Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Клиническое значение оценки уровня мозгового натрийуретического пептида и систолической функции миокарда у больных с хронической сердечной недостаточностью

07-4 3799

На правах рукописи

БУГРИМОВА Мария Александровна

КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ОЦЕНКИ УРОВНЯ МОЗГОВОГО НАТРИЙУРЕТИЧЕСКОГО ПЕПТИДА И СИСТОЛИЧЕСКОЙ ФУНКЦИИ МИОКАРДА У БОЛЬНЫХ С ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ

14.00.06 - Кардиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2007

Работа выполнена на кафедре кардиологии и общей терапии ФГУ «Учебно-научный медицинский центр» Управления делами Президента РФ

Научный руководитель: доктор медицинских наук, заслуженный

деятель науки РФ, профессор Сидоренко Борис Алексеевич

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

ФГУ «Поликлиника №3» Управления Делами Президента РФ Ивлева Алла Яковлевна

доктор медицинских наук, Профессор ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет» Росздрава

Задионченко Владимир Семенович

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Московская медицинская академия им. И.М.Сеченова» Росздрава

Защита диссертации состоится 17 сентября 2007 года в 14 часов на заседании диссертационного совета (Д 121.001.01) при ФГУ «Учебно-научный медицинский центр» Управления делами Президента Российской Федерации по адресу: 103875, Москва, ул. Воздвиженка,6.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «Учебно-научный медицинский центр» Управления делами Президента РФ по адресу: 121359, Москва, ул. Маршала Тимошенко,21.

Автореферат разослан « » августа 2007 года

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук

М.Д.Ар датская

Г р о С С И И С К А и

I ГОСУДАРСТВЕННАЯ

библиотека 2007

АГ АД

дкмп

ИБС ИМ

кдо

кдр

ксо

лж

лп

мнп

мжп

НУП

пж пике

ФВ ФК

хпн хен чсс чд

Ы-проМНП

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

артериальная гипертензия артериальное давление дилатационная кардиомиопатия ишемическая болезнь сердца инфаркт миокарда

конечно-диастолический объем (ЛЖ) конечно-диастолический размер (ЛЖ) конечно-систолический объем (ЛЖ) левый желудочек левое предсердие

мозговой натрийуретический пептид

межжелудочковая перегородка

натрийуретические пептиды

правый желудочек

постинфарктный кардиосклероз

фракция выброса

функциональный класс (по КУНА)

хроническая почечная недостаточность

хроническая сердечная недостаточность

частота сердечных сокращений

частота дыхания

№-концевой фрагмент мозгового натрийуретического пептида

ВВЕДЕНИЕ

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) является одной из ведущих проблем современной кардиологии [С.Н.Терещенко, 2003; W.H. Tang, 2006]. По данным эпидемиологических исследований распространенность ХСН в России достигает 5,5%, при этом 3,4 миллиона человек имеют терминальный, III-IV функциональный класс (ФК) заболевания (по NYHA). [Ф.Т.Агеев, 2004; Ю.Н.Беленков, 2006]. Ежегодно декомпенсация ХСН становится причиной госпитализации в стационары, имеющие кардиологические отделения, почти каждого второго больного (49%), а диагноз ХСН выставляется у 92% госпитализированных в такие стационары больных [J.G.Cleland, 2.003; M.Schaufelberger, 2007]. Средняя продолжительность жизни таких больных составляет 5 лет [К.К.Но, 1993; L.S.Nieminen, 2006]. Одногодичная смертность больных с клинически выраженной ХСН достигает 26-29%, что в России составляет от 880 до 986 тысяч больных [М.О. Даниелян, 2001]. При ведении таких пациентов необходима точная стратификация риска на базе определения прогностических параметров. Поскольку отрицательное прогностическое значение нарушения систолической функции сердца при ХСН не вызывает сомнений, благодаря широкому применению ЭхоКГ ключевым параметром оценки прогноза стало использование фракции выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ) [Ю.Н.Беленков, 2006; В.Ю.Мареев, 2006].

Последние годы при диагностике и оценке прогноза ХСН все шире стали использоваться различные по своей природе биохимические маркеры [K.S.Chong, 2006; D.Crook, 2005; М. Kupari, 2006], среди которых, наибольший интерес вызывает изучение системы натрийуретических пептидов (НУП) [Ю.Н.Беленков, 2006; Сидоренко Б.А., 2002; I. Anand, 2005; Р. McCullough, 2002; W.H. Tang, 2006]. НУП обозначается группа гормонов, которые обладают вазодилатирующими, симпатолитическими, натрий- и диуретическими, антипролиферативными свойствами и являются основной контррегулирующей системой при ХСН [A.A. Скворцов, 2003; M.Vanderheyden, 2004; Ю.А. Карпов, 2002].

В настоящее время выделено 4 НУП, которые обозначаются как предсердный НУП, мозговой НУП, НУП С-типа и Д-типа. Для клинических целей более других подходит мозговой натрийуретический пептид (МНП), который вырабатывается преимущественно в желудочках сердца и находится в прямой

зависимости от состояния миокарда ЛЖ [G.Galasko, 2005; М. Bay, 2003; A.S. Maisei, 2003; T.McDonagh, 2004; С. Tschope, 2005]. На практике судить об уровне МНП лучше всего по его N-концевому фрагменту (N-проМНП), который имеет высокий молекулярный вес, длительный период полувыведения, не подвергается воздействию эндопептидаз и у больных с ХСН присутствует в плазме в более высоких концентрациях, чем МНП [С. Hall, 2001; F. Apple, 2005].

В Национальных Рекомендациях ВНОК и ОССН по диагностике и лечению ХСН определение МНП предложено в качестве лабораторного теста ХСН. При этом предлагается использование этого теста преимущественно для исключения ХСН. Тест обладает исключительно высокой отрицательной прогностической ценностью [G.Galasko, 2005; С.К. Brenden, 2006], хотя до настоящего времени отсутствуют единые критерии уровня пептида и стандартизация используемых лабораторных методик. Таким образом, представляет интерес дальнейшее исследование уровня МНП у пациентов с ХСН, в зависимости от этиологии и продолжительности заболевания, включая больных с различной тяжестью СН и различной степенью нарушения систолической функции сердца. Весьма перспективным представляется использования МНП как маркера долгосрочного прогноза у больных с ХСН, показаний к терапии сердечной недостаточности и мониторинга ее эффективности.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Изучить уровень мозгового натрийуретического пептида в плазме крови при различном состоянии систолической функции миокарда ЛЖ у больных с ХСН в зависимости от этиологии, длительности заболевания, функционального статуса и характера проводимой терапии.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Оценить секрецию мозгового натрийуретического пептида у больных с клинически выраженной ХСН, путем определения N-проМНП в течение первых трех дней госпитализации.

2. Исследовать и сравнить уровни N-проМНП в зависимости от возраста, пола, длительности, этиологии, ФК и степени тяжести ХСН.

3. Изучить связь между уровнем N-проМНП и структурно-морфометрическим состоянием ЛЖ при его систолической дисфункции у больных с ХСН.

4. Выявить клинико-функциональные предикторы значительного повышения уровня М-проМНТТ у больных с ХСН.

5. Проследить основные тенденции колебания уровня Ы-проМНП в динамике терапии ХСН.

