Автореферат и диссертация по медицине (14.00.35) на тему:Клиническое значение молекулярных маркеров в диагностике и лечении синдромальных форм краниосиностозов у детей
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.35
Оглавление диссертации Колтунов, Дмитрий Ефимович :: 2005 :: Москва
Терминология.
Введение.4
Глава 1. Литературный обзор.11
1.1. Общее представление о краниосиностозах.11
1.2. Молекулярные механизмы возникновения синдромальных форм краниосиностозов.17
Глава 2. Материал и методы исследования.35
2.1. Клиническое обследование.37
2.2. Методы молекулярной биологии.41
ГЛАВА 3. Клинико-генетическая характеристика пациентов с синдромом Apert.47
ГЛАВА 4. Клинико-генетическая характеристика пациентов с синдромом Crouzon.74
ГЛАВА 5. Клинико-генетическая характеристика пациентов с синдромом Pfeiffer.97
ГЛАВА 6. Тактика ведения пациентов с синдромами Apert, Crouzon и
Pfeiffer с учётом клинико-генетических особенностей.120
Введение диссертации по теме "Детская хирургия", Колтунов, Дмитрий Ефимович, автореферат
Актуальность проблемы.
Врожденные деформации черепа занимают 3-е место среди других видов врожденных аномалий. До 70% из них составляют расщелины верхней губы и неба, 30% - разнообразные формы краниосиностозов и черепно-лицевых дизостозов (А.Г. Притыко и соавт., 2000).
По данным мировой статистики, распространенность краниосиностозов составляет 1:2000-1:4000 (David et al., 1982). По последним данным Warren et al. (2001), краниосиностоз встречается у одного из 2000 живорожденных в США, что существенно выше, чем у авторов из других стран. В России каждый год рождается от 3500 до 5000 детей с такой патологией, лечение и реабилитация которых приобретают характер сложной комплексной медико-социальной проблемы для врачей разных специальностей, семьи и общества (Ю.А. Беляков, 1993; А.Г. Притыко и соавт., 2000; Cohen, 1986; Somani et al., 2003).
Врожденные дизостозы объединяют группу дискраний, при которых различные пороки развития и оссификации костей лицевого и мозгового черепа комбинируются с аномалиями других органов и систем. Их частота колеблется от 0,02 до 4% по данным различных авторов. На современном этапе учения о дискраниях к краниосиностозам относятся все случаи преждевременного смыкания одного или нескольких черепных швов, приводящие к деформации черепа, десинхронизации роста, а затем и к дефициту его объема при интенсивно развивающемся мозге ребенка. К числу дискраний относят синдромы Apert, Crouzon, Pfeiffer, Treacher-Collins и различные формы краниосиностозов (Х.А. Калмакаров, II.А. Рабухина, В.М. Безруков, 1981; И.Ю. Гордиенко и соавт., 1999; В.А. Бельченко и соавт., 2002; Mutchell et al., 2003). При отсутствии адекватной медицинской помощи черепно-лицевые деформации ведут к возникновению неврологических нарушений, прогрессированию задержки психомоторного развития, а нередко и к смерти ребенка (А.Г. Притыко и соавт., 1997). Краниосиностозы могут быть синдромальными, т.е. входящими в состав того или иного дизостоза и не синдромальными, т.е. проявляться самостоятельно. Обнаружение изменений и нарушений в других органах и системах организма, дополнительных фенотипических или морфологических признаков, свидетельствует о наличии синдрома (Cohen, 1995). Хотя не синдромальные формы встречаются гораздо чаще, к настоящему времени зарегистрированных синдромальных форм насчитывают уже более 100. При этом число кранио-фациальных синдромов неуклонно растет (JI.O. Бадалян, 1980; Magarbune et al., 2002; Topouzelis et al., 2003). При рассмотрении синдромальных краниосиностозов и их классификации в литературе используют два подхода: анатомический и генетический, которые, однако, не исключают, а взаимно дополняют друг друга и применяются в зависимости от ситуации. Так, анатомический подход имеет практическую направленность на определение характера деформаций и степени функциональных расстройств и в этом случае является отправным пунктом для планирования хирургического вмешательства. Анатомически сходные состояния могут быть сгруппированы для хирургических целей даже при различной этиологии. Таким образом, наблюдается разница подходов к клиническому описанию и диагностике синдромальных форм краниосиностозов у двух групп врачей, которые наиболее часто имеют дело с больными с синдромальными краниосиностозами, а именно у черепно-лицевых хирургов и клинических генетиков. Mulliken (2002) из центра пластической хирургии (Бостон, США) сетует на то, что детские хирурги, оперирующие детей с краниосиностозами, слишком мало осведомлены о генетических аспектах врожденных и наследственных заболеваний. Таких краниофациальных хирургов он предлагает называть «генетиками-любителями», упрекая их в поверхностных знаниях и рекомендуя переходить в ранг профессиональных генетиков, преодолевая все трудности. Такой подход, с которым трудно не согласиться, по его мнению, поможет лучше решать рутинные вопросы молекулярно-генетической диагностики, улучшить результаты хирургического лечения. Это достаточно серьезные вопросы, которые не нашли своего разрешения, несмотря на значительный прогресс за последние 20 лет в хирургическом лечении этих заболеваний (В.А. Бельченко и соавт., 2000; А.Г. Притыко и соавт., 2000; Э.В. Мамедов и соавт., 2002). Несмотря па значительное количество работ, опубликованных в иностранной печати, и меньшее количество работ отечественных авторов, описывающих клинические проявления и методы оперативного лечения пациентов с синдромальными краниосиностозами, разработка критериев диагностики, выбора сроков и методов хирургического лечения детей с синдромами Apert, Crouzon и Pfeiffer с учетом молекулярно-генетических аспектов является весьма актуальной проблемой. Важное значение приобретает проблема профилактики врожденных пороков, включая краниосиностозы. в решении которой ведущая роль принадлежит медико-генетической службе (J1.A. Жученко, 1999; Editorial, 2003; Harris et al., 2001). Успехи молекулярной биологии в познании генома человека, в картировании, идентификации и клонировании его генов, изучении их первичной структуры и продуктов экспрессии имели основополагающее значение для биологии и медицины, особенно для медицинской генетики (Chung et al., 2001; Carraher, 2002). Новые методы и технологии детектирования мутаций открывают новые возможности целенаправленного лечения многочисленного контингента больных с врожденными или наследственными болезнями (Kirby, 2001; Cotton, 2002; Van Ommen, 2002). He смотря на то, что проблемой синдромальных краниосиностозов в течение последних 100 лет занимались многие учёные, данные о клинических проявлениях синдромов отличаются у разных авторов и в разных литературных источниках. Связь же клинических проявлений синдромов с характером мутаций является предметом изучения лишь последние несколько лет и почти не исследована.
