Автореферат и диссертация по медицине (14.01.01) на тему:Особенности течения беременности и родов у женщин с недифференцированной дисплазией соединительной ткани

На правах рукописи

Масленников Антон Васильевич

ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ БЕРЕМЕННОСТИ И РОДОВ У ЖЕНЩИН С НЕДИФФЕРЕНЦИРОВАННОЙ ДИСПЛАЗИЕЙ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ

14.01.01. - акушерство и гинекология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

19 к:ом

Уфа-2014

005550115

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор

Ящук Альф и я Галимовна

Официальные оппоненты:

Буянова Светлана Николаевна - доктор медицинских наук, профессор, Государственное бюджетное учреждение здравоохранения Московской области "Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии", руководитель гинекологического отделения.

Фаткуллин Ильдар Фаридович - доктор медицинских наук, профессор, Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Казанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, заведующий кафедрой акушерства и гинекологии №2.

Ведущая организация: Государственное бюджетное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования «Казанская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации. Защита состоится «8» июля 2014г. в 10 часов на заседании диссертационного совета Д 208.006.06 при Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения -7 Российской Федерации. Адрес: 450000, г. Уфа, ул. Ленина, 3. С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке и на сайте Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации по адресу http://www.bashgmu.ru.

Автореферат разослан «,-Р » ¿¿'-¿'/■¿¡Л 2014 года Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор медицинских наук Валеев Марат Мазгарович

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы исследования. Недифференцированная дисплазия соединительной ткани (НДСТ) - патологическое состояние, распространённость которого колеблется в передах от 20 до 80% всего населения России (Т.И. Кадурина, 2009). Пациентки с этим синдромом чаше, чем здоровые женщины, имеют осложнённое течение беременности и родов (М.И. Кесова, 2011, Т.Ю. Смольнова, Л.В. Адамян, 2013). Многие авторы указывают на малую выявляемость, низкую распознаваемость и отсутствие чётких лабораторных критериев диагностики синдрома НДСТ, который имеет особенность неожиданно реализовываться в крайне неблагоприятные последствия, особенно в акушерской практике. По этой причине для врачей акушеров - гинекологов важной является возможность раннего выявления групп больных с синдромом НДСТ на основе анализа имеющегося набора фенотипических признаков, с целью дифференцированного подхода к тактике ведения беременности у таких пациенток (М.И. Кесова, 2011). Беременность у женщин с НДСТ часто сопровождается угрозой прерывания с формированием субхорионической гематомы в первом триместре, плацентарной недостаточностью, внутриутробной гипоксией плода, гестозами, акушерскими кровотечениями, преждевременными родами и рядом других состояний (Г.Т. Сухих, 2010). В развитии многих осложнений этого периода важную роль играют нарушения в микроциркуляторном русле и особые состояния системы свёртывания крови (В.М. Гурьева, В.А. Петрухин, 2011).

Взаимосвязь между состоянием соединительной ткани и состоянием системы свёртывания крови объясняется общим мезенхимальным происхождением клеток этих тканей и доказана накопленным опытом клинических наблюдений и результатами научных исследований (М.И. Кесова, 2011). Понимание типичных особенностей функционирования гемостаза в условиях НДСТ важно в акушерстве, где любое изменение реологии крови может стать фатальным как для матери, так и для плода. Распространённость этого синдрома у пациенток, которым была выполнена экстирпация матки по поводу массивного послеродового кровотечения, составляет 96,5% (Г.Н. Маслякова, 2014). Между тем, в доступных публикациях отсутствует исчерпывающая информация об особенностях функционирования системы гемостаза во время беременности на фоне НДСТ. Для беременных группы высокого рнска по развитию неблагоприятных акушерских и перинатальных исходов разработаны и активно применяются эффективные схемы профилактики и лечения (В.Е. Радзинский, 2011, В.М. Гурьева, В.А. Петрухин, 2012), но возможность использования этих схем у женщин с синдромом НДСТ изучена недостаточно.

Цель исследования. Оптимизация ведения беременности и родов у женщин с недифференцированной дисплазией соединительной ткани для улучшения акушерских и перинатальных исходов.

Задачи исследования:

1. Изучить особенности течения беременности и родов у женщин с недифференцированной дисплазией соединительной ткани.

2. Оценить состояние системы гемостаза у изучаемого контингента беременных.

3. Исследовать взаимосвязь осложнённого течения беременности и родов с выявленными особенностями состояния системы гемостаза.

4. Разработать комплекс диагностических и лечебно-профилактических мероприятий, а так же принципы ведения беременности и родов при недифференцированной дисплазии соединительной ткани.

Научная новизна. Продемонстрировано, что беременность и роды у пациенток с недифференцированной дисплазии соединительной ткани сопровождаются высокой частотой развития осложнений, срок развития и выраженность которых зависит от состояния системы гемостаза. Показано, что процесс гестации у изучаемого контингента женщин в высоком проценте случаев развивается на фоне повышенной кровоточивости. Выявлено, что для беременных с изучаемым синдромом характерны тромбоцитопения, тромбоцитопатия, снижение концентрации прокоагулянтов, явления гиперфибринолиза или их сочетание. Продемонстрировано, что каждый из перечисленных гемостазиологических синдромов связан с развитием определённого осложнения гестации. На основании полученных данных разработан комплекс диагностических и лечебно - профилактических мероприятия, позволяющий улучшить акушерские и перинатальные исходы.

Теоретическая н практическая значимость работы. Выявлены характерные особенности течения беременности и родов у женщин с недифференцированной дисплазией соединительной ткани. Продемонстрирована диагностическая и прогностическая ценность оценки состояния системы гемостаза с целью профилактики и ранней диагностики неблагоприятных акушерских и перинатальных исходов. Разработаны диагностические и лечебно -профилактические мероприятия, позволяющие улучшить акушерские и перинатальные исходы, а так же принципы ведения беременности и родов при недифференцированной дисплазии соединительной ткани.