6. Оценить чувствительность, специфичность, диагностическую и прогностическую ценность определения уровня К-проМНП для выявления больных с выраженной систолической дисфункцией ЛЖ и высоким риском смерти на различных этапах терапии.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

В работе установлено повышение уровня МНП у больных с тушнически выраженной ХСН. Изучена зависимость уровня М-проМНП от пола, возраста больных, этиологии, длительности заболевания с выделением групп больных, имеющих наиболее высокие уровни пептида. Определена высокая степень взаимосвязи уровней Й-проМНП с ФК и стадией ХСН. Установлена зависимость уровня пептида от степени нарушения систолической функции ЛЖ, структурных и объемных ЭхоКГ-параметров. Впервые выявлены клинико-инструментальные предикторы значительного повышения уровня пептида в исследованной группе. Впервые показано, что уровень Ы-проМИП при поступлении в стационар является более значимым фактором в оценке 1-годичного прогноза летального исхода, декомпенсации ХСН и повторной сердечно - сосудистой госпитализации, чем показатель ФВ ЛЖ и определение уровня №проМНП при выписке из стационара.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Обоснована диагностическая значимость и высокая информативность определения уровня МНП у больных с клиническими признаками ХСН в течение первых трех суток от момента госпитализации. Опробована и стандартизирована методика определения И-проМИП в плазме 1фови. Показана целесообразность использования определения уровня К-проМНП для оценки тяжести ХСН, уточнения этиологии заболевания и последующего госпитального течения, с возможностью исключить внесердечные причины симптоматики. При этом выявление повышенных значений уровня 1\-проМНП может стать основанием для более углубленного обследования больных с целью ранней диагностики дисфункции ЛЖ.

Разработаны рекомендации по контролю уровня И-проМНИ у больных с ХСН на различных этапах лечения для оценки прогноза заболевания и оптимизации дальнейшей тактики ведения таких пациентов.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. У больных с клинически выраженной ХСН в течение первых трех суток от момента госпитализации повышена секреция МНП судя по уровню его 1Ч-концевого фрагмента (К-проМНП).

2. Определение уровня >1-проМНП позволяет выделять группы наиболее тяжелых пациентов с выраженной систолической дисфункцией ЛЖ.

3. На фоне терапии ХСН у большинства больных уровень Ы-проМНП снижается или остается стабильным, эти больные чаще получают петлевые диуретики, р-адреноблокаторы, препараты для лечения анемии.

4. Уровень Ы-проМНП при поступлении является предиктором декомпенсации заболевания, повторной госпитализации и 1-годичной выживаемости больных с ХСН.

ВНЕДРЕНИЕ. Основные положения и результаты исследования используются в практике обследования больных в Центральной клинической больнице с поликлиникой УД Президента РФ и в Городской клинической больнице №51 г.Москвы, а также в педагогической и лечебной работе на кафедре кардиологии и общей терапии ФГУ УНМЦ УД Президента РФ.

Апробация диссертации состоялась на научной конференции кафедры кардиологии и общей терапии ФГУ УНМЦ УД Президента РФ с участием врачей Центральной клинической больницы с поликлиникой УД Президента РФ 1 июня 2007 г.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 11 научных работ. Материалы диссертации представлены на 14-м и 15-м Российских национальных конгрессах «Человек и лекарство» (Москва, 2006, 2007), 1-ом Национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2006), Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2006), Ежегодной Всероссийской конференции общества специалистов по сердечной недостаточности (Москва, 2006).

Объем и структура диссертации. Текст диссертации изложен на 138 страницах, состоит из введения, 4 глав (обзор литературы, характеристика обследованных больных и методы исследования,

результаты, обсуждение), выводов, практических рекомендаций и списка литературы из 19 отечественных и 207 зарубежных источников. Диссертация содержит 38 таблиц и 20 рисунков,

ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Протокол исследования. Набор больных в исследование проводился из числа пациентов, поступивших в терапевтические и кардиологические отделения «Центральной клинической больницы с поликлиникой» Управления делами Президента РФ в период с декабря 2003 года по декабрь 2005 года. В исследование включались мужчины и женщины старше 18 лет, соответствующие диагностическим критериям современной классификации ХСН (ОССН, 2002 г.), с ишемической и неишемической этиологией заболевания и длительностью ХСН не менее 6 месяцев. Стадия ХСН определялась по классификации Н.Д.Стражеско и В.Х.Василенко, в редакции ОССН. Функциональные классы изучались в соответствии с критериями NYHA, European Society of Cardiology (седьмая модификация). Критериями невключения были: I ФК и I стадия ХСН, инсульт, инфаркт миокарда в течение 30 дней, кардиоваскулярные вмешательства в течение 3 месяцев, гипертрофическая или амилоидная кардиомиопатия, некорригируемые заболевания щитовидной железы, активный миокардит, гемодинамически значимые первичные клапанные заболевания сердца, другие тяжелые сопутствующие заболевания, с существенными нарушениями функций внутренних органов и плохим прогнозом жизни. Верификация артериальной гипертензии АГ, ИБС, ДКМП осуществлялась в соответствии с общепринятыми диагностическими критериями.

В течение 3 дней от момента госпитализации всем больным проводилось полное клиническое обследование, включая опрос, осмотр, инструментальные исследования (ЭКГ, ЭхоКГ, рентгенография легких), лабораторные исследования (общий анализ крови и мочи, биохимический анализ крови, исследование системы гемостаза) и оценка секреции МНП с помощью определение уровня N-проМНП в плазме методом иммуноферментного анализа.

В стационаре всем больным проводилась комбинированная терапия в соответствии с Российскими рекомендациями по дащщостике и лечению ХСН. При выписке из стационара оценивалась динамика клинико-функционального статуса и характер терапии ХСН

с повторным определением уровня N-проМНП в плазме. Общая продолжительность наблюдения и лечения больных составила 12 месяцев. В качестве конечных точек оценивались смерть, декомпенсация ХСН, повторная сердечно-сосудистая госпитализация.

Клиническая характеристика больных. В исследование было включено 108 больных (мужчин - 71 и женщин - 37) с клинически выраженной ХСН. Средний возраст составил 74,8±10 лет, 90% больных были старше 60 лет. Продолжительность ХСН колебалась от 7 лет до 1 года и составила в среднем 4,1 ±0,16 лет. Среди обследованных нами больных 98 (91%) страдали ИБС, 75 (69%) перенесли трансмуральный ИМ, 9 (8%) страдали ДКМП, у 103 (95%) выявлялась АГ, 32 (30%) имели сахарный диабет 2 типа и 32 (30%) -гиперлипидемию. На основании значения систолической функции ЛЖ была выделена группа из 59 (55%) больных с ФВ ЛЖ < 35% и группа 49 (45%) больных с ФВ ЛЖ > 35% (табл. 1).

Таблица 1

Клиническая характеристика больных с ХСН (п=108)

Показатель Величина

Пол, м/ж п (%) 71 (57%)/37 (43%)

Средний возраст, лет (М±ш) 74,8±10

Больных старше 60 лет, п (%) 97 (90%)

Длительность ХСН, лет (М±т) 4,1±0,16

АГ, п (%) 103 (95%)

Сахарный диабет 2 типа, п (%) 32 (30%)

Гиперлипидемия, п(%) 32 (30%)

ИБС, п (%) 98 (91%)

ИМ в анамнезе, п (%) 75 (69%)

ДКМП, п (%) 9 (8%)

ii/ni/rv ФК ХСН, п (%) 11 (10%)/51 (47%)/4б (43%)

ФВ JDK < 35%, п (%) 59 (55%)

ФВ ЛЖ > 35%, п (%) 49 (45%)

В период госпитализации у 11 (10%) больных был диагностирован II ФК ХСН, у 51 (47%) - III ФК и у 46 (43%) - IV ФК. В составе комбинированной терапии 92 больных получали мочегонную терапию, 92 - ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента, 91 - ß-адреноблокаторы, 11 - антагонисты рецепторов к ангиотензину П, дигоксин получали 19 больных. Более половины больных с ХСН лечилась в стационаре повторно в течение периода

наблюдения. В период госпитализации и в течение последующих 12 месяцев умерло 28 (26%) больных.

Методы исследования. ЭКГ регистрировали на аппаратах M 1700 A («Hewlett-Packard», США) в покое в 12 стандартных отведениях. Анализировали частоту и регулярность ритма сердца, выраженность нарушений проводимости (степень атриовентрикулярной блокады, блокады проведения по ножкам пучка Гиса), признаки гипертрофии и перегрузки камер сердца, перенесенного ИМ, состояние сегмента ST и зубца Т.

