Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Клиническое значение недифференцированной дисплазии соединительной ткани

На правах рукописи

КЛЕМЕНОВ Алексей Викторович

i

КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ НЕДИФФЕРЕНЦИРОВАННОЙ ДИСПЛАЗИИ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ

14.00.05 - внутренние болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва, 2005

Работа выполнена в Военно-медицинском институте Федеральной службы безопасности Российской Федерации

Научный консультант:

доктор медицинских наук, профессор Алексеева Ольга Поликарповна

Официальные оппоненты:

академик РАМН, доктор медицинских наук, профессор Мартынов Анатолий Иванович

академик РАМН, доктор медицинских наук, профессор Палеев Николай Романович

доктор медицинских наук Чернов Сергей Александрович

Ведущая организация:

Российский государственный медицинский университет

Защита диссертации состоится «~30у> /via/rrhti-. 2005 г. в Jjj_ часов на заседании диссертационного совета Д 215.008.01 при Главном военном клиническом госпитале имени академика H.H. Бурденко (105229, Москва, Госпитальная пл., д.З).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Главного военного клинического госпиталя имени академика H.H. Бурденко

Автореферат разослан «Ядъ^&^а&ря 200&г.

Ученый секретарь диссертационного совета:

кандидат медицинских наук, доцент Александров A.C.

2006-42374

ытъъ

1

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Дисплазия соединительной ткани - группа генетически гетерогенных и клинически полиморфных патологических состояний, объединенных нарушением формирования соединительной ткани в эмбриональном и постнатальном периодах. Сложность морфологии и функции соединительной ткани предопределяет широкий клинический диапазон данной аномалии: от дифференцированных генных синдромов (Марфана, Элерса-Данлоса) до многочисленных недифференцированных вариантов.

Общепринятыми клиническими проявлениями недифференцированной дисплазии соединительной ткани являются первичный пролапс митрального клапана и аномально расположенные хорды желудочков сердца, трахеобронхиальная дискинезия и гипермобильность суставов, деформация желчного пузыря и висце-роптоз.

Несмотря на высокую распространенность в популяции и тяжесть возможных последствий, недифференцированная дисплазия соединительной ткани зачастую выпадает из сферы внимания практических врачей. Отчасти это обусловлено тем, что многие разделы указанной проблемы нуждаются в серьезной научной проработке:

1) с точки зрения своевременной диагностики дисплазии соединительной ткани очевидна необходимость дальнейшего изучения внешних фенотипических маркеров данного состояния;

2) из числа висцеральных проявлений недифференцированной дисплазии соединительной ткани относительно неплохо изучены лишь изменения сердечно-сосудистой системы, однако генерализованный дефект соединительной ткани предполагает полиорганную симптоматику и стимулирует поиск иных изменений, клиническое значение которых может оказаться не менее существенным, чем поражение сердца;

3) наличие недифференцированной дисплазии соединительной ткани, очевидно, не может не оказывать влияния на

РОС НАЦИОНАЛЬНАЯ| КНБЛИОТЕКА |

особенности течения заболеваний внутренних органов, однако клиническое своеобразие такого сочетания в достаточной мере не изучено;

4) не разработаны подходы к патогенетической терапии недифференцированной дисплазии соединительной ткани, ее присутствие игнорируются при определении программы индивидуального лечения заболеваний внутренних органов. Осведомленность о многообразии симптоматики недифференцированной дисплазии соединительной ткани, умение взглянуть на многие распространенные патологические состояния через призму врожденной "слабости" соединительной ткани представляются важными, поскольку такой системный подход нацеливает на целенаправленный поиск иных клинических проявлений данной патологии и вооружает новыми возможностями ее патогенетического лечения.

Таким образом, недифференцированная дисплазия соединительной ткани как клиническая проблема изучена недостаточно, хотя ее актуальность не вызывает сомнения.

Цель исследования

На основе изучения клинического полиморфизма врожденной "слабости" соединительной ткани и ее влияния на особенности течения коморбидных состояний разработать и научно обосновать новые подходы к диагностике и лечению недифференцированной дисплазии соединительной ткани.

Задачи исследования

1. На примере первичного пролапса митрального клапана изучить некоторые клинические закономерности недифференцированной дисплазии соединительной ткани, включая диагностическую информативность различных внешних фенотипических маркеров "слабости" соединительной ткани у лиц разного пола и возраста.

2. Установить причины диагностических ошибок при первичном пролапсе митрального клапана.

3. Изучить характер и распространенность фенотипических маркеров дисплазии соединительной ткани у больных с недостаточностью баугиниевой заслонки.

4. Исследовать клинические и патогенетические особенности бронхиальной астмы, протекающей на фоне недостаточности баугиниевой заслонки.

5. Изучить особенности течения инфаркта миокарда у больных с фенотипическими признаками недифференцированной дис-плазии соединительной ткани.

6. Исследовать особенности течения беременности и родов и гомеостаза магния у женщин с недифференцированной диспла-зией соединительной ткани.

Научная новизна полученных результатов

Результаты исследования расширяют представления о клинических проявлениях врожденной "слабости" соединительной ткани, ее влиянии на особенности течения внутренней патологии, способствуют совершенствованию диагностики недифференцированной дисплазии соединительной ткани и открывают новые пути лечения ее проявлений.

Научную новизну имеет выделение количественного и качественного диапазона диагностических критериев недифференцированной дисплазии соединительной ткани. Изучена распространенность внешних фенотипических маркеров "слабости" соединительной ткани у лиц разного пола и возраста. Показано, что недооценка указанных маркеров выступает распространенной причиной диагностических ошибок при первичном пролапсе митрального клапана. В качестве нового внешнего фенотипиче-ского маркера дисплазии соединительной ткани описан радиаль-но-лакунарный тип радужной оболочки глаза.

Принципиально новым является представление о первичной недостаточности баугиниевой заслонки как о висцеральном проявлении недифференцированной дисплазии соединительной ткани. Указанный подход позволил предложить новую патогенетическую классификацию илеоцекальной несостоятельности и отличный от существующих метод ее лечения с применением препаратов, влияющих на метаболизм соединительной ткани. Сведения о клиническом значении недостаточности баугиниевой заслонки дополнены описанием особенностей течения и патогенетических факторов бронхиальной астмы, коморбидной данной аномалии.

Представления о клинической роли врожденной "слабости" соединительной ткани развивают сведения о ее неблагоприятном влиянии на течение и исход ряда физиологических и патологических процессов; изучены отдельные патогенетические механизмы указанной закономерности. В частности, зафиксированы повышенная частота осложнений беременности и родов и дефицит магния у женщин с недифференцированной дисплазией соединительной ткани. Установлено, что инфаркт миокарда у лиц с фено-типическими признаками дисплазии соединительной ткани чаще осложняется формированием постинфарктных аневризм, отличается более низкими показателями сократительной способности миокарда и сопровождается снижением уровня адаптационных гормонов и более выраженными тревожно-депрессивными расстройствами. Впервые разработана методика реабилитации больных инфарктом миокарда, протекающим на фоне недифференцированной дисплазии соединительной ткани.

Научная новизна исследования защищена четырьмя патентами РФ на изобретения: № 2150110 "Способ диагностики первичной недостаточности баугиниезой заслонки" (в соавт. с В.Л.Мартыновым), № 2157104 "Способ диагностики дисплазии соединительной ткани", № 2187304 "Способ лечения первичной недостаточности баугиниевой заслонки", № 2202266 "Способ физической реабилитации больных инфарктом миокарда" (в соавт. с М.А.Шаленковой).

Практическое значение и внедрение полученных результатов

Полученные результаты свидетельствуют о целесообразности оценки фенотипических проявлений недифференцированной дисплазии соединительной ткани в практической деятельности врача, что значимо для прогнозирования характера течения заболеваний и оптимизации ведения больных.

Практическое значение имеют определение порога стигматизации, свидетельствующего о вероятности недифференцированной дисплазии соединительной ткани у индивидуума, и выделение наиболее информативных внешних фенотипических маркеров данной патологии для лиц разного пола и возраста. Предложен способ диагностики дисплазии соединительной ткани, основанный на выявлении радиально-лакунарного типа радужки.

Взгляд на первичную недостаточность баугиниевой заслонки как висцеральное проявление недифференцированной диспла-зии соединительной ткани обосновывает принципиально новые практические подходы к скринингу и патогенетическому лечению илеоцекальной недостаточности. Сведения о патогенетических механизмах бронхиальной обструкции при недостаточности баугиниевой заслонки важны для ведения больных бронхиальной астмой.

Отмеченный факт неблагоприятного течения ряда физиологических (беременность и роды) и патологических (инфаркт миокарда) процессов на фоне недифференцированной дисплазии соединительной ткани дает возможность формировать группы риска развития соответствующих осложнений по фенотипическим • признакам "слабости" соединительной ткани.

Предложение учитывать выраженность проявлений дисплазии соединительной ткани при определении класса тяжести инфаркта миокарда и выборе программы физической реабилитации значимо для оптимизации ведения коронарных больных. Своевременные диагностика и коррекция дефицита магния у беременных с фенотипическими признаками недифференцированной дисплазии соединительной ткани важны для профилактики у них акушерской и перинатальной патологии.

Результаты исследования нашли практическое применение в деятельности терапевтических отделений городских клинических больниц №№ 4, 5, 12, 28, 30, 33 г.Нижнего Новгорода, Нижегородского гарнизонного госпиталя, больницы Скорой медицинской помощи г.Дзержинска Нижегородской области. Материалы исследования используются в учебном процессе на кафедре внутренних болезней Военно-медицинского института ФСБ РФ.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

1. Новые фенотипические проявления недифференцированной дисплазии соединительной ткани (радиально-лакунарный тип радужки, первичная недостаточность баугиниевой заслонки).

2. Неблагоприятное влияние недифференцированной дисплазии соединительной ткани на течение физиологических и патологических процессов (беременность, бронхиальная астма, инфаркт миокарда).

Публикации и апробация результатов диссертации

По теме диссертации опубликованы 54 печатные работы, из них 17 статей в центральных журналах, рекомендуемых ВАК для публикаций материалов докторских диссертаций.

По материалам диссертационного исследования получено 4 патента РФ на изобретения.

Основные положения диссертации доложены на 4 международном конгрессе по сердечной недостаточности (Иерусалим, 1996), УШ всероссийском съезде дерматовенерологов (Москва, 2001), научных конференциях Военно-медицинского института (Нижний Новгород, 2000-2004), XI Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство" (Москва, 2004), Всероссийском научном форуме "Мать и дитя" (Москва, 2004).

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, литературного обзора, описания материалов и методов исследования, четырех глав собственных наблюдений, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы и приложения. Полный объем диссертации составляет 253, а глав собственных наблюдений -122 страницы. В диссертации цитируются 167 отечественных и 204 зарубежных литературных источника. Содержание диссертации иллюстрируют и дополняют 26 клинических примеров, 41 таблица, 5 диаграмм, 7 схем, 16 рисунков и 33 оригинальные фотографии.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ

Материал и методы исследования

Основу работы составили результаты комплексного обследования 608 человек, составивших основную группу и группу сравнения. В основную группу вошли 323 больных с различными клиническими проявлениями недифференцированной дисплазии соединительной ткани (ДСТ). В группу сравнения были включены 285 практически здоровых лиц и больных с различной патологией без признаков ДСТ (табл. 1).

Диагноз недифференцированной ДСТ устанавливался по совокупности внешних и висцеральных фенотипических признаков "слабости" соединительной ткани при исключении дифференцированных форм ДСТ: синдрома Марфана - по отсутствию подвывихов хрусталиков и дилатации восходящего отдела аорты, синдрома Элерса-Данлоса - по отсутствию выраженных кожных и сосудистых симптомов, несовершенного остеогенеза - по отсутствию множественных переломов костей. Прочие диагнозы были верифицированы на основании клинических, инструментальных и лабораторных данных согласно стандартам диагностики конкретных нозологических форм.

Для решения поставленных задач были использованы следующие методы исследования: анкетирование, антропометрия, иридобиомикроскопия, лабораторное исследование некоторых параметров крови, слюны и мочи, морфологическое исследование кожи, ультразвуковое исследование сердца, органов брюшной полости и почек, анализ вариабельности синусового ритма сердца, эндоскопическое и рентгенологическое исследование органов желудочно-кишечного тракта и ряд других.

Распространенность внешних фенотипических маркеров ДСТ оценивалась в процессе общего осмотра и антропометрии в соответствии с разработанной нами фенотипической картой. Всего во внимание принималось около 40 внешних фенотипических особенностей и стигм дисэмбриогенеза, сгруппированных по частям человеческого тела. В числе маркеров ДСТ выделялись астенический тип конституции, некоторые антропометрические осо-

Таблица 1

Состав основной группы и группы сравнения__

Группы обследованных Диагноз, количество обследованных лиц Всего

Основная группа Первичный ПМК, п=102 Первичная НБЗ, п=133 ИМ на фоне недифференцированной ДСТ, п=32 Беременность на фоне недифференцированной ДСТ, п=56 323

Группа сравнения Практически здоровые, п=123 СРК, п=80 ИМ у лиц без признаков ДСТ, п=37 Беременность у лиц без признаков ДСТ, п=45 285

Всего 225 213 69 101 608

бенности (высокий рост, гипотрофия, относительное преобладание длины конечностей), разнообразные аномалии строения скелета, связочного аппарата, глаз, кожи и ее придатков.

