Автореферат и диссертация по медицине (14.01.01) на тему:"Особенности течения наружного генитального эндометриоза при гипотиреозе у женщин репродуктивного возраста".



Семерикова Марина Владимировна

ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ НАРУЖНОГО ГЕНИТАЛЬНОГО ЭНДОМЕТРИОЗА ПРИ ГИПОТИРЕОЗЕ У ЖЕНЩИН РЕПРОДУКТИВНОГО ВОЗРАСТА

14.01.01 - акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 6 МАЙ 201?

Иваново 2011 г.

4848112

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Нижегородская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Научный руководитель: доктор медицинских наук,

профессор Качалина Татьяна Симоновна;

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор ФГУ Ив. НИИ МиД им. В.Н.Городкова

Минздравсоцразвития России. Богатова Ирина Константиновна

доктор медицинских наук, профессор ГОУ ВПО ИГМА

Минздравсоцразвития России. Тетелютина Фаина Константиновна

Ведущая организация: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Российский государственный медицинский университет им. Н.И. Пирогова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Защита состоится « 16» июня 2011 г. В_ часов на заседании

Диссертационного совета Д 208.028.01 при Федеральном государственном учреждении «Ивановский научно-исследовательский институт материнства и детства им. В.Н.Городкова» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации по адресу: 153045, г. Иваново, ул. Победы, д. 20.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ Ив. НИИ МиД им. В.Н.Городкова Минздравсоцразвития России.

Автореферат разослан « »_2011г.

Ученый секретарь Диссертационного совета,

доктор медицинских наук, Панова И. А.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы. Генитальный эндометриоз в структуре гинекологической заболеваемости занимает третье место и является наиболее распространенной причиной, приводящей к госпитализации и гистерэктомии (Л.В. Адамян, 2006; А.И. Ищенко, 2007; K.M. Rahman, 2004; K.J. Auborn, 2006). Частота наружного генитального эндометриоза (НГЭ) составляет от 10 до 15% в общей популяции, от 25% до 60% у женщин с бесплодием и от 60 до 80% - у больных с синдромом тазовых болей (JI.B. Адамян, 2006; И.С. Сидорова, 2004; R.L. Barbieri, 2004). НГЭ является и медико-социальной проблемой, так как ему подвержены женщины молодого репродуктивного возраста, и при выраженной клинике ведет к частой и длительной нетрудоспособности (JI.B. Адамян, 2006; В.М. Пашков, 2007). Опосредованную роль в развитии эндометриоидных очагов отводят дисфункции щитовидной железы (ЩЖ) (JI.B. Адамян, 2006; И.С. Сидорова, 2004; L. Premawardhana et al., 2008), которая представляет собой одно из важнейших звеньев нейроэндокринной системы и оказывает значительное влияние на состояние репродуктивной функции (Е. Gerasimos, 2005; M.D. Krassas, 2000). Заболевания ЩЖ в настоящее время занимают по распространенности первое место в структуре эндокринной патологии и существенно чаще выявляются у женщин (JI.B. Адамян, 2006; В.В. Фадеев, 2005; К.' Poppe, 2004). По данным разных авторов отклонения от физиологической секреции тиреоидных гормонов, могут способствовать прогрессированию нарушений гисто - и органогенеза гормоночувствительных структур и формированию НГЭ (В.В. Фадеев, 2005; Е. Gerasimos, 2005; M.D. Krassas, 2000; S. Oravec, 2000). Известно, что на клеточном уровне тиреоидные гормоны действуют однонаправлено с ФСГ, а гипофункция ЩЖ приводит к нарушению периферического метаболизма эстрогенов (С.Г. Перминова, 2006; И.Ю. Шуляк и соавт., 2008; К. Poppe, 2004; D. Glinoer, 2005). По данным разных авторов, длительно персистирующая гипоэстрогенэмия в условиях тканевой гипоксии при субклиническом (СГ) и манифестном гипотиреозе (МГ) приводит к хронической стимуляции и пролиферации очагов в эндометрии и

миометрии (Е.А. Парфёнова, 2005; R. Negro, 2007; G. Formoso, 2007). Несомненно, что между дисфункцией ЩЖ и репродуктивной системой существует тесная взаимосвязь, однако, научные данные о состоянии тиреоидного статуса при НГЭ и его роли в возникновении, развитии и течении заболевания весьма немногочисленны и противоречивы, что определяет актуальность настоящего исследования. Цель исследования: Выявить клинические и патофизиологические особенности течения наружного генитального эндометриоза (НГЭ) при гипотиреозе у женщин репродуктивного возраста. Задачи исследования:

1. Установить особенности клинического течения наружного генитального эндометриоза при гипотиреозе.

2. Изучить гормональный и иммунологический статус у женщин с наружным генитальным эндометриозом при гипофункции щитовидной железы.

3. Определить роль аутоиммунных процессов в развитии наружного генитального эндометриоза в сочетании с гипотиреозом.

4. Выявить особенности показателей обмена железа у женщин, страдающих наружным генитальным эндометриозом ассоциированным с гипофункцией щитовидной железы.

Научная новизна работы.

. 1. Впервые установлено, что гипотиреоз при наружном генитальном эндометриозе усугубляет иммунологические сдвиги, которые проявляются в угнетении клеточного (снижение CD3, CD4, CD8, увеличение CD 16 Т-лимфоцитов), активации гуморального иммунитета (увеличение CD20 В-лимфоцитов, IgA и IgG), в выраженных нарушениях в цитокиновом звене (снижение секреции TNFa, IL-6, IL-8 и повышение выработки IL-10) и напряжённости аутоиммунных процессов (повышение АФЛ IgG, антител к нативной ДНК IgG, ЦИК, снижение АФЛ IgM).

2. Впервые патогенетически обосновано включение в комплекс лечебных мероприятий пациенткам репродуктивного возраста с наружным генитальным эндометриозом в сочетании с субклиническим гипотиреозом заместительной гормональной терапии тиреотропными препаратами.

Практическая значимость работы. На основании полученных результатов исследования разработана тактика ведения больных с наружным генитальным эндометриозом, включающая в себя комплексное обследование щитовидной железы и обязательную консультацию эндокринолога. Положения, выносимые иа защиту.