За последнее десятилетие удалось выяснить причины возникновения синдромальных форм краниосиностозов. Были картированы и клонированы гены, молекулярная патология в которых приводит к преждевременному сращиванию швов костей черепа. Среди них ген, кодирующий FGFR2, один из четырех членов семейства рецепторов фактора роста фибробластов, мутации в котором приводят к нескольким синдромам: Apert, Crouzon, Beare-Stevenson и Jackson-Weiss. Мутации двух других рецепторов, FGFR1 и FGFR 3, вызывают синдромы Pfeiffer, Crouzon с акантозом и Muenke. Мутации в двух транскрипционных факторах TWIST и MSX2 приводят к синдромам Saethre-Chotzen и краниосиностозу типа Boston, соответственно. Поиск и характеристика мутаций, вызывающих краниосиностозы, актуальна не только для выбора тактики лечения заболевания, но и для его профилактики в семьях, которые могут рассчитывать на рождение здорового потомства. Moleney (2001), обобщая данные за последние 10 лет в области механизмов мутаций при краниосиностозах, подчеркивает, что открытия в молекулярной сфере обеспечивает улучшение в классификации, прогнозе, пренатальной диагностике и правильном выборе путей решения проблем, лечения этой сложнейшей категории больных. При этом, несмотря на идентификацию генетических мутаций, мало продвинулось понимание фундаментальных молекулярных механизмов, осуществляющих развитие и сращение швов, связи между генетическими нарушениями и клиническими проявлениями. Актуальность исследований в этой области объясняется особенностями дискраний и отсутствием точных знаний о сущности вызывающих их тератогенных и наследственных факторов, комплексных механизмов их повреждающего действия (B.C. Баранов, 1994; Н.П. Бочков, 1997; В.Н. Горбунова и соавт., 1997; Verlinsky et al., 1997; Chong et al., 2003).
Целыо работы является определение клинического значения генетических мутаций вызывающих синдромов Apert, Crouzon, и Pfeiffer и их фенотипических проявлений в диагностике и лечении синдромальных краниосиностозов.
Задачи исследования:
1. Определить наиболее целесообразный комплекс клинико-диагностических методов исследования, позволяющих объективно оценить характер и глубину клинических проявлений заболевания у детей с синдромами Apert, Crouzon и Pfeiffer.
2. Описать наиболее характерное фенотипическое выражение синдромов Apert, Crouzon и Pfeiffer.
3. Определить перечень клинических проявлений синдромов Apert, Crouzon и Pfeiffer, которые нуждаются во врачебной коррекции.
4. Разработать подходы к ДНК-диагностике для пациентов с синдромами Apert, Crouzon и Pfeiffer.
5. Провести корреляционный анализ между мутациями в определенных экзонах генов FGFR1, FGFR2 и FGF3 и их фенотипическими проявлениями.
6. Определить клиническое значение молекулярных маркёров в диагностике и лечении синдромов Apert, Crouzon и Pfeiffer.
Научная новизна. Настоящая работа является обобщающим клиническим исследованием, научная новизна которого заключается в создании полного описания всех клинических проявлений синдромов Apert, Crouzon и Pfeiffer и в разработке комплексного подхода к диагностике этих синдромов. Впервые в Российской Федерации разработаны подходы к молекулярной диагностике синдромальных форм краниосиностозов.
Практическая значимость проведенной работы заключается в описании наиболее целесообразного комплекса клинико-диагностических методов исследования, позволяющих объективно оценить характер и глубину клинических проявлений заболевания у детей с синдромами Apert, Crouzon и Pfeiffer; полном описании всего спектра клинических проявлений синдромов Apert, Crouzon, и Pfeiffer, что способствует прогнозированию сроков и этапов хирургического лечения больных и выбора типа хирургического вмешательства, определению тактики ведения этой группы пациентов; систематизации и объективизации дифференциально - диагностического процесса в клинике дискраний. Также в результате выполненного исследования разработаны протоколы для диагностики и характеристики мутаций, являющихся причиной возникновения синдромов Apert, Crouzon, и Pfeiffer и даны рекомендации для клинического использования результатов данного исследования.
Результаты проведенных исследований могут быть использованы в практическом здравоохранении и организации кранио-фациальной хирургии в Российской Федерации.
Внедрение результатов в практику.
Практические рекомендации, вытекающие из полученных в ходе исследования клинических результатов, апробированы в Научно-практическом центре медицинской помощи детям с пороками развития черепно-лицевой области и врождёнными заболеваниями нервной системы (директор — академик РАЕН, д.м.н., профессор А.Г. Притыко). Апробация работы.
Материалы диссертации доложены на: совместном заседании учёного совета сотрудников кафедры хирургических болезней детского возраста РГМУ и НПЦ мед. помощи детям.
Публикации.
Основные результаты и положения диссертации нашли отражение в 4 научных публикациях.
Объем и структура работы.
Диссертационная работа состоит из введения, шести глав, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Объем диссертации составляет 154 страниц стандартного машинописного текста, включая 64 рисунка, 13 таблиц , 3 диаграмм, 8 схем. Указатель литературы содержит список из 193 источников, в том числе 166 иностранных.
Заключение диссертационного исследования на тему "Клиническое значение молекулярных маркеров в диагностике и лечении синдромальных форм краниосиностозов у детей"
выводы.
1. Составлено полное описание клинических проявлений синдромов Apert, Crouzon и Pfeiffer.
