Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Клиническое значение оценки роли дисфункции эндотелия в патогенезе диабетической ангиопатии

На правах рукописи

РЕЗНИКОВА Елена Александровна

КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ОЦЕНКИ РОЛИ ДИСФУНКЦИИ ЭНДОТЕЛИЯ В ПАТОГЕНЕЗЕ ДИАБЕТИЧЕСКОЙ АНГИОПАТИИ

14.01.04. Внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискаиие ученой степени кандидата медицинских наук

Волгоград — 2014

18 сен гт

005552487

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор

Бабаева Аида Руфатовна.

Официальные оппоненты: Теблоев Константин Иналович, доктор

медицинских наук, профессор ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России, кафедра госпитальной терапии № 2, заведующий кафедрой;

Левитан Болеслав Наумович, доктор медицинских наук, профессор ГБОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия» Минздрава России, кафедра факультетской терапии и профессиональных болезней с курсом последипломного образования, заведующий кафедрой.

Ведущая организация: Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Саратовский государственный медицинский университет им. В.И.Разумовского» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Защита состоится^ г. в_час. на заседании дис-

сертационного совета Д 208.^08.08 при ГБОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет» Минздрава России по адресу: 400131, Волгоград, пл. Павших Борцов, 1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке и на сайте организации (www.volgmed.ni) ГБОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет» Минздрава России.

Автореферат разослан 2014 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

Магницкая Ольга Валерьевна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы н степень ее разработанности. Проблема сахарного диабета (СД) во всем мире не теряет актуальности. По заключению экспертов, ВОЗ СД отнесен к числу социально значимых заболеваний и представляет собой серьезную популяционную угрозу. В настоящее время последствия СД и вызванных им осложнений выходят на первый план среди важнейших проблем мирового здравоохранения [Дедов И.И., Аме-тов A.A., Галстян Г.Р., 2011]. В течение первого десятилетия XXI в. число больных СД возросло со 170 млн до 366 млн человек [Маслова О.В., Сунцов Ю.И., 2011]. Общее число больных СД в России увеличилось на 1,09 млн человек [Дедов И.И., Шестакова М.В., 2011].

Результаты проведенных многоцентровых клинических исследований DSST, UKPDS, ADVANCE показывают, что частота развития поздних осложнений достоверно связана с качеством компенсации СД, однако большинство пациентов не достигают индивидуальных терапевтических целей [Дедов И.И., Шестакова М.В., 2006]. Таким образом, создаются благоприятные условия для формирования сосудистых осложнений СД, определяющих продолжительность и качество жизни пациентов [Donelly R., 2000].

В последние годы ведется активное изучение различных функциональных и структурных изменений, развивающихся в сосудах разного калибра в условиях хронической гипергликемии. Доказано, что гликозили-рование гликозамин-гликанов основного вещества соединительной ткани вызывает вначале нарушение проницаемости базальной мембраны сосудов, а в дальнейшем - структурные повреждения сосудистой стенки [Бабаева А.Р., Каменева Е.А., 2008]. Изменение цитокинового статуса у пациентов с СД подтверждает участие хронического воспаления и иммунопатологических реакций в патогенезе диабетической ангиопатии (ДАП) [Altinova А.Е., Yetkin I., 2008; Безбородова Т.А., 2012].

Одним из важнейших механизмов прогрессирования тяжелой органной патологии, в том числе ИБС, АГ, сердечной недостаточности, ЦВБ, СД считают нарушение функции эндотелия сосудов [Бувальцев В.И., 2001; Davignon J., 2004; Воробьева E.H., 2007; Долгов A.M., 2013]. Начальные структурные и функциональные изменения сосудов происходят задолго до формирования клинических признаков ангиопатии [Маянская С.Д., 2004; Satchell S.C., 2008]. Однако закономерности формирования дисфункции эндотелия (ДЭ), роль отдельных маркеров в развитии ДАП и их прогностическая ценность для оценки вероятности неблагоприятного сосудистого сценария остаются недостаточно изученными.

Цели и задачи исследования. Целью настоящего исследования является оценка роли эндотелиальной дисфункции в развитии ДАП, а также

повышение качества ранней диагностики сосудистых осложнений СД путем разработки и апробации в клинической практике метода количественного определения циркулирующих маркеров ДЭ (эндотелина-1, фактора фон Виллебранда (ффВ), эндотелиальной синтазы оксида азота (е-ЫОБ)). Для достижения цели исследования сформулированы следующие задачи:

1. Анализ различных вариантов ДАП у пациентов с СД в зависимости от типа диабета, длительности заболевания и степени гликемическо-го контроля.

2. Определение содержания эндотелина-1, ффВ и е-ГЧОБ в крови пациентов с СД, сравнительный анализ полученных результатов с показателями контрольных групп здоровых лиц и пациентов с АГ.

3. Изучение особенностей изменения уровней эндотелина -1, ффВ и е-ИОБ у пациентов с различными типом и длительностью СД, степенью гликемического контроля, характером сахароснижающей терапии, наличием ДАП и ее клиническим вариантом.

4. Оценка взаимосвязи уровней циркулирующих маркеров ДЭ с общепринятыми клиническими и лабораторными показателями, отражающими развитие ДАП.

5. Анализ диагностической информативности определения уровней эндотелина-1, ффВ и е-МОБ в крови пациентов с СД с целью повышения точности диагностики ДАП и выявления доклинических стадий ДАП.

Научная новизна. Впервые с целью объективизации и раннего выявления ДАП проведено количественное определение комплекса циркулирующих маркеров ДЭ в сыворотке крови у пациентов с СД в сравнении с больными АГ и здоровыми лицами. Впервые установлено, что уровни вазоконстрикторного фактора эндотелина-1 и тромбогенного ффВ значительно повышены, а уровень е-ЫОБ снижен в сыворотке крови у пациентов с СД по сравнению с группой здоровых лиц, а также пациентами с АГ. Впервые выявлены достоверные различия по частоте и выраженности ДЭ у пациентов с сосудистыми осложнениями СД в сравнении со здоровыми лицами и пациентами с АГ. Впервые проведен анализ и установлена зависимость повышения уровней эндотелина-1, ффВ и снижения уровня е-ЫОБ от длительности СД, уровня гликемического контроля, клинического варианта, тяжести и распространенности ДАП.