1. Клинические особенности наружного генитального эндометриоза в сочетании с гипотиреозом у женщин репродуктивного возраста характеризуются значительно более частой локализацией ретроцервикального эндометриоза (РЦЭ), наличием распространённых форм наружного генитального эндометриоза и, несмотря на отсутствие гиперполименореи, - анемией лёгкой степени. Женщины репродуктивного возраста с наружным генитальным эндометриозом на фоне гипофункции ЩЖ чаще страдают бесплодием и невынашиванием беременности на ранних сроках, а также, в большинстве случаев инфицированы герпесвирусной и уреаплазменной инфекциями.

2. Патофизиологическим обоснованием клинических проявлений наружного генитального эндометриоза ассоциированного с гипотиреозом у женщин репродуктивного возраста являются угнетение клеточного (снижение CD3, CD4, CD8, увеличение CD 16 Т-лимфоцитов), активация гуморального иммунитета (увеличение CD20 В-лимфоцитов, IgA и IgG), выраженные нарушения в цитокиновом звене (снижение секреции TNFa, IL-6, IL-8 и повышение выработки IL-10), сдвиги в аутоиммунных процессах (повышение АФЛ IgG, антител к нативной ДНК IgG, ЦИК, снижение

- ДФЛ ^М) и нарушение обмена железа (снижение гемоглобина, сывороточного железа, трансферрина и ферритина).

3. Пациенткам репродуктивного возраста при сочетании наружного генитального эндометриоза и субклинического гипотиреоза в комплекс лечебных мероприятий показано включение заместительной гормональной терапии тиреотропными препаратами.

Внедрение результатов исследования в практику. Оптимальная методика ведения больных с наружным генитальным эндометриозом, включающая в себя обязательную оценку состояния функции щитовидной железы, внедрена в практическую работу МЛПУ «Городская больница №21» (г. Н. Новгород), медицинского центра ООО «Ультра» (г. Бор). Результаты исследования используются в учебном процессе на кафедре акушерства и гинекологии ИижГМА.

Личное участие автора. Автором самостоятельно проводился набор материала по теме диссертации, обследование и лечение тематических больных, выполнена систематизация и компьютерная обработка полученных результатов.

Апробация работы. Материалы диссертации представлены на Международной конференции «Актуальные вопросы акушерства, гинекологии и перинатологии» (г. Судак, 2010 г.), Всероссийской конференции с элементами научной школы для молодёжи «Репродуктология: новые технологии, проблемы, перспективы» (г. Белгород 2010г.), доложены на IX юбилейной научной сессии молодых учёных и студентов, посвящённой 90-летию НГМА (г. Н. Новгород, 2010 г.), на заседании проблемной комиссии «Охрана здоровья матери и ребенка» ГОУ ВПО НижГМА Росздрава (г. Н. Новгород, 2010 г.), на врачебной конференции МЛПУ «Городская больница №21» (г. Н. Новгород, 2009, 2010, 2011г.г.), на совместном заседании кафедры акушерства и гинекологии НижГМА и кафедры акушерства и гинекологии ФПКВ НижГМА (г. Н. Новгород, 2010, 2011г.г.).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ, из них 4 в журналах, включённых в перечень изданий, рекомендованных ВАК РФ.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, клинической характеристики больных и методов исследования, 3 глав собственных наблюдений, обсуждения полученных результатов исследования, выводов, практических рекомендаций, списка используемой литературы. Текст изложен на 145 страницах машинописного текста, содержит 17 таблиц, 20 рисунков. Библиографический указатель включает 269 источников: 150 отечественных, 119 зарубежных.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материал и методы исследования С целью выполнения поставленных в работе задач нами было обследовано 110 больных от 20 лет до 41 года с наружным генитальным эндометриозом (НГЭ). Средний возраст женщин в 1-ой группе составил 31,7 ± 1,7 лет, во 2-ой - 35,4 ± 1,3 года (р<0,05). В 1-ю группу вошли 50 пациенток с НГЭ без патологии ЩЖ, во 2-ю - 60 с НГЭ и сопутствующим гипотиреозом, которые были разделены на две подгруппы: - 2а группа - больные с СГ; - 26 -пациентки с МГ. Всем проведено общеклиническое, лабораторное и инструментальное обследование. Объективная оценка состояния пациенток включала в себя общее физикальное обследование, пальпацию ЩЖ гинекологическое обследование.

Цитологические методы исследования. Бактериоскопическое исследование мазков, окрашенных гематоксилином-эозином и по Граму, осуществлялось световым микроскопом типа «Биолам» с использованием иммерсионной системы при увеличении 1350. Обследование на И! 11111 производилось несколькими методами (бактериологический, ПЦР, ИФА) с учетом вида выявляемого возбудителя. С целью исключения предрака и рака шейки матки проводился забор мазков на онкоцитолоппо, с оценкой результатов по

стандартизированной классификации по Папаниколау, и кольпоскопия с 20 -кратным увеличением на кольпоскопе MICROSTAR С-100. Антигенные методы определения возбудителя инфекции. Проводилось бактериологическое исследование отделяемого цервикального канала с использованием питательных сред НИИ эпидемиологии и микробиологии имени Пастера (С.-Петербург). Диагностика вирусных инфекций и хламидиоза проводилась с использованием метода полимеразной цепной реакции (ПЦР) на наборах фирмы «ДНК-технология», «Интерлабсервис» (Москва), оборудовании в виде многоканального амплификатора фирмы «ДНК-технология» (Москва). Иммуноферментный анализ (ИФА) проводился на анализаторе Access 2 «Bekman Coulter» (США).

Определение антител к возбудителям инфекций в периферической крови производилось методом твердофазного иммуноферментного анализа на тест-системах «Immunotech» (Франция), «Вектор-Бест» (Новосибирск) на оборудовании фирмы «Labsystems» (Финляндия).