Эхокардиографическое исследование проводилось

ультразвуковым аппаратом Sonos 5500 («Hewlett-Packard», США) датчиком S4 с диапазоном частот от 2 до 4 МГц по общепринятой методике. В покое определяли нарушения локальной сократимости, ФВ ЛЖ по методу Simpson, конечный диастолический размер (КДР) ЛЖ, конечный систолический размер ЛЖ, раскрытие створок аортального клапана, диаметр корня аорты, толщину межжелудочковой перегородки (МЖП), толщина задней стенки ЛЖ, передне-задний размер левого предсердия (ЛП) в систолу, конечно-диастолический объем (КДО) ЛЖ, конечно-систолический объем (КСО) ЛЖ, максимальный объем правого предсердия и ЛП. Допплерографическое исследование использовалось для оценки диастолической функции ЛЖ и выраженности регургитаций. Сочетание сферической формы и аневризмы ЛЖ определялось как выраженное ремоделирование ЛЖ.

Рентгенологическое исследование грудной клетки позволяло выявлять венозное полнокровие, гидроторакс, инфильтративные изменения, отек легких, увеличение размеров камер сердца и сосудов.

Лабораторные методы исследования выполнялись на оборудовании «Интерлаб» (Германия). Проводился клинический анализ крови и мочи, исследование системы гемостаза. Из данных биохимического анализа исследовались и оценивались следующие показатели: глюкоза, натрий и калий плазмы, креатинин, мочевина, мочевая кислота, общий белок, липидный профиль, триглицериды, уровни общего билирубина, активность ферментов.

Определение N-проМНП в плазме проводилось конкурентным иммуноферментным методом (ELISA) с использованием реактивов фирмы Biomedica (Австрия). Забор венозной крови проводился после нахождения больного лежа в течение 30 минут в пробирки с

этилендиамин-тетраацетиловой кислотой. Собранные образцы немедленно помещали на лед и центрифугировали не позднее чем через 1 час после забора крови при температуре -10°С, скорости 2,5 тыс. об/сек в течение 20 мин. Плазма хранилась при температуре -60°С не более 6 месяцев. Количественное определение N-проМНП проводили на аппарате Multiscan plus (TermoLabSistem, Германия). Оценка результатов определения пептида производилась на основании параметров, представленных фирмой-производителем реактивов, где уровень N-проМНП <250 фмоль/мл представляет отрицательный результат, 250-350 фмоль/мл - промежуточный результат, >350 фмоль/мл - положительный результат. Для контроля выбранной методики определения N-проМНП были изучены уровни пептида у больных ИБС без ИМ и ХСН (п=9). В группе больных ИБС уровень пептида составил 405[360; 417] фмоль/мл, что соответствовало данным литературы.

Статистическая обработка результатов Статистическая обработка данных проводилась с помощью пакета программ SPSS версии 15,0. Тестирование параметров распределения проводилось с использованием критерия Колмогорова-Смирнова. Для протяженных переменных рассчитывали средние величины (М) и их ошибки (m) или медиану (Me), 25 и 75 перцентили, в зависимости от вида распределения показателя. Для сравнения величин использовался непарный t-критерий Стьюдента, U-критерий Манна-Уитни, критерий Вилкоксона, критерий х2 Пирсона с коррекцией непрерывности по Йетсу. С целью выявления предикторов развития различных феноменов использовался логистический регрессионный анализ. В многофакторный анализ включались параметры, связь которых с исследуемым феноменом носила достоверный характер при однофакторном анализе. Для оценки отдаленных результатов лечения была рассчитана кумулятивная выживаемость по методу Каплана-Майера с использованием теста "log-rank". Точность диагностического метода рассчитывалась по кривой ROC с определением площади под кривой и 95% ДИ для этого поля. Для всех видов анализа различия признавались достоверными при уровне вероятности р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В группе больных с ХСН в целом (я=108) при использовании методов непараметрического анализа средний уровень N-npoMHIl

составил 1775[1090;2917] фмоль/мл, что было достоверно выше, чем у больных ИБС без ХСН (р=0,0008) и соответствовало нормативам производителя реактивов. При распределении показателя К-проМНП по степени систолической дисфункции ЛЖ, у больных с ХСН и ФВ ЛЖ < 35% (п=59) уровень пептида составил 2448 [1774;3437] фмоль/мл и 1098 [841; 1639] фмоль/мл в группе с ФВ ЛЖ > 35% (п=49). Соответственно, в группе больных с более низкой ФВ ЛЖ выявлено достоверное увеличение уровней №-проМНП (р=0,0001) (табл.2).

Таблица 2

Характеристика больных с ХСН (п=108)__

Больные с Больные с

Показатель ФВ ЛЖ<35% ФВ JDK > 35% Р

(п=59) (п=49)

Число больных, абс. 59 49 -

Возраст (лет), (М±т) 73,5+1,4 76,4+1,3 0,11

Больные старше 60 лет, абс.(%) 52(88,1%) 44(89,8%) 0,075

Пол мужЪкен (%) 74,6/25,4 55/45 0,06

Длительность ХСН (лет), (М±т) 3,9±0,16 4,1±0,32 0,39

Уровень N-проМНП (фмоль/мл) 2448Г1774;34371 1098Г841;16391 0,0001

В исследуемых группах достоверных различий больных по полу, возрасту и длительности ХСН не выявлено. При распределении уровней пептида по полу и возрасту у мужчин 75-89 лет показатель М-проМНП был наиболее высок и составил 2484[1725;3994] фмоль/мл по сравнению с женщинами той же возрастной группы -1302[912;2280] фмоль/мл (р=0,008), в основном за счет больных с ХСН и ФВ ЛЖ > 35%. У всех больных ХСН уровень №проМНП повышался в зависимости от длительности заболевания среди больных с ФВ ЛЖ > 35%. (табл.3).

Таблица 3

Уровни N-проМНП в зависимости от длительности ХСН (п=108)

Уровни Ы-проМНП Средние уровни N-проМНП Больные с ФВ ЛЖ < 35% (п=59) Больные с ФВ ЛЖ > 35% (п=49)

2 и менее лет 1338[900;1719] * 1876fl533^29171 966f813;13621*

3-4 лет 1962[1069;3098] * 2448[1776;3437] 927[766;1302]*

Менее 5 лет 1650Г979;26701 2294Г1758;33121 954Г766; 13021*

5 и более лет 2159Г1410;34201 * 2568Г2Р94;41581 1525Г1018;23521*

Примечание: * -р<0,05

Соответственно, у больных старше 60 лет с ФВ ЛЖ < 35% уровень пептида был достоверно выше независимо от длительности ХСН и пола больных.

Уровни 1Ч-ироМШ! в зависимости от этиологии ХСН и сопутствующих заболеваний

Большинство больных с ХСН в нашем исследовании имели ишемическую этиологию заболевания. В группе больных с ФВ ЛЖ < 35% закономерно чаще регистрировался постинфарктный кардиосклероз, хроническая аневризма ЛЖ, желудочковые нарушения ритма сердца, гиперлипидемия и коронароангиография в анамнезе. При оценке уровней 1Ч-проМНП в зависимости от причин развития ХСН, выявлено что только у больных с ПИКС уровни пептида были достоверно выше, чем у лиц без ПЖС и составили в среднем 1920[1176;3276] фмоль/мл по сравнению с 1512[804;2294] фмоль/мл, соответственно (р=0,038). У больных с ДКМП уровень М-проМНП не зависел от ФВ ЛЖ (табл.4).