Впервые установлено, что нарушение эндотелиального статуса у пациентов с СД усугубляется с увеличением длительности заболевания, максимальные значения эндотелина-1 и ффВ зафиксированы у больных с длительным течением СД (более 15 лет). Впервые показано, что неудовлетворительный гликемический контроль в наибольшей степени влияет на уровень эндотелина-1 у пациентов с СД 1 -го и 2-го типа, что позволяет рассматривать этот показатель как дополнительный критерий оценки эф-

фективности терапевтической стратегии. Методом корреляционного анализа выявлена достоверная взаимосвязь уровня эндотелина-1 с показателем качества контроля углеводного обмена Нв А 1с. Впервые показана взаимосвязь между уровнем ффВ и показателем скорости клубочковой фильтрации (СКФ) как свидетельство активации тромбогенного потенциала в локальных микроциркуляторных бассейнах, в частности сосудах почек.

Впервые на основании проведенного ЛОС-анализа доказана высокая информативность метода лабораторной диагностики ДАП на ранних стадиях путем определения количественного содержания уровней циркулирующих маркеров ДЭ эндотелина -1, ффВ и е-МОБ в сыворотке крови пациентов с СД и обоснована целесообразность его применения в клинической практике.

Методология исследования. Теоретический этап исследования включал анализ данных отечественных и зарубежных литературных источников, посвященных проблеме роли сосудистого эндотелия и особенностей ДЭ в патогенезе ангиопатии различного происхождения, в том числе у пациентов с СД. На этапе научного наблюдения выявлены особенности формирования различных видов ДАП у пациентов с СД 1-го и 2-го типа. Экспериментальный этап исследования включал определение уровней циркулирующих маркеров ДЭ методом твердофазного иммуно-ферментного анализа в сыворотке крови пациентов в группах наблюдения. Выводы сделаны на основании результатов, полученных в ходе наблюдения и эксперимента и обработанных современными методами медицинской статистики.

Теоретическая и практическая значимость работы. В результате исследования установлена патогенетическая роль ДЭ в развитии различных клинических вариантов ДАП. Разработан новый диагностический метод, позволяющий оценить вероятность наличия сосудистых осложнений СД на основании определения циркулирующих маркеров ДЭ в крови. Развитие диабетической ретинопатии (ДР) и диабетической полинейропатии (ДП) можно прогнозировать при уровне эндотелина-1 выше 1,78 фмоль/ мл, диабетической нефропатии (ДН) при уровне эндотелина-1 выше 1,81 фмоль/мл. Поражение крупных сосудов достоверно связано с повышением эндотелина-1 выше 1,78 фмоль/мл, уровня ффВ выше 5,37 ед/мл и снижением уровня е-ЫОБ менее 266,0 пг/мл.

Разработанный метод внедрен и используется на практике в ГУЗ «Клиническая больница № 4», ГУЗ «Клиническая больница скорой медицинской помощи № 7», ГУЗ «Клиническая больница № 11» г. Волгограда.

Положения, выносимые на защиту:

1. Патогенетический механизм развития сосудистых осложнений у пациентов с СД 1-го и 2-го типа тесно связан с нарушением функции эндо-

телия, объективной характеристикой которого служат повышение уровней эндотелина-1, ффВ, снижение уровня e-NOS, превышающие аналогичные показатели у пациентов с СД без признаков ДАП, АГ и у здоровых лиц.

2. Повышение уровней эндотелина-1, ффВ и снижение содержания e-NOS главным образом зависят от наличия, тяжести и распространенности поражения сосудистого русла, длительности СД, качества компенсации углеводного обмена.

3. Наиболее значительное изменение уровней эндотелина-1, ффВ и e-NOS имело место при сочетании манифестных форм диабетической микро- и макроангиопатии, что подтверждает патогенетическое значение ДЭ в развитии сосудистых осложнений СД.

4. Степень выраженности ДЭ коррелирует с наличием общепринятых факторов сердечно-сосудистого риска: избыточной массой тела, высоким уровнем Нв Ale, гиперхолестеринемией, гиперкоагуляцией, АГ.

5. Диагностическая эффективность определения маркеров ДЭ, по данным ROC-анализа, составила 62-63%, что дает основание рекомендовать их использование с целью диагностики ДАП.

Степень достоверности и апробация результатов. Достоверность результатов исследования подтверждается использованием достаточного числа наблюдений в однородных по клинико-демографическим характеристикам группах (основной, сравнения и контроля), применением современных методов лабораторной и инструментальной диагностики и статистической обработки данных. Результаты работы были представлены на VIII Международной научно-практической конференции «Внезапная смерть: от оценки риска к профилактике» (Санкт-Петербург, 2012 г.), V Всероссийском форуме «Вопросы неотложной кардиологии» (Москва, 2012 г.), IV ежегодной научно-практической конференции молодых ученых и специалистов ФГБУ «Федеральный центр сердца, крови и эндокринологии им. В.А. Алмазова» (Санкт-Петербург, 2012 г.), Международном образовательном форуме «Российские дни сердца» (Москва, 2013 г.).

По теме диссертации опубликовано 12 научных работ, отражающих основное содержание исследования. В изданиях, рекомендованных ВАК для опубликования материалов диссертационных исследований, опубликованы 2 статьи.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Объем материала и методы исследования (глава 2)

Исследование выполнено на базе кафедры факультетской терапии ВолгГМУ (зав. кафедрой - д-р мед. наук, профессор А.Р. Бабаева). В исследование были включены 124 пациента с СД 1-го и 2-го типа, 30 паци-

ентов с АГ и 30 условно здоровых доноров. Все пациенты были включены в исследование в соответствии со стандартами вСР с оформлением информированного согласия на участие в исследовании.

В группу пациентов с СД вошли 51 мужчина и 73 женщины в возрасте от 18 до 79 лет, средний возраст которых составил 53,4±14,1 года, с продолжительностью заболевания от впервые выявленного диабета до 37 лет, в среднем 10,0±8,3 года. Группа пациентов с СД 1 типа представлена 31 пациентом, из них 23 мужчины (74,2%) и 8 женщин (25,8%). Средний возраст пациентов в данной подгруппе составил 34,2±9,9 года. Длительность заболевания составила от впервые выявленного СД до 37 лет, в среднем 11,4± 10,3 года. У большинства пациентов данной группы (83,9%) были выявлены различные варианты поражения сосудистого русла с преобладанием микроангиопатии (67,7%). Группа пациентов с СД 2-го типа была представлена 93 пациентами, из них 28 мужчин (30,1%) и 65 женщин (69,9%) в возрасте от 30 до 79 лет, средний возраст больных составлял 59,7 ± 8,4 года. Длительность заболевания варьировалась от впервые выявленного СД до 30 лет, в среднем 9,5±7,5 года.