Изучение распространенности висцеральных фенотипиче-ских маркеров ДСТ осуществлялось в ходе ультразвукового исследования сердца, почек и органов брюшной полости, проводимых по общепринятым методикам на аппарате "SIM-5000 plus" (Росбиомедика, Россия-Италия). Эхокардиография выполнялась в В- и М-режимах с ультразвуковой допплерографией. За митральный пролапс принимали провисание одной или обеих створок митрального клапана во время систолы левого желудочка в полость левого предсердия не менее чем на 3 мм ниже уровня фиброзного кольца.

Оценка вариабельности ритма сердца проводилась с использованием методов временного и частотного анализа после предварительной обработки данных суточного ЭКГ-мониторирования на системе "Astrocard HS-2F" ("Медитек", Россия).

Изучение вегетативных нарушений проводили с использованием "Вопросника для выявления признаков вегетативных изменений", выраженность имеющихся жалоб оценивалась в баллах. Для исследования психического статуса пациентов использовались госпитальная шкала депрессии и тревоги и шкала трево-

ги Спилбергера, заполняемые пациентами. Полученные ответы выражались в баллах, по сумме которых судили о выраженности нарушений психического статуса.

Состояние желудочно-кишечного тракта изучалось в ходе эндоскопического и рентгенологического обследования. Эзофа-гогастродуоденоскопия выполнялась фиброгастроскопом "GIF-E" ("Olympus", Япония), эндоскопическое обследование толстого кишечника - с использованием фиброколоноскопа "LH-150P" ("Pentax", Япония) и ректороманоскопа "РЕ-ВС-3" (Россия). Эндоскопическое исследование проводилось по стандартным методикам после соответствующей подготовки больных. Ирригоско-пия выполнялась по методике Н.У.Шингера (1989) с введением бариевой взвеси лишь до печеночного угла и последующим пассивным заполнением проксимальных отделов. Рентгенологическим критерием недостаточности баугиниевой заслонки являлся заброс бариевой взвеси в тонкий кишечник при пассивном заполнении толстой кишки и/или после ее опорожнения при натужива-нии. По данным ирригоскопии выделялись три степени илеоце-кальной недостаточности: I - заброс контраста на одну петлю тонкого кишечника, II - на две-три петли, III - более трех петель.

Состояние микробиоценоза толстого кишечника оценивалось по данным бактериологического исследования копрокульту-ры, тонкого кишечника - непрямым методом по качественной реакции мочи на индикан. Идентификацию штаммов проводили с помощью коммерческих тест-систем ("Lachema", Чехия). Степень тяжести дисбактериоза кишечника определялась по классификации И.Б.Куваевой и К.С.Ладодо (1991). Для уточнения степени эндогенной интоксикации, сопряженной с кишечным дисбакте-риозом, проводилось определение средних молекул сыворотки крови методом прямой спектрофотометрии по методике Н.И.Габриэлян с соавт. (1981).

Для оценки особенностей соединительнотканного матрикса организма с помощью световой микроскопии было предпринято морфологическое исследование кожного биоптата, взятого с боковой поверхности живота.

Определение базальных концентраций кортикотропина, кортизола, альдостерона и ренина в сыворотке крови проводилось радиоиммунологическим методом с использованием ком-

мерческих наборов фирм "Oris", "Cea-Sorin" (Франция) и "ИБОХ АН БССР".

Диагностика гомеостаза магния проводилась в двух биосубстратах: сыворотке крови и слюне методом фотометрии с использованием диагностикумов "Лахема диагностика Брно" (Чехия). Слюна забиралась до чистки зубов и завтрака, после предварительного споласкивания полости рта водой путем сплевывания в стеклянные пробирки в течение 20 мин.

Для интегральной оценки интенсивности процессов синтеза и деградации коллагена в организме производилось определение суточной экскреции общего оксипролина с мочой колориметрическим методом по методике J.Bergman и R.Loxley (1970).

Статистическая обработка полученных результатов осуществлялась с помощью компьютерных программ "Biostat" и "MS Excel". Количественные признаки в случае нормального распределения выражались в виде "М±ш", где М - выборочное среднее, ш - стандартная ошибка среднего, а порядковые признаки - в виде "Me (L, Н)", где Me - медиана, L - нижняя квартиль, Н - верхняя квартиль. Для сравнения двух независимых групп количественных признаков в случае нормального распределении использовался критерий Стьюдента, качественных признаков - критерий у_2, порядковых признаков - критерий Манна-Уитни. Для сравнения двух зависимых групп количественных признаков применялся парный критерий Стьюдента, порядковых признаков - критерий Уилкоксона. Связь признаков устанавливалась при помощи коэффициента ранговой корреляции Спирмена.

Первичный пролапс митрального клапана как клиническая модель недифференцированной дисплазии соединительной ткани

Клиническое значение первичного пролапса митрального клапана Общепризнанным и наиболее изученным проявлением недифференцированной ДСТ является первичный пролапс митрального клапана (Г1МК). Несмотря на большое число версий о происхождении ПМК, принадлежность его первичных (идиопа-

тических) форм к недифференцированной ДСТ в настоящее время не подлежит сомнению и подтверждается распространенностью внешних и висцеральных фенотипических маркеров "слабости" соединительной ткани у подобной категории больных и результатами морфологического исследования пораженных клапанных створок [Мартынов А.И. с соавт., 1998]. Первичный ПМК был выбран нами в качестве клинической модели недифференцированной ДСТ для изучения основных закономерностей последней.

В основу данного раздела работы были положены результаты обследования 102 больных - 59 мужчин и 43 женщин в возрасте от 17 до 55 лет (средний возраст 30,6±1,3 лет) с диагнозом первичного ПМК, верифицированным данными ЭхоКГ. Вторичный характер митрального пролабирования исключался в ходе инструментального обследования и тщательного изучения анамнестических данных. Перенесенные в прошлом заболевания сердечно-сосудистой системы - ревматизм, травмы грудной клетки, те или иные болезни миокарда (потенциальные причины вторичного ПМК) являлись критериями исключения. Веским основанием в пользу первичного характера ПМК служили внешние и висцеральные фенотипические маркеры ДСТ, а также ультразвуковые признаки миксоматозной дегенерации клапанных створок.

Результаты ЭхоКГ показали, что чаще отмечалось пролаби-рование одной из створок митрального клапана: передней - в 62,7% случаев, задней - в 14,7%; пролапс обеих створок наблюдался в 22,6% случаев. I степень митрального пролабирования имелась у 90,2%, II - у 9,8% больных. Миксоматозная дегенерация клапанных створок выявлялась в 41,2% случаев, у 5 больных (4,9%) наряду с ней были зафиксированы признаки миксоматозной дегенерации сухожильных хорд. Митральная регургитация имела место у 82,3% больных первичным ПМК. Преобладала I степень регургитации - 60,8% больных, II и III отмечены соответственно в 12,7 и 8,8% случаев, 1У степень - в 1%.

В ходе исследования были проанализированы некоторые морфометрические показатели левых отделов сердца и глобальная сократительная функция левого желудочка у больных первичным ПМК. Группу сравнения составили 35 практически здоровых лиц в возрасте от 20 до 34 лет (средний возраст 23,4±0,4

года). У больных первичным ПМК в сравнении с практически здоровыми сверстниками было зафиксировано статистически значимое увеличение ударного и минутного объемов, конечного систолического и конечного диастолического объемов левого желудочка, показателей толщины межжелудочковой перегородки, массы миокарда левого желудочка и объема левого предсердия. Указанные изменения были расценены как признаки гиперфункции и объемной перегрузки миокарда левого желудочка, сопровождающиеся гипертрофией миокарда и дилатацией левых отделов сердца. Выраженность отмеченных ультразвуковых изменений, равно как и класс сердечной недостаточности, закономерно увеличивалась с возрастом по мере нарастания распространенности миксоматозной дегенерации клапанных створок и митральной регургитации. t

Сердечная недостаточность явилась наиболее частым осложнением первичного ПМК, отмеченным в настоящем исследовании; её выраженные формы (III-IY ф.к.) встречались в 6,9% случаев. В целом же, частота осложнений, связанных с нарушением внутрисердечной и общей гемодинамики, оказалась невелика и составила 15,8%, включая еще и случаи мерцательной аритмии (5,9%), мозгового инсульта (2,0%) и присоединения инфекционного эндокардита (1,0%). Полученные данные подтверждают существующие представление о сравнительно благоприятном течении первичного ПМК [Freed L.A. et al., 2002, Hayek E., Griffin В., 2002].

Напротив, высокой оказалась распространенность клинических проявлений, связанных с вегетативно-сосудистой дистони-ей. У больных первичным ПМК достоверно чаще встречались такие проявления вегетативной дисфункции, как онемение и похолодание конечностей, повышенная потливость, сердцебиения и перебои в работе сердца, чувство неудовлетворенности вдохом, нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта, мигрень.

При анкетировании с использованием "Вопросника для выявления признаков вегетативных изменений" признаки вегетативно-сосудистой дистонии установлены у 54,5% здоровых лиц и 85,3% больных первичным ПМК (Р<0,001). Параметры распределения степени вегетативных нарушений, характеризовались пока-

зателями 17 (11; 27) баллов у практически здоровых и 34 (20; 42,5) баллов у больных первичным ПМК (Р<0,001).

Изменения вегетативного гомеостаза у больных первичным ПМК были подтверждены и при исследовании вариабельности ритма сердца с использованием показателей временного и спектрального анализа. Обследование было проведено 35 мужчинам с первичным ПМК в возрасте от 16 до 54 лет, группу сравнения составили 12 практически здоровых мужчин аналогичного возраста. В сравнении с практически здоровыми у больных первичным ПМК на фоне снижения параметров, характеризующих вариабельность ритма сердца в целом, отмечались статистически значимое увеличение суточной активности симпатического отдела вегетативной нервной системы (ЗЭММ'О и более низкий тонус ва-гуса (NN50). Аналогичные данные были получены и при оценке вегетативного гомеостаза на коротких участках записи интервалов NN. В покое в положении стоя у больных первичным ПМК в сравнении с практически здоровыми отмечены достоверно более высокие показатели ЬР и ТТ'/НР и снижение параметра Ш7, что свидетельствует о более значительном уровне активности симпатического отдела вегетативной нервной системы на фоне снижения тонуса парасимпатического звена вегетатики. Ночью во время сна также было зафиксировано снижение парасимпатических влияний на сердечный ритм и тенденция к симпатикотонии.

Различия между практически здоровыми и больными первичным ПМК были отмечены и при изучении циркадных ритмов симпатической и парасимпатической активности. Так если у практически здоровых пики повышенной симпатической активности приходились на периоды 4:30-6:00 и 8:00-9:00 часов, то у больных первичным ПМК - на периоды 4:00-8:00, 10:00-12:00, 14:30-16:00 и 18:00-19:30 часов. Повышенная парасимпатическая активность у практически здоровых отмечалась в течение продолжительного периода времени с 0:30 до 7:00 часов, а у больных первичным ПМК доминирование вагусной активности в ночное время наблюдалось лишь с 5:00 до 7:00 часов.

Таким образом, дисфункция вегетативной нервной системы в значительной мере определяют клиническую сущность первичного ПМК и выводит ее за рамки чисто клапанной аномалии.

С практической точки зрения, безусловно, привлекательным является поиск лабораторных маркеров недифференцированной ДСТ. Нами предпринималась попытка изучить у больных первичным ПМК характер изменения в суточной моче оксипролина как интегрального показателя интенсивности обмена коллагена в организме. Однако статистически значимых различий суточной экскреции оксипролина с мочой в сопоставимых группах из 13 больных первичным ПМК и 15 практически здоровых лиц установлено не было (соответственно 0,24±0,03 и 0,21 ±0,01 ммоль/л). Данный факт может свидетельствовать об отсутствии грубых нарушений метаболизма соединительной ткани при недифференцированной ДСТ и подтверждает приоритет клинических признаков в диагностике данной патологии.

Итак, многообразьая симптоматика первичного ПМК слагается из комбинации нарушений внутрисердечной и общей гемодинамики (главным образом, у больных зрелого возраста) и проявлений вегетативно-сосудистой дистонии. Отдельной составляющей клинического полиморфизма данной патологии выступают внешние и висцеральные фенотипические маркеры ДСТ.