Таблица 4

Уровни И-проМИП в зависимости от этиологии ХСН и сопутствующей патологии в исследуемых группах_

Диагноз Больные с ФВ ЛЖ < 35% (п=59) Больные с ФВ ЛЖ> 35% (п=49)

да(1) нет (2) да(3) нет (4)

ПИКС 2547* [1808;3547] 2258* Г1440;25591 1069** [912;16801 1167** [1176;32761

Стенокардия 2448 Г1791 ;3428] 2503 [1767;33841 1069 Г841;15581 2198 П018;43961

Хроническая аневризма ЛЖ 2550 [1864;3492] 2276 [1443¡3170] 1293 [900;1770] 1065 [805;1585]

Желудочковые нарушения ритма сердца 2520 [1776;3547] 2448 [1620;3312] 1242 [954;2116] 1069 [840;1595]

Гиперлипидемия 1920* [1440;2484] 2775* [2049;35551 738 [690;1680] 1107 [900; 1588]

Анемия 4158* [3159:63001 2367* [1689;3294] 4650** Г4334;4839] 1041** [805; 1525]

Тромбоэмболия легочной артерии в анамнезе 4878* [3534;7500] 2440* [1766;3294] 2424 [1542;2837] 1083 [870; 1592]

Начальная ХЩ 2772* [2517;4620] 2287* [1689;3312] 1374 [837;4340] 1098 [876; 1592]

Примечание: * -р(1-2) <0,05, ** -р(3-4) <0,05

У больных с ишемической этиологией заболевания уровни пептида были выше в группе с ФВ ЛЖ < 35% по сравнению с больных с ФВ Ж > 35% (р=0,0001). У больных с ХСН и хронической аневризмой ЛЖ, желудочковыми нарушениями ритма сердца, анемией и без стенокардии в анамнезе выявлялись более высокие уровни Ы-проМНП. При наличии в анамнезе тромбоэмболии легочной артерии и ХПН уровни пептида также были выше преимущественно за счет подгруппы лиц с ФВ ЛЖ < 35%. Гиперлипидемия способствовала снижению уровня пептида только у больных с ФВ ЛЖ < 35%. При этом уровень №-проМНП взаимосвязан с систолической функции ЛЖ независимо от большинства сердечнососудистых и сопутствующих заболеваний.

Уровень ]Ч-проМШ1 у больных с различной тяжестью ХСН

Все больные, включенные в исследование, имели четкие клинические признаки ХСН. Самыми частыми жалобами были усталость и одышка при физической нагрузке, у больных с ФВ ЛЖ < 35% в 100% случаев, а у больных с ФВ ЛЖ>35% - 98%. Одышка в покое отмечалась у 68% больных с ФВ ЛЖ < 35% и 66% больных с ФВ ЛЖ>35%. Ортопноэ имели 25,4% больных с ХСН и ФВ ЛЖ < 35%, и 20,4% больных с ФВ ЛЖ>35%.

Больные с жалобами на усталость, одышку в покое, ортопноэ, при врачебном осмотре имеющие акроцианоз, влажные хрипы в легких и асцит имели достоверно более высокие показатели И-проМНП, при этом уровень пептида значительно повышался у больных с гепатомегалией и гидротораксом преимущественно за счет пациентов с ФВ ЛЖ > 35%. Выявлена прямая достоверная взаимосвязь уровня Ы-проМНП и ЧД больных (г=0,4) и обратная зависимость от уровня систолического АД за счет больных с ФВ ЛЖ > 35% (г=0,3) (табл.5).

Таблица 5

Зависимость уровня Ы-проМЫЛ от ряда физиологических параметров

Показатель Все больные с ХСН (п=108) Больные с ФВ ЛЖ < 35% (п=59) Больные с ФВ ЛЖ > 35% (п=49)

г Р г Р г Р

чд 0,4 0,000 0,4 0,002 0,47 0,001

чсс 0,2 0,042 0,2 НД 0,13 НД

систолическое АД -0,3 0,005 0,05 нд -0,33 0,021

диастолическое АД -од НД 0,12 НД -0,23 НД

При оценке тяжести ХСН 11А стадия выявлялась у 21 (35,6%) больных с ФВ ЛЖ < 35% и 22 (44,9%) с ФВ ЛЖ>35%, ПБ - у 20 (33,9%) и 21 (42,9%) больных, III стадия заболевания имела место у 18 (30,5%) и 6 (12,2%) больных соответственно. У больных с ХСН уровни Ы-проМНП возрастали пропорционально степени тяжести заболевания как у всех больных (р=0,0001), так и в группах по ФВ ЛЖ (р<0,01) (табл. 6).

Таблица 6

Уровни Ы-проМНП и стадии ХСН

Стадия ХСН Средние Больные с ФВ ЛЖ < 35% (п=59) Больные с ФВ ЛЖ > 35% (п=49)

НА 1248 [841; 1695] 1447 [1345;20041 894 [738; 1018]

ПБ 1808 [1410;2550] 2496 [2007;3267] 1410 [1065;1599]

Ш 3705 Г2721;5419] 3600 [2772;6000] 4365 [2116;4839]

При сопоставлении уровней Ы-проМНП в зависимости от стадии ХСН в группах с различной ФВ ЛЖ, достоверные различия сохранялись только у больных 11А и II Б стадий (р=0,0001), у лиц III стадии средние уровни пептида значимо не отличались (рис. 1).

р>0,05

"3 §

2 ■в" С X Z о а. ■г

воооо------------p=0,DD01

4000,0—

2000,0

□ ФВ ЛЖ £35°/ ФВ ЛЖ>35%

I

Рис. 1. Уровни N-проМНП в зависимости от стадии

ХСН у больных с различной ФВ ЛЖ.

НА МБ III

Стадии ХСН по Н.Д.Стражеско и В.Х.Василенко

У больных в исследуемых группах не было получено достоверных различий при распределении по ФК. Больные с II ФК и ФВ ЛЖ < 35% составили 5,1%, в группе с более высокой ФВ ЛЖ - 16,3%, III ФК

определен в 47,5% и 46,9% случаев, к IV ФК ХСН отнесены 47,5% и 36,7% больных с ХСН соответственно. Больные с IV ФК имели достоверно более высокие уровни пептида, чем больные с II и III ФК (р=0,0001), независимо от показателя ФВ ЛЯС (р<0,05) (табл.7).

Таблица 7

Уровни 1\Г-1гроМНП и функциональные классы у больных с ХСН

ФКХСН Средние Больные с ФВ ЛЖ < 35% (п=59) Больные с ФВ ЛЖ > 35% (п=49)

ФКП 927 ГШ; 15091 1620 Г1530;1807] 906 Г783;10211

ФКШ 1512 [966;2269] 2059 Г1431;2568] 979 [792;14611

ФК IV 2614 Г1599;40171 3205 Г2367;4087] 1568 Г1176;32501

У больных с П ФК уровни пептида были ниже, чем у лиц с III ФК, как у всех больных, так и в группах по ФВ ЛЖ, но достоверных отличий получено не было. При сопоставлении уровней И-проМНП в зависимости от ФК ХСН в группах с различной ФВ ЛЖ, достоверные различия были выявлены для больных всех ФК (р<0,02) (рис. 2).

Н ФВ ЛЖ 535% ИЗ ФВ ЛЖ >35%

Рис. 2. Уровни Ы-проМНП в зависимости от ФК ХСН у больных с различной ФВЛЖ.

Уровень Ы-проМЖТ у больных с ХСН возрастал пропорционально увеличению ФК ХСН (г=0,47, р<0,05) независимо от показателя ФВ ЛЖ. Также выявлена прямая корреляционная зависимость уровней пептида от стадии ХСН (г=0,66, р=0,0001), с более высокой степенью корреляции в группе больных с ФВ ЛЖ<35% (г=0,73,р=0,0001) (табл. 8).

8000,0..........

| 6000,0—.........

-ес

1

2 4000,0—.........