У большинства пациентов с СД 2-го типа (92,5%) на момент включения в исследование имели место различные варианты ДАП, лишь небольшое число лиц этой группы (7,5%) не имело признаков ангиопатии. Большая часть пациентов имела сочетанное поражение микро- и макроцирку-ляторного русла, изолированно макроангиопатии встречались несколько чаще (79,6%), чем микроангиопатии.

Для участия в исследовании были отобраны 30 пациентов с эссенци-альной АГ, из них 12 мужчин (40%) и 18 женщин (60%) в возрасте от 34 до 70 лет, в среднем 56,1 ±8,1 года. Длительность заболевания варьировалась от 3 до 20 лет, в среднем составляя 7,3 ± 4,1 года. Большей части (83,3%) пациентов была установлена 2-я стадия гипертонической болезни, 1-я и 3-я стадии АГ - у 6,7% и 10,0% пациентов соответственно. На момент включения в исследование все больные получали адекватную гипотензивную терапию, показатели гемодинамики были стабилизированы на уровне «целевых» значений АД.

В контрольную группу были включены относительно здоровые доноры отделения переливания крови ГУЗ «Клиническая больница № 4» в количестве 32 человек, из них мужчин - 20 человек (62,5%) и 12 женщин (37,5%) в возрасте от 35 до 59 лет. Средний возраст лиц в контрольной группе составил 50,3 ± 4,8 года.

Всем участникам исследования проводилось определение уровня эндо-телина-1, ффВ и е-1Ч08 в сыворотке крови методом твердофазного имму-ноферментного анализа с использованием стандартных наборов для количественного определения производства компании «ВютеШса» (Австрия),

Technozym® vWF:Ag ELISA производства фирмы «Technoclone» (Австрия), компании «R&D Systems» (UK). Построение калибровочной кривой осуществлялось по значениям оптической плотности раствора в лунках (ось ординат). В качестве контролен использовались растворы с заданной концентрацией. Используя калибровочную кривую, в дальнейшем определяли концентрацию эндотелина-1, ффВ и e-NOS (глава 3).

Статистическая обработка результатов исследования проводилась с использованием непараметрических методов. Достоверность различий оценивали при помощи U-критерия Манна-Уитни, различия частот оценивали по критерию х2- Различия считали достоверными при доверительном интервале р<0,05. Корреляционный анализ проводили по методу Spearman. При достоверности р<0,05 и R<0,03 взаимосвязь параметров считали слабой, при р<0,05 и R<0,06 взаимосвязь расценивали как сильную.

Сравнительный анализ диагностической эффективности определения уровней циркулирующих маркеров ДЭ у пациентов с различными видами ДАП проведен с использованием функции построения ROC-кривых пакета статистической программы SPSS 10.0. Прогностическую силу теста определяли по показателю AUC (Area Under the Curve). Интервальные значения AUC для оценки качества теста: 0,9 - 1,0 - «великолепное», 0,8 - 0,9 - «отличное», 0,7 - 0,8 - «очень хорошее», 0,6 - 0,7 - «хорошее». Референсное значение показателя для диагностики ДАП, соответствующее наилучшему соотношению чувствительности и специфичности, было определено как точка на ROC-кривой, расположенная ближе всего к левому верхнему углу и рассчитанная как Ц0, j= ^/(1 - специфичность)2 + (1 - чувствительность) .

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

По основным гендерно-возрастным характеристикам исследуемые группы были сравнимы между собой. Возрастные отличия пациентов с СД 1-го типа в сравнении с пациентами с СД 2-го типа, группами АГ и контроля объясняются эпидемиологическими характеристиками изучаемой патологии. Полученные данные представлены в табл. 1.

Таблица 1

Гендерно-возрастная характеристика сравниваемых групп

Группа Сахарный диабет Артериальная гипертензия Контрольная группа

СД 1-го типа СД 2-го типа Всего

Возраст, лет 34,2±9,9* 59,7±8,4 53,4±14,1 56,1±8,1 50,3±4,8

Количество мужчин, N 23 28 51 12 20

Окончание табл. 1

Группа Сахарный диабет Артериальная гипертензия Контрольная группа

СД 1-го типа СД 2-го типа Всего

Отн. число мужчин, % 74,2 30,1 41,1 40 62,5

Количество женщин, N 8 65 73 18 12

Отн. число женщин, % ' 25,8 69,9 58,9 60 37,5

Примечание. * - р<0,05.

Различные виды ДАП были диагностированы у 107 больных с СД (86,2%). Структура сосудистых осложнений у пациентов основной группы представлена в табл. 2.

Таблица 2

Клинические варианты ангиопатнн у пациентов с СД

Осложнение СД 1-го типа СД 2-го типа

Кол-во пациентов, N Кол-во пациентов, N

ДН 1, стадия МАУ 10 38,4 14 16,2

ДН 2, стадия протеи-нурии 11 42,3 41 47,6

ДН 3, стадия ХПН - - 5 5,4

ДР 1, 16 61,5 27 31,3

ДР, 2-я стадия 6 23,07 17 19,7

ДР, 3-я стадия 4 15,3 9 10,4

ИБС 2 7,6 61 70,9

ЦВБ 1 3,8 20 23,2

ДАНК 5 19,2 19 22,09

Без ДАП 5 16,1%" 7 7,5% "

Примечания: * - от числа лиц, имеющих признаки ангиопатии; " - от общего числа больных.

Наиболее распространенным микрососудистым осложнением была ДН различных стадий - изолированная либо в сочетании с ДР. Наиболее часто у больных с СД 1-го типа и с СД 2-го типа обнаруживалась ДН в

стадии протеинурии (у 42,3 и 47,6% больных соответственно). Большинство пациентов с ДН имели сохранную функцию почек, за исключением небольшой части пациентов с СД 2-го типа (5,4%). Наиболее распространенным вариантом макроангиопатии у пациентов с СД 2-го типа являлось поражение коронарного русла в виде различных форм ИБС (70,9%), проявления ЦВБ и ДАНК имели приблизительно равное число больных (23,2 и 22,09% соответственно). Преобладание пациентов с различными формами макроангиопатии в группе лиц с СД 2-го типа по сравнению с таковым при СД 1-го типа могло быть связано с отягощенным преморбид-ным статусом лиц старшей возрастной группы, наличием метаболического синдрома, ожирения, АГ и других факторов кардиоваскулярного риска.