Иммунохимическим методом в периферической венозной крови определялись репродуктивные и тиреоидные гормоны (ФСГ, ЛГ, ПЛ, Е2, Т, ДГЭА-С, ТТГ, cb.T4i АТТПО, АТТГ), трансферрин и ферритин. Исследование гормонов и Ig осуществлялось на оборудовании фирмы «Labsystems» (Финляндия) с помощью тест-систем «Алкор-Био» (С.- Петербург), «Вектор-Бест» (Новосибирск), «DRG internationfl» (Германия) и иммунохимическом анализаторе «Access 2» компании «Bekman Coulter» (США) (методом иммуноферментного анализа (ИФА) на парамагнитных микрочастицах и ферментативно усиленной хемилюминисценциией).

Иммунологическое исследование. Для изучения иммунного статуса на системном уровне проводилось исследование содержания субпопуляций Т- и В-лимфоцитов (CD3, CD4, CD8, CD20, CD 16), провоспалительных и противовоспалительных цитокинов (интерлейкина-1 бета (IL-1(3), IL-6, IL-8, IL-10, фактора некроза опухолей альфа - TNFa), иммуноглобулинов (IgG, IgM, IgA), антител к фосфолипидам (АФЛ) (IgG, IgM) с использованием

ИФА анализатора на тест-системах «Протеиновый контур» (С.Петербург), «Вектор-Бест» (Новосибирск), «Диагностические системы» (Н. Новгород), IBL (Гамбург), «МедБиоСпектр» (Москва). Антиядерные антитела (одноцепочечные ДНК, двухцепочечные ДНК) определяли методом радиальной иммунодиффузии на планшетах ПЛ-ИДФ-Ig фирмы «Реафарм» (Москва). Уровень циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) в сыворотке периферической крови оценивали методом осаждения ЦИК 4 % раствором полиэтиленгликоля, с последующим определением количества осажденного белка на спектрофотометре (ЦИК у.ед.). С целью оптимизации диагностического процесса пациенткам проводились дополнительные инструментальные методы исследования. УЗИ исследование органов малого таза и ЩЖ производилось на аппарате May Lab-50 X Vision с линейным, конвексным и эндокавитальным датчиками с частотой 3,5, 5,0, 7,0 и 10,0 МГц. Обследование ЩЖ проводилось совместно с эндокринологом. В качестве возрастных нормативов ЩЖ были приняты данные В.В. Митькова, М.В. Медведева (1997). Жидкостная гистероскопия и лапароскопия производилась на эндоскопическом оборудовании фирмы KARL STORZ (Германия).

Набор клинического материала производился на протяжении 4 лет на базе МЛГТУ «Городская больница № 21», ГУЗ «Нижегородский областной клинический диагностический центр» (Н.Новгород), медицинский центр «Ультра» (г. Бор), лаборатории медицинского центра «Тонус» (база кафедры клинической лабораторной диагностики ФПКВ НижГМА), лаборатории «Инвитро» и «Гемотес» (Н.Новгород).

Статистическую обработку материала проводили с помощью пакета прикладных программ «Microsoft Excel 7.0». Результаты исследования представлены как средние±стандартное отклонение (М±5). В зависимости от конкретных условий применялся парный критерий Вилкоксона, Ü-критерий Манна-Уитни. Достоверность различий средних величин оценивали с помощью параметрического критерия Стьюдента (t), Фишера и признавали

достоверным при р<0,05. Для выявления взаимосвязей между изучаемыми показателями использовался непараметрический критерий Фехнера и корреляционные отношения, которые считались средней силы при 0,5<г<0,7, высокая корреляционная связь при г>0,7 и признавались достоверными при ^>2,576;

Результаты исследования и их обсуждение

Длительность заболевания по группам на момент исследования достоверно не различалась и в 1-ой группе составила 4,8+1,6 лет, во 2-ой -5,2+1,8. лет (р>0,05). Обследованные пациентки оказались также сопоставимы и по социальному статусу и в основном представлены женщинами со средним специальным и высшим образованием в обеих группах. Количество их со средним, незаконченным высшим образованием и домохозяек оказалось достоверно ниже в сравнении с больными с высшим образованием (р<0,05) в обеих группах. Наши данные согласуются с данными литературы (Адамян Л.В., 2006; Рггего Б., 2005; АЬЬашоМс Ь.Н., 2005). Возраст наступления тепагсЬе был, сопоставим в обеих группах: в 1-ой составил - 12,7+0,85 лет, во 2-ой - 13,82+0,78 лет. Своевременным оно было в 86% в 1-ой группе и 90% случаев 2-ой группе, ранним - у 10% и 5% пациенток соответственно, поздним - в 4% и 5% наблюдений в 1-ой и 2-ой группах.

При анализе локализации патологического процесса обращает на себя внимание увеличение в 2,5 раза (р<0,05) числа больных с РЦЭ при СГ (40%) по сравнению с 1-ой группой (16%). Что касается больных с эндометриоидными кистами яичников, то количество их было сопоставимо в обеих группах и составило 50% (25 женщин) в 1-ой группе и 35% (21 женщина) во 2-ой группе. Следует особо отметить тот факт, что распространенные формы НГЭ (сочетание эндометриоидных кист яичников, РЦЭ, эндометриоза брюшины малого таза и шейки матки) имели место лишь во второй группе: у 6 (20%) женщин с сопутствующим СГ, и у 4 (13,3%) - с МГ. Таким образом, выявлена значительная тенденция к преобладанию

распространённых форм НГЭ при гипотиреозе. В доступной литературе отсутствуют сведения о клинических особенностях течения НГЭ при гипотиреозе.

Степень выраженности дисменореи определялась по системе оценки по Andersch В., Milson J. (1982). Этот симптом в 1,5 раза реже (р<0,05) встретился у женщин с НГЭ и гипотиреозом (50%) в сравнении с 1-ой группой, причем разница наиболее выражена в группе больных с СГ (40%), где дисменорея оказалась в 1,8 раза (р<0,001) реже, чем в 1-ой группе (72%). Дисменорея представляет собой симлтомокомплекс, включающий широкий спектр нейровегетативных, обменно-эндокринных, психических и эмоциональных отклонений, сопровождающих процесс менструального отторжения эндометрия (Адамян Л.В., 2006; Sierralta F., 2003). В нашем исследовании обращает на себя внимание, что у больных с гипотиреозом жалобы на боль не были основными, преобладали симптомы патологии ЩЖ. Этот факт можно объяснить тем, что при гипотиреозе происходит снижение болевой чувствительности, а также имеет место изменение эмоционального состояния женщины (заторможенность, апатия), связанное с гипофункцией ЩЖ, и психологическая доминанта уводит гинекологические симптомы на второй план. В доступной литературе подобных наблюдений нам не встретилось.