о р=0,024

¥ г

2000,0—

р=0,005

р=0,0001

И

т

I

т

0,0-

IV

ФКХСН поМУНА

Таблица 8

Показатель Больные с ХСН(п=108) Больные с ФВ ЛЖ <35% (п=59) Больные с ФВ ЛЖ >35%(п=49)

г Р г Р г Р

ФКХСН 0,47 0,000 0,48 0,000 0,46 0,001

Стадия ХСН 0,66 0,000 0,73 0,000 0,6 0,000

Результаты инструментальных и лабораторных исследований и уровень Г^-проМНН у больных с ХСН

У всех больных, выявлены те или иные изменения ЭКГ. Уровень ]Я-проМНП был достоверно выше у больных, имеющих нарушения проводимости по ножкам пучка Гиса на ЭКГ (р=0,019), что составило в среднем 2241 [1512;3250] фмоль/мл по сравнению с 1588 [954;2559] фмоль/мл для лиц без нарушений проводимости. Уровни №-проМНП достоверно коррелировали с наличием фибрилляции предсердий (г=0,35, р=0,012) и полной блокады левой ножки пучка Гиса (г=0,42, р-0,002) на ЭКГ у больных с ФВ ЛЖ > 35%.

При ЭхоКГ у больных с ХСН и ФВ ЛЖ < 35% достоверно выше были КДР ЛЖ, объемы ЛЖ и предсердий (р<0,05) (табл. 9).

Таблица 9

Показатели ЭхоКГ у больных с ХСН при госпитализации

Показатель Больные с ФВ ЛЖ< 35% (п=59) Больные с ФВЛЖ> 35% (п=49) Р

КДР ЛЖ, см (М±ш) 6Д±0,6 5,29±0,1 <0,001

КДО ЛЖ, мл (М±т) 196,7±9,1 118,9±13,1 <0,001

КСО ЛЖ, мл (М±т) 121,9±11,6 66,9±8,8 <0,001

ФВ ЛЖ, % (Шт) 28,7±0,68 48,7±1,2 ------

Толщина МЖП, см (М±т) 1,1±0,03 1,2±0,03 0,015

Толщина задней стенки ЛЖ, см (М±т) 1,1±0,02 1,2±0,02 0,048

Увеличение ПЖ абс.(%) 29 (49,2%) 14 (28%) 0,037

ЛП,см (Шт) 4,47±0,08 4,38±0,1 нд

ЛП,мл (М±т) 108±4,5 96,9±4,8 0,039

Правое предсердие, мл (М±т) 85,7±3,65 77,2±4,16 0,038

Нарушения локальной сократимости абс.(%) 46 (78%) 30 (60%) 0,008

Вараженное ремоделирование абс.(%) 43 (73%) 15 (30%) <0,001

Митральная регургитация ст. (М±ш) 2,28±0,1 1,9±0,1 0,01

Трикуспидальная регургитация ст. (М±т) 1,62±0,13 1,48±0,14 НД

Легочная гипертензия мм.рт.ст. (М±т) 41,2±3,4 30,71±4,7 0,049

У больных с ФВ ЛЖ > 35% достоверно меньше были средние степени митральной регургитадии и легочной гипертензии, частота выявления выраженного ремоделирования ЛЖ и увеличения ПЖ, при этом толщина стенок ЛЖ была больше (р<0,05). По результатам регрессионного анализа уровень №-проМНП у больных ХСН достоверно коррелируют с показателем ФВ ЛЖ независимо от пола, возраста, сопутствующей патологии и основной причины ХСН (г=-0,573, р=0,0001) (рис.3).

10000,0-

с

г

8000,0-

С

0 г

■еС 6000,0-

1

г

0 а

4000,0Л X

01 о

§. гооо.о->.

0,0-

Выявлена взаимосвязь уровня пептида и КДР ЛЖ (г=0,36, р=0,0001), КДО ЛЖ (1=0,35, р=0,002), обьема и размера ЛП(г=0,3, р=0,003), обьема правого предсердия (г=0,4, р=0,0001) наличия выраженного ремоделирования полости ЛЖ (г=0,3, р=0,001), нарушений сократимости преимущественно по передней стенке ЛЖ (г=0,37, р=0,005), степени выраженности легочной гипертензии (г=0,47, р=0,0001), митральной (г=0,33, р=0,0001) и трикуспидальной (г=0,35, р=0,0001) регургитации.

Уровень Ы-проМТ-Щ также коррелирует с наличием венозного застоя (г=0,4, р=0,0001), гидроторакса (г=0,35, р=0,0001), пневмонии (г=0,25, р=0,005) на рентгенограмме у больных с ХСН.

По результатам логистического регрессионного анализа с уровнями пептида выше 1775 фмоль/мл были ассоциированы ФВ ЛЖ менее 35% (ОШ=2,9, 95% ДИ 1,87-4,59, р=0,0001), выраженное

=-0,57 р=0,0001

о I

о о О ■

"Г-20,0

40,0

ФВ ЛЖ %

1

50,0

I

60,0

70.0

Рис. 3. Зависимость

уровней М-проМНП от ФВ ЛЖ у больных с ХСН

ремоделирование ЛЖ (0111=4,03, 95% ДИ 1,11-14,7, р=0,002), увеличение ПЖ (0111=1,87, 95% ДИ 1,17-3.0, р=0,004) при ЭхоКГ, признаки задержки жидкости по малому кругу кровообращения (0111=1,б, 95% ДИ 1,24-2,02, р=0,0001), венозный застой (0111=2,4, 95% ДИ 1,47-3,82, р=0,0001), гидроторакс (0111=3Д9, 95% ДИ 1,3-7,9, р=0,001) на рентгенограмме, желудочковые нарушения ритма сердца (0111=1,7, 95% ДИ 0,945-2,94, р=0,04), нарушения проводимости (0111=1,62, 95%ДИ 1,43-1,88, р=0,012) на ЭКГ (рис. 4).

Отношение шансов

10 Q5 МО I_21 I 31_L

ФВ ЛЖ менее 35% ОШ=2,9 95% ДИ 1,87-4,59

Выраженное ремоделирование ЛЖ 0ш=4,03 95% ДИ 1,11-14,7

Увеличение ПЖ ОШ-1,87 95% ДИ 1,17-3.0

Признаки задержки жидкости по

малому кругу кровообращения 0Ш=1,6 95% ДИ 1,24-2,02

Венозный застой ОШ=2,4 95% ДИ 1,47-3,82

Гидроторакс ОШ=3,19 95% ДИ 1,3-7,9

Желудочковые нарушения ритма сердца ОШ=1,7 95% ДИ 0,945-2,94

Нарушения проводимости ОШ=1,62 95% ДИ 1,43-1,88

Снижение риска Увеличение риска

Рис. 4. Факторы, связанные с повышением уровня N-проМНП у

больных с ХСН

При анализе результатов лабораторных исследований только уровни креатинина, мочевины, активность печеночных ферментов и агрегация тромбоцитов достоверно различались в группах по ФВ ЛЖ. Оценка результатов инструментальных и лабораторных исследований производилась дополнительно в группах больных, разделенных по медиане уровня N-проМНП, которая составила 1775 фмоль/мл.

Уровни пептида выше медианы были ассоциированы со снижением ФВ ЛЖ, увеличением КДР ЛЖ и объема ЛП, более высокой частотой выявления выраженного ремоделирования ЛЖ, желудочковых нарушений ритма сердца, венозного застоя, пневмония, гидроторакса (табл. 10).

Таблица 10

Результаты исследований у больных с ХСН_

N-проМНП N-проМНП

Показатель > 1775 фмоль/мл < 1775 фмоль/мл Р

(N=54) (N=54)

ФВ ЛЖ, % 30 [25; 35] 43,5 [35; 551 0,0001

КДР ЛЖ, см 6,3 [5,2; 6,8] 5,3[4,8; 5,91 0,0001

ЛП,мл 100 [84; 1291 88 [75; 1041 0,009

Выраженное ремоделярование ЛЖ, абс.(%) 37(68%) 21(39%) 0,004

Желудочковые нарушения ритма сердца, абс.(%) 18 (33%) 9 (17%) 0,037

Венозный застой, абс.(%) 35 (65%) 14 (26%) 0,0001

Пневмония, абс.(%) 9 (17%) 1(2%) 0,016

Гидроторакс, абс.(°/о) 18(33%) 4 (7%) 0,001

Креатинин, мкмоль/л 110 [92; 137] 88[75; 1071 0,0001

Мочевина 10[7; 13] 7,9 [6,4; 91 0,009

Общий белок 66Г60; 71] 57[38; 721 0,03

ACT 24[18; 321 20[16; 231 0,01

Белок мочи 76[68; 82] 99[68; 821 0,018

У больных с уровнем N-npoMHII>1775 фмоль/мл выявлялись достоверно более высокие уровни креатинина, мочевины, ACT крови, белка мочи в сочетании со снижением общего белка крови и в частности альбумина.