Положения, выносимые на защиту:

1. Беременность у женщин с недифференцированной дисплазией соединительной ткани характеризуется высокой частотой осложнений гестации и родов.

2. Изменения в системе гемостаза у беременных с изучаемым синдромом характеризуются снижением количественных и качественных характеристик тромбоцитарного звена гемостаза, снижением концентрации прокоагулянтов и явлениями гиперфибринолиза, выраженность которых зависит от степени выраженности недифференцированной дисплазии соединительной ткани. •

3. Аномальные значения показателей коагуляционного гемостаза и сниженные функциональные характеристики тромбоцитов в первом триместре беременности являются неблагоприятными маркерами развития осложнений беременности и родов.

4. Комплекс предложенных диагностических и лечебно-профилактических мероприятий у женщин с недифференцированной дисплазией соединительной ткани позволяет снизить частоту неблагоприятных акушерских и перинатальных исходов.

Внедрение результатов исследования в практик}'. По результатам проведённого исследования были сформулированы практические рекомендации, которые в дальнейшем были внедрены в клиническую практику родильного отделения и женской консультации МБУЗ ГКБ №8 города Уфы. Результаты работы используются в учебном и лечебном процессе, осущест&тяемом процессе на кафедре акушерства и гинекологии №2 ГБОУ ВПО БГМУ Минзрава России у студентов, интернов и клинических ординаторов.

Апробация результатов. Результаты, полученные в ходе выполнения диссертационной работы, доложены и обсуждены на 76-й итоговой Республиканской научной конференции студентов и молодых ученых «Вопросы теоретической и практической медицины» (Уфа, 2011) и на 77-й итоговой Республиканской научной конференции студентов и молодых ученых «Вопросы теоретической и практической медицины» (Уфа, 2012). Материалы диссертации представлены на 66-й открытой научно-практической конференции молодых ученых и студентов с международным участием «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины» (Волгоград, 2008).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 14 печатных работ, из них 5 в периодических изданиях, рекомендуемых ВАК РФ для публикаций основных результатов, отражающих содержание кандидатских и докторских диссертаций.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 120 страницах машинописного текста и содержит введение, обзор литературы, две главы собственных исследований, заключение, выводы, практические рекомендации. Библиографический указатель включает 107 отечественных и 70 зарубежных источника. Работа иллюстрирована 12 таблицами и 34 рисунками.

МЕТОДОЛОГИЯ И ¡МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Диссертационная работа выполнялась в два этапа. На первом этапе был проведён анализ особенностей течения беременности и родов у 73 женщин с НДСТ (1 основная группа) с проведением расширенного исследования системы

гемостаза. Полученные результаты сравнивались с группой контроля из 23 здоровых беременных (1 контрольная группа). Для подтверждения связи выявленных особенностей гемостаза с изучаемым синдромом, а не с фактом беременности, проверялось наличие этих гемостазиологических феноменов у небеременных пациенток с НДСТ фертильного возраста и у пациенток с НДСТ, находящихся в перименопаузе. Также у пациенток 1 основной группы изучалась взаимосвязь особенностей гемостаза с неблагоприятными акушерскими и перинатальными исходами. По результатам исследования, проведённого на первом этапе, был разработан комплекс лечебно - диагностических мероприятий, а так же сформулированы принципы ведения пациенток с изучаемым синдромом, эффективность использования которых была оценена у 42 беременных женщин с НДСТ, которые составили 2 основную группу. Дизайн исследования продемонстрирован на рисунке 1.

Исследовательская часть работы включала в себя методы клинического обследования пациентов с НДСТ, лабораторно-инструментальные методы исследования, в том числе классические клинические лабораторные тесты и расширенную гемостазиограмму, определение уровня оксипролина в моче, проведение стандартных ультразвуковых и допплеровских исследований системы мать-плацента-плод в скриннинговые сроки и по показаниям. При необходимости, пациентка направлялась на консультирование к смежным специалистам. По результатам проводилась статистическая обработка полученных данных на персональном компьютере с использованием соответствующего программного обеспечения.

Наличие у пациенток синдрома НДСТ считалось доказанным, если количество стигм дизэмбриогенеза превышало число 6. Основные группы формировались когортным методом по мере обращения в женскую консультацию по поводу беременности. Критериями отбора служили: наличие НДСТ (по критериям Т.Н. Кадуриной, 2009), возраст 18-40 лет на момент беременности и родов, согласие на участие в исследовании, возможность динамического наблюдения за беременной при сроках от 6 недель до родов и в раннем послеродовом периоде. Пациенткам второй основной группы назначался комплекс разработанных лечебно-диагностических мероприятий. В первую контрольную группу открытым когортным методом было отобрано 23 здоровые женщины, не имеющие признаков НДСТ, беременность у которых имела физиологическое течение и завершилась нормальными родами (согласно определению из «Базового протокола ведения родов»). Вторую и третью контрольную группу составили небеременные пациентки с НДСТ фертильного возраста, а так же пациентки, находящиеся в перименопаузе.

КОЛИЧЕСТВО ОБСЛЕДОВАННЫХ N=221

2 ОСНОВНАЯ ГРУППА N=42

(БЕРЕМЕННЫЕ С НДСТ)

Щ)

1 к - 1 контрольная группа

N=23

здоровые беременные

2к -2 контрольная группа

N=41

небеременные с НДСТ

фертильного возраста

; Зк - 3 контрольная группа N=42 небеременнме с НДСТ | перименопаузального возраста

V

Рис. 1. Дизайн исследования

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Пациентки всех групп были совершеннолетними и постоянно проживали на территории Республики Башкортостан. На момент проведения исследования 7 (9,6%) женщин из первой основной группы, 2 (4.8%) женщины из 2 основной группы являлись жительницами сельской местности. Профессиональные вредности в виде контакта с химическими веществами на работе отмечали 5 (6,8%) пациенток первой основной группы и 3 (7,1%) пациентки из 2 основной группы.