2. Предложены перечень и алгоритм наиболее целесообразного комплекса клинико-диагностических методов исследования, позволяющих объективно оценить характер и глубину клинических проявлений заболевания у детей с синдромами Apert, Crouzon и Pfeiffer.
3. Разработан подход к ДНК-диагностике синдромальных форм краниосиностозов
4. Определён перечень клинических проявлений синдромов Apert, Crouzon и Pfeiffer, которые нуждаются во врачебной коррекции.
5. Определена роль молекулярных маркеров в диагностике и лечении синдромальных краниосиностозов, а именно синдромов Apert, Crouzon и Pfeiffer.
6. Даны рекомендации по ведению детей с синдромами Apert, Crouzon и Pfeiffer, с учётом их фенотипических проявлений.
7. Не выявлено чёткой корреляции между мутациями в определенных экзонах генов FGFR1, FGFR2 и FGFR 3 и их фенотипическими проявлениями, в случае синдромов Apert, Crouzon и Pfeiffer,
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.
1. Все пациенты с синдромальными синостозами Apert, , Crouzon, Pfeiffer должны обследоваться согласно диагностической программе включающей в себя осмотр ряда специалистов, инструментальные методы исследований и молекулярно-генетический анализ.
2. Молекулярная диагностика в сочетании с традиционными методами исследований позволяет точно поставить диагноз в случае неполного фенотипического проявления синдромов Apert, , Crouzon, Pfeiffer или в случаях схожего фенотипа.
3. Предоперационная подготовка, выбор типа, объёмов и сроков хирургического вмешательства для пациентов с синдромами Apert, , Crouzon, Pfeiffer должен проводится с учётом не только характера патологии костей черепа и лицевого скелета, но и с учётом всех клинических проявлений характерных для данных синдромов.
4. Пренатальная и до имплантационная молекулярно-генетическая диагностика синдромов Apert, , Crouzon, Pfeiffer позволит делать точные прогнозы рождения здорового ребёнка при семейном характере заболевания.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2005 года, Колтунов, Дмитрий Ефимович
1. Алексеева И.С. Клиника, диагностика и лечение орбитального гипертелоризма I, II и III степени. Дис. канд. мед. наук. — М., 2001. — С. 20.
2. Бадалян JI.O. Наследственные болезни: Справочник. Издательство «Медицина» УзССР 1980г. Стр. 209
3. Баранов B.C. Ранняя диагностика наследственных болезней в России: Соврем, состояние и перспективы. Междупар. мед. обзоры. 1994. Т.2, №4. С.236-243.
4. Бельченко В.А., Притыко А.Г., Каурова JT.A. Некоторые аспекты лечения краниофациосиностозов. Новое в стоматологии. 2000. -№ 1. -С.33-36.
5. Бельченко В.А., Притыко А.Г., Каурова JI.A., Алексеева И.С. Некоторые аспекты черепно-лицевой хирургии. Нейрохирургия. 2000. - № 1-2. — С.63.
6. Бельченко В.А., Притыко А.Г., Мамедов Э.В. Хирургическое лечение пациентов с синдромальными краниосиностозами. Актуальные вопросы детской черепно-лицевой хирургии и нейропатологии. Материалы 4-го международного симпозиума. Москва. 2002. - с.35.
7. Бельченко В.А., Притыко А.Г., Мамедов Э.В. Синдромы Аперта и Пфайффера. Передовые технологии медицины на стыке веков. — М., 2002. С.40-41.
8. Бельченко В.А., Притыко А.Г., Мамедов Э.В., Петров Ю.А. Функциональные аспекты при синдромальных краниосиностозах. Актуальные вопросы детской черепно-лицевой хирургии и136нейропатологии. Материалы 4-го международного симпозиума. Москва. -2002.-с.36.
9. Бельченко В.А., Притыко А.Г., Мамедов Э.В. Синдром Крузона. Актуальные вопросы детской черепно-лицевой хирургии и нейропатологии. Материалы 4-го международного симпозиума. Москва. -2002.-c.38.
10. Бочков Н.П. Клиническая генетика. М.: Медицина. 1997. -286 с.
11. Горбунова В.Н., Баранов B.C. Введение в молекулярную диагностику и генотерапию наследственных заболевания. СПб.: Спецлитература, 1997. -286 с.
12. З.Горбунова В.Н. Молекулярные основы медицинской генетики, «Интермедика» Санкт-Петербург. 1999. с. 204-209.
13. Жученко JI.A. Анализ эффективности мероприятий Московской областной медико-генетической службы в профилактике врожденных пороков развития: Автореф. Дис. канд. мед. наук. М., 1999. - 23 с.
14. Ипполитов В.П., Безруков В.М., Мешков Г.В. Врожденная черепно-лицевая патология: Обзор. Стоматология. 1996. - Т.75, №2. -С.80-83.
15. Калмакаров Х.А. Рабухина Н.А. Безруков В.М. Деформации лицевого черепа. Издательство «Медицина» Москва 1981 г стр. 72-96.
16. Козлова С.И. и соавт. Наследственные синдромы и медико-генетическое консультирование Издательство «Медицина» Москва 1987 г. Стр.14-16
17. Лазовские И.Р.: 2668 клинических симптомов и синдромов Москва 1995г. стр. 80.
18. Притыко А.Г., Бурков И.В., Николаев С.Н. Клиническая характеристика и возможность комплексной реабилитации детей с врожденными черепно-лицевыми мальформациями. Детская хирургия, 1997. № 3. - С.26-29.
19. Притыко А.Г., Бельченко В.А., Каурова JI.A. Комплексное лечение и реабилитация детей с врожденной краниофациальной патологией. Передовые технологии медицины на стыке веков. М., 2000. - С. 141-144.
20. Рабен JI.C перевод книги D. Leibek, С. Oldbrich «Клинические синдромы» .Москва. Издательство «Медицина» 1974 г. стр.23
21. Рабухина Н.А., Аржанцев А.П., Рябова И.В. Деформации лицевого черепа, развивающиеся при краниосиностозах. Передовые технологии медицины на стыке веков: Сб. ст. -М., 2000. С.145-148.
22. Смирнов А.Н.: Симптомы и синдромы. Энциклопедический словарь-справочник в трёх томах Том II стр.142.