Фенотипические маркеры дисплазии соединительной ткани у больных первичным пролапсом митрального клапана Одной из задач исследования явилось изучение диагностической информативности внешних (выявляемых при общем осмотре) фенотипических маркеров недифференцированной ДСТ. Актуальность данной проблемы объясняется тем, что совокупность именно этих признаков позволяет заподозрить врожденную "слабость" соединительной ткани на этапе первичного врачебного обследования и предпринять меры по целенаправленному поиску возможных висцеральных изменений.

Сведения о диагностической ценности внешних фенотипических маркеров недифференцированной ДСТ были получены в ходе сравнительного анализа их распространенности у 102 больных первичным ПМК и у 123 практически здоровых слушателей Военно-медицинского института в возрасте от 23 до 48 лет (средний возраст 25,2+0,5 лет).

Число внешних маркеров ДСТ

—♦-Ряд1 —■—Ряд2 РядЗ — Ряд4

Рисунок 1. Распределение внешних фенотипических маркеров ДСТ в группах практически здоровых и больных первичным ПМК.

Ряд 1 - практически здоровые женщины, ряд 2 - практически здоровые мужчины, ряд 3 - женщины с первичным ПМК, ряд 4 - мужчины с первичным ПМК.

Как показали результаты исследования, больные первичным ПМК статистически значимо (Р<0,001) отличались от практически здоровых по числу внешних фенотипических признаков ДСТ: 6 (5; 7) для женщин и 7 (5; 8) для мужчин против соответственно 4 (3; 5,5) и 5 (4; 6) признаков.

Полученные сведения позволили уточнить важный в практическом отношении пороговый уровень стигматизации, превышение которого свидетельствует о вероятности недифференцированной ДСТ у индивидуума. По нашим данным, этот показатель составил 4 признака для женщин и 5 для мужчин (рис.1).

В ходе исследования были отмечены определенные половые и возрастные различия фенотипического "облика" недифференцированной ДСТ у больных первичным ПМК (табл. 2). Так для мужчин наиболее значимыми признаками оказались деформация грудной клетки, астеническое телосложение, оттопыренные уши, "готическое" нёбо, латеральная и медиальная клинидактилия, плоскостопие и варикозное расширение вен нижних конечностей,

Таблица 2

Распространенность (в %) внешних фенотипических маркеров ДСТ в группах практически здоровых

Практически здоровые Больные первичным Больные первичным

Признаки ПМК разного пола ПМК разного возраста

мужчины женщины мужчины женщины юношеский зрелый

(п~69) (п=54) (п=59) (п=43) (п=48) (п=54)

• 1 1 4 5 ь 7

Астеническая конституция 10,1 13,0 30,5** 32,6* 39,4 24,1

Радиально-лакунарный тип радужки 14,5 14,8 35,6** 41,9** 37,5 38,9

Оттопыренные ушные раковины 5,8 3,7 20,3* 4,7 18,8 9,3

Диагональная складка мочки уха 2,9 0 10,2 7,0 0 16,7^

"Готическое" или высокое нёбо 2,9 0 15,3* 7,0 18,8 5,6

Умение свернуть язык в трубочку 31,9 51,9" 30,5 55,8 64,6 20,4*+

Деформации грудной клетки 0 0 18,6*** 11,6 20,8 11,1

Медиальная клинодактилия 21,7 33,3 40,7* 41,9 37,5 44.4

Латеральная клинодактилия 7,2 11,1 22,0* 30,2* 25,0 25,9

Арахнодактилия 24,6 64,8*** 32,2 60,5 60,4 29,

Плоскостопие 11,6 13,0 27,1* 32,6* 20,8 37.0

Гипермобильность суставов 18,8 37,0# 25,4 44,2 58,3 11,1^

Повышенная эластичность кожи 10,1 13,0 17,0 25,6 37,5 5.6^+

Варикозное расширение вен 5,8 7,4 20,3* 30.2** 14,6 33,3+

Близорукость ! 31,9 25,9 ! 35,6 | 37,2 54,2 20,4 м"1"

Примечание: - достоверность различий в группах обследованных, соответствующих номерам * - достоверность различий в группах обследованных, соответствующих номерам колонок: 2-4 и 3-5, ность различий в группах обследованных, соответствующих номерам колонок: 6-7, один значок - Р< 0,05, два значка - Р< 0,01, три значка - Р< 0,001

колонок: 2-3, + - достовер-

Рисунок 2. Радиально-лакунарный тип радужной оболочки гла^а

для женщин - варикозное расширение вен нижних конечностей, астеническое телосложение, латеральная клинодактилия и плоскостопие.

При анализе распространенности внешних фенотипических признаков ДСТ у больных юношеского и зрелого возраста было отмечено достоверное уменьшение с возрастом частоты Iипермобильности суставов, повышенной эластичности кожи, близорукости, умения свернуть язык в трубочку, арахнодактилии, нарастание частоты диагональной складки мочки уха и варикозного расширения вен.

Отмеченные половые и возрастные различия в распределении внешних фенотипических маркеров "слабости" соединительной ткани выступают объективным фактором диагностических ошибок и требуют учета половых и возрастных особенностей в ходе диагностического процесса. В качестве внешнего фенотипического маркера недифференцированной ДСТ, способною надежно свидетельствовать о врожденной "слабости" соединительной ткани у лиц разного пола и возраста, нами был впервые описан радиально-лакунарный тип радужной оболочки глаза. От других вариантов строения радужки он отличается истончением переднего мезодермального листка с рассеянными по его поверхности углублениями - лакунами (рис.2).

Радиально-лакунарный тип радужки оказался достаточно информативным маркером недифференцированной ДСТ. Он достоверно чаще встречался как у мужчин, так и у женщин (Р<0,01). Существенно и отсутствие возрастной разницы в частоте этого признака: 37,5% в юношеском и 38,9% в зрелом во трасте. Тип радужки является тене-

тически предопределенным, стабильным и неизменным в течение жизни, а потому может быть надежным ориентиром для оценки конституциональных особенностей индивидуума, в частности - наличия ДСТ с ее разнообразными висцеральными проявлениями. Высокая специфичность (85,4%) и стабильность данного признака позволяет широко использовать его в диагностике недифференцированной ДСТ.

Наряду с внешними фенотипическими маркерами у больных первичным ПМК изучалась распространенность и висцеральных фе-нотипических маркеров недифференцированной ДСТ. Результаты ультразвукового исследования продемонстрировали разнообразие висцеральных изменений, отражающих генетически предопределенный дефект соединительной ткани. Наиболее часто у больных первичным ПМК выявлялись иные микроаномалии сердца (пролапс три-куспидального клапана - 30,4%, аномально расположенная хорда -14,7%), а также деформация желчного пузыря (59,8%) и нефроптоз (21,6%). Как правило, они не сопровождались тяжелыми функциональными нарушениями, однако заслуживали несомненного внимания как потенциальная причина возможных неблагоприятных последствий.

Ошибки диагностики первичного пролапса митрального клапана Полиморфизмом симптоматики первичного ПМК - от субклинического варианта течения до разнообразных клинических комбинаций, включающих нарушения внутрисердечной и общей гемодинамики, проявления вегетативной дистонии и соединительнотканной дисплазии - нередко выступает причиной диагностических ошибок.

При анализе структуры предварительных диагнозов у вошедших в исследование больных первичным ПМК обращала внимание незначительная доля диагностированной ранее клапанной аномалии - у 18,8% пациентов юношеского и у 24,0% пациентов зрелого возраста. Особенно часто диагностические ошибки допускались при манифестации клинических проявлений ПМК в зрелом и пожилом возрасте.

Под нашим наблюдением находились 10 больных (8 мужчин и 2 женщины), у которых первичный ПМК дебютировал в зрелом или пожилом возрасте (соответственно 6 и 4 человека) клиникой недостаточности кровообращения и сердечными аритмиями и длительное время расценивался как проявление коронарной патологии. Клини-

Таблица 3

Клиническая характеристика больных первичным ПМК, манифестировавшим __ в зрелом/пожилом возрасте___

Больной, Степень Клинические Другие Число

пол, митральной проявления ДСТ внешних

возраст регурги- СН Аритмии сердца маркеров

(лет) тации ОггаА) ДСТ

А. (м), 40 II и МА, Э - 4

К. (м), 47 I и СССУ - 6

М. (м), 47 I н - АРХ 7

Л. (м), 50 III ш МА ПТК 9

Е. (м), 54 I I ПТ - 6

К. (м), 55 I и ПТ - 5

А. (ж), 55 I II - - 9

К. (м), 61 1У МА, Э ПТК 8

Р. (м), 66 II ш Э - 5

Ф. (ж), 67 га 1У МА - 7

Примечание: СН - сердечная недостаточность, МА - мерцательная аритмия, Э - экстрасистолия, СССУ - синдром слабости синусового узла, ПТ - па-роксизмальная тахикардия, АРХ - аномально расположенная хорда, Г1ТК -пролапс трикуспидального клапана

ческая характеристика указанных больных представлена в табл. 3. Ведущей жалобой и основным поводом для обращения за медицинской помощью являлись проявления левожелудочковой недостаточности: одышка и чувство слабости при нагрузке или в покое, эпизоды сердечной астмы по ночам. Продолжительность заболевания составила в среднем 2,6±0,5 года, за это время больные неоднократно проходили амбулаторное и стационарное лечение с диагнозом ишемиче-ской болезни сердца.

Однако отсутствие стенокардии, анамнестических указаний на перенесенный инфаркт миокарда, инструментальных признаков ишемии миокарда или Рубцовых изменений не позволяли согласиться с данным диагнозом. При ЭхоКГ у всех больных определялся ПМК с той или иной степенью митральной регургитации, в основном коррелировавшей с функциональным классом сердечной недостаточности. Заключение о первичном ПМК подтверждалось миксоматозной дегенерацией створок митрального клапана, распространенностью внеш-

них фенотипических маркеров ДСТ и наличием иных микроаномалий сердца (табл. 3).

Анализ клинических данных позволил выделить ряд типичных диагностических ошибок:

1) игнорирование аускультативной картины,

2) при наличии характерных ультразвуковых признаков ПМК и миксоматозной дегенерации они не принимаются во внимание или относятся за счет иной патологии,

3) не учитываются особенности внешнего облика больных, которые могли бы навести на мысль о возможной недифференцированной ДСТ.

Таким образом, общий осмотр больного, а также аускультация сердца позволяют вовремя заподозрить первичный ПМК и избежать диагностических ошибок. I

Первичная недостаточность баугиниевой заслонки как висцеральный фенотипический маркер недифференцированной дисплазии соединительной ткани

Фенотипические маркеры дисплазии соединительной ткани у больных первичной недостаточностью баугиниевой заслонки Первичный ПМК является наиболее известным и изученным проявлением недифференцированной ДСТ. Однако генерализованный дефект соединительной ткани при недифференцированной ДСТ предполагает полиорганную симптоматику и стимулирует поиск иных висцеральных маркеров, клиническое значение которых может оказаться не менее существенным, чем поражение сердца.

Нами отстаивается положение о принадлежности к висцеральным проявлениям недифференцированной ДСТ врожденной неполноценности илеоцекального клапанного аппарата - первичной недостаточности баугиниевой заслонки (НБЗ). Подтверждением указанной концепции явилась распространенность внешних, висцеральных и морфологических маркеров ДСТ у больных с данной патологией.

Под нашим наблюдением находилось 133 больных - 37 мужчин и 96 женщин в возрасте от 16 до 65 лет (средний возраст 45,4±1,0 лет)

с документированным в ходе ирригоекопии забросом бариевой взвеси в тонкий кишечник. Больные, перенесшие аппендэктомию, операции на органах малого таза (потенциальные причины вторичной НБЗ) в исследование не включались.

В структуре НБЗ преобладала абсолютная форма (свободное проникновение контраста в подвздошную кишку) - 65,4% случаев, относительная (рефлюкс контраста после опорожнении кишечника при натуживании) встречалась в 34,6% случаев. Распределение пациентов по степени НБЗ оказалось следующим: I степень - 24,8%, II -22,6%, III - 52,6% случаев. У трети обследованных было отмечено зияние баугиниевой заслонки при фиброколоноскопии.

В зависимости от наличия и выраженности клинических проявлений больные подразделялись на три категории. Компенсированная (доклиническая) стадия НБЗ была установлена у 8,3% больных. Суб-компенсированная стадия, характеризующаяся наличием лишь местных (кишечных) симптомов (боли в правой подвздошной области, расстройства стула, метеоризм), имела место в 27,8% случаев. Де-компенсированная стадия НБЗ с сочетанием кишечных симптомов и проявлений со стороны других органов желудочно-кишечного тракта отмечалась - у 63,9% больных. Таким образом, большинство вошедших в настоящее исследование больных составили лица с рентгенологически и клинически выраженными проявлениями илеоцекальной недостаточности.

В группу сравнения вошли 80 больных аналогичного возрастного и полового (26 мужчин и 54 женщины) состава, страдающих синдромом раздраженного кишечника (СРК) и имеющих сходную клиническую симптоматику без рентгенологических признаков НБЗ. Диагноз СРК устанавливался по Римским критериям II.