Частота выявления различных видов ДАП нарастала с увеличением длительности заболевания, составляя 58,3% в группе пациентов с длительностью СД не более 5 лет, 93,1% - при длительности СД от 5 до 10 лет. Длительное течение СД всегда сопровождалось развитием ДАП. Неудовлетворительное качество компенсации углеводного обмена также было ассоциировано с увеличением относительного числа больных, имевших признаки ДЭ. При уровне Нв Ale менее 7% признаки нарушения эндоте-лиального статуса обнаружены нами у 75,9% пациентов. Ухудшение гли-кемического контроля приводит к увеличению частоты выявления признаков ДЭ (84,2% - при уровне Нв Ale от 7 до 9% и 96,2% - при уровне Нв Ale более 9%).

В ходе проведенного исследования мы попытались дать количественную характеристику наличия и выраженности нарушений эндотелиаль-ного статуса у пациентов с СД в отсутствии и при различных видах ДАП (глава 4).

Вначале нами были определены базальные уровни эндотелина-1, ффВ и e-NOS в общей группе больных СД, включавшей СД 1-го и 2-го типа, в группе сравнения - пациентов с АГ, имеющих признаки ангиопатии «недиабетического» происхождения, и в группе относительно здоровых доноров. Максимальное повышение уровней эндотелина-1 и ффВ отмечено в группе пациентов с СД, достоверно превышающее аналогичные показатели в группе здоровых лиц в 3-5 раз. У больных с АГ показатели также достоверно превышали таковые в группе контроля, однако были существенно ниже, чем при СД. Снижение уровня e-NOS у пациентов с СД достоверно отличалось от показателей как в группе больных с АГ, так и у здоровых лиц. Таким образом, развитие ДЭ характерно для пациентов, имеющих ангиопатии как «диабетического», так и «недиабетического» гене-за, однако именно при СД нарушение эндотелиального статуса наиболее выражено. Полученные данные представлены в табл. 3.

Таблица 3

Содержание циркулирующих маркеров ДЭ в крови пациентов с СД, АГ и контрольной группы

Ме (межквартидьный интервал)

Группа Эндотелии-1, фмоль/мл ффВ, ед/мл е-ЫСЯ, пг/мл

СД 1,83 (1,33; 2,48)' 5,38(2,78; 8,51)' 243,5(174,0; 307,5)'

АГ 1,24 (0,91; 2,21)" 2,73(0,38; 5,11)" 295,5(206,5;367,5)"

Контроль 0,53 (0,16; 0,72) 0,31 (0,17; 1,01) 381,0(279,0;427,75)

Примечания: ' - р<0,05 в сравнении с группами АГ и контроля;

" - р<0,05 в сравнении пациентов с АГ и контрольной группы; и-критерий.

На основании показателей в группах сравнения и контроля мы рассчитали нормальные референсные значения содержания исследуемых маркеров, которые для эндотелина-1 составили 0,66 фмоль/мл, для ффВ -1,07 ед/мл и для е-МОБ - 338,0 пг/мл. Пограничные референсные значения, характерные для СД, составили 1,28 фмоль/мл для эндотелина-1, 5,02 ед/мл - для ффВ и для е-ИОБ - 282,0 пг/мл. Затем мы сравнили количество пациентов, имеющих признаки ДЭ в группах больных с СД, АГ и среди здоровых лиц. Наиболее часто превышение пограничного рефе-ренсного значения эндотелина-1 (выше 1,28 фмоль/мл) отмечено в основной группе (76,6%), повышенные уровни данного показателя у пациентов с АГ (43,3%) и здоровых лиц (6,7%) были зафиксированы достоверно реже.

Максимальная частота повышения уровня ффВ (выше 5,02 ед/мл) отмечалась также у пациентов с СД (61,2%), в группах больных с АГ и здоровых лиц аналогичный показатель был достоверно ниже (23,3 и 6,7% соответственно). Снижение уровня е-ТЮБ (ниже 282пг/мл) было наиболее характерным для пациентов с СД (65,3%). Отличия от группы больных с АГ и здоровых лиц носили достоверный характер. Полученные данные представлены в табл. 4.

Таблица 4

Количество лиц, имеющих повышенные уровни эндотелина-1, ффВ и е-ГЮв в группах СД, АГ и контроля

Группа Эндотелин-1 >1,28 фмоль/мл ффВ >5,02 ед/мл е-ШБ >282,0 пг/мл

N % N % N %

СД 95 76,6 ± 3,8'" 77 62,1 ±4,3"' 81 65,3 ± 4,2' "

АГ 13 43,3 ±9, Г 7 23,3 ± 7,7* 11 36,7 ± 8,7

Контроль 2 6,7 ± 4,5 2 6,7 ± 4,5 8 26,7 ±8,1

Примечания: р<0,05 СД в сравнении с группой контроля; " - р<0,05 СД в сравнении с группой АГ;

* - р<0.05 АГ в сравнении с группой контроля; для всех - х2-критерий.

Таким образом, для пациентов с поражением сосудистого русла различной этиологии характерны повышение уровней эндотелина-1 и ффВ и снижение уровня е-ЫОБ. Максимальное изменение уровней циркулирующих маркеров ДЭ так же, как и количество лиц, имеющих признаки эн-дотелиального дисбаланса, отмечено нами в основной группе пациентов с СД, достоверно превышающее аналогичные показатели в контрольной группе и группе сравнения.

Уровни циркулирующих маркеров ДЭ были изучены у пациентов с СД в зависимости от длительности заболевания. Нарушение эндотели-ального профиля у пациентов с различной длительностью СД усугубляется с увеличением стажа заболевания. Длительное течение заболевания сопровождается достоверным увеличением уровней эндотелина-1 с 1,48 фмоль/мл на начальном этапе (не более 5 лет) до 2,17 фмоль/мл у пациентов с продолжительностью СД более 15 лет. Аналогичным образом происходит изменение уровня ффВ, концентрация которого от 4,5 ед/ мл в начальном периоде заболевания возрастает до 6,65 ед/ мл в группе пациентов с диабетическим анамнезом более 15 лет. Снижение уровня е-Ш8 было характерно для любого периода заболевания. Полученные данные представлены в табл. 5.