23. Якубов Р.К., Азимов М.И. Комплексная диагностика врожденных краниодизостозов у детей. Стоматология. М., 2002. - Т.81, №2. — С.45-49.
24. Alonso J., Garcia-Miguel P., Adelairas J. et al. Spectrum of germline RBI gene mutations in Spanish retinoblastoma patients: phenotypic and molecular epidemiological implications. Hum. Mutat. 2001, v. 17, p. 412-422.Anderson
25. PJ, Hall С, Evans RD: The cervical spine in Crouzon syndrome. Spine 1997 Feb 15; 22(4): 402-5
26. Anderson P.J., Evans R.D. Metacarpophalangeal analysis in Crouzon syndrome. Airier. J. Med. Genet. 1998. - Vol.80, N 4. - P.439-440.
27. Apert, M. E. : De l'acrocephalosyndactylie. Bull. Mem. Soc. Med. Hop. Paris 23: 1310-1330, 1906.
28. Azimi et al., 2003. Clinical and genetic aspects of trigonocephaly: a study of 25 cases. Am J Med Genet A. 2003 Mar 1; 117(2): 127-35.
29. Blank, С. E. : Apert's syndrome (a type of acrocephalosyndactyly): observations on a British series of thirty-nine cases. Ann. Hum. Genet. 24: 151164,1960.
30. Bodo M., Baroni Т., Carnici F. A regulatory role of fibroblast growth factor in the expression of decorin, biglycan, betaglycan and syndecan in osteoblasts from patients with Grouzon's syndrome. Eur. J. Cell. 1999. Vol.78, N 5. -P.323-330.
31. Bonaventure et al., 1996 .Common mutations in the fibroblast growth factor receptor 3 (FGFR 3) gene account for achondroplasia, hypochondroplasia, and thanatophoric dwarfism.Am J Med Genet. 1996 May 3;63(1): 148-54.
32. Bonaventure J, El Ghouzzi V. Molecular and cellular bases of syndromic craniosynostoses.Expert Rev Mol Med. 2003 Jan 29;2003:1-17
33. Bourgeois et al. The variable expressivity and incomplete penetrance of the twist-null heterozygous mouse phenotype resemble those of human Saethre-Chotzen syndrome. Hum Mol Genet. 1998 Jun;7(6):945-57.
34. Bresnick S, Schendel S: Crouzon's disease correlates with low fibroblastic growth factor receptor activity in stenosed cranial sutures. J Craniofac Surg 1995 May; 6(3): 245-8
35. Brueton et al. The mapping of a gene for craniosynostosis: evidence for linkage of the Saethre-Chotzen syndrome to distal chromosome 7p. Clin 1994 Nov; 12(4): 773-88
36. Carraher C.E. Human genome. Polym. News. 2002. - Vol.27, N 12. -P.416-418.
37. Cassileth L.B., Bartlett S.P., Glat P.M. Clinical characteristics of patients with unicoronal synostosis and mutations of fibroblast growth factor receptor 3: a preliminary report . Craniosinostoses in infancy: molecular aspects Boston,2002. P.38-45.
38. Chong et al., 2003. A program for the extraction of genomic DNA sequences around the start and translation initiation site of human genes. Nucleic Acids Res. 2003 Jul l;31(13):3546-53.
39. Chang, C.-C.; Tsai, F.-J.; Tsai, H.-D.; Tsai, C.-H.; Hsieh, Y.-Y.; lee, C.-C.; Yang, T.-C.; Wu, J.-Y. : Prenatal diagnosis of Apert syndrome. Prenatal Diag. 18: 621-625,2001.
40. Cinalli G, Renier D, Sebag G: Chronic tonsillar herniation in Crouzon's and Apert's syndromes: the role of premature synostosis of the lambdoid suture. J Neurosurg 1995 Oct; 83(4): 575-82
41. Cohen M.M. Sutural biology and the correlates of craniosynostosis. Am. J. Med. Genet. 1993. - Vol.47, N 5. - P.581-616.
42. Cohen MM Jr: Craniosynostoses: phenotypic/molecular correlations. Am J Med Genet 1995 Apr 10; 56(3): 334-9
43. Cohen, M. M., Jr.; Barone, С. M. : Reply to Dr. Winter. (Letter) Am. J. Med. Genet. 49: 358-359, 1994
44. Cohen MM Jr: Etiopathogenesis of craniosynostosis. Neurosurg Clin N Am 1991 Jul; 2(3): 507-13
45. Cohen MM Jr: Transforming growth factor beta s and fibroblast growth factors and their receptors: role in sutural biology and craniosynostosis. J Bone Miner Res 1997 Mar; 12(3): 322-31
46. Cohen MM Jr, Kreiborg S, Lammer EJ, Cordero JF, et al: Birth prevalence study of the Apert syndrome. Am J Med Genet 1992 Mar 1; 42(5): 655-9
47. Cohen MM Jr, Molecular aspects of bone formation and bone growth. J Craniofac Genet Dev Biol. 2000 Apr-Jun;20(2):94-106. Review.
48. Cohen MM Jr. Unclassifiable craniosynostosis phenotypes, FGFR2 Trp290 mutations, acanthosis nigricans, and unpaired cysteine mutations.Am J Med Genet. 2002 Nov 15;113(l):l-3
49. Cohen MM Jr, Kreiborg S: The central nervous system in the Apert syndrome. Am J Med Genet 1990 Jan; 35(1): 36-45
50. Cohen MM Jr, Kreiborg S: Hands and feet in the Apert syndrome. Am J Med Genet 1995 May 22; 57(1): 82-96
51. Cohen MM Jr, Kreiborg S: Birth prevalence studies of the Crouzon syndrome: comparison of direct and indirect methods. Clin Genet 1992 Jan; 41(1): 12-5
52. Cohen MM Jr , ed: Craniosynostosis. Diagnosis, evaluation, and management. New York: Raven Press 1986.
53. Cotton BP Income and outcome metrics for the objective evaluation of ERCP and alternative methods. Gastrointest Endosc. 2002 Dec;56(6 Suppl):S283-90.