Комплексное обследование больных включало изучение распространенности внешних фенотипических маркеров ДСТ на основании общего осмотра и антропометрии, ультразвуковое исследование сердца, почек и органов брюшной полости для выявления висцеральных фенотипических маркеров ДСТ, гистологическое исследование кожного биоптата.

При общем осмотре больных с первичной НБЗ обращало внимание обилие фенотипических особенностей, характерных для ДСТ. Среднее число выявленных внешних признаков у одного пациента оказалось равным 7 (4,5; 8), а в группе сравнения - 5 (3; 6), Р<0,001.

Таблица 4

Распространенность фенотипических маркеров ДСТ

в группах больных первичной НБЗ и СРК (в %)_

Больные Больные

Признаки первичной НБЗ СРК

(п=133) (п=80)

Внешние фенотигшческие маркеры

Астеническое телосложение 31,6* 16,3

Радиально-лакунарный тип радужки 37,6*** 15,0

Деформации грудной клетки 15,8** 2,5

Медиальная клинодактилия 36,8** 18,8

Латеральная клинолактилия 21,8* 10,0

Плоскостопие 27,8* 12,5

Варикозное расширение вен 20,3* 8,8

Висцеральные фенотипические маркеры

ДСТ сердца, в т.ч.: 68,4*** 17,5

-ПМК 58,6*** 15,0

- пролапс трикуспидального клапана 9,0 2,5

- аномально расположенная хорда 13,5* 3,8

Деформация желчного пузыря 52,6*** 23,8

Нефроптоз 16,5 7,5

Аномалии мочевыводящей системы 11,3 3,8

Примечание: * - Р<0,05, ** - Р<0,01, *** - Р<0,001

Больные с первичной НБЗ отличались субтильным телосложением (средняя масса тела 68,1 ±1,7 кг против 74,5±2,6 кг в группе сравнения, Р<0,05), у них достоверно чаще встречались деформации грудной клетки, искривление У и II пальцев кисти, варикозное расширение вен нижних конечностей, плоскостопие, радиально-лакунарный тип радужки (табл. 4).

Аналогичная тенденция была отмечена и относительно висцеральных фенотипических маркеров ДСТ. У больных с первичной НБЗ достоверно чаще отмечались ПМК, аномально расположенная хорда, деформация желчного пузыря. Особое внимание обращала частая комбинация первичной НБЗ'и микроаномалий сердца. Наиболее распространенной ультразвуковой находкой являлся ПМК, который в 21,8% случаев сочетался с аномально расположенной хордой или пролапсом трикуспидального клапана.

Наряду с микроаномалиями сердца, в основной группе чаще отмечались и иные состояния, патогенетически связанные с ДСТ. К примеру, наличие внутренних и/или внешних геморроидальных узлов по данным общего осмотра и ректороманоскопии зафиксировано у 46,6% больных первичной НБЗ и 31,3% больных СРК (Р<0,05). Опущение и врожденные аномалии половых органов (двурогая матка, загиб матки, удвоение влагалища) были диагностированы соответственно у 14,6 и 19,8% женщин основной группы и ни в одном случае в группе сравнения (Р<0,001).

В среднем у больных с первичной НБЗ выявлялось по 3 (1; 3) висцеральных маркера ДСТ против 1,5 (1; 3) в группе сравнения (Р<0,001).

Системный характер ДСТ позволяет использовать результаты морфологического исследования кожи для оценки состояния соединительной ткани. Характер изменений, обнаруженных при морфологическом исследовании кожи у 23 больных первичной НБЗ (дистрофия эпидермиса, пролиферативная реакция эндотелия, периваскуляр-ная лимфо- и гистиоцитарная инфильтрация, признаки продуктивного воспаления), оказался схож с характером морфологических изменений кожи, установленных ранее у больных "эталонным" проявлением недифференцированной ДСТ - первичным ПМК [Мартынов А.И. с соавт, 2000].

Таким образом, совокупность внешних и висцеральных феноти-пических маркеров и результаты морфологического исследования кожи позволили отстаивать принадлежность первичной НБЗ к числу висцеральных проявлений недифференцированной ДСТ и, соответственно, рассматривать ее в нозологических рамках данной врожденной аномалии.

Представление о первичной НБЗ как о висцеральном проявлении недифференцированной ДСТ дало нам повод пересмотреть существующую патогенетическую классификацию НБЗ [Витебский Я.Д., 1991]. Нами предложено относить к первичной форме данного патологического состояния лишь врожденные дефекты конструктивных элементов илеоцекального клапана, а все приобретенные (т.е. не связанные со "слабостью" соединительной ткани) варианты клапанной недостаточности считать вторичными. Подобная классификация, на наш взгляд, в большей степени отражает патогенетические механизмы формирования НБЗ.

Результаты патогенетического лечения первичной недостаточности баугиниевой заслонки магнеротом

Иным практическим следствием разработанной концепции явился принципиально новый подход к консервативному лечению НБЗ. Необходимость коррекции данного патологического состояния обусловлена серьезными исходами нарушения запирательной функции илеоцекального клапана в виде колонизации тонкой кишки чужеродной микрофлорой с возникновением гнилостных и бродильных процессов и развитием хронической аутоинтоксикации организма [Овчинников В.А. с соавт., 1998].

Традиционный способ лечения первичной НБЗ заключается в ее хирургической коррекции - баугинопластике. Однако сведения о патогенетической роли дефицита магния при недифференцированной ДСТ [Оа11апс1 Ь.Э. а а!., 1986] и положительный опыт лечения ионами магния и анаболическими препаратами больных первичным ПМК [Степура О.Б. с соавт., 1999, Белова Н.Р. с соавт., 2003] послужили основанием к оценке эффективности этих средств и при первичной НБЗ.

Нами предпринята попьпка оценить возможности консервативного лечения первичной НБЗ магниевой солью оротовой кислоты (препарат «Магнерот», фирма «Вёрваг фарма») в ходе небольшого открытого нерандомизированного исследования.

С этой целью восьми больным в возрасте от 15 до 48 лет с установленной первичной НБЗ проведен трехмесячный курс лечения препаратом «Магнерот» в суточной дозе 3,0. Оценивалась динамика клинических проявлений, выраженности рефлюкс-энтерита, степени дисбактериоза кишечника и эндогенной интоксикации, морфологической картины кожи до и после лечения.

Характеристика больных и динамика клинических проявлений на фоне лечения представлены в табл. 5. Под влиянием лечения магнеротом наряду с нормализацией барьерной функции баугиниевой заслонки (исчезновение рефлюкс-энтерита или уменьшение степени заброса контраста в тонкий кишечник) были отмечены уменьшение выраженности кишечного дисбактериоза и уровня средних молекул -универсального показателя эндогенной интоксикации (табл. 6). Указанные изменения закономерно сопровождались и клиническим улучшением - частичной или полной редукцией болей в животе, яв-

Таблица 5

Клинические проявления у больных первичной НБЗ и их динамика ___под влиянием лечения магнеротом_

Больной, пол, возраст (лет) Степень НБЗ до /после лечения Степень дисбиоза до / после лечения Клинические симптомы до / после лечения

боли в животе метеоризм расстройства стула

М. (ж), 15 III/I I/O + /- -/- + /-

П. (ж), 24 II/II II/I + / + + / + + /-

И. (м), 24 III/0 III/И + /- -/- + / +

Д. (ж), 36 II/I I/I + /- + / + + /-

К. (ж), 37 II/0 II/0 -/- + /- + /-

Б. (ж), 40 III/0 IY / III + /- + /- * + / +

М. (м), 44 III/I II/I + / + + /- + /-

С. (ж), 48 III / II II/I + /- + / + + / +

Таблица 6

Динамика уровня средних молекул (в усл. ед.) у больных первичной НБЗ ___под влиянием лечения магнеротом_

Длина волны (нм) До лечения После лечения

242 0,71 ±0,02 0,54±0,03»*

254 0,41 ±0,05 0,23±0,04*

280 0,69±0,08 0,33+0,06**

Примечание: * - Р<0,05, ** - Р<0,01

лений кишечной диспепсии, уменьшением выраженности вегетоди-стонического и астено-невротического синдромов.

Благоприятные клинические эффекты от применения магнерота у больных первичной НБЗ мы связываем с влиянием препарата на метаболизм соединительной ткани и нормализацией ее волокнистых структур. Не имея возможности оценить структурные изменения непосредственно в самих конструктивных элементах баугиниевой заслонки, мы прибегли к морфологическому исследованию кожи для косвенного подтверждения произошедших изменений. Под влиянием проведенного лечения магнеротом зафиксировано уменьшение выраженности мукоидного набухания волокнистых структур дермы и пе-риваскулярной инфильтрации.

Таким образом, комбинация магния и оротовой кислоты, входящих в состав препарата «Магнерот» в определенной мере устраняет функциональную неполноценность илеоцекального клапанного аппарата при первичной НБЗ и тесно связанные с ней клинические проявления.

Проведенное исследование явилось дополнительным аргументом, подтверждающим принадлежность первичной НБЗ к числу висцеральных маркеров недифференцированной ДСТ, а также показало принципиальную возможность коррекции клинических, функциональных и морфологических изменений у больных первичной НБЗ под влиянием консервативного лечения.

Клинические и патогенетические особенности бронхиальной астмы, протекающей на фоне недостаточности баугиниевой заслонки

Развивая представления о клиническом значении илеоцекальной недостаточности, мы совместно с В.Л.Мартыновым предприняли изучение клинических и патогенетических особенностей бронхиальной астмы, протекающей на фоне НБЗ. Основанием к исследованию послужила отмеченная нами распространенность сочетания указанных патологических состояний.

Мы наблюдали 38 пациентов (11 мужчин и 27 женщин в возрасте от 13 до 65 лет, средний возраст 39,6±2,0 лет) с бронхиальной астмой, коморбидной НБЗ. Диагноз астмы устанавливался в соответствии с положениями Международного консенсуса (США, пересмотр 2002 г). Среднетяжелое течение заболевания было отмечено в 63,1% случаев, легкое (эпизодическое и персистирующее) - в 21,1%, тяжелое - в 15,8%.

Клиническим своеобразием астмы, сочетающейся с НБЗ, являлись преобладание экзогенной (аллергической) формы над эндогенной и смешанной (соответственно 71,0, 5,3 и 23,7% случаев), существенная роль атопических факторов в генезе бронхиальной обструкции и распространенность внелегочных проявлений аллергии.

Нередко на первый план в клинической картине выходили жалобы как со стороны кишечника, так и верхних отделов пищеварительного тракта: отрыжка - 76,3% случаев, вздутие и урчание в животе - 65,8%, тошнота - 63,1%, боли по ходу кишечника - 52,6%, за-

поры - 50,0%, изжога - 31,6%, ощущение горечи во рту - 23,7%, срыгивание пищи - 15,8%.

Проведенные эзофагогастродуоденоскопия, поэтажная мано-метрия и зондовая дуоденография документировали у больных с сочетанием астмы и НБЗ высокую частоту признаков дуоденального стаза. Так, по данным В.Л.Мартынова, среднее давление в двенадцатиперстной кишке составило 192,4±31,2, а в желудке - 110,6±22,7 мм вод.ст., что заметно превышало нормальные показатели (соответственно 80-130 и 60-80 мм вод.ст). При зондовой дуоденографии практически у всех больных было отмечено нарушение ее моторики в виде антиперистальтики, замедленного опорожнения, дуоденогастраль-ного и еюнодуоденального рефлюксов.

Исследование микробиоценоза кишечника установило распространенность дисбактериоза. Нарушение микробного пейзажа толстого кишечника имело место у 86,8% больных; наиболее часто - в виде отсутствия или дефицита бифидум- и лактобактерий, а также избыточного роста кишечной палочки и ее лактозонегативных и гемолитических форм и другой условно-патогенной флоры (протей, клебси-еллы, кандиды). Индиканурия как косвенный показатель бактериальной колонизации тонкой кишки оказалась характерной для 63,2% больных.

Уровень средних молекул сыворотки крови, признанный универсальным показателем эндогенной интоксикации, оказался достоверно выше в указанной группе больных по сравнению с аналогичным показателем в контрольной группе из 12 больных астмой, не страдающих НБЗ: для СМ254 соответственно 0,35 ±0,01 и 0,24 ± 0,03 усл. ед. (Р<0,001). С помощью коэффициента ранговой корреляции Спирмена была установлена статистически значимая положительная связь степени дисбактериоза кишечника с уровнем средних молекул (г=0,74, Р<0,01) и уровнем циркулирующих иммунных комплексов (г=0,70, Р<0,01). Последний факт являлся свидетельством активации гуморального иммунного ответа под влиянием нарушения состава нормальной кишечной микрофлоры.