В нашем исследовании нарушения менструального цикла проявлялись также наличием мажущих кровянистых выделений после менструации и олигоменореей. На возможность подобных ситуаций при гипотиреозе указывают некоторые авторы (Перминова С.Г., 2006; Poppe К., 2004; Glinoer D., 2004). Что касается мажущих кровянистых выделений после менструации, то у пациенток с НГЭ и сопутствующим гипотиреозом эта жалоба встретилась (66%) в 2,5 раза чаще (р<0,01), чем у больных 1-ой группы (26,7%), причём женщин с этой жалобой в группе с СГ (60%) было в 2,3 раза (р<0,01), а с МГ (50%) - в 1,9 раза больше (р<0,05), в сравнении с 1-ой группой пациенток. По-видимому, данное наблюдение можно объяснить

гиполютеинизмом, что нередко имеет место при гипотиреозе (Подзолкова Н.М., 2009; Фадеев В.В., 2009; Hlavacka S., 2000; Poppe К., 2004). Число случаев олигоменореи у женщин с НГЭ и гипотиреозом (30%) также в 2,14 раза (р<0,05) превысило аналогичный показатель в 1-ой группе (14%), причем, количество этих больных с НГЭ и СГ (40%) в 2,9 раза (р<0,05), с МГ- в 1,9 раза больше, в сравнении с таковым у пациенток с НГЭ и нормальным тиреоидным статусом.

Согласно многочисленным литературным сведениям, гипотиреоз (как субклинический, так и манифестный) - значимый фактор женского бесплодия, распространённость его у инфертильных женщин колеблется от 2,48 до 38,3% (Адамян Л.В., 2006; Кира Е.Ф., 2008; Краснопольская К.В., 2009; Potlog - Nahari С., 2004). По нашим наблюдениям, у женщин с НГЭ и гипотиреозом бесплодие встретилось в 1,83 раза чаще (р<0,05), в сравнении с пациентками с НГЭ без патологии ЩЖ (20%), Причем в основном за счёт больных с МГ в сравнении с больными с СГ (р<0,05). Следует отметить также, что у больных с СГ и МГ бесплодие чаще имело место на фоне распространённых форм НГЭ. Более частое наличие бесплодия при сочетании НГЭ и гипотиреоза, возможно, объяснить тем, что гиперпродукция ТТГ приводит к гиперсекреции пролактина, что в свою очередь- является причиной ановуляции, либо гиполютеинизма. В исследованиях зарубежных авторов установлена также зависимость между наличием антитиреоидных антител и снижением способности к зачатию (Перминова С.Г., 2006; Trokoudes K.M., 2006). Одним из факторов снижения фертильности у женщин с сочетанной патологией является, по-видимому, также и генерализованный аутоиммунный дисбаланс - как следствие синдрома взаимного отягощения при наличии двух аутоиммунных процессов (Prummel M.F., 2004; Сидельникова В.М., 2005; Bellver J., 2008).

При анализе фертильного анамнеза выявлено преобладание в 2,03 раза (р<0,05): количества самопроизвольных выкидышей раннего срока у пациенток с НГЭ и сопутствующим гипотиреозом, причём, большим риском

прерывания беременности явился СГ (р<0,05). Следует отметить, что в 32,3% выкидыши происходили на фоне неразвивающейся беременности, что в 3 раза чаще (р<0,05) в сравнении с первой группой женщин (10,7%). По-видимому, СГ (возможно, наличие АТТПО, АТТГ), приводя к нарушению исходного гормонального баланса, на фоне которого наступает беременность, является причиной первичной плацентарной недостаточности, что неизбежно ведет к гибели эмбриона и прерыванию беременности на ранних сроках. В литературе высказывается предположение, что антитиреоидные антитела служат периферическими маркерами нарушения функции Т-лимфоцитов. Известно также, что они непосредственно влияют на развитие трофобласта путем активации натуральных киллеров (CD16 лимфоцитов), с образованием высокого уровня провоспалительных цитокинов (TNFa, IL-Iß, IL-6), что приводит к прямому эмбриотоксическому действию, ограничивает инвазию трофобласта и задерживает нормальное развитие плаценты (Prummel M.F., 2004; Baker V.L., 2006; Pratt D., 2007; Poppe К., 2007).

В собственных наблюдениях установлен высокий процент воспалительных заболеваний гениталий (42% и 43,3% в 1-ой и 2-ой группах соответственно), причем число случаев ИППП во 2-ой группе (86,6%) в 1,3 раза (р<0,05) больше, в сравнении с 1-ой (66%). Достоверно более частое инфицирование Ureaplasma urealiticum и вирусом простого герпеса I и II типа пациенток с НГЭ и гипотиреозом связано, по-видимому, с депрессией иммунной системы и нарушениями местного иммунитета при гипотиреозе, что согласуется с мнением многих авторов (Poppe К., 2004; Velkeniers В., 2004).

В литературе имеются сведения о частом развитии гиперпластических процессов при тиреоидной дисфункции (Ищенко И. А., 2007; Резниченко Е.В., 2009; Gerasimos Е., 2000; Krassas M.D., 2000). Мы выявили увеличение в 3,6 раза (р<0,05) частоты гиперплазии эндометрия у больных с НГЭ и гипотиреозом (15%) в сравнении с 1-ой группой пациенток (4%), что,

вероятно, связано с синдромом гиперпролактинемии (Ван-Вика-Хеннеса-Росса), который, по данным литературы имеет место у 30 - 33% больных гипотиреозом (Janssen O.E., 2004; Mehlmauer N., 2004; Перминова С.Г., 2006). Этот синдром приводит к нарушению циклической функции репродуктивной системы- и проявляется гиперпластическими процессами эндометрия, молочных желёз и хронической ановуляцией.