Таблица 5

Содержание циркулирующих маркеров ДЭ у лиц с СД в зависимости от длительности заболевания

Ме (межквартильный интервал)

Показатель 0-5 лет, N=36 5-10 лет, N=29 10-15 лет, N=22 Более 15 лет, N=37

Эндотелии-1, фмоль/мл 1,48(0,99; 1,87) 1,8(1,28;3,22) 1,75(1,23;2,44) 2,17(1,69;3,38)*

ффВ, ед/мл 4,5(1,83;6,38) 5,36(2,61;8,65) 5,38(4,72;10,2) 6,65(5,18; 11,45)*

е-ШБ, пг/ мл 243,0(162;305) 250,0(205;332) 232,0(113;303) 256,0(198;307)

Примечание. * - р<0,05 в сравнении с первым значением в ряду; и-критерий.

Нами отмечено, что неудовлетворительный гликемический контроль в наибольшей степени влияет на уровень эндотелина-1, причем данный показатель в группе с «неудовлетворительным» контролем превышает аналогичный и в группе достигших «целевого» уровня Нв А1с, и в группе с «промежуточными» значениями Нв А1с. Таким образом, повышение уровня эндотелина-1 в настоящем исследовании является критерием недостаточного или неудовлетворительного гликемического контроля. Полученные данные представлены в табл. 6.

Таблица 6

Уровень циркулирующих маркеров эндотелиальной дисфункции у пациентов с СД в зависимости от качества контроля углеводного обмена

Ме (межквартильный интервал)

Показатель Нв А|с<7%, N=19 Нв А1с 7-9%, N=52 Нв А,с>9%, N=53

Эндотелии-1, фмоль/мл 1,59(0,68; 2,04) 1,68 (1,21; 2,17) 2,3(1,60; 3,72)*

ффВ, ед/мл 5,03 (2,49; 8,65) 5,36 (2,43; 9,23) 6,44 (4,05; 9,93)

e-NOS, пг/мл 240,0(159,0;308,0) 264,0(205,0;322,0) 232,0(115,5;292,5)

Примечание. * - р<0.05 в сравнении с предшествующей группой и первым значением в ряду; 1)-критерий.

Нами была проанализирована частота обнаружения повышенных уровней эндотелина-1, ффВ и снижения уровня e-NOS в крови пациентов с СД в зависимости от наличия и сочетания общепринятых факторов сердечнососудистого риска: избыточной массы тела и ожирения, дислипидемии, гиперкоагуляции (увеличение ПТИ и снижение MHO), АГ и повышения уровня Нв Ale. Установлено, что количество пациентов с СД, имеющих признаки нарушения эндотелиального баланса, нарастает с увеличением количества факторов сердечно-сосудистого риска. Наиболее часто превышение референсных значений циркулирующих маркеров ДЭ отмечено нами в группе пациентов, имеющих 4 и более факторов риска, отличия от группы лиц с минимальным набором факторов риска имели достоверный характер. Полученные данные представлены в табл. 7.

Таблица 7

Частота обнаружения ДЭ у пациентов с СД в зависимости от наличия факторов сердечно-сосудистого риска, %

Показатель 1-2 ФР, N=25 3 ФР, N=37 4-5 ФР, N=62

Эндотелии-1 64,0, N=16 70,2, N=26* 83,8, N=52*

ффВ 56,0, N=14 59,4, N=22 64,5, N=40*

e-NOS 44,0, N=11 64,8, N=24* 72,5, N=45*

Примечание. * - р<0,05 в сравнении с первым значением в ряду; Х2-критерий.

При анализе зависимости изменения уровней циркулирующих маркеров ДЭ от вида сахароснижающей терапии нами выявлены значимые различия эндотелиального статуса у пациентов, получавших метформин, в сравнении с больными, получавшими другие виды сахароснижающей терапии. Выявленная закономерность может быть обусловлена как положи-

тельным влиянием самого препарата на функцию эндотелия, так и особенностями его назначения преимущественно в дебюте СД у пациентов без выраженных сосудистых осложнений. Максимальное повышение эн-дотелина-1 и ффВ, а также снижение е-МОЗ имели место в группе пациентов, получавших инсулин, что может быть связано с наиболее длительным течением СД и наличием манифестных форм ДАП у данной категории пациентов. Полученные данные представлены в табл. 8.

Таблица 8

Содержание циркулирующих маркеров ДЭ у пациентов с СД 1-го и 2-го типа в зависимости от характера сахароснижающей терапии

Показатель СД 1-го типа СД 2-го типа

Метформин Комбинация ПССП Инсулин+ + ПССП Инсулин

Энд-1 1,59 (1,21;2,17) 1,37* (0,98; 1,76) 1,79 (1,02;2,26) 1,77 (1,59;2,50) 2,05 " (1,56;3,36)

ффВ 2,94 (1,85;6,61) 4,48* (2,23;5,61) 5,02 (2,59;7,21) 5,42 (5,03;12,9) 6,23 " (4,74;9,91)

е-ШБ 283,0 (232,0;335,0) 278,0 (167,0;308,0) 264,0 (158,0;320,0) 273,0 (158,0;345,0) 220,0 " (170,0;265,5)

Примечания: * - р<0,05 в сравнении с последующими в ряду; и-критерий;

" - р<0,05 в сравнении со вторым значением в ряду; и-критерий.

Наиболее важной задачей исследования было изучение уровней циркулирующих маркеров ДЭ в крови пациентов с СД в зависимости от наличия и характера сосудистых осложнений. Превышение уровней эндо-телина-1 и ффВ в группе пациентов с СД, имеющих ДАП, носило достоверный характер в сравнении с пациентами без ДАП, больными АГ и здоровыми людьми (табл. 9). Максимальный уровень эндотелина-1 отмечен нами у лиц с ДР (2,0 фмоль/мл) и ДП (1,99 фмоль/мл). Уровень ффВ был также достоверно повышен при всех вариантах ДАП, причем наибольшее значение (6,74 ед/мл) отмечено в группе пациентов, имеющих признаки поражения крупных сосудов.