Распределение пациенток по сумме баллов клинических маркеров НДСТ, соответствующих количеству имеющихся стигм дизэмбриогенеза (по Т.И. Кадуриной, 2009), отражено в таблице 1.

Таблица 1

Распределение пациенток по сумме баллов клинических маркеров НДСТ

Сумма баллов 1-10 11-20 21-30 31-40 41-50 51-60

Количество пациенток в 1 основной группе, (%) 0 (0%) 14 (19,2%) 10 (13,7%) 22 (30,1%) 12 (16,4%) 15 (20,6%)

Количество пациенток во 2 основной группе, (%) 0 (0%) 10 (23,8%) 7 (16,7%) 11 (26,2%) 6 (14.3%) 8 (19%)

Расстройства вегетативной нервной системы (РВНС) встречались у 79,5% пациенток 1 основной группы, в то время как в первой контрольной группе оно выявлялось лишь у каждой третьей пациентки (р=0,00003). Широко были распространены РВНС у пациенток во 2 основной группе - в 81% случаев. У пациенток с НДСТ превалировали формы с гипотоническим и смешанным характером проявлений. Варикозной болезнью вен нижних конечностей и малого таза страдали 41% пациенток 1 основной группы и 52,4% пациенток 2 основной группы, с увеличением возраста, количества родов в анамнезе и суммы баллов клинических маркеров НДСТ регистрировалось увеличение частоты встречаемости варикозной болезни. Кардиальная патология обнаруживалась примерно у каждой третьей беременной с НДСТ: в 1 основной группе - у 34,25%. Среди беременных контрольной группы кардиальная патология не наблюдалось. Беременные с НДСТ часто имели различную патологию опорно - двигательного аппарата - в 43,8% всех случаев наблюдения. Самыми частыми были переломы костей конечностей в анамнезе и плоскостопие. Симфизиопатия была обнаружена у двух женщин (2,7%) из 1 основной группы, по этому поводу они были планово родоразрешены путём операции кесарева сечения. Среди беременных с НДСТ чаще, по сравнению с 1 группой контроля, встречались аномалии строения костного таза в виде его общеравномерносуженной формы - 12,3% в 1 основной и 8,7% - в 1 контрольной группах (р>0,2).

Офтальмологически здоровыми в первой основной группе было только 38,4% женщин, в 1 контрольной группе - 86,3%. При выполнении офтальмоскопии у 17,8% беременных с НДСТ были обнаружены признаки ангиопатии сосудов сетчатки, у женщин без НДСТ такой диагностической находки не было. Запоры являлись наиболее распространённым заболеванием ЖКТ среди пациенток с исследуемым синдромом. Они отмечались у 43% пациенток 1 основной группы и 45,2% пациенток 2 основной группы. Паховые грыжи были в анамнезе у 2 (2,7%) женщин 1 основной группы и 2 (4,8%) женщин 2 основной группы. Часто у беременных с НДСТ выявлялся диастаз прямых

мышц живота, так у пациенток 2 основной группы он встречался с частотой 26,2%.

Эндокринопатии для пациенток с НДСТ были не характерны. Хронические заболевания органов дыхательной системы регистрировались не более чем у каждой десятой пациентки в группах с НДСТ. Все заболевания находились вне стадии обострения на протяжении всей беременности, в контрольной группе эти заболевания не регистрировались. Женщины с НДСТ имели в анамнезе частые, более 4 раз в год, эпизоды острых респираторных заболеваний. В первой основной группе доля таких женщин составила 16 (21,9%) человек. Женщины 1 контрольной группы болели значительно реже, частые эпизоды ОРЗ отмечали лишь 2 (8,7%) беременных (р<0,01).

Заболевания мочевыделительной системы были обнаружены у 38,5% пациенток из 1 основной группы и только у 26,1% женщин - из 1 контрольной группы. Статистически значимых различий по распространенности заболеваний мочевыделительной системы между беременными с НДСТ и без выявить не удалось (р=0,489). Наиболее распространённым заболеванием во всех группах был хронический пиелонефрит, который обострился во время беременности у 3 (4,11%) пациенток 1основной группы и 1 пациентки из 2 основной группы. У беременных из основных групп с относительно высокой частотой диагностировался нефроптоз - 13,9% и 16,7% соответственно.

Распространённость стоматологических заболеваний у беременных с НДСТ составила в 1 основной группе - 67,1%, в контрольной группе беременных - 26%. Достоверность различий по этому признаку между группами женщин с НДСТ и без была достоверной (р<0,05).

Гинекологических заболеваний не имели 45,2% женщин 1 основной группы. Среди пациенток контрольной группы гинекологически здоровыми было 52,2% женщин. Достоверных различий по этому показателю между основной и контрольной группами выявлено не было (р>0,3). В структуре гинекологической заболеваемости на первом месте находилась эктопия эпителия шейки матки, обнаруживаемая у 38,4% пациенток 1 основной группы. Возраст установления регулярной менструальной функции у женщин 1 основной группы - 13,5 [12,0; 14,0] лет, в первой контрольной группе этот показатель составил 13,0 [12; 13] лет (р=0,0403),что говорит о более позднем завершении созревания репродуктивной сферы у женщин с НДСТ. Характеризуя свой менструальный цикл в течение года до беременности, пациентки первой основной группы в 23,8% наблюдений отмечали повышенную кровопотерю во время менструаций (использование одновременно 2 гигиенических прокладок или более 10 прокладок в день). В первой группе контроля меноррагии в анамнезе были у 1(4,3%) пациентки.