Отчетливо представляя последствия дуоденального стаза в виде гастроэзофагеального рефлюкса (одного из триггеров приступа удушья) [Циммерман Я.С., Телянер И.И., 2000], а дисбактериоза кишечника в виде аллергизации организма и эндогенной интоксикации [Ко-чурко Л.И. с соавт., 1998, Конев Ю.В., 1999, Лыкова Е.А. с соавт.,

1999, 'Габолин В.А. с соавт., 2003, Хавкин А.И., 2003, Perdigón G. el al., 2001], можно предполагать naioiенсжчсское шачение НБЗ при бронхиальной астме и выделшь илеоцекальную несосгоятетьнос[ь в качестве нового фиггера бронхиальной обструкции.

Указанные паюгенетические факюры определяют клиническое и паюгенсгическое своеобразие бронхиальной астмы, коморбидной НБЗ, и иллюсфируют влияние недифференцированной ДСТ, частным случаем которой является первичная илеоцекальпая недостаточность, на течение соматической патологии.

Особенности клинической картины и физической реабилитации при инфаркте миокарда, протекающем

на фоне недифференцированной дисплазии i

соединительной ткани

Соединительной ткани принадлежит существенная роль в обеспечении нормального функционирования сердечно-сосудистой системы. Врожденная неполноценность соединительной ткани может иметь непосредственное отношение к механическим свойствам миокарда, активности репаративного фиброза и другим факторам патогенеза коронарной патологии. Указанные обстоятелъсiва побудили к изучению клинических и патогенетических особенностей инфаркта миокарда (ИМ) у больных с недифференцированной ДСТ.

Объектом исследования явились 69 мужчин в возрасте от 35 до 69 лет (средний возраст 56,6±1,6 лет) с достоверными признаками впервые возникшего Q-ИМ. В зависимости от фенотипической выраженности ДСТ и в соответствии с результатами изучения распространенности внешних признаков "слабости" соединительной ткани у здоровых и лиц с первичным ПМК, больные были разделены на две группы: основную (32 чел.) с числом внешних фенотипических маркеров ДСТ шесть и более и группу сравнения (37 чел.) с числом внешних фенотипических маркеров ДСТ до пяти включительно. Существенно, что rio другим признакам (возраст, локализация ИМ, факторы риска ИБС) группы больных не отличались.

Задача исследования состояла в изучении особенностей течения ИМ в зависимое i и от выраженное ги проявлений ДСТ.

Разница между сравниваемыми группами больных особенно от-

Таблица 7

Распроораненность осложнений ИМ в группах больных

с разной выраженностью проявлений ДСТ (в %)__

Осложнения Основная группа Г руппа сравнения

_(п=32) (п--37)

Постинфаркгная аневризма 31,3* 5,4

Нарушения ритма и проводимости 28,1 10,8

III-IY класс острой СН 21,9 8,1

Рецидив ИМ 9,4 2,7

Примечание: у ряда больных наблюдалось несколько осложнений

* -1><0,05,

чстливо проявилась при анализе распространенности осложнений ИМ (табл. 7). Осложнения острого и подострого периодов заболевания отмечены у 53,1% пациентов основной группы и юлько у 27,0% пациентов группы сравнения (Р<0,05). В ходе корреляционного анализа была установлена связь между числом внешних феногипических маркеров ДСТ и наличием осложнений ИМ (г=0,46, Р<0,()5).

Наиболее значимыми оказались различия по частоте формирования постинфарктных аневризм. По нашему мнению, именно врожденная "слабость" соединительной ткани является тем генетически предопределенным изменением внеклеточного каркаса сердца, чго лежит в основе "механической несостоятельности миокарда" при формировании постинфарктных аневризм [Ардашев В.Н., 1990].

Кроме того, у пациентов основной группы наблюдались более значительные площадь ишемического повреждения и некроза миокарда, были отмечены достоверно более высокие класс острой сердечной недостаточности по КПНр и ЧСС при поступлении, более низкие показатели сократительной способности миокарда Оабл. 8).

Полученные результаты позволили сделать вывод, чю ИМ, протекающий на фоне недифференцированной ДСТ, при равных прочих условиях (возраст и пол больного, совокупность факторов риска, локализация некроза) отличается менее благоприятным течением.

Дальнейший пап работы представлял собой попытку патогенетического объяснения неблагоприятною течения ИМ у лиц с признаками недифференцированной ДСТ. Паше внимание было привлечено

Таблица 8

Некоторые клинические, инструментальные и лабораторные показатели

Показатели Основная группа Группа сравнения

(п=32) (п=37)

ЧСС при поступлении, в мин 79 (68; 97)* 74 (62; 78)

Острая СН, класс по КПНр 2(1; 2)* 1 0;2)

N^7 в 1-е сутки 7 (3; 8,5) 5 (3; 6)

Ывт на 7-е сутки 5 (2; 6) 3 (2; 4)

Бэт в 1-е сутки, мм 11,812,4* 6,6±0,8

£бт на 7-е сутки, мм 8,9+0,8* 3,6±2,3

N(0+08) 4 (3; 5,5)*** 3 (2; 3)

^5(0+05)> мм 34,7±7,4* 16,7±4,0

АсАТ на 2-е сутки, ммоль/л 0,83±0,08* 0,6110,06

АсАТ на 4-е сутки, ммоль/л 0,63+0,05** 0,4010,03

ФВ, % 49,9+1,4*** 57,7+1,2

КДО, мл 158,7±5,6* 137,713,2

КСО, мл 69,1±2,6* 60,611,9

Примечание: СН - сердечная недостаточность, - число отведений ЭКГ с подъемом сегмента ЯТ, Х5Т - суммарный подъем сегмента 8Т, Н((>: 05) -число отведений ЭКГ с патологическими зубцами С} и ОБ, - суммарная

площадь патологических зубцов О и ОБ, АсАТ - активность аспартатами-нотрансферазы, ФВ - фракция выброса, КДО - конечный диастолический объем, КСО - конечный систолический объем левого желудочка, *- Р<0,05, *** - Р<0,001

к двум патогенетическим механизмам недифференцированной ДСТ, которые могли бы иметь отношение к осложненному течению ИМ -гормональным нарушениям и психопатологическим расстройствам.

Метаболизм соединительной ткани находится в тесной связи с регуляторным влияниям гормональных факторов [Слуцкий Л.И., 1969]. С другой стороны, возникновение некроза миокарда также сопряжено с гормональным дисбалансом, который может выступать как следствием эмоционально-болевого стресса и снижения сократительной функции левого желудочка, так и фактором нарушения гемодина-

Уровень гормонов сыворотки крови в группах больных ИМ

Таблица 9

Показатель Основная группа Группа сравнения

АКТГ, пг/мл 32,9±17,5 38,7±10,8

(п=16) (п=12)

Кортизол, ммоль/л 593,8±64,4* 945,1±163,0

(п=18) (п=13)

Альдостерон, пг/мл 225,8±13,8* 181,3±16,3

(п=14) (п=11)

Ренин, нг/мл/час 4,81 ±0,74 3,54+0,61

(п=13) (п=7)

Примечание: * - Р<0,05

мики и ремоделирования сердца, непосредственно влияющим на течение заболевания и прогноз [Сыркин A.JL, 1998, Тукешева Б.Ш., Шлыгина O.E., 2002, Hayashi М. et al., 2003].

Нами были проанализированы базапьные концентрации некоторых гормонов в сыворотке крови у пациентов основной группы и группы сравнения в подостром периоде заболевания (табл. 9). Несомненного внимания заслуживал достоверно более низкий уровень кортизола у больных ИМ с проявлениями недифференцированной ДСТ. Снижение концентрации кортизола у пациентов основной группы могло быть следствием более тяжелого течения ИМ и отражать истощение гормонального резерва коры надпочечников в условиях хронического стресса. Отсутствие сопряженного повышения базаль-ной концентрации кортикотропина (АКТГ), очевидно, свидетельствовало о нарушении механизма обратной связи и значительной выраженности дезадаптационного синдрома.

Снижение концентрации кортизола и АКТГ может быть рассмотрено и в ином аспекте. Указанным гормонам принадлежит важная роль в физиологическом обеспечении компенсации и адаптации к новым клиническим условиям после перенесенного ИМ через регуляцию метаболизма соединительной ткани. В условиях дефицита кортизола ускоряется процесс деградации коллагена, растормаживается активность коллагеназ, расщепляющих коллаген I и III типов [Капелько В.И., 2000, Oikarinen A.I., 1983], составляющих основу

внеклеточного матрикеа миокарда. Таким образом, более низкий уровень кортизола у больных основной группы может замедлять темпы репаративного фиброза, приводить к более значительному постинфарктному ремоделированию миокарда.

Что касается более высокого уровня альдостерона и ренина сыворотки крови у больных ИМ с маркерами недифференцированной ДСТ, то, очевидно, данная закономерность обусловлена более выраженной сердечной недостаточностью и косвенно подчеркивает тяжесть состояния этих пациентов.

Другим патогенетическим фактором, сопряженным с неблагоприятным течением коронарной патологии, могут выступать психопатологические нарушения. Склонность к развитию подобных нарушений считается типичным проявлениям недифференцированной ДСТ [Мартынов А.И. с соавт., 1998, Bulbena A. et al., 1996]. Личностным факторам, а также тревожно-депрессивным расстройствам последнее время уделяется большое внимание и в контексте коронарной патологии [Белялов Ф.И., 2002, Barefoot J.C. et al., 2000, Carney R.M. et al., 2004]. Немаловажно, что тревожно-депрессивные расстройства сопровождаются значительным ухудшением адаптационных возможностей и снижением показателей работоспособности коронарных больных [Зайцев В.П. с соавт., 1997, Погосова Г.В. с соавт., 2004].

Оценка психического статуса с помощью госпитальной шкалы тревоги и депрессии установила более высокую распространенность и выраженность тревожно-депрессивных нарушений у больных ИМ с сопутствующей недифференцированной ДСТ. Доля больных с признаками депрессии составила 34,4% в основной группе и 21,6% в группе сравнения (в т.ч. клинически выраженной депрессии - 9,4 и 5,4% соответственно). Аналогичная закономерность была отмечена и в отношении тревоги - 34,4 и 13,5% соответственно (в т.ч. клинически выраженная тревога - 12,5 и 5,4%). Более высокими оказались и средние уровни депрессии и тревоги в группе больных ИМ с сопутствующей недифференцированной ДСТ (табл. 10).

Существенно, что выраженность тревожных расстройств у больных с недифференцированной ДСТ являлась не только следствием более тяжелого течения ИМ. Повышение индекса личностной тревожности по шкале Спилбергера свидетельствовало об исходно более низком пороге возникновения тревоги у больных с врожденной "слабостью" соединительной ткани, что отражает их конституционально-

Таблица 10

Выраженность депрессии и тревоги в группах больных ИМ ___с разной выраженностью проявлений ДСТ_

Показатель Основная группа (п=32) Группа сравнения (п=37)

Результаты анкетирования по ГШДТ

суммарный балл по шкале депрессии суммарный балл по шкале тревоги 6 (4; 8)* 5,5 (3;9)* 4(2; 7) 4 (2; 6)

Результаты анкетирования по ШТС

ИВТр ИВТл 0,60±0,02** 0,52±0,02* 0,51 ±0,03 0,49±0,02

Примечание: ППДТ - госпитальная шкала депрессии и тревоги, ШТС -шкала тревоги Спилбергера, ИВТр - индекс выраженности реактивной тревожности, ИВТл - индекс выраженности личностной тревожности; * -Р<0,05, ** -Р<0,01

генетические особенности.

Таким образом, снижение уровня адаптационных гормонов, тревога и депрессия, значимые как для коронарной патологии, так и для недифференцированной ДСТ, выступают и факторами неблагоприятного течения ИМ у пациентов с маркерами "слабости" соединительной ткани.

Распространенность осложнений ИМ, большая выраженность сердечной недостаточности, сниженный уровень адаптивных гормонов - кортизола и АКТГ и большая выраженность тревоги и депрессии, зафиксированные у больных ИМ с проявлениями недифференцированной ДСТ, не могли не отразиться на продолжительности стационарного этапа их лечения и темпах физической реабилитации. Средние сроки стационарного лечения пациентов основной группы составили 27,1±0,8 дней против 24,2±0,8 дней в группе сравнения (Р<0,05). Аналогичная тенденция отмечена и в отношении темпов проведения физической реабилитации.

У пациентов основной группы процессы физической адаптации происходили более длительно, они достигали финальной (1Уа) ступени госпитального этапа физической реабилитации в среднем на четыре дня позже, чем пациенты группы сравнения. Основными причинами замедления темпов активизации, кроме наличия осложнений ИМ и более медленного приближения к и^оэпектрической линии сегмента

РОС НАЦИОНАЛЬНА. . вИБЛПОТЕКА | (¡.Петербург I

ол т

........

ST, являлись возникновение во время тренировок приступов стенокардии и неадекватная реакция на нагрузку (чрезмерное учащение ЧСС, появление одышки).