Таблица 9

Уровень циркулирующих маркеров ДЭ у пациентов с СД в зависимости от наличия и характера ДАП

Группа Энд-1, фмоль/мл ффВ, ед/мл е-МОЭ, пг/мл

Все ДАП, N=107 1,85(1,48; 2,54)* 5,38 (2,94; 9,87)* 240,0(174,0;306,0)

ДР, N=74 2,0 (1,56; 3,15)* 5,74 (2,94; 8,95)* 233,5(174,0;303,0)

ДН, N=80 1,91 (1,59; 3,09)* 5,74 (4,05; 9,89)* 240,0(174,0;306,0)

ДП, N=93 1,99(1,59; 3,09)* 5,58 (2,94; 9,94)* 235,0(174,0;306,0)

Окончание табл. 9

Группа Энд-1, фмоль/мл ффВ, ед/мл е-ЫОБ, пг/мл

ДМАП, N=69 1,91 (1,59; 3,35)* 6,74(5,03; 10,2)* 226,0( 127,0;271,5)*

Без ДАП, N=17 1,33(1,03; 1,82) 4,11 (2,1; 6,33) 273,0(189,0;335,0)

АГ, N=30 1,24 (0,91; 2,21) 2,73 (0,38; 5,09) 295,5(206,5;367,5)

Контроль,N=30 0,53 (0,16; 0,72) 0,31 (0,17; 1,01) 381,0(279,0;427,7)

Примечание. * - р<0,05 в сравнении с группой больных СД без ДАП, АГ и контрольной группой.

Нами был проведен сравнительный анализ количества пациентов, имеющих измененный уровень циркулирующих маркеров ДЭ в условиях наличия различных видов ДАП и в их отсутствии, в сравнении с группой больных, страдающих АГ. Полученные данные представлены на рис. 1.

Все ДАП ДР ДН ДП ДМАП Без ДАП АГ

■эндотелин-1 иффВ Ое-МОБ

Рис. 1. Частота изменения уровней циркулирующих маркеров ДЭ при различных видах ДАП: х - р <0,05 - «Все ДАП» в сравнении с «Без ДАП» и АГ; V - р <0,05 в сравнении с группой пациентов с АГ; * - р <0,05 в сравнении с «Без ДАП» и АГ. все - х2-критерий

Как следует из представленных в диаграмме данных, количество пациентов с СД, имеющих повышенный уровень эндотелина-1 и ффВ, а также пониженный уровень е^ЫОБ, достоверно выше при наличии любого из видов ДАП. Таким образом, наличие эндотелиального дисбаланса патогенетически связано с развитием и прогрессированием сосудистых осложнений СД.

Установлено, что нарастание уровня эндотелина-1 происходит по мере прогрессирования микрососудистых осложнений СД. Что касается ффВ, максимальное повышение уровня этого маркера отмечено у пациентов с СД на промежуточных стадиях развития микрососудистых осложнений (препролиферативной стадии ДР и ДН в стадии микроальбуминурии). В то же время нами обнаружено достоверное снижение этого показателя на поздних стадиях ДР и ДН, что подтверждает наибольшую выраженность эндотелиального дисбаланса на этапе функциональных и ранних структурных изменений в сосудах.

Характерно, что в группе больных с СД в отсутствии ДАП изменения исследуемых показателей отличались от аналогичных в группе пациентов с АГ, что может свидетельствовать об активации эндотелия и развитии ДЭ на ранних, доклинических, стадиях повреждения сосудов при СД. Полученные данные проиллюстрированы на рис. 2.

х

Й л

Все ДАП Без ДАП АГ Контроль

■ эндотелин-1 ОффВ Пе-ЫОБ

Рис. 2. Сравнительная частота обнаружения маркеров ДЭ при ДАП: х - р<0,05 в сравнении с группами «Без ДАП», АГ и контроля; V — р<0,05 в сравнении с группами АГ и контроля; * - р<0,05 в сравнении с группой контроля, все - х2-критерий.

Корреляционный анализ выявил достоверные взаимосвязи уровня эн-дотелина-1 с показателем качества контроля углеводного обмена Нв А1 (11=0,519), что согласуется с литературными данными о повреждающем влиянии хронической гипергликемии на сосудистый эндотелий (глава 5). Выявленная достоверная положительная корреляция между уровнем ффВ и показателем СКФ свидетельствует об активации тромбогеиного потенциала в локальных микроциркуляторных бассейнах, в частности сосудах почек. Полученные данные представлены в табл. 10.

Таблица 10

Корреляционная взаимосвязь циркулирующих маркеров ДЭ с некоторыми общепринятыми лабораторными показателями у пациентов с СД, (И)

Показатель Энд-1 ффВ e-NOS

Энд- 1 1,000 0,464* -0,322*

ффВ 0,464* 1,000 -0,161

e-NOS -0,322* -0,161 1,000

Hb Ale 0,519' 0,066 -0,167

ПТИ 0,023 0,048 -0,030

Холестерин 0,104 0,137 -0,084

СКФ -0,172 0,215* 0,095

Примечание. R - коэффициент Спирмана, * - р <0,05.

Установлены достоверная положительная корреляция между уровнем эндотелина-1 и ффВ (R = 0,464) и достоверная отрицательная корреляция между эндотелином -1 и e-NOS (R = - 0,322). Особого внимания заслуживает тенденция к нарастанию силы корреляционных взаимосвязей циркулирующих маркеров ДЭ между собой, что отражает выраженность эндо-телиального дисбаланса у пациентов с СД по мере прогрессирования некоторых видов ДАП. Так, ранние стадии ДР характеризуются наиболее тесными статистически достоверными взаимосвязями e-NOS с эндотелином-1 и Нв Ale, что отражает активационный характер эндотелиального ответа на повреждающее воздействие гипергликемии. Прогрессирование ДР ассоциировано с усилением положительной корреляции между эндо-телином-1 и Нв Ale и появлением достоверной прямой взаимосвязи эндотелина- 1 с ффВ.

Для оценки эффективности определения каждого из исследуемых маркеров ДЭ (эндотелии-1, ффВ, e-NOS) с целью выявления риска развития, наличия, распространенности и тяжести ДАП нами был выполнен ROC-анализ (глава 6). Наиболее информативным и универсальным тестом для выявления ДАП по показателю AUC (Area Under the Curve) оказался эндотелии-1. При оптимальном пороговом значении 1,78 фмоль/мл предсказательная ценность положительного теста для диагностики ДР и ДП составила 71,8%, а для диагностики ДН и различных видов ДМАП - 83,3% при референсном значении 1,81 фмоль/мл; ффВ показал наибольшую эффективность в плане выявления ДН: при референсном значении 5,11 ед/мл предсказательная ценность положительного теста составила 72,0%, а отрицательного теста 53,0%. Максимальный показатель AUC был отмечен при построении ROC-кривой для ффВ по отношению к ДМАП: использование референсного значения 5,37 ед/мл дало предсказательную ценность поло-

жительного результата теста 70,3%. Определение е-МОБ оказалось наиболее эффективным для диагностики ДМАП. При референсном значении 266,0 пг/мл предсказательная ценность положительного результата теста составила 68,0%. Результаты представлены в табл. 11.