Беременность в результате применения вспомогательных репродуктивных технологии наступила у 7 (9,6%) человек в первой и у 4 (9,5%) человек во второй основной группе. В качестве причины бесплодия выступал трубно-перитонеальный фактор. У женщин без НДСТ бесплодие зафиксировано не было.

Вовлеченность различных органов и систем в клинические проявления НДСТ у пациенток отражена в таблице 2, градация проявлений НДСТ по системам приведена по Т.Н. Кадуриной (2009 г.). Чаще всего НДСТ проявлялась в на уровне сердечно-сосудистой и нервной систем, а так же органов зрения.

Таблица 2

Вовлеченность органов и систем в клинические проявления НДСТ

Система 1 основная группа

Сердечно - сосудистая система (включая варикозное расширение вен) 54,8%

Органы зрения 61,6%

Бронхолёгочная система 7,1%

Желудочно-кишечный тракт 41,1%

Нервная система 79,5%

Мочевыделительная система 38,5%

Иммунная система 21,9%

Основополагающим моментом исследования была верификация у обследуемых женщин наличия недифференцированной дисплазии соединительной ткани, которая проводилось по критериям Т.И. Кадуриной (2009г.). Встречаемость различных маркеров в исследовании была не одинаковой. С частотой более 70% у пациенток обнаруживались такие маркеры, как астенический тип конституции, гипермобильность суставов, тонкая и гиперэластичная кожа, мягкие ушные раковины, хруст при движении в височно-нижнечелюстном суставе, ломкость волос и ногтей, лёгкое образование синяков.

Сбор дополнительного гемостазиологического анамнеза в основных группах пациенток выявил распространенность проявлений петехиально-пятнистого (синячкового) типа кровоточивости, который был характерен для 63% беременных с НДСТ. Аналогичные симптомы обнаруживались у небеременных женщин с НДСТ в контрольных группах: в 51,2% наблюдений - у пациенток фертильного возраста и в 59,5% женщин перименопаузального возраста. Ни у одной пациентки в исследовании соматический анамнез не был отягощен желудочно-кишечными кровотечениями, кровохарканьем, лёгочным кровотечением, гематурией, гематомами, потребовавшими хирургического вмешательства, гемартрозами, гематурией, кровоизлияниями в сетчатку глаза или вещество головного мозга. При выяснении тромботического анамнеза в виде тромбофлебита, ишемического инсульта и инфаркта, тромбоза глубоких вен, тромбоэмболических эпизодов, ни у одной пациентки эти проявления не обнаружились. В то же время, отягощенный по тромбозу семейный анамнез имели 42,9% пациенток.

Показатели клеточного состава крови пациенток 1 основной группы представлены в таблице 3. В первом триместре беременности у пациенток с НДСТ содержание всех форменных элементов крови было достоверно ниже, чем у

10

здоровых беременных. По мере развития беременности содержание тромбоцитов в основной группе прогрессивно снижалось. Сниженные показатели содержания тромбоцитов фиксировались у всех пациенток с НДСТ, как в основных, так и в контрольных группах. Во 2 контрольной группе медиана содержания тромбоцитов составила 190 [168,5;246]х10ч/л, в 3 контрольной группе 205[ 172,5;242] х10ч/л. Таким образом, тромбоцитопения - состояние, встречающееся у пациенток с НДСТ более чем в 25% всех наблюдений вне зависимости от возраста и физиологического состояния.

Таблица 3

Количественные показатели форменных элементов крови у беременных

I триместр II триместр III триместр

Группа с |Здоровые Группа с Здоровые Группа с Здоровые

НДСТ НДСТ НДСТ

Эритроциты, 3,9 4,13 3,79 л лч .3,0.3 3,6 3,71

х10Г2/л [3,63;4,4] [3,9;4,3] [3,4;3,9] [3,6;4,03] [3,2;3,79] [3,5;3,9]

р= 0,014 р= 0,42 р= 0,076

Лейкоциты, 6,75 8,7 8,4 9,6 8,3 9,0

х 109/л [5,5;8,3] [7,7;9,7] [6,6;9,7] [7,9;11,2] [6,1;9,1] [8,2; 11,6]

р= 0,0007 Р= 0,1 р= 0,0067

Тромбоциты, 216 247,5 202 258 190 238

х109/л [179;255] [216:289] [177:241] [219;283] [159;239] [214;294]

р= 0,0066 р= 0,0014 р= 0,0002

Оценка состояния эндотелия у беременных женщин проводилась с помощью популярного и доступного маркера эндотелиальной дисфункции -фактора Виллебранда. В первом триместре беременности уровень фактора Виллебранда у женщин с НДСТ составил Ме(С:5;С75) = 96[90;99]%, во втором -Ме(С25;С75) = 89 [87,5;92]%, в третьем триместре Ме(С:5;С75) = 92 [96;96]%. При сравнении групп беременных по этому признаку между собой достоверных различий обнаружить не удалось (р>0,1). Такие показатели этого фактора говорят о преимущественно физиологическом состоянии эндотелия у беременных женщин с НДСТ

Результаты тестирования коагуляционного звена гемостаза у беременных с НДСТ, в сравнении со здоровыми беременными, представлены в таблице 4.