Несомненного внимания заслуживали результаты оценки связи выраженности тревожно-депрессивных нарушений и темпов физической реабилитации. В ходе корреляционного анализа была установлена тесная связь индекса выраженности реактивной тревожности со сроками перехода на очередную ступень физической активности у больных основной группы. В наибольшей степени данная закономерность касалась 16 (r=0,78, Р<0,05), На (r=0,72, Р<0,05), 116 (г=0,67, Р<0,05) и Illa (г=0,67, Р<0,05) ступеней активности.

Факт более тяжелого течения ИМ у обладателей внешних фено-типических маркеров недифференцированной ДСТ послужил основанием к модификации программы физической реабилитации для подобной категории пациентов. Традиционно темпы активизации коронарных больных определяются возрастом, величиной зоны некроза, наличием осложнений и сопутствующей патологии. Нами при выборе методики расширения режима впервые предложено учитывать еще и выраженность проявлений ДСТ. По нашему мнению, наличие фено-типических проявлений "слабости" соединительной ткани (например, более пяти внешних фенотипических маркеров ДСТ у мужчины) требует отнесения пациента к более высокому классу тяжести при выборе программы физических тренировок. Указанный подход призван повысить качество ведения больных ИМ за счет более индивидуального отношения к выбору программы реабилитации и снизить частоту осложнений в процессе ее проведения.

Связь недифференцированной дисплазии соединительной ткани, дефицита магния и патологии беременности и родов

Одним из наименее изученных аспектов многогранной проблемы недифференцированной ДСТ является особенности течения и исходы беременности и родов у женщин с данной патологией. Теоретической предпосылкой к настоящему разделу работы, кроме представлений о неизбежном влиянии диспластикозависимых изменений репродуктивной системы на течение и исходы беременности, послужи-

Таблица 11

Распространенность осложнений беременности и родов у женщин в зависимости от наличия недифференцированной ДСТ (в %)

Основная Группа

Осложнения группа сравнения

(п=56) (п=45)

Поздний гестоз (все формы) 51,7** 22,2

в т.ч. преэклампсия и эклампсия 7,1 4,4

Преждевременные роды 12,5* 0

Преждевременный разрыв плодных оболочек 16,1 8,9

Слабость родовой деятельности 17,9 6,7

Родовой травматизм 26,8* 8,9

в т.ч. разрыв промежности III ст. 3,6 0

Примечание: * - Р<0,05, ** - Р<0,01

ли сведения о двух-трехкратном возрастании потребности организма женщины в магнии в этот период [Кошелева Н.Г., 1998]. Исходный дефицит магния, лежащий в основе недифференцированной ДСТ, по нашим представлениям, должен неминуемо усугубить физиологическую гестационную гипомагнемию.

Связь недифференцированной ДСТ, дефицита магния, патологии беременности и родов была изучена на примере 56 первородящих женщин в возрасте от 18 до 32 лет (средний возраст 23,6±0,49 года) с внешними и висцеральными фенотипическими маркерами ДСТ. Сопоставимую по возрасту контрольную группу составили 45 первородящих без маркеров ДСТ и явной соматической патологии.

По нашим данным, у женщин с недифференцированной ДСТ значительно чаще отмечалось осложненное течение беременности и родов (87,5% против 53,3%, Р<0,001). В основной группе достоверно чаще встречались случаи поздних гестозов (включая отеки, нефропа-тию, преэклампсию и эклампсию), преждевременных родов и родового травматизма (разрывы промежности и влагалища) (табл. 11), более высокой была потребность в оперативных пособиях.

Отдельному анализу были подвергнуты случаи патологии плода и новорождённого. У женщин с недифференцированной ДСТ более часто регистрировались хроническая гипоксия и задержка внутриутробного развития плода (23,2 и 6,7%, Р<0,05). В основной группе втрое чаще рождались недоношенные дети, выше был процент боль-

ных новорождённых - соответственно 42,9% и 37,8%. В структуре заболеваемости младенцев, рождённых от матерей с недифференцированной ДСТ, преобладало ишемически-гипоксическое повреждение центральной нервной системы (30,4 и 11,1%, Р<0,05), несколько чаще встречались врожденные пороки развития (крипторхизм, дис-плазия тазобедренного сустава). Кроме того, в основной группе отмечены более низкая масса тела детей при рождении - 3633,3±54,0 г против 3990,8±69,8 г (Р<0,001) и более низкий балл по шкале Апгар на первой минуте - 8 (7; 8) против 8 (8; 8) (Р<0,05).

Связь генетически предопределенного дефекта соединительной ткани с возникновением осложнений беременности и родов пока не нашла должного объяснения. Мы предположили, что в основе указанной акушерской и перинатальной патологии лежит дефицит магния.

Известно, что ионы магния входят в состав основного вещества соединительной ткани и участвуют в регуляции ее метаболизм, в условиях магниевой недостаточности нарушается способность фиброб-ластов продуцировать коллаген [Levi-Schaffer F. et al., 1996]. С другой стороны, недостаток магния сопряжен с широким спектром осложнений беременности, включая преждевременные роды [Wojcicka-Jagodzinska J. et al., 1998, Lemancewicz A. et al., 2000] и эклампсию [Dawson E.B. et al., 1999, Kisters K. et al., 2000, Manyemba J., 2000]. Дефицит магния при беременности может выступать причиной задержки внутриутробного развития плода [Tan Y. et al., 2000] и ухудшения выживаемости потомства [Caddell J.L., 2001].

Нами было предпринято исследование концентрации магния в сыворотке крови и слюне женщин основной и контрольной групп при сроке беременности 6-7 месяцев. Выбор в качестве объекта исследования двух биологических сред организма обусловлен отсутствием четкой корреляции между сывороточным и внутритканевым содержанием магния и низкой чувствительностью гипомагниемии в отражении истинного дефицита магния [Школьникова М.А. с соавт., 2002, Taber Е. et al., 2002].

Как следует из табл. 12, уровни магниемии у женщин основной и контрольной групп достоверно не отличались, тогда как анализ концентрации магния в слюне документировал дефицит данного макроэлемента у пациенток с недифференцированной ДСТ.

Таблица 12

Содержание магния в сыворотке крови и слюне беременных _основной и контрольной групп_

Концентрация (ммоль/л) Основная группа (п=56) Группа сравнения (п=45 )

Сыворотка крови Слюна 0,83±0,01 0,3210,02*** 0,84±0,01 0,41 ±0,04

Примечание: *** -Р<0,001

В ходе корреляционного анализа была установлена обратная связь выраженности недифференцированной ДСТ (по числу маркеров "слабости" соединительной ткани) и уровня магния в слюне (г=—0,61, Р<0,05).

Таким образом, результаты проведенного исследования позволяют отнести женщин с генетически предопределенной "слабостью" соединительной ткани к группе риска по акушерской и перинатальной патологии. Одним из реальных факторов развития осложнений беременности и родов и патологии плода и новорождённого у данной категории лиц может выступать дефицит магния.

***

Перечень использованных сокращений и обозначений:

ДСТ - дисплазия соединительной ткани

ИМ - инфаркт миокарда

НБЗ - недостаточность баугиниевой заслонки

ПМК - пролапс митрального клапана

СРК - синдром раздраженного кишечника

п - объем выборки

г - коэффициент ранговой корреляции Спирмена

Р - вероятность справедливости нулевой гипотезы

Выводы

1. Наиболее информативными внешними фенотипическими маркерами недифференцированной дисплазии соединительной ткани у мужчин являются деформации грудной клетки, астеническое телосложение, оттопыренные ушные раковины, "готическое" и высокое нёбо, искривленные мизинцы и указательные пальцы, плоскостопие и варикозное расширение вен нижних конечностей, у женщин - варикозное расширение вен, астеническое телосложение, искривленные указательные пальцы и плоскостопие. Информативным признаком недифференцированной дисплазии соединительной ткани, сохраняющим свое диагностическое значение у лиц разного пола и возраста, является радиально-лакунарный тип радужной оболочки глаза.

2. Первичный пролапс митрального клапана выступает распространенной причиной диагностических ошибок, обусловленных недооценкой фенотипических маркеров "слабости" соединительной ткани и полиморфизмом клинической симптоматики.

3. Совокупность фенотипических маркеров свидетельствует о принадлежности первичной недостаточности баугиниевой заслонки к числу висцеральных проявлений недифференцированной дисплазии соединительной ткани. Связь со "слабостью" соединительной ткани оправдывает практику патогенетического лечения первичной недостаточности баугиниевой заслонки препаратами, влияющими на метаболизм коллагена.

4. Клиническими особенностями бронхиальной астмы, протекающей на фоне недостаточности баугиниевой заслонки, являются преобладание экзогенной формы заболевания и распространенность внелегочных проявлений аллергии, возможными патогенетическими факторами (триггерами удушья) - дуоденальный стаз и дисбактериоз кишечника.

5. Инфаркт миокарда у лиц с фенотипическими признаками недифференцированной дисплазии соединительной ткани протекает с большей частотой формирования постинфарктных аневризм и более низкими показателями сократительной способности миокарда. В числе патогенетических механизмов осложненного течения инфаркта миокарда на фоне врожденной "слабости" соединительной ткани могут выступать снижение уровня адаптационных гормонов (кортизола и кортикотропина), тревожные и депрессивные расстройства.

6. Течение беременности и родов у женщин с недифференцированной дисплазией соединительной ткани сопряжено с повышенной частотой развития акушерских и перинатальных осложнений и дефицитом магния.

Практические рекомендации

1. Наличие более четырех внешних фенотипических маркеров "слабости" соединительной ткани у женщин и более пяти у мужчин служит основанием к целенаправленному обследованию для выявления висцеральных проявлений недифференцированной дисплазии соединительной ткани.

2. В комплекс мероприятий по диагностике висцеральных проявлений недифференцированной дисплазии соединительной ткани при наличии определенных клинических показаний оправдано включение ирригоскопии для выявления недостаточности баугиниевой заслонки.

3. При формулировке диагноза недостаточности баугиниевой заслонки к ее первичной форме целесообразно относить лишь врожденные дефекты конструктивных элементов илеоцекального клапана, а все приобретенные, не связанные с врожденной "слабостью" соединительной ткани, варианты следует считать вторичными.

4. В числе факторов, определяющих класс тяжести и прогноз больных инфарктом миокарда, необходимо учитывать выраженность проявлений дисплазии соединительной ткани. Наличие фенотипических маркеров "слабости" соединительной ткани (к примеру, более пяти внешних маркеров у мужчин) требует отнесения пациента к более высокому классу тяжести инфаркта миокарда при выборе программы физической реабилитации.

5. Женщины с фенотипическими признаками недифференцированной дисплазии соединительной ткани относятся в группу риска по акушерской и перинатальной патологии. Оправданными мерами профилактики у них осложнений беременности и родов являются определение уровня магния в слюне и коррекция его дефицита при необходимости.

Публикации по теме диссертационного исследования

1. Klemenov A., Vogralik V., Klemenov V. Iridologic markers in prognosis of coronary heart disease //4th World Congress on Heart Failure - Mehanism and Management.- Jerusalem, Israel, 1996.- P.l 124

2 Клеменов A.B. Прогностическое значение иридологического фенотипа при ишемической болезни сердца //Клиническая медицина - 1997,- Т.75, № 11.-С.34-37.

3. Клеменов А.В. Оценка особенностей иридологического фенотипа в прогнозировании вероятности развития ишемической болезни сердца //Нижегородский медицинский журнал,- 1998.- № 2.-С.67-71.

4. Клеменов А.В., Костров В.А. Современные подходы к диагностике и лечению бронхиальной астмы: Учебное пособие для врачей-интернов и слушателей цикла усовершенствования по терапии /Под ред. проф. О.П.Алексеевой,-Нижний Новгород: Издательство НГМА, 1998.- 23 с.

5. Клеменов А.В. Диагностика и лечение бронхиальной астмы (В помощь врачу-практику).- Нижний Новгород: Издательство НГМА, 1999,- 68 с.