Таблица 11

Оценка эффективности определения уровней эндотелина-1, ффВ и €-N08 для диагностики различных видов ДАП

Осложнение Эндотелии-1, Аис ФФв.лис е-ШЯ, Аис

ДР 0,650* 0,559 0,567

ДН 0,644* 0,610* 0,531

ДП 0,721* 0,610 0,584

ДМАП 0,627* 0,721* 0,676*

Примечание. * - р < 0,05, АиС(Агеа 1Ыег Ле Сигуе).

Аналитические характеристики наиболее эффективных по результатам 110С-анализа тестов представлены в табл. 12.

Таблица 12

Аналитические характеристики определения уровней эндотелина-1, ффВ и е-РЮБ при ДАП

Показатель Энд-1 при ДР Энд-1 при ДН Энд-1 при ДП Энд-1 при ДМАП ффВ при дн ффВ при ДМАП е-ШЭ при ДМАП

ДЧ, % 61,3 62,5 60,4 63,2 67,5 66,1 72,0

ДС, % 63,26 65,9 66,6 60,7 52,2 66,07 58,9

а(1 + ) 46 50 55 43 54 45 49

Ь<г+) 18 15 11 22 21 19 23

с(1-) 29 30 36 25 26 23 19

сЩ-) 31 29 22 34 23 37 33

+ РУ, % 71,8 76,9 83,3 66,1 72,0 70,3 68,0

-РУ, % 48,3 50,8 62,06 42,3 53,0 38,3 36,5

ДЭф, % 62,09 63,7 62,09 62,09 62,0 66,1 66,1

Примечания: ДЧ - диагностическая чувствительность, ДС - диагностическая специфичность, а—истинно положительные, Ь—ложно положительные, с — истинно отрицательные, с1 - ложно отрицательные, + РУ — предсказательная ценность положительного результата, -РУ- предсказательная ценность отрицательного результата, ДЭф - диагностическая эффективность.

Таким образом, диагностическая эффективность всех описанных тестов определена нами в пределах 62-63%.

В заключении диссертации следует отметить, что результаты проведенного нами исследования свидетельствуют о клинической значимости оценки ДЭ у пациентов с СД и возможности определения уровней циркулирующих маркеров для ранней диагностики ДАП. Наличие эндотелиаль-ного дисбаланса свидетельствует о вовлечении сосудистого русла в порочный круг метаболических последствий гипергликемии, а также отражает тяжесть и степень распространенности процесса. Исследование циркулирующих маркеров ДЭ может применяться как метод оценки потенциального риска поражения сосудов различного калибра, так и с целью диагностики отдельных видов ДАП.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ ВЫВОДЫ

1. На момент включения в исследование большинство пациентов с СД имели признаки различных видов ДАП. В ходе стандартного клинического обследования сосудистые осложнения выявлены у 83,9% больных с СД 1 -го типа и у 92,5% больных с СД 2-го типа. Частота обнаружения ДАП оказалась выше у пациентов с длительным течением заболевания и неудовлетворительным гликемическим контролем.

2. У пациентов с СД установлено достоверное повышение уровня эн-дотелина-1 и ффВ по сравнению с контрольной группой здоровых лиц, больными с АГ и пациентами без ДАП. При наличии сосудистых осложнений СД повышенный уровень эндотелина-1 обнаружен у 79,4% больных, ффВ - у 65,4%, сниженный уровень е-ЫОБ - у 66,4% больных.

3. У пациентов с СД, не имеющих клинических признаков ДАП, также выявлен дисбаланс эндотелиальных факторов, достоверно более значимый, чем у больных с АГ и у здоровых лиц. Частота повышения уровней эндотелина-1 и ффВ, а также снижения уровня е-МОБ составила 52,9, 35,3 и 58,8% соответственно.

4. Установлена взаимосвязь ДЭ с длительностью СД и качеством контроля углеводного обмена. Наиболее значимое повышение уровня эндотелина-1 и ффВ ассоциировано с длительным течением СД. Критерием недостаточного или неудовлетворительного гликемического контроля является повышение уровня эндотелина-1.

5. Частота выявления ДЭ у пациентов с СД нарастает с увеличением количества факторов сердечно-сосудистого риска. При анализе зависимости исследуемых показателей от вида сахароснижающей терапии установлено, что уровень маркеров ДЭ у пациентов, получавших метформин, оказался достоверно ниже, чем при применении других видов терапии. В группе

пациентов, получавших инсулин в виде монотерапии либо комбинации с ПССП, степень эндотелиальнош дисбаланса была наиболее выраженной.

6. Изменение уровней циркулирующих маркеров ДЭ зависит от клинического варианта и стадии ДАП: наиболее выраженное повышение уровня эндотелина-1 отмечено в пролиферативной стадии ДР и ДН в стадии протеинуирии, в то время как максимальный уровень ффВ ассоциирован с микроальбуминурией и препролиферативной ДР. Манифестные формы ДП ассоциированы с высоким уровнем эндотелина-1.

7. Наиболее тесная корреляционная зависимость установлена между повышением уровня эндотелина-1 и интегральным показателем качества контроля углеводного обмена Нв Ale. Отмечено нарастание силы корреляционных взаимосвязей между уровнем эндотелина-1 и Нв А 1с по мере прогрессирования ДР, а также положительная корреляция между уровнем ффВ и СКФ.

8. Основанием для практического применения определения уровней циркулирующих маркеров ДЭ служат аналитические характеристики тестов, рассчитанные методом ROC-анализа. Диагностическая эффективность количественной оценки выраженности ДЭ в плане выявления основных видов ДАП составила более 60%, что квалифицируется как «хорошая».

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Оценка функционального состояния эндотелия путем определения уровней циркулирующих маркеров ДЭ (эндотелина-1, ффВ, e-NOS) может быть рекомендована как дополнительный метод обследования пациентов с СД для выявления начальных стадий ДАП.