По данным литературы известно, что гипотиреоз не редко сопровождается железодефицитной анемией (Новицкая А.Б., 2005; Фадеев В.В., 2005; Bulow Pedersen I., 2002; Knudsen N., 2002). Закономерно, что в собственном исследовании данная патология в 2,5 раза (р<0,05) чаще встретилась при сочетании НГЭ и гипофункции 1ДЖ, что обусловлено достоверным снижением сывороточного железа (р<0,05), трансферрина (р<0,05) и ферритина (р<0,05), как основных показателей, играющих роль в развитии анемии (Адамян Л.В., 2009; Бугрова E.H., 2008; Knudsen N., 2002). Следует, отметить, что наибольшие изменения происходили в группе с СГ (р<0,001). Выявлена средней силы обратная корреляционная связь между I'll и гемоглобином у больных с СГ (гп = - 0,49; tt = 4,21), между ТТГ и концентрацией сывороточного железа во 2а группе (гп = - 0,68; ti = 6,07), между ТТГ и количеством трансферрина во 2а (гп = - 0,57; ti = 4,07) и 26 (гп = - 0,59; tt = 2,97) группе, а также между ТТГ и уровнем ферритина у женщин СГ (гп = - 0,63; t, = 3,27) и МГ (г„ = - 0,69; t, = 3,97).

В целях патогенетического обоснования клинических особенностей НГЭ при гипотиреозе у обследованных женщин нами были изучены некоторые показатели гомеостаза. Подобных сведений в доступной литературе нами не обнаружено. Закономерно, что секреция ТТГ у женщин с НГЭ и гипотиреозом (2а группа - 4,8±0,9 мМЕ/мл, 26 группа - 5,1 ±0,7 мМЕ/мл) значительно (р<0,01) выше (во 2а группе в 3 раза, во 26 - в 3,2 раза) в сравнении с таковой в группе больных с НГЭ без патологии ЩЖ (1,6±0,4 мМЕ/мл). По исходному уровню свободного тироксина (св.Т4) мы судили о характере гипотиреоза. Так сниженный св.Т4 у 30 женщин явился признаком

МГ (2,57±1,5 пмоль/л), а св.Т4 в пределах нормальных значений у 30 пациенток свидетельствовал о СГ (9,3±0,5 пмоль/л). Что касается репродуктивных гормонов в сыворотке крови, то характерным для больных с НГЭ и гипотиреозом, явилось снижение ФСГ в 1,6 раза (р<0,05) при СГ (4,7±0,4 мМЕ/мл) , и в 1,7 раза (р<0,01) - при МГ (4,3±0,5 мМЕ/мл), в сравнении с 1-ой группой больных (7,4±0,7 мМЕ/мл). Подтверждением выявленных взаимоотношений является средней силы обратная корреляционная связь между ТТГ и ФСГ в группе с СГ (гп = -0,538; 11 = 4,81) и МГ (гп = -0,51; ^ = 4,12), а также прямая средняя корреляция между концентрацией св.Т4 и ФСГ во 2а (гп = 0,52; ^ = 2,96) и 26 (гп = 0,54; = 3,7) группе женщин.

Аналогичная ситуация прослеживается по отношению к эстрадиолу. Его секреция снижена в 1,3 раза (р<0,05) при СГ (471 ±43 пмоль/л) и в 1,2 (р<0,05) - при МГ (491±31 пмоль/л), в сравнении с 1-ой группой больных (591±35 пмоль/л). У больных с СГ выявлена средней силы отрицательная связь по отношению ТТГ к эстрадиолу (Г|у/Х= -0,62; 11 = 5,48), а также прямая средняя корреляция между СВ.Т4 и эстрадиолом во 2а (гп = 0,59; 11 = 3,46) и 26 (гп = 0,67; и = 4,06) группах.

При гипотиреозе закономерно повышение пролактина (Мога1еШ Н.В., 2005; Атх£\ Б., 2005; Перминова С.Г., 2006), что и установлено в собственном исследовании. Секреция его увеличена в 1,3 раза (р<0,05) у женщин во 2-ой группе с СГ (17,7±0,98 пг/мл), и с МГ (17,1 ±1,1 пг/мл) в сравнении с пациентками 1-ой группы (13,3±1,6 пг/мл). Выявлена средняя прямая корреляция у больных во 2а группе (гп = 0,63; 11 = 5,61) между уровнем секреции ТТГ и количеством в сыворотке крови пролактина. Тесная взаимосвязь гипоталамо-гипофизарно-яичниковой и гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной систем осуществляется благодаря наличию общих центральных механизмов регуляции. Тиролиберин является стимулятором не только ТТГ, но и пролактина, потому дисфункция гипофизарно-тиреоидной системы приводит и к его повышению, что имеет место в нашем

исследовании (синдром Ван-Вика-Хеннеса-Росса) (Перминова С.Г., 2006; Abech D.D., 2005; Bulun S.E., 2006). Таким образом, гиперпродукция ТТГ у больных с НГЭ в сочетании с гипотиреозом способствует уменьшению секреции ФСГ, повышению продукции пролактина, что приводит к снижению эстрогенпродуцирующей функции яичников. Подтверждением выявленных взаимоотношений между указанными показателями являются средней силы положительные и отрицательные коррелятивные связи между ними. Выявленная эндокринная ситуация, по-видимому, является одним из патогенетических факторов бесплодия, гиперпластических процессов эндометрия и самопроизвольных выкидышей на ранних сроках при НГЭ и гипотиреозе.