54. Cremers, C. W. R. J. :Hearing loss in Pfeiffer's syndrome. Int. J. Pediat. Otorhinolaryng. 3: 343-353, 1981.
55. David D.J., Poswillo D., Simpson D. The craniosynostoses. Stuttgart: Springer-Verlag. 1982. - P. 432.
56. Davis, J. В.: On. Synostotie crania among aboriginal races of men. Transactions of the Dutch Society of Sciences, Haarlem 1865.
57. Delashaw JB, Persing JA, Broaddus WC, et al: Cranial vault growth in craniosynostosis. J Neurosurg 1989 Feb; 70(2): 159-65
58. Delashaw JB, Persing JA, Jane JA: Cranial deformation in craniosynostosis. Anew explanation. Neurosurg Clin N Am 1991 Jul; 2(3): 611-20
59. Delezoide et al. Spatio-temporal expression of FGFR 1, 2 and 3 genes during human embryo-fetal ossification. Mech Dev. 1998
60. Dollfus H., Biswas P., Kumaramanickavel G. Saethre-Chotzen syndrome: notable intrafamilial phenotypic variability in large family with Q28X TWIST mutation. Am. J. Med. Genet. 2002. Vol.109, N 3. - P.218-225.
61. Doutetien C., Laleye A., Tchabi S. Le syndrome d'Apert: a propos d'une observation . J. Fr. Ophtalmol. 2003. - Vol.26, N 77 - P.738-742.
62. Ducy et al. Cbfal: a molecular switch in osteoblast biology. Dev Dyn. 2000 Dec;219(4):461-71
63. Editorial. Current awareness in prenatal diagnosis. Prenat. Diagn. 2002. -Vol.21, N 9.-P.749-800.70. el Ghouzzi et al. Mutations of the TWIST gene in the Saethre-Chotzen syndrome. Nat Genet. 1997 Jan;15(l):42-6.
64. Ferguson MW. Turricephaly. Int J Oral Surg 1980;9:343-350
65. Funato et al. Common regulation of growth arrest and differentiation of osteoblasts by helix-loop-helix factors.Mol Cell Biol. 2001 Nov;2
66. Glaser R.L., Jiang W., Boyadjiev S.A. Paternal origin of FGFR2 mutations in sporadic cases of Crouzon syndrome and Pfeiffer syndrome. Am. J. Hum. Genet. 2000. - Vol.66, N 3. - P.768-777.
67. Glaser, R. L.; Broman, K. W.; Schulman, R. L.; Eskenazi, В.; Wyrobek, A. J.; Jabs, E. W. : The paternal-age effect in Apert syndrome is due, in part, to theincreased frequency of mutations in sperm. Am. J. Hum. Genet. 73: 939-947, 2003.
68. Gorlin R.H., Cohen M.M. Syndroms of the Head and Neck. New York, Oxford University Press, 1990. P.641-649.
69. Gripp K.W., Zackaj E.H., Stolle C.A. Mutations in the human TWIST gene Division of Human Genetics and Molecular Biol. Philadelphia, Pennsylvania,2000. Vol.15, N 2. - P. 150-155.
70. Habal M.B., Leimkuehler Т., Chambers C. Avoiding the sequela associated with deformational plagiocephal . J. Craniofac. Surg. 2003. Vol.14, N 4. -P.430-437.
71. Harold Chen A Ser250Trp substitution in mouse fibroblast growth factor receptor 2 (Fgfr2) results in craniosynostosis. Bone. 2003 Aug;33(2): 169-78.
72. Harris R.A. et al. Decision analysis of prenatal testing for chromosomal disorders; what do the preferences of pregnant women tell as? Genet. Test.2001.-Vol.5, 1. — P.23-32.
73. Heike C., Seto M., Hing A. Century of Jackson-Weiss syndrome: further definition of clinical and radiographic findings in "lost" descendants of the original kindred Am. J. Med. Genet. 2001. Vol. 100, N 4. - P.315-324.
74. Hobar P.C. The importance of the dura in craniofacial surgery. Plast Reconstr Surg. 1996 Aug;98(2):217-25.
75. Howard et al. Mutations in TWIST, a basic helix-loop-helix transcription factor, in Saethre-Chotzen syndrome.
76. Iseki et al. Fgfrl and Fgfr2 have distinct differentiation- and proliferation-related roles in the developing mouse skull vault. Development. 1999 Dec; 126(24):5611-20.
77. Jabs J.H., Craniosinostoses Nature. Genet. 1994. - Vol.8. - P.275-279.
78. Jabs EW: Toward understanding the pathogenesis of craniosynostosis through clinical and molecular correlates. Clin Genet 1998 Feb; 53(2): 79-86
79. Jabs EW, Li X, Scott AF: Jackson-Weiss and Crouzon syndromes are allelic with mutations in fibroblast growth factor receptor 2 published erratum appears in Nat Genet 1995 Apr;9(4):451. Nat Genet 1994 Nov; 8(3): 275-9.
80. Jackson I.T. Treatment of cranio-orbital fibrous dysplasia. J Maxillofac Surg. 1982 Aug;10(3):138-41
81. Kan S.H., Elanko N., Johnson D. Genomic screening of fibroblast growth-factor receptor 2 reveals a wide spectrum of mutations in patients with syndromic craniosynostosis Am. J. Hum. Genet. 2002. Vol.70, N 2. - P.472-486.
82. Kirby M. Intellectual property and the human genome (Part II).Law Hum Genome Rev. 2001 Jul-Dec;(15):65-83.
83. Kirschenr R.E., Gannon F.I I., Xu J. Craniosynostosis and altered patterns of fetal TGF-beta expression induced by intrauterine constraint // Plast. Reconstr. Surg. 2002. - Vol.109, N 7. - P.2338-2354.
84. Koskinen-Moffett L, Moffett ВС (1989): Sutures and intrauterine deformation. In Persing JA, Edgerton MT, Jane JA (eds): "Scientific Foundations and Surgical Treatment of Craniosynostosis," edited by Baltimore: Williams and Wilkins, pp. 96-106.
85. Krebs. Translocation breakpoint maps 5 kb 3' from TWIST in a patient affected with Saethre-Chotzen syndrome.Hum Mol Genet. 1997 Jul;6(7):1079-86.