Лекарственная терапия и уровни N-проМНП у больных с ХСН

В период госпитализации самой назначаемой группой препаратов являлись диуретики: фуросемид получали 86,4% больных с ФВ ЛЖ < 35% и 63,3% - с ФВ ЛЖ >35 (р=0,009), гипотиазид в 5,1% и 28,6% случаев, соответственно. Дозы основных препаратов, применявшихся при лечении больных с ХСН, достоверно не различались. При распределении назначений лекарственных средств по критерию медианы уровня N-проМНП выявлено, что больные с N-npoMHn>1775 фмоль/мл достоверно чаще получали петлевые диуретики, Р-адреноблокаторы, препараты для лечения анемии.

У больных, получавших ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента и антагонисты рецепторов к ангиотензину П, не было выявлено достоверных отличий по уровням пептида (табл. 11).

Таблица 11

Особенности назначений лекарственных средств больным с ХСН

Показатель N-проМНП >1775 фмоль/мл (N=54) N-проМНП < 1775 фмоль/мл (N=54) Р

Петлевые диуретики 48 (89%) 34(63%) 0,003

В-адреноблокаторы 50(92%) 42(77%) 0,04

Препараты для леч, анемии 8(15%) 1(2%) 0,013

Клиническое течение и исходы у больных с ХСН и различной ФВ ЛЖ в зависимости от уровня N-проМНП

Из 108 пациентов, включенных в исследование, в период госпитализации и последующие 12 месяцев в группе с ФВ ЛЖ < 35% умерло 20 (34%) больных, с более высокой ФВ ЛЖ - 8(16%) больных. Кумулятивная выживаемость больных с ФВ ЛЖ<35% составила в среднем 9,48[8,34;10,62] месяцев по сравнению с 11,03[10,23;11,84] месяцев у больных с ФВ ЛЖ >35% (р=0,032).0тмечен достоверно больший процент умерших больных в группе с уровнями N-проМНП выше медианы: 43% по сравнению с 8% с более низким уровнем гормона (р=0,0001), в том числе вследствие декомпенсации ХСН (р=0,003). В группе с ФВ ЛЖ >35% уровень пептида выше медианы был только у 20% умерших больных, у них же наблюдался и наиболее высокий процент летальности-50% (рис. 5).

1,0-

О 0,8-

S ф

я ffi S

* Мл со

к (в

X 0,4-

ш s

I-

к

>. 0,22 $

_Ы-проМНП<1775 фмоль/мл (п=39)

N-npoMHfl>1775 фмоль/мл (п=10)

р=0,0001

рис. 5

г 0,0

"Г

4,0 В,0 в,0 10,0 12,0

Месяцы наблюдения

"Г в,о

~Г 10,0

О

5 0,8—

М-проМНП<1775 фмоль/мл(п=15)

0,6-

Ы-проМНП>1775 фмоль/мл (п=44)

р-0,049

рис. 6

0,0-

0,0

2,0

10,0

12,0

Месяцы наблюдения

Рис. 5,6. Кривые выживаемости Каплана-Майера у больных с ФВ ЛЖ>35% (5) и ФВ ЛЖ < 35% (6) в зависимости от уровня Ы-проМНП

У больных с ФВ ЛЖ < 35% у 18 умерших больных уровень Ы-проМНП был значительно выше медианы, и только у 2 человек-ниже 1775фмоль/мл (рис. 6). Кумулятивная выживаемость больных с К-проМНП >1775 составила в среднем 8,57[7,3;9,86] месяцев по сравнению с 11,79 [11,52;12,07] месяцев у больных с уровнем пептида менее медианы как у всех больных (р=0,0001), так и в группах по ФВ ЛЖ (р<0,05).

У 42 (45,4%) больных было произведено определение Ы-проМНП повторно при выписке. У этих больных средний уровень №-проМНП составил 1210 [682;2164] фмоль/мл, что было достоверно ниже, чем при поступлении (р=0,001). У 13 (31%) больных уровень пептида значимо снизился после проведенного лечения, у 19 (45%) больных уровень К-проМНП оставался стабильным, либо изменения не были достоверными, а у 8 (19%) больных уровень пептида достоверно повышался, при этом у 4 больных отмечено значительное улучшение в выраженности симптомов ХСН при клиническом обследовании. Динамика уровня №проМНП достоверно коррелировала с ФК (г=0,49, р=0,001) и степенью тяжести ХСН (г=0,04, р=0,003). У больных с увеличением уровня пептида при выписке отмечалась тенденция к повышению ЧСС и ЧД, чаще выявлялся венозный застой на рентгенограмме, исходно определялся

более низкий уровень общего холестерина, альбумина и калия, а также более высокий уровень креатинина (р<0,05). При анализе лекарственной терапии в стационаре, количество пациентов, получавших ингибиторы ангиотензин-превращаюгцего фермента и антагонисты рецепторов к ангиотензину II, было одинаковым в группах по критерию динамики уровня 1М-проМНП. й-адреноблокаторы и петлевые мочегонные чаще получали пациенты из групп со снижением и стабилизацией уровня пептида при выписке (р<0,05). Кумулятивная выживаемость больных с повышением уровня пептида составила 8,3[1,2;11,4] месяцев по сравнению с 10,9[9,8;12,07] месяцев у лиц со стабильным уровнем М-проМНП и 12 месяцами у пациентов с снижением М-проМНП на фоне терапии (р=0,0001).

Показано, что уровень М-проМНП >1775 фмоль/мл в течении первых 3 дней госпитализации обладает чувствительностью 76% и специфичностью 79% для выявления больных с ФВ ЛЖ менее 35% (площадь под кривой 0,80, ДИ 95%, р=0,0001) и предсказательной точностью 67% для выделения больных с высоким риском смерти в указанной группе (рис.7). Сопоставление результатов определения К-проМНП и ЭхоКГ показало, что биохимическая методика имеет достоверные преимущества перед ультразвуковой в плане чувствительности и специфичности в предсказании смертности и декомпенсации ХСН, для Н-проМНП площадь под кривой составила 0,79 (р=0,0001), а для критерия ФВ ЛЖ -0,66 (р=0,009), при этом чувствительность Ы-проМНП составила 80%, а ФВ ЛЖ - 60% (рис..7).

7, диагональная линия-неинформативный метод

И-проМНИ первично

ФВ ЛЖ (зеркально)

И-проМИП повторно

Рис. 7. Кривая 1ЮС для определения вероятности исходов

Специфичность

Уровень пептида при выписке не является значимым предиктором смерти (площадь под ROC кривой 0,55) и повторной госпитализации в связи с сердечно-сосудистыми событиями (площадь под ROC кривой 0,51) в последующие 12 месяцев.

ВЫВОДЫ

1. У всех госпитализированных больных с клинически выраженной ХСН повышена секреция мозгового натрийуретического пептида, судя по уровню его N-концевого фрагмента (N-проМНП) в крови, взятой в течение первых трех дней госпитализации.

2. Степень повышения N-проМНП зависит от пола и возраста больных. Наиболее высокий уровень N-проМНП выявлен у больных с ХСН и ПИКС. Уровень N-проМНП прямо зависит от длительности ХСН, особенно у больных с ФВ ЛЖ > 35%. Содержание пептида в плазме закономерно повышается с увеличением ФК (г=0,47) и стадии ХСН (г=0,66), в особенности у больных ФВ ЛЖ < 35 (г=0,73).