Таблица 4

Показатели коагуляционного гемостаза у беременных женщин_

1 триместр II триместр III триместр

Группа с ИДСТ Здоровые Группа с НДСТ Здоровые Группа с НДСТ Здоровые

0,87 0,99 0,96 0,980 0,9 0,905

Индекс ЛПТВ [0,79; 1,07] 10,89; 1,1] [0.88; 1,1] [0,85;1.1J [0,81:0,96] [0,86; 1,0]

р= 0,107 р= 0,899 р= 0,209

Проторомбин по Квику, % 118 [99:134] 104,5 |92;123] 117 г 107; 131] 114,5 [107:117] 123 [104; 136] 109,8 ]106;115]

р= 0,168 р= 0,808 р= 0,023

Тромбпповос время, 17,4 [15:17:8] 16,9 [12.5:17,3] 18 [17,5:18,2] 16,1 [14,3:16,9[ 17,6 [17,5:18,2] 16,3 [15,9;16,8]

сек р=0.218 р=0,006 р=0,187

3,8 3,5 4.4 3,8 4,1 4,5

Фибриноген, г/л |3,5;4,4] [3,45:3.8] [3,3:4,65] [3,6:4.05] [3,6;4,4] [4.2:4.71

р=0,353 р=0,286 р=0,009

6,5 3.8 6,7 3,95 7,5 3.65

РФМК, х102/л 15.5:7,5] [2,14:4.5] [4,7:9,0] |3,5:4.5] [6,5:14] [3,0;4,5]

р=0,00025 р=0,0066 р=0,000016

90 93,6 92 90,4 95 89,5

Антитромбин III,% [87,5;91,0] [84,5; 100,3] [86;96] [86;95,5] [90:101,9] [84.9;98]

Р= 0,43 р=0,945 р=0,169

0,35 0,2 0,4 0,2 0,8 0,2

1) - днмер [0,2:0.6] [0,1:0,2] 10,2:11 [0.2;0.25] [0,4;1,51 [0,2;0,3]

р=0,062 р=0,035 р=0,000005

110 101 95 112 103 98

Протеин С,% [94:120] |83;115] [85:120] [91; 124] [86;112] [78; 121]

Р= 0,167 р=0,22 р= 0,47

Время свёртывании 295 [244;295] 210 [185:240] 255 [240:270] 200 [178:236] 250 [195;300] 200 [181:230]

р=0,023 р=0,456 р=0,55

Беременные с НДСТ характеризовались сниженными показателями агрегационной активности тромбоцитов - начиная с первого триместра медиана агрегации с АДФ находилась на уровне нижней границы нормы - 50[45;65]% и оставалась в пределах этих цифр до конца третьего триместра. Аналогичные показатели фиксировались в агрегационных тестах с коллагеном. У всех небеременных пациенток с НДСТ в контрольных группах медиана значений агрегационной активности тромбоцитов с коллагеном и АДФ также находилось ниже уровня физиологических значений. В контрольной группе небеременных фертильного возраста с НДСТ агрегация с коллагеном составляла 49 [23;78]%, перименопаузального возраста - 52[48,1;56,2]%, результат агрегации с АДФ колебался в пределах величин, сопоставимых с этими результатами. Агрегация с ристоцитином не имела достоверных различий между всеми основными и контрольными группами.

Пациентки 1 контрольной группы по мере увеличения срока гестации имели все признаки, характерные для гестационой адаптации системы свертывании крови в виде напряжения прокоагулянтной системы - понижение индекса АПТВ (активация внутреннего пути коагуляции), рост протромбина по Квику (активация внешнего пути коагуляции), укорочение тромбинового времени (отражает конечный этап свёртывания крови). Параллельно нарастает концентрация фибриногена и снижается влияние антитромбина III (угнетается антикоагулянтная система).

Коагуляциоииый гемостаз пациенток с НДСТ в первом триместре беременности характеризовался увеличением показателей концентрации РФМК, по сравнению со здоровыми беременными (р=0,00025). Другие параметры гемостаза не отличались от таковых у беременных в группе контроля. Единственное отклонение, фиксировавшееся параллельно с гипер-РФМКемией, это удлинение времени свёртывания крови. В коагуляционных тестах небеременных женщин контрольных групп отмечалось только изолированное удлинение тромбинового времени, сочетавшееся с повышенной кровоточивостью, которую отмечали 42,9% женщин 3 контрольной группы и 51,2% женщин 2 контрольной группы.

Со второго триместра беременности в группе пациенток с НДСТ прослеживается тенденция к росту концентрации Д-димера, которая к третьему триместру в два раза превышает аналогичный показатель у беременных из контрольной группы. Параллельно с этим удлинялось тромбиновое время. Динамика показателей индекса АПТВ в группе беременных с НДСТ в целом не отличается от таковой у женщин с физиологическим течением гестационного процесса. Изменения в показателях антитромбина III основной группы статистически не отличаются от аналогичных показателей беременных группы контроля, но чётко прослеживается тенденция к росту фибринолитической активности. В группе здоровых беременных эта тенденция носит обратный характер.

Пациентки с НДСТ во втором и третьем триместре беременности по данным гемостазиограммы имели явления дезадаптации системы гемостаза. В

целом, динамика изменений показателей гемостаза в крови у пациенток с НДСТ напоминает процессы, происходящие у пациентов с ДВС-синдромом на стадии коагулопатии потребления (по классификации М.С. Мачабели, 1981)

Сбор репродуктивного анамнеза позволил выяснить, что первобеременными в 1 основной группе было 29 человек (39,7%), в 1 контрольной - 5 человек (21,7%). Из числа первородящих, первобеременными в группе беременных с НДСТ были 36 (70,6%) женщин, в группе без НДСТ - 10 (76,9%) женщин.

Самопроизвольное прерывание беременности в анамнезе имело 11,1% женщин первой основной группы, 14,3% - второй основной группы и 4,3% беременных первой контрольной группы. Из числа первородящих женщин первой основной группы самопроизвольные аборты в анамнезе имело 9 (17,6%) женщин, в первой контрольной - 1 (8,3%) женщина. Таким образом, частота самопроизвольного прерывания беременности в группах женщин с НДСТ была выше, чем у беременных контрольной группы. 5(6,8%) женщин первой и 4 (9,5%) женщин второй основных групп имело более двух эпизодов неудачных попыток вынашивания беременности, прервавшихся в срок до 12 недель беременности.