86. Kreiborg. S.Crouzon Syndrome. A clinical and roentgencephalometric study.Scand J Plast Reconstr Surg Suppl. 1981;18:1-198.
87. Kreiborg S. and Jensen BL Variable expressivity of Crouzon's syndrome within a family.Scand J Dent Res. 1977 Mar;85(3): 175-84.
88. Kreiborg, A.; Barr, M., Jr.; Cohen, M. M., Jr. : Cervical spine in the Apert syndrome. Am. J. Med. Genet. 43: 704-708, 1992
89. Kreiborg S., Cohen M.Jr. Is craniofacial morphology in Apert and Crozon syndromes the same? Acta. Odonto. Scand. 1998. - Vol.56, N 6. - P.339-341.
90. Lajeunie et al. Craniosynostosis: from a clinical description to an understanding of bone formation of the skull.Childs Nerv Syst. 1999» Nov;15(ll-12):676-80.
91. Lajeunie, E.; Ma, H. W.; Bonaventure, J.; Munnich, A.; Le Merrer, M.; Renier, D. : FGFR2 mutations in Pfeiffer syndrome. (Letter) Nature Genet. 9: 108, 1995.
92. Lajeunie, E.; Cameron, R.; El Ghouzzi, V.; de Parseval, N.; Journeau, P.; Gonzales, M.; Delezoide, A.-L.; Bonaventure, J.; Le Merrer, M.; Renier, D. : Clinical variability in patients with Apert's syndrome. J. Neurosurg. 90: 443447, 1999.
93. Landegren U. Laboratory protocols for mutation detection. Oxford University Press, Oxford, 1996, 127 p.
94. Lee S., Seto M., Sie K. A child with Saethre-Chotzen syndrome, sensorineural hearing loss, and a TWIST mutation. Cleft. Palate. Craniofac. J. -2002. Vol.39, N l.-P.l 10-114.
95. Levine JP, Bradley JP, Roth DA, et al: Studies in cranial suture biology: regional dura mater determines overlying suture biology. Plast Reconstr Surg 1998 May; 101(6): 1441-7
96. Liu et al . Msx2 gene dosage influences the number of proliferative osteogenic cells in growth centers of the developing murine skull: a possible mechanism for MSX2-mediated craniosynostosis in humans. Dev Biol. 1999 Jan 15;205(2):260-74.
97. Longaker MT: Gene therapy of mature duramater: Therapeutic implications for non- healing calvarial defects. Maxillofacial News; 2000:18
98. Lyn C.S., Mitchel R., Moursi A.M. Rescue of coronal suture fusion using transforming growth factor-beta 3 (Tgf-beta 3) in rabbits with delayed-onset craniosynostosis. Anat. Rec. 2003. - Vol.274A, N 2. - P.962-971.
99. Ma et al. The molecular basis of Boston-type craniosynostosis: the Prol48--His mutation in the N-terminal arm of the MSX2 homeodomain stabilizes DNA binding without altering nucleotide sequence preferences. Hum Mol Genet. 1996 Dec;5(12):1915-20.
100. Mansukhani et al. Signaling by fibroblast growth factors (FGF) and fibroblast growth factor receptor 2 (FGFR2)-activating mutations blocks mineralization and induces apoptosis in osteoblasts. J Cell Biol. 2000 Jun 12; 149(6): 1297-308.
101. Marchac, D. Radical forehead remodeling for craniostenosis. Plast. Reconstr. Surg. 61: 823, 1978.
102. Marchac D, Renier D: Le front flottant, traitement precoce des faciocraniostenoses. Ann Chir Plas 1979; 24: 121.
103. Marie et al. Cellular and molecular alterations of osteoblasts in human disorders of bone formation. Histol Histopathol. 1999 Apr;14(2):525-38
104. Marsh J., Galic M., Vannier M. Surgical correction of the craniofacial dysmorphology of Apert syndrome. Clin. Plast. Surg. 1991. - Vol. 18. - P.251 -258.
105. Marsh J., Vannier M. In vivo delineation of facial fractures: the application of advanced medical imaging technology.Ann Plast Surg. 1986 Nov;17(5):364-76.
106. H.Martsolf JT Pfeiffer syndrome. An unusual type of acrocephalosyndactyly with broad thumbs and great toes.Am J Dis Child. 1971 Mar;121(3):257-62.
107. Mavrogiannis et al Haploinsufficiency of the human homeobox gene ALX4 causes skull ossification defects. Nat Genet. 2001 Jan;27(l).T7-8.
108. Meyers GA, Orlow SJ, Munro IR: Fibroblast growth factor receptor 3 (FGFR3) transmembrane mutation in Crouzon syndrome with acanthosis nigricans. Nat Genet 1995 Dec; 11(4): 462-4
109. Meyers GA, Day D, Goldberg R: FGFR2 exon Ilia and IIIc mutations in Crouzon, Jackson-Weiss, and Pfeiffer syndromes: evidence for missensechanges, insertions, and a deletion due to alternative RNA splicing. Am J Hum Genet 1996 Mar; 58(3): 491-8
110. Miklaszewska M: Dysostosis cranio-facialis hederitaria. In: Miklaszewska M, Wasik F, eds. Dermatologia pediatryczna. Volumed Wrocaw 2000; 2: 650654.
111. Moloney D. Hunterian Lecture. What can we learn about mechanisms of mutation from a study of craniosynostosis? Ann. R. Coll. Surg. Engl. 2001. -Vol.83, N 1.-P.1-9
112. Moss M. The pathogenesis of premature cranial synostosis in man . Acta Anat.- 1959.-Vol.37.-P.351-370.
113. Mulliken J.B. The craniofacial surgeon as amateur geneticist J.Craniofacial Surg. -2000.- Vol. 13, N 1. P.3-17.
114. Mulliken JB, Warman ML: Molecular genetics and craniofacial surgery. Plast Reconstr Surg 1996 Mar; 97(3): 666-75
115. Murdoch-Kinch C.A., Ward R.E. Metacarpophalangeal analysis in Crouzon syndrome: Additional evidence for ehenotypic convergence with the acrocephalosyndactyly syndromes. Amer. J. Med. Genet. 1997. - Vol.73, N 1.-P.61-66.