3. Выявлена взаимосвязь между уровнем N-проМНП и систолической функцией ЛЖ (г=-0,59), а также другими структурно-морфометрическими ЭхоКГ параметрами (объемами камер сердца, локализацией нарушений сократимости, степенью митральной и трикуспидальной регургитации, высотой легочной гипертензии).

4. Выраженное ремоделирование ЛЖ, величина ФВ ЛЖ < 35%, увеличение ПЖ, признаки задержки жидкости по малому кругу кровообращения, гидроторакс, венозный застой, желудочковые нарушения ритма сердца, нарушения проводимости независимо связаны со значительным повышением уровня N-проМНП у больных с ХСН. Высокий уровень N-проМНП также был ассоциирован с повышением ACT крови, креатинина, мочевины, степенью протеинурии и снижением общего белка, в частности альбумина.

5. Среди больных, которым проводилось повторное определение уровня N-проМНП на момент выписки из стационара, у 76% лиц была достигнута стабилизация или снижение уровня пептида, а у 24% больных уровень N-проМНП значительно повышался, что ассоциировалось с более высокой степенью тяжести и ФК ХСН, высоким риском смерти. Больные, имевшие высокий уровень N-проМНП при поступлении с последующим снижением или стабилизацией достоверно чаще получали петлевые диуретики, В - адреноблокаторы и препараты для лечения анемии.

6. Уровень N-проМНП >1775фмоль/мл в течение первых 3 дней госпитализации обладает высокой чувствительностью (76%) и специфичностью (79%) для выявления больных с выраженной систолической дисфункцией ЛЖ, а также высокой предсказательной точностью (67%) у больных с высоким риском 1-годичной смертности независимо от ФВ ЛЖ. Уровень пептида при выписке и показатель ФВ ЛЖ не являются значимыми факторами 1-годичного прогноза.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Оценка секреции МНП с помощью определения уровня N-проМНП является дополнительным фактором, позволяющим объективизировать тяжесть и ФК ХСН, выделить категорию наиболее тяжелых пациентов с выраженной систолической дисфункцией ЛЖ.

2. Контроль уровня N-проМНП у больных с ХСН на различных этапах лечения может быть использован для оценки прогноза заболевания и оптимизации дальнейшей тактики лечения таких пациентов.

3. Использованная в работе методика определения N-проМНП опробована и стандартизирована для клинической лаборатории и может выполняться в условиях больниц и поликлиник.

Список публикаций по теме диссертации:

1. Бугримова М.А., Савина Н.М., Ваниева О.С., Сидоренко Б.А. Мозговой натрийуретический пептид как маркер и фактор прогноза при хронической сердечной недостаточности. — Кардиология.-2006.-№ 1.-С. 51-57.

2. Бугримова М.А., Преображенский Д.В., Савина Н.М., Иосава И.К., Куприянова О.Г., Сидоренко Б.А. Клиническое значение определения нейрогормонов у поншлых больных с хронической сердечной недостаточностью. - Материалы Российского Национального конгресса кардиологов.— Москва, 2006. - с. 58.

3. Савина Н.М., Байдина О.И., Гладких A.C., Бугримова М.А., Сидоренко Б.А. Особенности ХСН у женщин различных возрастных групп. - Материалы I Конгресса общества специалистов по сердечной недостаточности «Сердечная недостаточность 2006».- с. 36.

4. Савина Н.М., Гладких A.C., Макуха С.П., Бугримова М.А., Куприянова О.Г., Сидоренко Б.А. Особенности течения хроническойсердечной недостаточности у больных с повторными госпитализациями. - Материалы Российского Национального конгресса кардиологов. — Москва, 2006. - с. 324.

5. Савина Н.М., Байдина О.И., Гладких A.C., Макуха С.П., Бугримова М.А., Куприянова О.Г., Сидоренко Б.А. Клинические и гемодинамические особенности хронической сердечной недостаточности у женщин. - Материалы Российского Национального конгресса кардиологов. — Москва, 2006.- с. 324.

6. Бугримова М.А., Савина Н.М., Сидоренко Б.А. Мозговой натрийуретический пептид - современный нейрогуморальный маркер при ХСН. — Материалы научно-практической конференции «Актуальные вопросы клинической медицины». -Москва, 2006. - стр. 135—145.

7. Макуха С.П., Савина Н.М., Гладких A.C., Байдина О.И., Бугримова М.А., Сидоренко Б.А. Особенности хронической сердечной недостаточности у больных с сопутствующим сахарным диабетом 2 типа. - Материалы научно-практической конференции «Актуальные вопросы клинической медицины», -Москва, 2006. - стр. 229—234.

8. Бугримова М.А., Савина Н.М., Преображенский Д.В., Иосава И.К., Сидоренко Б.А. Клиническое значение определения нейрогормонов у пожилых больных, госпитализированных по поводу декомпенсации хронической сердечной недостаточности. - Материалы I Национального конгресса терапевтов— 2006.- с. 30—31.

9. Савина Н.М., Гладких A.C., Макуха С.П., Бугримова М.А., Куприянова О.Г., Сидоренко Б.А. Клинико-гемодинамические особенности хронической сердечной недостаточности у больных с повторными госпитализациями. -Материалы Российского Национального конгресса «Человек и лекарство» — 2006. - с. 447.

10. Сидоренко Б.А., Бугримова М.А., Патарая С.А., Преображенский Д.В., Вышинская И.Д., Махмутходжаев С. А. Есть ли различия в хронической сердечной недостаточности у женщин и мужчин пожилого и старческого возраста? - Материалы Российского Национального конгресса «Человек и лекарство» —2007. - с. 779.

11. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В., Патарая С.А., Бугримова М.А., Вышинская И.Д., Махмутходжаев С.А. Систолическая функция левого желудочка у больных с хронической сердечной недостаточностью. - Материалы Российского Национального конгресса «Человек и лекарство» —2007. - с. 779.

Подписано в печать 15.08.2007 г. Исполнено 15.08.2007 Печать трафаретная

Заказ № 624 Тираж: 100 экз.

Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш., 36 (495)975-78-56 www.autoreferat.ru

¿\j\JI

2007522423

Актуальность проблемы

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) является одной из ведущих проблем современной кардиологии [19, 204]. По данным эпидемиологических исследований распространенность ХСН в России достигает 5,5%, при этом 3,4 миллиона человек имеют терминальный, III-IV функциональный класс (ФК) заболевания соответственно критериям классификации Нью-Йоркской Ассоциации Сердца (NYHA) [1, 4]. Ежегодно декомпенсация ХСН становится причиной госпитализации в стационары, имеющие кардиологические отделения, почти каждого второго больного (49%), а диагноз ХСН выставляется у 92% госпитализированных в такие стационары больных [48, 180]. Средняя продолжительность жизни таких больных составляет 5 лет [96, 162]. Одногодичная смертность больных с клинически выраженной ХСН достигает 26-29%, что в России составляет от 880 до 986 тысяч больных [8].

При ведении таких пациентов необходима точная стратификация риска на базе определения прогностических параметров. Поскольку отрицательное прогностическое значение нарушения систолической функции сердца при ХСН не вызывает сомнений, благодаря широкому применению ЭхоКГ ключевым параметром оценки прогноза стало использование фракции выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ) [4, 10]. Последние годы при диагностике и оценке прогноза ХСН все шире стали использоваться различные по своей природе биохимические маркеры [44, 59, 116], среди которых, наибольший интерес вызывает изучение системы натрийуретических пептидов (НУП) [4, 15, 23, 146, 204]. НУП обозначается группа гормонов, которые обладают вазодилатирующими, симпатолитическими, натрий- и диуретическими, антипролиферативными свойствами и являются основной контррегулирующей системой при ХСН [17, 213,9].