2. Определение уровня эндотелина-1 методом твердофазного имму-ноферментного анализа может быть рекомендовано в качестве скрининга развития основных вариантов ДАП. Превышение уровня эндотелина-1 более 1,81 фмоль/мл указывает на высокий риск поражения микро- и ма-крососудистого русла, а также развитие диабетической полинейропатии.

3. Наиболее устойчивый эндотелиальный дисбаланс ассоциирован с поражением крупных сосудов при СД. Уровень эндотелина-1 выше 1,78 фмоль/мл, ффВ - выше 5,37 ед/мл и снижение e-NOS менее 266,0 пг/мл характеризуют высокую вероятность формирования диабетической ма-кроангиопатии.

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

Одним из возможных направлений следует считать выявление наиболее эффективных лабораторных маркеров раннего поражения сосудистого русла путем сравнения их диагностической эффективности в условиях реальной клинической практики.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

Работы в изданиях, рекомендованных ВАК

1. Маркеры повреждения сосудистой стенки в ранней диагностике сердечно-сосудистой патологии / A.A. Тарасов, Е.А. Резникова, O.A. Захарьина, М.А. Гордеева, А.Р. Бабаева//Вестник ВолгГМУ-2014. -№ 1(49). -С. 135-139.

2. Диагностическое использование новых патогенетических маркеров поражения сосудистой стенки у больных сахарным диабетом / Т.А. Без-бородова, A.A. Тарасов, Е.А. Резникова, И.В. Лекарева, O.A. Захарьина, А.Р. Бабаева // Цитокины и воспаление. - 2014. -№ 1 (13).- С. 28-33.

Другие работы по теме диссертации

3. Анализ структуры поздних осложнений и степени компенсации сахарного диабета 2-го типа / Е.А. Резникова, И.В. Лекарева, А.Р. Бабаева // Бюллетень Волгоградского научного центра РАМН. - 2009. - № 9. -С. 40-41.

4. Повышенный уровень эндотелина-1 как показатель неблагоприятного течения ишемической болезни сердца / A.A. Тарасов, О.И. Бочкарё-ва, Е.А. Резникова, А.Р. Бабаева // Бюллетень ФЦСК им. В.А. Алмазова. Приложение 2. - 2012, сент. - С. 24.

5. Фактор фон Виллебранда как маркер дисфункции эндотелия при ишемической болезни сердца и ее отсутствии при высоком сердечнососудистом риске / Е.А. Резникова, A.A. Тарасов, О.И. Бочкарёва, А.Р. Бабаева// Бюллетень ФЦСК им. В.А. Алмазова. Приложение 2.—2012, сент. -С. 20-21.

6. Сравнительное исследование сывороточного уровня эндотелиаль-ной синтазы оксида азота при ишемической болезни сердца / A.A. Тарасов, Е.А. Резникова, О.И. Бочкарёва, А.Р. Бабаева // Бюллетень ФЦСК им. В.А. Алмазова. Приложение 2.-2012, сент. - С. 24-25.

7. Фактор фон Виллебранда как маркер дисфункции эндотелия при ишемической болезни сердца и при сахарном диабете / A.A. Тарасов, Е.А. Резникова, Т.С. Сквиренко // Бюллетень ФЦСК им. В.А. Алмазова. Приложение 2. - 2012, март. - С. 28-29.

8. Эндотелии-1 как показатель эндотелиальной дисфункции при ишемической болезни сердца и при сахарном диабете / A.A. Тарасов, Е.А. Резникова, Т.С. Сквиренко // Бюллетень ФЦСК им. В.А. Алмазова. Приложение 2,- 2012, март. - С. 29-30.

9. О взаимосвязи маркеров аутоиммунного воспаления, уровней фактора фон Виллебранда и эндотелина-1 при ишемической болезни сердца

и при сахарном диабете // A.A. Тарасов, Т.С. Сквиренко, Е.А. Резникова // БюллетеньФЦСК им. В.А. Алмазова. Приложение2.-2012, март.-С. 30.

10. Содержание биохимических маркеров аутоиммунного воспаления и фактора фон Виллебранда у лиц с высоким сердечно-сосудистым риском / Е.А. Резникова, О.И. Бочкарёва, A.A. Тарасов // Российский кардиологический журнал.-2013.-№2- С. 102.

11. Сравнительная оценка содержания биохимических маркеров аутоиммунного воспаления и эндотелина-1 у лиц с высоким сердечно-сосудистым риском / О.И. Бочкарёва, A.A. Тарасов, Е.А. Резникова // Российский кардиологический журнал. -2013. -№ 2,-С. 29-30.

12. Биохимические маркеры эндотелиальной дисфункции и иммунного воспаления у больных высокого сердечно-сосудистого риска без ассоциированных клинических состояний /A.A. Тарасов, Е.А. Резникова, А.Р. Бабаева // Российский кардиологический журнал. -2013. -№ 2,- С. 117-118.

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ

- артериальная гипертензля

- диабетическая ангиопатия

- диабетическая макроангиопатия

- диабетическая нефропатия

- диабетическая полинейропатия

- диабетическая ретинопатия

- дисфункция эндотелия

- эндотелиальная синтаза оксида азота

- ишемическая болезнь сердца

- липопротеиды низкой плотности

- микроальбуминурия

- гликозилированный гемоглобин

- сахарный диабет

- скорость клубочковой фильтрации

- фактор фон Виллебранда

- хроническая почечная недостаточность

- цереброваскулярная болезнь

- диагностическая чувствительность

- диагностическая специфичность

- пероральные сахароснижающие препараты

- предсказательная ценность положительного теста

- предсказательная ценность отрицательного теста

- диагностическая эффективность

АГ ДАЛ ДМАП ДН

дп ДР

дэ

e-NOS

ИБС

ЛПНП

МАУ

НвА1с

СД

СКФ

ффВ

хпн

ЦВБ

ДЧ

ДС

пссп

пцп

пцо

ДЭф

РЕЗНИКОВА Елена Александровна

КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ОЦЕНКИ РОЛИ ДИСФУНКЦИИ ЭНДОТЕЛИЯ В ПАТОГЕНЕЗЕ ДИАБЕТИЧЕСКОЙ АНГИОПАТИИ

14.01.04. Внутренние болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Подписано к печати 11.08.14. Формат 60x84/16. Бум. офс. Гарнитура Times. Уч.-изд. л. 1,0. Тираж 100 экз. Заказ

Волгоградский государственный медицинский университет 400131. Волгоград, пл. Павших Борцов. 1