116. Murdoch-Kinch C.A., Bixter D., Ward R.E. Cephalometric analysis of families with dominantly inherited Crouzon syndrome: An aid to diagnosis in family studies. Amer. J. Med. Genet. 1998. - Vol.77, N 5. - P.405-411.
117. Paige K.T. et al. Predicting the risk of reoperation in metopic synostosis: a quantitative CT scan analysis . Ann. Plast. Surg. 2003. - Vol.51, N 2. - P. 167172.
118. Park WJ, Meyers GA, Li X: Novel FGFR2 mutations in Crouzon and Jackson-Weiss syndromes show allelic heterogeneity and phenotypic variability. Hum Mol Genet 1995 Jul; 4(7): 1229-33.
119. Park, E. A.; Powers, G. F. : Acrocephaly and scaphocephaly with symmetrically distributed malformations of the extremities. Am. J. Dis. Child. 20: 235-315, 1920.
120. Patton, M. A.; Goodship, J.; Hayward, R.; Lansdown, R. : Intellectual development in Apert's syndrome: a long term follow up of 29 patients. J. Med. Genet. 25: 164-167, 1988.
121. Pelz, L.; Unger, K.; Radke, M.: Esophageal stenosis in acrocephalosyndactyly type I. (Letter) Am. J. Med. Genet. 53: 91 only, 1994
122. Persing J.A., Nichter L.S., Jane J.A. Extremal cranial vault molding after cranio-facial surgery . Ann. Plast Surg. 1986. - Vol. 1986. - Vol. 17. - P.274.
123. Persson KM, Roy WA, Persing JA, Rodeheaver GT, Winn HR (1979): Craniofacial growth following experimental craniosynostosis and craniectomy in rabbits. J Neurosurg 50:187-197.
124. Pfeiffer, R. A.: Dominant erbliche Akrocephalosyndaktylie. Z. Kinderheilk. 90: 301-320, 1964.
125. Plomp A.S., Hamel B.C., Cobben J.M. Pfeiffer syndrome type 2: Further delineation and review of the literature Amer. J. Med. Genet. 1998. - Vol.75, N 3. - P.245-251.
126. Reardon W, Winter RM, Rutland P: Mutations in the fibroblast growth factor receptor 2 gene cause Crouzon syndrome. Nat Genet 1994 Sep; 8(1): 98103.
127. Reardon et al. A common mutation in the fibroblast growth factor receptor 1 gene in Pfeiffer syndrome. Nat Genet. 1994 Nov;8(3):269-74.
128. Renier D, Arnaud E, Cinalli G, Sebag G, et al: Prognosis for mental function in Apert's syndrome. J Neurosurg 1996 Jul; 85(1): 66-72
129. Reinhart E. et al. Typical features of craniofacial growth of the FGFR3-associated coronal synostosis syndrome (so-cadlled Muenke craniosynostosis) . Mund Kiefer Gesichtschr. 2003. - Vol.7, N 3. - P. 132-137.
130. Rice D.P., Aberg Т., Chan Y. Integration of FGF and TWIST in calvarial bone and suture development. Development. 2000. - Vol.127, N 9. - P. 18451855.
131. Rice D.P., Rice R., Thesleff I. Molecular mechanisms in calvarial cran 03 Cran bone and suture development, and their relation to craniosynostosis // Eur. J. Orthod. 2003. - Vol.25, N 2. - P. 139-148.
132. Robertson et al. Activating mutations in the extracellular domain of the fibroblast growth factor receptor 2 function by disruption of the disulfide bond in the third immunoglobulin-like domain. Proc Natl Acad Sci USA. 1998 Apr 14;95(8):4567-72.
133. Robin N.H., Scott A., Arnold J. Favorable prognosis for children with Pfeiffer syndrome types 2 and 3: Implications for classification. Amer. J. Med. Genet. 1998. - Vol.75, N 3. - P.240-244.
134. Robin N.H., Scott J.A., Cohen A.R. Nonpenetrance in FGFR3-associated coronal synostosis syndrome . Amer. J. Med. Genet. 1998. - Vol.80, N 3. -P.296-297.
135. Robin NH: Molecular genetic advances in understanding craniosynostosis. Plast Reconstr Surg 1999 Mar; 103(3): 1060-70
136. Rollnick, B. : Male transmission of Apert syndrome. Clin. Genet. 33: 8790, 1988.
137. Rossi, M.; Jones, R. L.; Norbury, G.; Bloch-Zupan, A.; Winter, R. : The appearance of the feet in Pfeiffer syndrome caused by FGFR1 P252R mutation. Clin. Dysmorph. 12: 269-274, 2003.
138. Rutland P, Pulleyn LJ, Reardon W: Identical mutations in the FGFR2 gene cause both Pfeiffer and Crouzon syndrome phenotypes. Nat Genet 1995 Feb; 9(2): 173-6
139. Saldino, R. M.; Steinbach, H. L.; Epstein, C. J.: Familial acrocephalosyndactyly (Pfeiffer syndrome). Am. J. Roentgen. 116: 609-622, 1972.
140. Schaefer GB, Sheth RD, Bodensteiner JB: Cerebral dysgenesis. An overview. Neurol Clin 1994 Nov; 12(4): 773-88.
141. Schauerte, E. W.; St-Aubin, P. M. : Progressive synosteosis in Apert's syndrome (acrocephalosyndactyly): with a description of roentgenographic changes in the feet. Am. J. Roentgen. 97: 67-73, 1966.
142. Schell, U.; Hehr, A.; Feldman, G. J.; Robin, N. H.; Zackai, E. H.; de Die-Smulders, C.; Viskochil, D. H.; Stewart, J. M.; Wolff, G.; Ohashi, H.; Price, R.
143. Shotelersuk V., Mahatumarat C., Ittiwut C. FGFR2 mutations among Thai children with Crouzon and Apert syndromes . J. Craniofac. Surg. 2003. -Vol.14, N 1. - P.101-107.
144. Shotelersuk V., Srivuthana S., Ittiwut C. A case of Pfeiffer syndrome type 1 with an A334P mutation in the FGFR2 gene. Southeast. Asian J. Trop. Med. -2001. Vol.32, N 2. - P.425-428.