6 Клеменов А.В., Мартынов B.JI. Дисплазии соединительной ткани сердца у больных с первичной недостаточностью баугиниевой заслонки //Российский кардиологический журнал,- 1999,- № 4 (Приложение): Тезисы докладов YI Всероссийского съезда кардиологов,- С.74

7. Мартынов B.JL, Клеменов А.В. Недостаточность баугиниевой заслонки как проявление мезенхимальной дисплазии у больных бронхиальной астмой 119 Национальный конгресс по болезням органов дыхания: Сборник резюме.- М., 1999.-С.31

8. Клеменов А.В. Недифференцированные соединительнотканные дисплазии как причина дизадаптации в молодом возрасте //Профилактика акгуальных инфекционных заболеваний и дизадаптационных расстройств у военнослужащих в современных социально-экономических условиях: Материалы научно-практической конференции,- Нижний Новгород, 2000.- С.99-100

9. Клеменов А.В. Идиопатический митральный пролапс как причина гипердиагностики ишемической болезни сердца //Диагностика, лечение и профилактика артериальной гипертензии и ишемической болезни сердца у военнослужащих: Материалы Всероссийской научно-практической конференции.-Нижний Новгород, 2000.- С.20

10. Клеменов А.В. Изменения кожи и ее придатков при недифференцированных дисплазиях соединительной ткани //Отечественная дерматовенерология-2000: проблемы, поиски, решения: Сборник научных трудов: Нижний Новгород: Издательство Волго-Вятской академии государственной службы, 2000.-С.79-80

И. Клеменов А.В. Современные возможности патогенетического лечения недифференцированных дисплазий соединительной ткани //Нижегородский медицинский журнал,- 2000,- № 3,- С.88-92

12 Клеменов A.B. Последствия гемодинамически значимого пролапса атрио-вентрикулярных клапанов //Нижегородский медицинский журнал,- 2000.- № 3.- С.106-107

13. Клеменов A.B. Недифференцированные соединительнотканные дисплазии как причина дизадаптации в молодом возрасте //Воспитание, образование, карьера: Материалы научно-практической конференции,- Нижний Новгород, 2000.- С.132-133

14 Клеменов A.B., Шаленкова М.А. Значение иридоскопии для выбора программы реабилитации коронарных больных //Паллиативная медицина и реабилитация.- 2000.- № 1-2: Сборник научных работ III конгресса с международным участием.- С.41

15 Клеменов A.B., Шаленкова М.А. Особенности реабилитации коронарных больных с признаками дисплазии соединительной ткани //Кардиология, основанная на доказательствах: Тезисы докладов Российского национального конгресса кардиологов,- М., 2000.- С. 136

16 Мартынов В.Л., Клеменов A.B. Скрининг-диагностика эндогенной интоксикации при недостаточности баугиниевой заслонки //Клиническая лабораторная диагностика,- 2000,- № 10: Национальные дни лабораторной медицины России-2000, II (YI) конгресс специалистов клинической лабораторной диагностики России.- С.43

17, Клеменов A.B. Опыт лечения первичной недостаточности баугиниевой заслонки препаратом "Магнерот" //Актуальные проблемы диагностики, лечения и профилактики гастроэнтерологических заболеваний у военнослужащих: Материалы Всероссийской научно-практической конференции,- Нижний Новгород, 2001,- С.47-48

18. Клеменов A.B. Коррекция клинических проявлений недостаточности баугиниевой заслонки препаратом магния //Диагностика и лечение заболеваний толстой кишки: Тезисы докладов.- Нижний Новгород, 2001.- С.18-19

19 Клеменов A.B. Дисплазии соединительной ткани сердца как проблема геронтологии //Актуальные вопросы внутренней патологии: Сборник научных работ, посвященный 90-летию со дня рождения заслуженного деятеля науки, профессора В.Г.Вогралика,- Нижний Новгород, 2001,- С.112-116

20 Клеменов A.B. Соединительнотканные дисплазии сердца в зрелом и пожилом возрасте //Профилактика и своевременное лечение - залог успеха в кардиологии: Сборник статей Y Межрегионального кардиологического форума,-Нижний Новгород, 2001.- С.80-81

21. Клеменов A.B. Состояние кожи при недифференцированных дисплазиях соединительной ткани //YIII Всероссийский съезд дерматовенерологов: Тезисы научных работ. Часть I.- М., 2001,- С.47

22. Клеменов A.B. Идиопатический пролапс митрального клапана как причина диагностических ошибок у лиц зрелого и пожилого возраста //Нижегородский медицинский журнал,- 2001.- № 3.- С.41-44

23. Клеменов A.B. Идиопатический пролапс митрального клапана в зрелом и пожилом возрасте //Клиническая геронтология,- 2001,- Т.7, № 5-6,- С.57-59

24 Клеменов A.B. Типичные ошибки диагностики идиопатического пролапса митрального клапана у больных зрелого и пожилого возраста //Кардиология: эффективность и безопасность диагностики и лечения: Тезисы докладов Российского национального конгресса кардиологов,- М., 2001,- С. 183

25. Клеменов A.B., Мартынов B.JI. Недостаточность баугиниевой заслонки в комплексе проявлений дисплазии соединительной ткани //Актуальные проблемы колопроктологии: Тезисы докладов Y Всероссийской конференции с международным участием,- Ростов-на-Дону, 2001.- С.236

26 Клеменов A.B., Мартынов B.JI. Недостаточность илеоцекального клапана как возможный патогенетический фактор бронхиальной астмы //11 Национальный конгресс по болезням органов дыхания: Сборник резюме,- М.,

2001.- С.35

27. Клеменов A.B., Мартынов B.J1. К вопросу о классификации недостаточности баугиниевой заслонки //Актуальные проблемы диагностики, лечения и профилактики гастроэнтерологических заболеваний у военнослужащих: Материалы Всероссийской научно-практической конференции,- Нижний Новгород, 2001.-С.49-51

28. Клеменов A.B., Мартынов B.JI. Состояние сердечно-сосудистой системы у больных с первичной несостоятельностью баугиниевой заслонки //Всероссийская научная конференция "Кардиология-XXI век": Сборник тезисов докладов.- Санкт-Петербург, 2001.- С.320-321

29 Алексеева О.П., Клеменов A.B. Дисбактериоз кишечника: клиническое понятие, диагноз, схемы терапии (Учебное пособие для врачей).- Нижний Новгород, 2002,- 24 с.

30 Клеменов A.B. Патогенетическое лечение первичного митрального пролапса как мера профилактики его осложнений //Социально-гигиенические и эпидемиологические проблемы сохранения и укрепления здоровья военнослужащих и населения: материалы научно-практической конференции.- Нижний Новгород, 2002,- С.269-272

31 Клеменов A.B. Первичный пролапс митрального клапана. Современный взгляд на проблему,- Нижний Новгород: Издательство НГМА, 2002.- 45 с.

32 Клеменов A.B. Военно-врачебная экспертиза при пролапсе митрального клапана //Актуальные проблемы военно-врачебной экспертизы: Материалы научно-практической конференции.- Нижний Новгород: ВМИ ФПС РФ,

2002,- С.61-62

33. Клеменов A.B. Пролапс митрального клапана (клиника, осложнения, лечение) //Нижегородский медицинский журнал.- 2002.- № 2.- С.87-92

34. Клеменов A.B., Мартынов B.J1. Состояние сердечно-сосудистой системы у больных с недостаточностью баугиниевой заслонки по данным эхокардио-графии //Вестник аритмологии,- 2002.- № 25: Тезисы Y Международного славянского конгресса по электростимуляции и клинической электрофизиологии сердца.- С.36

35 Мартынов В.JI., Клеменов A.B. Клинические и патогенетические особенности бронхиальной астмы у больных с сопутствующей недостаточностью бау-гиниевой заслонки //Клиническая медицина.- 2002.- Т.80, № 3,- С.37-40

36 Клеменов A.B. Внекардиальные проявления дисплазии соединительной ткани при малых аномалиях сердца //Нижегородский медицинский журнал. Здравоохранение Приволжского федерального округа.- 2003.- № 1 (Специальный выпуск).- С.145-149

37. Клеменов А. Ошибки в диагностике и лечении первичного пролапса митрального клапана//Врач,- 2003.- № 3.- С.22-24

38. Клеменов A.B. Осложнения первичного пролапса митрального клапана //Неотложные состояния при внутренней патологии: Материалы научно-практической конференции,- Нижний Новгород: ВМИ ФПС РФ, 2003.- С.40-41

39 Клеменов A.B. Внекардиальные проявления недифференцированной дисплазии соединительной ткани //Клиническая медицина,- 2003.- Т.81, № 10.-С.4-7

40. Клеменов A.B., Алексеева О.П., Востокова A.A., Коркоташвили JI.B., Гусева О.И., Верткин А.Л., Ткачева О.Н. Течение и исходы беременности у женщин с недифференцированной дисплазией соединительной ткани //Русский медицинский журнал.- 2003,- Т. 11, № 28 (200).- С.1565-1567

41 Клеменов A.B., Мартынов В.Л. Хроническая дуоденальная непроходимость и длсбактериоз кишечника как факторы патогенеза бронхиальной астмы у больных с несостоятельностью илеоцекального клапана //Аллергология.-2003,- № 1.- С.23-26

42. Клеменов A.B., Мартынов В.Л. Нозологическая принадлежность и возможности консервативного лечения первичной недостаточности баугиниевой заслонки //Вестник новых медицинских технологий.- 2003,- Т.10, № 1-2.- С.57-58

43 Клеменов A.B., Мартынов В.Л., Торгушина Н.С. Недостаточность баугиниевой заслонки как висцеральное проявление недифференцированной дисплазии соединительной ткани //Терапевтический архив,- 2003.- Т.75, № 4,- С.44-46

44 Мартынов В.Л., Клеменов A.B., Серопян Г.А., Колчин Д.Г. Классификация и диагностика несостоятельности баугиниевой заслонки //Актуальные вопросы колопроктологии: Тезисы докладов первого съезда колопроктологов России с международным участием.- Самара, 2003.- С.546

45. Алексеева О.П., Клеменов A.B., Гусева О.И., Ткачева О.Н., Мурашко J1.E. Магний при патологии беременности и родов //Русский медицинский журнал,- 2004,- Т. 12, № 1 (201).- С.30-32

46. Клеменов A.B. Внекардиальные проявления дисплазии соединительной ткани при пролапсе митрального клапана //Российский кардиологический журнал.- 2004,-№ 1.-С.87-89

47 Клеменов A.B. Дисбактериоз кишечника: диагностика и лечение //Нижегородский медицинский журнал. Здравоохранение Приволжского федерального округа.- 2004,- № 1 (Специальный выпуск).- С. 104-108

48. Клеменов A.B., Мартынов B.JT. О патогенетической классификации недостаточности баугиниевой заслонки //Ремедиум Приволжье.- 2004, апрель (Специальный выпуск).- С.30-31

49. Клеменов A.B., Ткачева О.Н., Верткин А.Л. Дисплазия соединительной ткани и беременность (обзор) //Терапевтический архив.- 2004.- Т.76, № 11.-С.80-83

50 Клеменов A.B., Шаленкова М.А. Особенности клинической картины инфаркта миокарда, протекающего на фоне недифференцированной дисплазии соединительной ткани //Ремедиум Приволжье,- 2004, октябрь (Специальный выпуск).- С.16-17

51. Ткачева О.Н., Верткин А.Л., Клеменов A.B., Гусева О.И. Значение дефицита магния при патологии беременности и родов //Медицинская кафедра.- 2004.-№ 1.-С. 106-111

52 Ткачева О.Н., Клеменов A.B. Синдром Марфана и беременность //Медицинская кафедра,- 2004.- № 2,- С. 129-131

53. Ткачева О.Н., Клеменов A.B. Течение и исходы беременности у женщин с пролапсом митрального клапана //Медицинская кафедра.- 2004,- № 3.- С. 7577

54. Ткачева О.Н., Мурашко Л.Е., Ткачева О.М., Клеменов A.B., Тумбаев И.В. Обмен магния, оценка эффективности и безопасности терапии препаратами магния при гестозе //Материалы 36-го конгресса международного общества

по изучению патофизиологии беременности.- Москва, 2004.- С.246-247 i

55 Мартынов В.Л., Клеменов A.B. Способ диагностики первичной недостаточности баугиниевой заслонки. Патент РФ на изобретение № 2150110, 27.05.2000 (Бюл.№ 15)

56. Клеменов A.B. Способ диагностики дисплазии соединительной ткани. Патент РФ на изобретение №2157104, 10.10.2000 (Бюл. №28)

57. Клеменов A.B. Способ лечения первичной недостаточности баугиниевой заслонки. Патент РФ на изобретение № 2187304,20.08.2002 (Бюл. № 23)

58 Клеменов A.B., Шаленкова М.А. Способ физической реабилитации больных инфарктом миокарда. Патент РФ на изобретение № 2202266, 20.04.2003 (Бюл. № 11)

КЛЕМЕНОВ Алексей Викторович

КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ НЕДИФФЕРЕНЦИРОВАННОЙ ДИСПЛАЗИИ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Подписано в печать 20.12.2004. Формат 60x84,1/16 Бумага офсетная. Печать трафаретная. Объем 1,9 п.л. Тираж 150 экз. Заказ № 336

Отпечатано в полиграфическом центре Нижегородского государственного архитектурно-строительного университета, 603950, Нижний Новгород, ул.Ильинская, 65

Р - - 3 б 2

РНБ Русский фонд

2006-4 2374

i

Актуальность проблемы Дисплазия соединительной ткани - генетически обусловленная аномалия соединительнотканного матрикса организма, приводящая к дисфункции различных органов и систем. Сложность морфологии и функции соединительной ткани предопределяет широкий диапазон клинических проявлений дисплазии соединительной ткани: от дифференцированных синдромов генной природы (Марфана, Элерса-Данлоса) до многочисленных недифференцированных вариантов.

Общепринятыми клиническими проявлениями недифференцированной дисплазии соединительной ткани являются первичный пролапс митрального клапана и аномально расположенные хорды желудочков сердца, трахеобронхиальная дискинезия и гипермобильность суставов, деформация желчного пузыря и висцероптоз.