В настоящее время выделено 4 НУП, которые обозначаются как предсердный НУП, мозговой НУП, НУП С-типа и Д-типа. Для клинических целей более других подходит мозговой натрийуретический пептид (МНП), который вырабатывается преимущественно в желудочках сердца и находится в прямой зависимости от состояния миокарда ЛЖ [73, 31, 142, 148, 208]. На практике судить об уровне МНП лучше всего по его N-концевому фрагменту (N-проМНП), который имеет высокий молекулярный вес, длительный период полувыведения, не подвергается воздействию эндопептидаз и у больных с ХСН присутствует в плазме в более высоких концентрациях, чем собственно МНП [91, 24].

В Национальных Рекомендациях ВНОК и ОССН по диагностике и лечению XGH определение МНП предложено в качестве «лабораторного теста» ХСН [11]. При этом предлагается использование этого теста преимущественно для исключения ХСН. Тест обладает исключительно высокой отрицательной прогностической ценностью [73, 36], хотя до настоящего времени отсутствуют единые критерии уровня пептида и стандартизация используемых лабораторных методик.

Таким образом, представляет интерес дальнейшее исследование уровня МНП у пациентов с ХСН, в зависимости от этиологии и продолжительности заболевания, включая больных с различной тяжестью СН и различной степенью нарушения систолической функции сердца. Весьма перспективным представляется использования МНП как маркера долгосрочного прогноза у больных с ХСН, показаний к терапии сердечной недостаточности и мониторинга ее эффективности.

Цель исследования

Изучить уровень мозгового натрийуретического пептида в плазме крови при различном состоянии систолической функции миокарда ЛЖ у больных с ХСН в зависимости от этиологии, длительности заболевания, функционального статуса и характера проводимой терапии.

Задачи исследования

1. Оценить секрецию мозгового натрийуретического пептида у больных с клинически выраженной ХСН, путем определения N-проМНП в течение первых трех дней госпитализации.

2. Исследовать и сравнить уровни N-проМНП в зависимости от возраста, пола, длительности, этиологии, ФК и степени тяжести ХСН.

3. Изучить связь между уровнем N-проМНП и структурно-морфометрическим состоянием ЛЖ при его систолической дисфункции у больных с ХСН.

4. Выявить клинико-функциональные предикторы значительного повышения уровня N-проМНП у больных с ХСН.

5. Проследить основные тенденции колебания уровня N-проМНП в динамике терапии ХСН.

6. Оценить чувствительность, специфичность, диагностическую и прогностическую ценность определения уровня N-проМНП для выявления больных с выраженной систолической дисфункцией ЛЖ и высоким риском смерти на различных этапах терапии.

Научная новизна

В работе установлено повышение уровня МНП у больных с клинически выраженной ХСН. Изучена зависимость уровня N-проМНП от пола, возраста больных, этиологии, длительности заболевания с выделением групп больных, имеющих наиболее высокие уровни пептида. Определена высокая степень взаимосвязи уровня N-проМНП с ФК по NYHA и стадией ХСН по Н.Д. Стражеско и В.Х. Василенко. Установлена зависимость уровня пептида от степени нарушения систолической функции ЛЖ, структурных и объемных ЭхоКГ - параметров. Впервые выявлены клинико-инструментальные предикторы значительного повышения уровня пептида в исследованной группе. Впервые показано, что уровень N-проМНП при поступлении в стационар является более значимым фактором в оценке 1-годичного прогноза летального исхода и повторной сердечно - сосудистой госпитализации, чем определение ФВ ЛЖ и определение уровня N-проМНП при выписке из стационара.

Практическая значимость

Обоснована диагностическая значимость и высокая информативность определения уровня МНП у больных с клиническими признаками ХСН в течение первых трех суток от момента госпитализации. Опробована и стандартизирована методика определения N-проМНП в плазме крови. Показана целесообразность использования определения уровня N-проМНП для оценки тяжести ХСН, уточнения этиологии заболевания и последующего госпитального течения, с возможностью исключить внесердечные причины симптоматики. При этом выявление повышенных значений уровня N-проМНП может стать основанием для более углубленного обследования больных с целью ранней диагностики дйсфункции ЛЖ. Разработаны рекомендации по контролю уровня N-проМНП у больных с ХСН на различных этапах лечения для оценки прогноза заболевания и оптимизации дальнейшей тактики ведения таких пациентов.

Апробация диссертации состоялась на научной конференции кафедры кардиологии и общей терапии ФГУ УНМЦ УД Президента РФ с участием врачей Центральной клинической больницы с поликлиникой УД Президента РФ 1 июня 2007 г.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 11 научных работ. Материалы диссертации представлены на 14-м и 15-м Российских национальных конгрессах «Человек и лекарство» (Москва, 2006, 2007), 1-ом Национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2006), Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2006), Ежегодной Всероссийской конференции ОССН (Москва, 2006).

выводы

1. У всех госпитализированных больных с клинически выраженной ХСН повышена секреция мозгового натрийуретического пептида, судя по уровню его N-концевого фрагмента (N-проМНП) в крови, взятой в течение первых трех дней госпитализации.

2. Степень повышения N-проМНП зависит от пола и возраста больных. Наиболее высокий уровень N-проМНП выявлен у больных с ХСН и ПИКС. Уровень N-проМНП прямо зависит от длительности ХСН, особенно у больных с ФВ ЛЯС > 35%. Содержание пептида в плазме закономерно повышается с увеличением ФК (г=0,47) и стадии ХСН (г=0,66), в особенности у больных с ФВ JDK < 35 (г=0,73).

3. Выявлена взаимосвязь между уровнем N-проМНП и систолической функцией ЛЖ (г=-0,59), а также другими структурно-морфометрическими ЭхоКГ параметрами (объемами камер сердца, локализацией нарушений сократимости, степенью митральной и трикуспидальной регургитации, высотой легочной гипертензии).

4. Выраженное ремоделирование ЛЖ, величина ФВ ЛЖ < 35%, увеличение ПЖ, признаки задержки жидкости по малому кругу кровообращения, гидроторакс, венозный застой, желудочковые нарушения ритма сердца, нарушения проводимости независимо связаны со значительным повышением уровня N-проМНП у больных с ХСН. Высокий уровень N-проМНП также был ассоциирован с повышением ACT крови, креатинина,, мочевины, степенью протеинурии и снижением общего белка, в частности альбумина.

5. Среди больных, которым проводилось повторное определение уровня N-проМНП на момент выписки из стационара, у 76% лиц была достигнута стабилизация или снижение уровня пептида, а у 24% больных уровень N-проМНП значительно повышался, что ассоциировалось с более высокой степенью тяжести и ФК ХСН, высоким риском смерти. Больные, имевшие высокий уровень N-проМНП при поступлении с последующим снижением или стабилизацией достоверно чаще получали петлевые диуретики, бета - адреноблокаторы и препараты для лечения анемии. 6. Уровень N-проМНП > 1775фмоль/мл в течение первых 3 дней госпитализации обладает высокой чувствительностью 76% и специфичностью 79% для выявления больных с выраженной систолической дисфункцией ЛЖ, а также высокой предсказательной точностью (67%) у больных с высоким риском 1-годичной смертности независимо от ФВ ЛЖ. Уровень пептида при выписке и показатель ФВ ЛЖ не являются значимыми факторами 1 -годичного прогноза.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Оценка секреции МНП с помощью определения уровня N-проМНП является дополнительным фактором, позволяющим объективизировать тяжесть и ФК ХСН, выделить категорию наиболее тяжелых пациентов с выраженной систолической дисфункцией ЛЖ.

2. Контроль уровня N-проМНП у больных с ХСН на различных этапах лечения может быть использован для оценки прогноза заболевания и оптимизации дальнейшей тактики лечения таких пациентов.

3. Использованная в работе методика определения N-проМНП опробована и стандартизирована для клинической лаборатории и может выполняться в условиях больниц и поликлиник.