145. Shotelersuk, V.; Ittiwut, C.; Srivuthana, S.; Mahatumarat, C.; Lerdlum, S.; Wacharasindhu, S. : Distinct craniofacial-skeletal-dermatological dysplasia in a patient with W290C mutation in FGFR2. Am. J. Med. Genet. 113: 4-8, 2002.
146. Slaney SF, Oldridge M, Hurst JA, Moriss-Kay GM, et al: Differential effects of FGFR2 mutations on syndactyly and cleft palate in Apert syndrome. Am J Hum Genet 1996 May; 58(5): 923-32
147. Soekarman, D.; Fryns, J. P.; van den Berghe, H. : Pfeiffer acrocephalosyndactyly syndrome in mother and son with cloverleaf skull anomaly in the child. Genetic Counseling 3: 217-220, 1992.
148. Somani S. Assessment of extraocular muscles position and anatomy by 3-dimensional ultrasonography: a trial in craniosynostosis patients. J AAPOS. 2003 Feb;7(l):54-9.
149. Somani S. et al. Assessment of extraocular muscles position and anatomy by 3-dimensional ultrasonography: a trial in craniosynostosis patients J. AAPOS. 2003. - Vol.7, N 1. - P.54-59.
150. Stankiewicz et al. Phenotypic findings due to trisomy 7pl5.3-pter including the TWIST locus.Am J Med Genet. 2001 Sep 15;103(l):56-62
151. Stemberger D., Collmann H., Schmalenberger B. A novel mutation (A886G) in exon 5 of FGFR2 in members of a family with Crouzon phenotype and plagiocephaly. J. Med. Genet. 1997. Vol.34, N 5. - P.420-422.
152. Teebi A.S., Kennedy S., Chun K. Severe and mild phenotypes in Pfeiffer syndrome with splice acceptor mutations in exon IIIC of FGFR2 . Am. J. Med. Genet. 2002. - Vol. 107, N 1. - P.43-47.
153. Tessier P., Guit G., Rougerie J. "Osteotomies cranio-naso-orbital-faciales. Hypertelorisme". Ann. Chir. Plast. 1967. - Vol.12. - P. 103-118.
154. Tickle. Worlds in common through NF-kappaB. Nature. 1998 Apr 9;392(6676):547-9.
155. Thorkelsson Т., Mimouni F., Ball W.S. Radiological case of the month. Sagittal and lambdoidal craniosynostosis . Am. J. Dis. Child. 1992. - Vol.146, N 11. - P.1311-1312.
156. Tolarova, M. M.; Harris, J. A.; Ordway, D. E.; Vargervik, K. : Birth prevalence, mutation rate, sex ratio, parents' age, and ethnicity in Apert syndrome. Am. J. Med. Genet. 72: 394-398, 1997.
157. Topouzelis N., Markovitsi E., Antoniades K. Shprintzen-Goldberg syndrome: case report . Cleft-Palate-Craniofac. J. 2003. - Vol.40, N 4. -P.433-436.
158. Upton, J.: Classification and pathologic anatomy of limb anomalies. Clin. Plast. Surg. 18: 321-355, 1991.
159. Vallino-Napoli, L. D. : Audiologic and otologic characteristics of Pfeiffer syndrome. Cleft Palate Craniofac. J. 33: 524-529, 1996.
160. Van der Kolk Childhood loss of self-regulation. Bull Menninger Clin. 1994 Spring;58(2): 145-68.
161. Van Ommen G.-J.B. The Human Genome Project and the future of diagnostics, treatment and prevention . J. Inherit. Metab. Disease. 2002. -Vol.25, N3.-P.183-188.
162. Verlinsky Y., KulievA.M. Preimplantation Diagnosis of Genetic Diseases . Wiley-Liss: N.-Y. Toronto. 1993. - P.l 55 .
163. Virchow R. Uber den Cretnismus, Namentlich in Franken, and uber Pathologischen Schadelformen . Verh. physmed. Ges. Wurzburg. 1851. -Vol.2. -P.230 .
164. Von-Gernet S., Golla A., Ehrenfels Y. Genotype-phenotype analysis in Apert syndrome suggests opposite effects of the two recurrent mutations on syndactyly and outcome of craniofacial . Clin. Genet. 2000. - Vol.57, N 2. — P.137-139.
165. Warren S.M., Longaker M.T. The pathogenesis of craniosynostosis in the fetus . Yonsei-Med.J. 2001. - Vol. 42, N 6. - P.646-659.
166. Warren S.M., Brunet L.J., Harland R.M. The BMP antagonists noggin regulates cranial suture fusion . Nature. 2003. - Vol.422. - P.625-629.
167. Weech, A. A : Combined acrocephaly and syndactylism occurring in mother and daughter: a case report. Bull. Johns Hopkins Hosp. 40: 73-76, 1927
168. Wilkie et al. Fibroblast growth factor receptor mutations and craniosynostosis: three receptors, five syndromes.Indian J Pediatr. 1996 May-Jun;63(3):351-6. Review.
169. Wong L.J., Chen T.J., Dai P. Novel SNP at the common primer site of exon Ilia of FGFR2 gene causes error in molecular diagnosis of craniosynostosis syndrome . Am. J. Med. Genet. 2001. - Vol.102, N 3. - P.282-285.
170. YousfI M, Lasmoles F, Lomri A, Delannoy P, Marie PJ.Increased bone formation and decreased osteocalcin expression induced by reduced Twist dosage in Saethre-Chotzen syndrome.J Clin Invest. 2001 May; 107(9): 1153-61.
171. Yousfi et al. Twist haploinsufficiency in Saethre-Chotzen syndrome induces calvarial osteoblast apoptosis due to increased TNFalpha expression and caspase-2 activation. Hum Mol Genet. 2002 Feb 15;ll(4):359-69.
172. Yu K., Xu J., Liu Z. Conditional inactivation of FGF receptor 2 reveals an essential role for FGF signaling in the regulation of osteoblast function and bone growth . Development. 2003. - Vol.130, N 13. - P.3063-3074.