Изучение патогенеза НГЭ невозможно без комплексной оценки изменений, происходящих в различных звеньях клеточного и гуморального иммунитета, системы цитокинов, играющей связующую и регулирующую роль на всех этапах иммунного ответа. Хотя показатели клеточного иммунитета в обеих группах находились в пределах лабораторной нормы, выявлены некоторые особенности их секреции при сочетании НГЭ с гипотиреозом. Известно, что в патологическом очаге активированные Т-лимфоциты продуцируют цитокины, способствующие привлечению в очаг макрофагов и их активации (Хаитов P.M., 2009; Kammer-Bartosinska А., 2003). В нашем исследовании у женщин с НГЭ и сопутствующим СГ количество CD3 лимфоцитов (1,1±0,Ы0/л) в 1,72 раза (р< 0,05), с МГ (1,2±0,2-.10/л) - в 1,58 раза (р< 0,05) меньше в сравнении с 1-ой группой больных (1,9±0,2-10/л). Выявлена обратная средней силы корреляционная связь между ТТГ и CD3 во 2а (гп = -0,69; t! = 4,1) и 26 (гп = -0,59; ti = 5,1) группах. Очевидно, при увеличении ТТГ, что имеет место при гипотиреозе, происходит угнетение клеточного иммунитета, посредствам снижения CD3 лимфоцитов. Т-лимфоцит, и особенно CD4 клетка, является центральной фигурой' иммунного ответа, определяющей его характер, интенсивность и продолжительность иммунологических реакций (Адамян Л.В., 2006; Пашков

В.М., 2007; Chapel H., 2006). Значительная часть CD4 Т-лимфоцитов становятся Т-хелперами - «профессиональными» продуцентами цитокинов (Хаитов P.M., 2009). В нашем исследовании средние величины CD4 лимфоцитов у женщин во 2а группе (0,9±0,07-10/л) в 1,44 раза (р< 0,05) и 26 группе (1,0±0,05Т0/л) в 1,3 раза (р< 0,05) ниже в сравнении с группой пациенток с НГЭ без патологии ЩЖ (1,3±0,2-10/л). Известно, что иммунологические нарушения в первую очередь проявляются в уменьшении содержания CD4 позитивных клеток, что указывает на угнетение клеточного иммунитета. Наши данные сопоставимы со сведениями других авторов (Пашков В.М., 2007; Szyllo К., 2003) при НГЭ. Аналогичная ситуация наблюдается при определении абсолютных значений CD8 лимфоцитов. Их количество у больных с СГ (0,8±0,02-10/л) в 1,75 раза (р< 0,01), с МГ (0,9±0,03-10/л) - в 1,55 раза (р< 0,01) ниже в сравнении с женщинами 1-ой группы (1,4±0,15-10/л). Субпопуляция CD8 Т-лимфоцитов выполняет цитотоксическую функцию, они непосредственно убивают клетки, на мембране которых они распознают антиген (Dmowski W.P., 2005; Chapel Н., 2006). Их снижение также подтверждает наличие депрессии иммунного ответа по клеточному звену при сочетанной патологии. Выявлена обратная средней силы корреляционная связь между ТТГ и CD4 у пациенток с МГ (гп = -0,59; t, = 4,14), между ТТГ и CD8 у больных во 2а (гп = -0,58; ti = 5,78) и 26 (гп = -0,51; ti = 4,98) группах. Что касается уровня CD16 лимфоцитов, то они закономерно повышены, так как, являясь участниками клеточно-опосредованного иммунного ответа, нивелируют иммунный дисбаланс (Хаитов P.M., 2009; Ulukus М., 2005). Так, у больных во 2а группе количество CD16 (0,7±0,06Т0/л) в 1,4 раза (р<0,05), во 26 группе (0,8±0,04-10/л) - в 1,6 раза (р<0,05) выше в сравнении с таковыми в группе женщин с НГЭ без тиреоидной патологии (0,5±0,04-10/л), что косвенно подтверждает роль аутоиммунных нарушений как одного из значимых компонентов патогенеза НГЭ в сочетании с гипотиреозом (Ulukus М., 2005; Но H.N., 2003). Выявлена прямая средней силы корреляция между ТТГ и CD 16 клетками у больных с

МГ (гп.= 0,53; II = 4,87) и СГ (гп = 0,69; С, = 5,57). Известно, что активация натуральных киллеров происходит, также, и под влиянием АТТПО и АТТГ. В результате повышается выработка провоспалительных цитокинов (Т№а, 1Ь-1р, 1Ь-6), что приводит к эмбриотоксическому действию, и может являться одним из факторов самопроизвольных выкидышей при неразвивающейся беременности при сочетании НГЭ с гипофункцией ЩЖ.

В целях оценки гуморального иммунитета у больных с НГЭ в сочетании с гипотиреозом, проанализированы иммуноглобулины в (1§0), 1§М, 1§А и С020 В-лимфоциты. Их секреция у всех женщин находилась в пределах лабораторной нормы, но выявлены некоторые особенности у больных с НГЭ в сочетании с гипотиреозом. Так, установлено увеличение в 1,7 раза (р<0,05) количества 1§А у женщин с НГЭ и СГ (2,2±0,3 г/л) и в 2,3 раза (р<0,01) - у пациенток с МГ (3,1±0,3 г/л) в сравнении с 1-ой группой (1,3±0,15 г/л), достоверное (р<0,05) увеличение количества у больных во 2а (16,7±0,3 г/л) и 26 группе (16,1±0,3 г/л) в сравнении с аналогичным показателем у больных в 1-ой группе, а также увеличение количества В-лимфоцитов у пациенток с НГЭ и СГ (0,7±0,02-10/л) в 1,23 раза (р<0,05), у женщин с МГ (0,73±0,03-10/л) - в 1,28 (р<0,01) раза в сравнении с группой женщин с НГЭ без патологии ЩЖ (0,57±0,04-10/л). Выявлена прямая средней силы корреляционная связь между секрецией ТТГ и ^А у больных с МГ (гп = 0,61; ^ = 4,82), между секрецией ТТГ и у пациенток с СГ (гп = 0,54; 11 = 5,81), а также между ТТГ и секрецией СБ20 у больных 26 (гп = 0,51; 11 = 5,87) и 2а (гп = 0,43; 11 = 4,17) группах. Известно, что 1§А секретируется на поверхности эпителия слизистых оболочек, участвует в реакциях активации комплемента по альтернативному пути и, по данным последних исследований, является маркёром аутоиммунных процессов (Наепеу М., 2006; ТопшзеИ! С., 2006; Меи1етап С., 2006). Очевидно, его увеличение во 2-ой группе свидетельствует о повышении иммунологической реактивности организма в ответ на более выраженную аутоиммунную агрессию. Увеличение секреции во 2-ой группе также свидетельствует о

напряжённости иммунных реакций организма, в ответ на постоянную антигенную стимуляцию (возможно, эктопированный очаг эндометрия) и связь с инфекционным агентом, так, как у этих больных, согласно нашим исследованиям, достоверно чаще встречаются ИППП. В ходе нашего исследования выявлена поликлональная активация субпопуляции В-лимфоцитов (CD20) (р<0,05), этот факт можно расценивать как активацию системного иммунного ответа гуморального звена в ответ на гормональные изменения при гипотиреозе, в частности гиперпродукцию ТТГ.