Несмотря па высокую распространенность в популяции и тяжесть возможных последствий, недифференцированная дисплазия соединительной ткани зачастую выпадает из сферы внимания практических врачей. Отчасти это обусловлено тем, что многие разделы указанной проблемы нуждаются в серьезной научной проработке:

1) с точки зрения своевременной диагностики дисплазии соединительной ткани очевидна необходимость дальнейшего изучения внешних фенотипических маркеров данного состояния;

2) из числа висцеральных проявлений недифференцированной дисплазии соединительной ткани относительно неплохо изучены лишь изменения сердечно-сосудистой системы, однако генерализованный дефект соединительной ткани предполагает полиорганную симптоматику и стимулирует поиск иных изменений, клиническое значение которых может оказаться не менее существенным, чем поражение сердца;

3) наличие недифференцированной дисплазии соединительной ткани, очевидно, не может не оказывать влияния на особенности течения заболеваний внутренних органов, однако клиническое своеобразие такого сочетания в достаточной мере не изучено;

4) не разработаны подходы к патогенетической терапии недифференцированной дисплазии соединительной ткани, ее присутствие игнорируются при определении программы индивидуального лечения заболеваний внутренних органов.

Осведомленность о многообразии симптоматики недифференцированной дисплазии соединительной ткани, умение взглянуть на многие распространенные патологические состояния через призму врожденной "слабости" соединительной ткани представляются важными, поскольку такой системный подход нацеливает на целенаправленный поиск иных клинических проявлений данной патологии и вооружает новыми возможностями ее патогенетического лечения.

Таким образом, недифференцированная дисплазия соединительной ткани как клиническая проблема изучена недостаточно, хотя ее актуальность не вызывает сомнения.

Цель исследования На основе изучения клинического полиморфизма врожденной "слабости" соединительной ткани и ее влияния на особенности течения комор-бидных состояний разработать и научно обосновать новые подходы к диагностике и лечению недифференцированной дисплазии соединительной ткани.

Задачи исследования

1. На примере первичного пролапса митрального клапана изучить некоторые клинические закономерности недифференцированной диспла-зии соединительной ткани, включая диагностическую информативность различных внешних фенотипических маркеров "слабости" соединительной ткани у лиц разного пола и возраста.

2. Установить причины диагностических ошибок при первичном пролапсе митрального клапана.

3. Изучить характер и распространенность фенотипических маркеров дисплазии соединительной ткани у больных с недостаточностью бауги-ниевой заслонки.

4. Исследовать клинические и патогенетические особенности бронхиальной астмы, протекающей на фоне недостаточности баугиниевой заслонки.

5. Изучить особенности течения и патогенетические механизмы инфаркта миокарда у больных с фенотипическими признаками недифференцированной дисплазии соединительной ткани.

6. Исследовать особенности течения беременности и родов и гомео-стаза магния у женщин с недифференцированной дисплазией соединительной ткани.

Научная новизна полученных результатов

Результаты исследования расширяют представления о клинических проявлениях врожденной "слабости" соединительной ткани, ее влиянии на особенности течения внутренней патологии, способствуют совершенствованию диагностики недифференцированной дисплазии соединительной ткани, а установленные патогенетические механизмы недифференцированной дисплазии соединительной ткани открывают новые пути лечения ее проявлений.

Научную новизну имеет выделение количественного и качественного диапазона диагностических критериев недифференцированной диспла-зии соединительной ткани. Изучена распространенность внешних феноти-пических маркеров "слабости" соединительной ткани у лиц разного пола и возраста. В качестве нового внешнего фенотипического маркера недифференцированной дисплазии соединительной ткани описан радиально-лакунарный тип радужной оболочки глаза.

Принципиально новым является представление о первичной недостаточности баугиниевой заслонки как о висцеральном проявлении недифференцированной дисплазии соединительной ткани. Указанный подход позволил модифицировать патогенетическую классификацию илеоцекаль-ной несостоятельности и предложить отличный от существующих метод ее лечения с применением препаратов, влияющих на метаболизм соединительной ткани. Сведения о клиническом значении недостаточности баугиниевой заслонки дополнены впервые описанными особенностями течения и патогенетическими факторами бронхиальной астмы, коморбидной данной аномалии.

Вкладом в развитие представлений о клинической роли врожденной "слабости" соединительной ткани являются сведения о ее неблагоприятном влиянии на течение и исход ряда физиологических и патологических процессов; изучены некоторые из патогенетических механизмов указанной закономерности. В частности, зафиксированы повышенная частота осложнений беременности и родов и дефицит магния у женщин с недифференцированной дисплазией соединительной ткани. Новыми являются данные о более тяжелом течении инфаркта миокарда у лиц с фенотипическими признаками "слабости" соединительной ткани. Гормональный дисбаланс и психопатологические нарушения расценены в качестве вероятных патогенетических механизмов, имеющих отношение к осложненному течению инфаркта миокарда у данной категории больных.

Научная новизна исследования защищена четырьмя патентами РФ на изобретения: № 2150110 "Способ диагностики первичной недостаточности баугиниевой заслонки" (в соавт. с В.Л.Мартыновым), № 2157104 "Способ диагностики дисплазии соединительной ткани", № 2187304 "Способ лечения первичной недостаточности баугиниевой заслонки", № 2202266 "Способ физической реабилитации больных инфарктом миокарда" (в соавт. с М.А.Шаленковой).

Практическое значение и внедрение полученных результатов

Результаты исследования свидетельствуют о целесообразности оценки фенотипических проявлений недифференцированной дисплазии соединительной ткани в практической деятельности, что значимо для прогнозирования характера течения заболеваний и оптимизации ведения больных.

Установленный факт неблагоприятного течения ряда физиологических (беременность и роды) и патологических (инфаркт миокарда) процессов на фоне недифференцированной дисплазии соединительной ткани дает основание относить лиц с фенотипическими признаками "слабости" соединительной ткани в группу риска развития соответствующих осложнений.

Отстаиваемый в работе взгляд на первичную недостаточность баугиниевой заслонки как висцеральное проявление недифференцированной дисплазии соединительной ткани обосновывает принципиально новые практические подходы к скринингу и патогенетическому лечению данной патологии. Сведения о патогенетических механизмах бронхиальной обструкции при недостаточности баугиниевой заслонки важны для ведения больных бронхиальной астмой.

Предложена модификация методики физической реабилитации больных инфарктом миокарда, учитывающая наличие признаков недифференцированной дисплазии соединительной ткани.

С точки зрения своевременной диагностики практическое значение имеют определение порога стигматизации, свидетельствующего о вероятности недифференцированной дисплазии соединительной ткани, и выделение наиболее информативных внешних фенотипических маркеров "слабости" соединительной ткани у лиц разного пола и возраста. Предложен способ диагностики недифференцированной дисплазии соединительной ткани, основанный на выявлении описанного нами нового специфичного признака - радиально-лакунарного типа радужной оболочки глаза.

Составленный атлас фенотипических маркеров недифференцированной дисплазии соединительной ткани (Приложения 1 и 2) призван помочь практическому врачу нагляднее представить визуальный стереотип больного с данной патологией и лучше ориентироваться в ее типичных инструментальных проявлениях.

Показано, что первичный пролапс митрального клапана является распространенной причиной диагностических ошибок, проанализированы их причины.

Результаты исследования нашли практическое применение в деятельности терапевтических отделений городских клинических больниц №№ 4, 5, 12, 28, 30, 33 г.Нижнего Новгорода, Нижегородского гарнизонного госпиталя, больницы Скорой медицинской помощи г.Дзержинска Нижегородской области.

Материалы исследования используются в учебном процессе на кафедре внутренних болезней Военно-медицинского института ФСБ РФ.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту 1. Новые фенотипические проявления недифференцированной дисплазии соединительной ткани (радиально-лакунарный тип радужки, первичная недостаточность баугиниевой заслонки).

2. Неблагоприятное влияние недифференцированной дисплазии соединительной ткани на течение физиологических и патологических процессов (беременность, бронхиальная астма, инфаркт миокарда).

Публикации и апробация результатов диссертации По теме диссертации опубликовано 54 печатные работы, из них 17 статей в центральных журналах, рекомендуемых ВАК для публикаций материалов докторских диссертаций.

По материалам диссертационного исследования получено 4 патента РФ на изобретения.

Основные положения диссертации доложены на 4 международном конгрессе по сердечной недостаточности (Иерусалим, 1996), УШ всероссийском съезде дерматовенерологов (Москва, 2001), научных конференциях Военно-медицинского института (Нижний Новгород, 2000-2004), XI Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство" (Москва, 2004), Всероссийском научном форуме "Мать и дитя" (Москва, 2004).

Апробация диссертации проведена на совместном заседании кафедры внутренних болезней, кафедры госпитальной и военно-полевой терапии Военно-медицинского института ФСБ РФ и кафедры скорой и неотложной помощи ИПО при ГОУ ВПО "Нижегородская государственная медицинская академия" МЗ РФ (протокол № 6 от 14.10.04), а также на заседании Ученого совета Главного военного клинического госпиталя имени академика Н.Н.Бурденко МО РФ (протокол № 11 от 03.11.04).

Структура и объем диссертации Диссертация состоит из введения, литературного обзора, описания материалов и методов исследования, четырех глав собственных наблюдений, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы и приложения. Полный объем диссертации составляет 253, а глав соб

Выводы

1. Наиболее информативными внешними фенотипическими маркерами недифференцированной дисплазии соединительной ткани у мужчин являются деформации грудной клетки, астеническое телосложение, оттопыренные ушные раковины, "готическое" и высокое небо, искривленные мизинцы и указательные пальцы, плоскостопие и варикозное расширение вен нижних конечностей, у женщин - варикозное расширение вен, астеническое телосложение, искривленные указательные пальцы и плоскостопие. Информативным признаком недифференцированной дисплазии соединительной ткани, сохраняющим свое диагностическое значение у лиц разного пола и возраста, является радиально-лакунарный тип радужной оболочки глаза.

2. Первичный пролапс митрального клапана выступает распространенной причиной диагностических ошибок, обусловленных недооценкой фенотипических маркеров "слабости" соединительной ткани и полиморфизмом клинической симптоматики.

3. Совокупность фенотипических маркеров свидетельствует о принадлежности первичной недостаточности баугиниевой заслонки к числу висцеральных проявлений недифференцированной дисплазии соединительной ткани. Связь со "слабостью" соединительной ткани оправдывает практику патогенетического лечения первичной недостаточности баугиниевой заслонки препаратами, влияющими на метаболизм коллагена.

4. Клиническими особенностями бронхиальной астмы, протекающей на фоне недостаточности баугиниевой заслонки, являются преобладание экзогенной формы заболевания и распространенность внелегочных проявлений аллергии, возможными патогенетическими факторами (триггерами удушья) - дуоденальный стаз и дисбактериоз кишечника.

5. Инфаркт миокарда у лиц с фенотипическими признаками недифференцированной дисплазии соединительной ткани протекает с большей частотой формирования постинфарктных аневризм и более низкими показателями сократительной способности миокарда. В числе патогенетических механизмов осложненного течения инфаркта миокарда на фоне врожденной "слабости" соединительной ткани могут выступать снижение уровня адаптационных гормонов (кортизола и кортикотропина), тревожные и депрессивные расстройства.

6. Течение беременности и родов у женщин с недифференцированной дисплазией соединительной ткани сопряжено с повышенной частотой развития акушерских и перинатальных осложнений и дефицитом магния.

Практические рекомендации

1. Наличие более четырех внешних фенотипических маркеров "слабости" соединительной ткани у женщин и более пяти у мужчин служит основанием к целенаправленному обследованию для выявления висцеральных проявлений недифференцированной дисплазии соединительной ткани.

2. В комплекс мероприятий по диагностике висцеральных проявлений недифференцированной дисплазии соединительной ткани при наличии определенных клинических показаний оправдано включение ирригоско-пии для выявления недостаточности баугиниевой заслонки.

3. При формулировке диагноза недостаточности баугиниевой заслонки к ее первичной форме целесообразно относить лишь врожденные дефекты конструктивных элементов илеоцекального клапана, а все приобретенные, не связанные с врожденной "слабостью" соединительной ткани, варианты следует считать вторичными.

4. В числе факторов, определяющих класс тяжести и прогноз больных инфарктом миокарда, необходимо учитывать выраженность проявлений дисплазии соединительной ткани. Наличие фенотипических маркеров "слабости" соединительной ткани (к примеру, более пяти внешних маркеров у мужчин) требует отнесения пациента к более высокому классу тяжести инфаркта миокарда при выборе программы физической реабилитации.

5. Женщины с фенотипическими признаками недифференцированной дисплазии соединительной ткани относятся в группу риска по акушерской и перинатальной патологии. Оправданными мерами профилактики у них осложнений беременности и родов являются определение уровня магния в слюне и коррекция его дефицита при необходимости.