Первый триместр беременности в группе женщин с НДСТ чаще по сравнению с контрольной группой, осложнялся ранним токсикозом (16,4% и 8,7% соответственно) и угрозой прерывания беременности (38,4% и 26%). Статистически достоверной (р<0,05) оказалась повышенная частота встречаемости в группе женщин с НДСТ воспалительных заболеваний половых путей в виде кольпитов и вагинитов неспецифической этиологии и анемии. Самыми распространёнными осложнениями первого триместра беременности в группе женщин с НДСТ были угроза прерывания беременности и воспалительные заболевания половых путей. Во втором триместре у пациенток первой основной группы чаще, по сравнению с группой контроля, встречались осложнения в виде угрозы прерывания беременности и воспалительных заболеваний половых путей. Только среди женщин с НДСТ встречалось такое осложнение беременности, как низкая плацентацня. Угроза прерывания беременности во втором триместре чаще встречалась у женщин с НДСТ, имевших низкие показатели тромбоцитов в 1 триместре беременности (R=-0,4149, р=0,0095), и именно с низким содержанием тромбоцитов коррелирует такое осложнение, как низкая плацентацня (R=-0,3876, р=0,0162). Других достоверных корреляций низкого уровня тромбоцитов в первой половине беременности с осложнениями по триместрам и в родах не обнаружено.

Нарушения кровотока в маточных артериях по результатам доплеровского исследования состояния кровотока в системе «мать-плацента-плод» были выявлены у 4(5,5%) женщин из первой основной группы. Прогностическими маркерами для развития угрозы преждевременных родов в 3 триместре у женщин с НДСТ было наличие миопии (R= 0,46, р= 0,002), повышенные уровни индекса АПТВ (R= 0,547, р= 0,0005) и РФМК (R= 0,48, р= 0,002) в первом триместре. Достоверная (уровень р<0,03) сильная (R>0,8) взаимосвязь выявлена между развитием гестоза в третьем триместре и показателями гемостаза в первом триместре беременности, такими как - индекс АПТВ, проторомбин по Квику, MHO, тромбиновое время, фибриноген и уровень РФМК. С этими же

показателями, но в значительно меньшей степени, были связаны гипоксия плода и факт обнаружения синдрома задержки развития плода в третьем триместре беременности. Развитие плацентарных нарушений в третьем триместре беременности было достоверно связно со снижением функциональных показателей тромбоцитарного звена гемостаза в I и 2 триместрах беременности.

Структура исходов беременности у женщин отражена на диаграмме (рис. 2).

100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0%

14 3 -

1? -

70

47

кесарево сечение экстренное

■ кесарево сечение плановое

• роды

группа I

группа л

Рис. 2. Исходы беременности

Беременность у всех женщин без НДСТ завершалась родами или плановым оперативным родоразрешением. В группе беременных женщин с НДСТ процент экстренных оперативных родоразрешений составил 19,2%. В структуре показаний к экстренному родоразрешению у женщин с НДСТ на первом месте находятся признаки нарастающей гипоксии плода, на втором - аномалии родовой деятельности, на третьем (только в 1 основной группе) - преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты.

Медиана срока родов в I основной группе составила 38[37,5;39] недель, в контрольной - 39.5 [39;40,5] недель. Основной причиной более раннего начала родовой деятельности в основных группах было преждевременное излитие околоплодных вод.

Динамика родовой деятельности у женщин с НДСТ имела несколько характерных особенностей. Во-первых, среди пациенток с НДСТ был высок процент женщин с первичной слабостью родовых сил - 15 (20,5%) женщин в 1 основной группе и только у 2 (8.7%) женщины в контрольной группе. Во-вторых, у тех женщин с НДСТ, у которых родовая деятельность не была слабой, имелась тенденция к быстрому завершению 1 периода родов. Так, медиана длительности первого периода родов у первородящих женщин с НДСТ составила 405[305;557] минут, у повторнородящих - 230[212,5;260] минут. В-третьих, второй период родов у повторно родящих женщин с НДСТ имел тенденцию к затяжному течению, его средние характеристики Ме(С25-С75) составили 25[18;65] минут.

Вес новорожденных у женщин с НДСТ 1 основной группы составил 3050 [2750;3510] грамм и был достоверно меньше, чем аналогичный показатель у здоровых женщин (р<0,004). Аналогичная динамика наблюдалась и для роста новорожденных. Сильную достоверную взаимосвязь с показателями роста плода имели значения тромбинового времени и низкие значения агрегации тромбоцитов во втором триместре беременности. Вес новорожденных у женщин со значениями показателей агрегации с коллагеном и/или менее 50% был достоверно ниже, чем у женщин с физиологическими значениями агрегации в первом триместре (р= 0,0011). Обращают на себя внимание сниженные показатели оценки новорожденных по шкале Апгар в группе женщин с НДСТ, - 8[7;8] балла. Процентное распределение новорожденных женщин 1 основной группы в зависимости от оценки по шкале Апгар представлено на рисунке 3.

■ В баллов

■ 7 баллов 6 баллов

■ 5 баллов

Рис. 3. Оценка новорожденных по шкале Апгар у женщин 1 основной

группы

Хроническая фетоплацентарная недостаточность в доношенном сроке встречалась у 31,5% женщин 1 основной группы, на этом фоне задержка внутриутробного развития плода была диагностирована у 5,5% женщин. Беременные из контрольной группы не имели хроническую фетоплацентарную недостаточность. Травмы родовых путей встречались у 13% родильниц контрольной группы, в группе родильниц с НДСТ этот показатель составил 35,6%, в том числе у пяти женщин из 1 контрольной группы была обнаружена гематома влагалища, потребовавшая вскрытия и прошивания. У 11% женщин 1 группы были зафиксированы осложнения беременности и родов в виде акушерских кровотечений (рис.4), у беременных контрольной группы акушерских кровотечений зафиксировано не было.

Беременность и роды у пациенток с НДСТ были сопряжены с высокой частотой развития осложнений, которые в большом проценте случаев зависели от состояния системы гемостаза, прежде всего, в 1 триместре.