Важными показателями для характеристики состояния иммунитета являются исследования факторов неспецифической защиты организма (цитокинов) (Хаитов Р.М., 2009). Активно взаимодействуя с другими механизмами поддержания гомеостаза, они участвуют в регуляции практически всех защитных реакций организма (Halis G., 2004; Arid А., 2004; Seli Е., 2003). Цитокины регулируют активность гормональной оси гипоталамус-гипофиз-надпочечники, что необходимо при изучении гормонозависимых процессов (Luborsky J., 2002). В нашей работе концентрация в крови TNFa, IL -1(3, IL-8, IL -6, IL-10 у всех пациенток превысила лабораторные нормы. Так, секреция IL-ip у женщин с НГЭ и гипотиреозом в 1,56 раза (р<0,05) во 2а группе (5,3±0,7 пг/мл), и в 1,4 раза (р<0,05) во 26 группе (4,8±0,7 пг/мл) выше в сравнении с группой пациенток с НГЭ без патологии ЩЖ (3,4±0,6 пг/мл). В литературе описана определённая роль IL -ip в патогенезе эндометриоза и АИТ, следствием которого является гипотиреоз (Ulukus М., 2006; Arid А., 2006). Выявлена положительная средняя связь между ТТГ и секрецией IL -1(3 во 2а (гл = 0,548; tj = 5,853) и 26 (гп = 0,561; ti = 3,081) группах. По данным литературы (Pizzo А., 2002; Salmeri F.M., 2002), IL-1(3 стимулирует пролиферацию Т-лимфоцитов, увеличивает функциональную активность цитотоксических клеток, индуцирует дифференцировку В-лимфоцитов и обладает способностью стимулировать секрецию IgA, IgM, IgG. Несмотря на то, что у женщин 2-ой группы выявлено относительное снижение CD4 лимфоцитов,

которые, продуцируют цитокины, отмечается увеличение секреции IL -lß. Вероятно, это свидетельствует о напряжённости иммунитета, которое имеет место при сочетании двух патологических процессов, имеющих аутоиммунную природу. Что касается других провоспалительных цитокинов, то нами выявлено снижение в 1,3 раза (р<0,05) продукции TNFa у женщин второй группы, уменьшение содержания в крови IL -8 у пациенток 2а группы (56±10 пг/мл) в 1,75 раза (р<0,05), у женщин 26 группы (60±8 пг/мл) в 1,6 раза (р<0,05) в сравнении с больными с НГЭ без патологии ЩЖ (98±20 пг/мл), а также снижение секреции IL-6 в 1,75 раза (р<0,05) у женщин с НГЭ .и СГ, и в 1,55 раза (р<0,05) - у больных с МГ. Выявлена отрицательная средней силы корреляционная связь между секрецией ТТГ и TNFa у больных во 2а (гп = -0,506; t, = 3,73) и 26 (гп = -0,52; t, = 4,108) группах, между ТТГ и секрецией IL -8 у женщин с СГ (гл = -0,656; ti = 6,4) и МГ (гп = -0,512; tj = 3,81), а также между ТТГ и количеством IL-6 во 2а (г,, = -0,66; ti = 7,4) и 26 (гл = -0,59; ti = 3,72) группах. Известно, что TNFa продуцируется Т- и B-лимфоцитами, макрофагами, а также тучными клетками. Он обусловливает развитие токсического шока, индуцирует острофазные белки, стимулирует ангиогенез и может индуцировать апоптоз (Хаитов.Р.М., 2009; Ulukus М., 2006), следовательно, его снижение говорит о нарушении процессов запланированной гибели клеток. Вероятно, это может способствовать прогрессированию НГЭ, что и прослеживается в нашем исследовании - преобладание РЦЭ и наличие распространённых форм НГЭ при сочетании его с гипотиреозом. IL - 8 поддерживает неоангиогенез и продукцию коллагенов клетками соединительной ткани, обеспечивая приток лейкоцитов в очаг воспаления (Ulukus М., 2006; Arici А., 2006; Poppe К., 2004). IL-6, являясь мультифункциональным цитокином, продуцирующим как лимфоидные, так и нелимфоидные клетки, регулирует иммунный, острофазный воспалительный ответ и гемопоэз. Возможно, что его снижение у женщин с НГЭ при сочетании с гипотиреозом, также играет роль и в развитии анемии у пациенток 2-ой группы. Одной из основных функций IL-6

является регуляция процессов созревания антителопродуцирующих клеток из В-лимфоцитов и самой продукции иммуноглобулинов (Ulukus М., 2005; Arici А., 2005). Он индуцирует синтез простагландинов, стимулирует пролиферацию фибробластов, накопление коллагена и образование фибриногена, т. е. процессов, которые могут способствовать образованию спаек и фиброзу, сопутствующих НГЭ (Kammer-Bartosinska А., 2003; Szyllo К., 2003; Lebovic DI., 2004), а также явиться одной из причин бесплодия при НГЭ на фоне гипотиреоза. Таким образом, при сочетании НГЭ с гипотиреозом имеет место депрессия иммунного ответа.

Что касается уровня секреции противовоспалительного IL-10 в крови, то отмечается его закономерное повышение во 2-ой группе в 1,4 раза (р<0,05) в сравнении с 1-ой группой. Выявлена также средняя прямая корреляция между уровнем ТТГ и секрецией IL-10 у пациенток во 2а (гп = 0,57; tj = 6,02) группе. Известно, что его продуцентами могут быть моноциты, макрофаги, активированные Т-хелперы (CD4). Обращает на себя внимание способность самих макрофагов продуцировать этот цитокин, являющийся для них сильнейшим ингибитором. IL-10 ингибирует активность макрофагов и продукцию ими IL-12, без которого тормозится развитие CD4 и, следовательно, развивается супрессия иммунного ответа (Хаитов P.M., 2009; Salmeri F.M., 2002; Ulukus М., 2005). Результаты нашего исследования согласуются с данными доступной литературы по поводу изучения цитокинов при НГЭ (Pizzo А., 2002; Salmeri F.M., 2002; Szyllo К., 2003). В доступной литературе мы не нашли работ по изучению цитокинов при гипотиреозе и в сочетании его с НГЭ. Таким образом, по результатам наших исследований, наиболее выраженные иммунных нарушения происходят в цитокиновом звене, что проявляется в снижении секреции TNFa, IL-6, IL-8 и повышении выработки IL-ip и IL-10 у женщин с НГЭ и гипотиреозом, в сравнении с пациентками с нормальным тиреоидным статусом, что свидетельствует о напряжённости иммунных реакций и истощении резерва иммунокомпетентных клеток при сочетании этих патологических процессов.

