиногена выше 0,085 опт.ед. могут быть использованы в качестве одного из критериев в диагностике пептических заболеваний желудка и двенадцатиперстной кишки.

2. Для прогнозирования предъязвенного состояния целесообразно изучение генеалогического анамнеза и определение протеолитической активности уропепсиногена у всех членов семьи.

3. С целью выявления группы риска по предъязЕенному состоянию желательно проведение исследования протеолитической активности уропепсиногена в детских коллективах,как скрининг-теста.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО МАТЕРИАЛАМ ДИССЕРТАЦИИ

1. Протеолитическая активность уропепсиногена у детей и их

родственников.// 12 конференция молодых ученых и специалистов Военно-медицинской академии.Тезисы докладов.- СПб.,- 1992.- С.43.

2. Распределение протеолитической активности уропепсиногена в семьях с гастродуоденальной патологией с учетом возраста и пола обследованных.//Объединенный всероссийский съезд акушеров-гинекологов и педиатров "Медико-социальные аспекты перинатологии и современные технологии родоразрешения".Тезисы докладов,- Челябинск,- 1992.- С.315.(соавт. Ю.С.Сергеев).

3. Значение метода определения протеолитической активности уропепсиногена в ранней диагностике пептических заболеваний желудка и двенадцатиперстной кишки.//Научная конференция Военно-медицинской академии "Актуальные вопросы клинической диагностики". Тезисы докладов.- СПб.,- 1993,- С.136-137.

4. Зависимость протеолитической активности уропепсиногена от характера отягощенной наследственности по гастродуоденальной патологии и ее диагностическое значение.//Научная конференция Военно-медицинской академии "Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения".Тезисы докладов.- СПб.,- 1995.- С.445-446.

5. Уропепсиноген, как генетически детерминированный маркер пептической агрессии желудочного сока у детей.//Конгресс педиатров России "Новые технологии в педиатрии". Тезисы докладов.- М. 1995,- С.276.