100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0%

4

2

1

и гипотоничекское маточное кровотечение

■ ПОНРП в родах

в ПОНРП до родов

1 группа

Рис. 4. Структура акушерских кровотечений

По результатам данных, полученных на первом этапе исследования, был выработан алгоритм ведения пациенток с недифференцированной дисплазией соединительной ткани (рис. 5). В соответствии с этим планом проводилась курация 42 беременных с НДСТ (2 группа). При первой явке женщины в женскую консультацию должен быть верифицирован диагноз недифференцированная дисплазия соединительной ткани. Если наличие НДСТ подтвердилось, то необходимо в сроки, приближенные к остальному объёму обследований, провести расширенную гемостазиограмму, включающую определение количества тромбоцитов, времени свертывания крови, время кровотечения, агрегации тромбоцитов, активированного частичного тромбопластинового времени, фибриногена, определение протромбинового (тромбопластинового) времени, MHO, содержания растворимых фибрин — мономерных комплексов, проторомбина по Квику, фибриногена В, антитромбина III, Д - димеров, уровня протеина С. Так же необходимо, чтобы пациентку проконсультировал хирург и терапевт на предмет наличия экстрагенитальной патологии, характерной для НДСТ. После выполнений первого блока анализов необходимо начать профилактические мероприятия в виде назначения диеты с повышенным содержанием олигопептидов и гликозаминогликанов, витамина Е в дозе 400 ME/сутки - до 16 недель беременности и повторно - в третьем триместре, магнерот по ЗОООмг/сутки - длительность курса 6 недель, повторно - в 3 триместре. При обнаружении хронической венозной недостаточности - диосмин 600 мг в день, длительность курса - 4 недели, повторно раз в триместр. В зависимости от показателей гемостазиограммы необходимо выделять группы риска по таким осложнениям, как плацентарная недостаточность, хроническая внутриутробная гипоксия и задержка внутриутробного развития плода - в случае выявления низких (менее 50%) функциональных показателях. Повторять расширенное исследование целесообразно не чаще 1 раза в триместр. Последнее исследование необходимо проводить в сроке 36 недель для определения

состояния системы гемостаза, риска кровотечений. Эффективность проводимых мероприятий была доказана лабораторными и клиническими данными. У пациенток, принимающих витамин Е, снижение тромбоцитов не достигало порогового уровня в 180х10ч/л, отсутствовал рост тромбинового времени. Суммарный процент детей, родившихся с оценкой по шкале Апгар 5 и 6 баллов во второй основной группе был меньше, чем аналогичный показатель в 1 группе (10% и 23% соответственно), не было зафиксировано ни одной преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты.

ВЫВОДЫ

1. Беременность у женщин с НДСТ характеризуется высокой частотой осложнений, таких как гестоз, плацентарные нарушения, хроническая внутриутробная гипоксия плода и синдром задержки внутриутробного развития плода, аномалии родовой деятельности. Новорожденные этих женщин характеризуются снижением росто-весовых характеристик и низкой суммой баллов по шкале Апгар. Осложнения беременности у пациенток с НДСТ взаимосвязаны с изменениями гемостаза, происходящими в основном в первом триместре беременности.

2. Изменения в системе гемостаза у беременных с изучаемым синдромом характеризуются снижением количественных и качественных характеристик тромбоцитарного звена гемостаза, снижением концентрации прокоагулянтов и явлениями гиперфибринолиза, выраженность которых зависит от степени выраженности недифференцированной дисплазии соединительной ткани.

3. Аномальные значения показателей коагуляцнонного гемостаза и сниженные функциональные характеристики тромбоцитов в первом триместре беременности являются неблагоприятными маркерами развития осложнений беременности и родов.

4. Комплекс профилактических мероприятий по ведению беременных с НДСТ с учётом нарушений в системе гемостаза позволяет улучшить акушерские и перинатальные исходы.

ПЕРВАЯ ЯВКЛ

10-14 недель: - диагностика НДСТ, - расширенный гемосгазиологический скрининг -консул ы ацин ангиохиру рга/хирурга - консультация кардиолога/гераневга - начало первичной профилакгики

22-24 недели: - расширенный гемосгазиологический скрининг -определение группы риска - лечение выявленных нарушений

30-34 недели: - расширенный гемосгазиологический скрининг -УЗДС системы «мать-нлацеи га-плод» - консультация карднолога/герапевта -определение группы риска - лечение выявленных нарушений

36 недель:

- расширенный гемосгазиологический скрининг

- УЗДС системы «мать-ил ацента-нл од»

- контроль за состоянием плода

-выбор стационара для родоразрешения

-лечение выявленных нарушений

- диета

- витамин Е 400 МЕ/сугки до 16 недель

- магнерот 3000мг/сутки - 6 недель

- ио показаниям диоемин 600 мг -профилактика анемии

- диета

- по показаниям - диоемин 600 мг -профилактика анемии

- коррекция микробиоценоза

- диета

- но показаниям - диоемин 600 мг

- витамин Е 400 МЕ/сутки до 16 недель

- магнерот 3000мг/сутки 6 недель

- профилактика анемии

- коррекция микробиоценоза

- диета

- коррекция микробиоценоза -профилактика анемии

5

Рис. 5. Алгоритм ведения беременности у пациенток с НДСТ

РЕКОМЕНДАЦИИ ДЛЯ ПРАКТИЧЕСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ

1. Женщины, встающие на учёт по беременности и родам, должны быть обследованы на предмет наличия НДСТ. При подтверждении диагноза пациентки должны пройти расширенное гемостазиологическое исследование.

2. Женщины с НДСТ должны быть отнесены в группу риска по развитию таких осложнений беременности, как преждевременное излитие околоплодных вод, аномалии родовой деятельности по типу слабости родовых сил, гестозы, плацентарные нарушения и гипоксия плода.

3. Беременные с НДСТ должны быть проконсультированы у хирурга на предмет наличия хронической венозной недостаточности.

4. Беременным с НДСТ должен проводиться комплекс мероприятий, направленный на предотвращение и раннюю диагностику гестоза, хронической фетоплацентарной недостаточности и её последствий.

5. Родоразрешать пациенток с НДСТ предпочтительно в акушерских стационарах третьего уровня.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Ящук, А.Г. Роль сывороточного магния в генезе стрессового недержания мочи / А.Г. Ящук, A.B. Масленников // Мать и дитя: материалы X юбилейного Всероссийского научного форума. - М., 2009. - С. 454-455.

2. Масленников, A.B. Общесоматический анамнез у беременных с тромбофилией / A.B. Масленников, А.Р. Искандарова, Н.З. Гафаров // Мать и дитя: материалы XI Всероссийского научного форума. - М., 2010. - С. 144-145.

3. Перинатальные исходы у беременных с тромбофилиями / А.Г. Ящук, A.B. Масленников, А.Р. Искандарова, Н.З. Гафаров // Мать и дитя: материалы XI Всероссийского научного форума. - М., 2010. - С. 288-288.

4. Ящук, А.Г. Состояние сосудисто-тромбоцитарного гемостаза при беременности: признаки нормы и патологии / А.Г. Ящук, A.B. Масленников, И.Р. Тимершина // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2010. - № 4. - С. 17-19.

5. Состояние сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза у больных пролапсом гениталий / А.Г. Ящук, И.Р. Тимершина, A.B. Масленников [и др.| // Казанский медицинский журнал. - 2011. - № 1. - С. 53-55

6. Состояние сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза у родильниц со стрессовым недержанием мочи / А.Г. Ящук, A.B. Масленников, О.В. Рябошапкина, Г.И. Жукова // Мать и дитя: материалы XII Всероссийского научного форума. - М., 2011. - С. 365-365.

7. Масленников, A.B. Особенности сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза у женщин фертильного возраста с гематомезенхимальными дисплазиями / A.B. Масленников // Вопросы теоретической и практической медицины: материалы 77-й итоговой Республиканской научной конференции студентов и молодых ученых: в 2 т. / ГБОУ ВПО БГМУ, М-во образования Республики Башкортостан, Совет молодых ученых Республики Башкортостан,

Региональное отделение Российского союза молодых ученых в Республике Башкортостан. - Уфа: Изд-во БГМУ, 2012. - Т. 2. - С. 191.

8. Сосудисто-тромбоцитарное звено гемостаза у женщин фертильного возраста с гематомезенхимальными дисплазиями / А.Г. Ящук, A.B. Масленников, О.В. Рябошапкина, Г.И. Жукова // Мать и дитя: материалы XIII Всероссийского научного форума. - М., 2012.-С. 307.

9. Ящук, А.Г. Изучение сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза у женщин фертильного возраста с гематомезенхимальными дисплазиями / А.Г. Ящук, A.B. Масленников // Амбулаторно - поликлиническая помощь - в эпицентре женского здоровья: материалы V Всероссийского конгресса. - М 2013 -С. 237-239.

10. Особенности семейного анамнеза у пациенток с опущением и выпадением органов малого таза / P.A. Нафтулович, А.Г. Ящук, Д.Р. Алакаева, A.B. Масленников // Российский вестник акушера-гинеколога. -2013.-№ 1.-С. 30-36.

11. Анализ полиморфных вариантов гена рецептора эстрогенов альфа у больных с семейными формами пролапса женских половых органов / P.A. Нафтулович, Р.И. Хусаннова, А.Г. Ящук, Э.К. Хуснутдинова, A.B. Масленников // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2013. - JV» 2. - С 26-29.

12. Выявление особенностей состояния сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза у беременных с гематомезенхимальными дисплазиями / А.Г. Ящук, A.B. Масленников, Я.Р. Шевченко, И.Ф. Саяхов // Мать и дитя: материалы XIV Всероссийского форума, 24-27 сентября, 2013 г. - М„ 2013. - С. 126-127.

13. Масленников, A.B. Выявление особенностей состояния гемостаза у женщин фертильного возраста с гематомезенхимальными дисплазиями / A.B. Масленников // Вестник Башкирского государственного медицинского университета.-2013.-№ 1.-С. 838-841.

14. Масленников, A.B. Течение беременности у женщин с недифференцированной дисплазией соединительной ткани / A.B. Масленников, А.Г. Ящук, И.Р. Тимсршина // Медицинский вестник Башкортостана. - 2014. - № 3. - С. 78-80.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

АДФ - аденозиндифосфат

АПТВ - активированное парциальное тромбопластиновое время

ДВС - диссеминированное внутрисосудистое свёртывание

ЖКТ - желудочно - кишечный тракт

MHO - международное нормализованное отношение

НДСТ - недифференцированная дисплазия соединительной ткани

ПОНРП - преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты

РВНС — расстройства вегетативной нервной системы

РФМК - растворимые фибрин-мономерные комплексы

УЗДС - ультразвуковое дуплексное сканирование

МАСЛЕННИКОВ АНТОН ВАСИЛЬЕВИЧ

ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ БЕРЕМЕННОСТИ И РОДОВ У ЖЕНЩИН С НЕДИФФЕРЕНЦИРОВАННОЙ ДИСПЛАЗИЕЙ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ

14.01.01. - акушерство и гинекология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Лицензия №0177 от 10.06.96г. Подписано к печати 30.04.2014 г. Отпечатано на ризографе с готового оригинал-макета, представленного авторами. Формат 60x84 1/16. Усл.-печ. л. 1.4 Тираж 100 чкз. Заказ № 120

450000. г.Уфа, ул. Ленина. 3. Тел.: (347) 272-86-31 ГБОУ ВПО БГМУ Минздрава России