Нами также изучены некоторые показатели аутоиммунных процессов. Закономерно, что у больных во второй группе количество в крови АТТГ и АТТПО повышено. Этот факт свидетельствует о наличии в анамнезе аутоиммунного тиреоидита (АИТ), следствием, которого является гипотиреоз. Известно, что АТТПО и АТТГ, оказывают токсическое действие на организм, способствуя формированию аутоиммунной патологии репродуктивной системы. Предполагается, что антитиреоидные антитела могут служить маркером генерализованной иммунной дисфункции и сочетаться с другими неорганоспецифическими и органоспецифическими аутоиммунными процессами, влияющим на репродуктивную функцию (Potlog - Nahari С., 2004; Stratton Р., 2004).

Нами изучены антитела к фосфолипидам (АФЛ) IgG и IgM, аутоантитела класса IgG к экстрагируемым ядерным антигенам (антиядерные антитела), антитела к нативной (двуспиральной) ДНК IgG и к односпиральной ДНК, а также циркулирующие иммунные комплексы (ЦИК). Секреция АФЛ IgG и IgM у больных в обеих группах укладываются в пределы лабораторной нормы, но достоверно изменяются во 2-ой группе относительно 1-ой. Выявлено увеличение в 1,67 раза (р<0,05) АФЛ IgG у женщин с СГ и в 1,4 раза (р<0,05) у пациенток с МГ, и снижение АФЛ IgM в 1,78 раза (р<0,01) во 2а группе и в 1,27 раза (р<0,05) во 26 группе в сравнении с 1-ой группой больных. Данные нашего исследования не противоречат данным литературы относительно изучения АФЛ при гипотиреозе (Ebert A.D., 2005; Bartley J., 2005; Ardita F.V., 2006). Выявлена средняя прямая корреляция между уровнем ТТГ и секрецией АФЛ IgG у пациенток 2а (г0 = 0,62; ti = 4,05) и 26 (гп = 0,69; tt = 4,202) группы, а также средняя отрицательная связь между ТТГ и количеством АФЛ IgM у женщин с СГ (гп = -0,62; ti = 2,74). Относительное увеличение АФЛ IgG во второй группе больных, говорит о длительном течении патологического процесса и, вероятно, свидетельствует о более глубоких аутоиммунных нарушениях у женщин при сочетании НГЭ и гипотиреоза. В нашем исследовании выявлена

активация гуморального иммунитета при сочетании НГЭ и гипотиреоза, в частности относительное повышение уровня CD20 В-лимфоцитов, являющихся главными продуцентами аутоиммунных антител класса М. Известно, что АФЛ IgM наиболее быстро реагируют на иммунный процесс, а затем их уровень снижается (Хаитов P.M., 2009; Ulukus М., 2005; Arid А., 2005). Возможно, снижение их во второй группе может говорить о длительно текущем процессе, либо о неадекватной их выработке В-лимфоцитами, что также указывает на глубину аутоиммунных нарушений при сочетании НГЭ с гипофункцией ЩЖ. Повышение CD 16 - лимфоцитов в крови, что имеет место в нашем исследовании, также косвенно подтверждает роль аутоиммунных нарушений как одного из значимых компонентов патогенеза НГЭ в сочетании с гипотиреозом (Ulukus М., 2006; Arid А., 2006). Вероятно, данный факт является одним из патогенетических обоснований особенностей течения НГЭ при гипотиреозе. Таким образом, гипотиреоз, являясь сам аутоиммунным процессом, усугубляет аутоиммунные изменения при НГЭ.

Ними обнаружено, что во 2-ой группе количество пациенток с наличием антиядерных антител в 1,8 раза (р<0,05) больше чем в 1-ой. Продукция антител к нативной (двуспиральной) ДНК IgG у пациенток с НГЭ и гипотиреозом в 1,2 раза (р<0,05) выше, в сравнении с 1-ой группой, а также количество ЦИК у женщин с НГЭ и СГ (93±7,4 усл. ед.) в 1,26 раза (р<0,05), у пациенток с МГ (123 ±5,6 усл. ед) в 1,66 раза (р<0,05) выше в сравнении с 1-ой группой (74±9,6 усл. ед) больных. Увеличение этих показателей свидетельствует об аутоиммунном характере патологии. ЦИК могут приводить к повреждению мембран и способствовать развитию иммунопатологического процесса в органах (Thomson J.C., 2005; Redwine D.B., 2005). Длительная циркуляция неутилизированных. иммунных комплексов, является причиной формирования хронического патологического процесса. В нашем случае относительное увеличение ЦИК во 2-ой группе, косвенно говорит о более длительных и глубоких изменениях в иммунной системе, хронической воспалительной реакции в

репродуктивной системе в ответ на эндометриоидный очаг и возможной персистенции инфекции (ИППП) при сочетании НГЭ и гипотиреоза.

Таким образом, патогенетическим обоснованием выявленных особенностей клинического течения НГЭ в сочетании с гипотиреозом являются выраженные (в сравнении с показателями при НГЭ без патологии ЩЖ) гормональные нарушения в репродуктивной системе, иммунологические изменения на системном уровне, которые проявляются угнетением клеточного, активацией гуморального иммунитета, сдвигами в цитокиновом звене и аутоиммунных процессах. Подтверждением зависимости выше указанных изменений гомеостаза от гипофункции ЩЖ являются выявленные отрицательные и положительные средней силы коррелятивные связи между уровнями ТТГ и показателями гормонального, иммунного статуса и аутоиммунных процессов. Итак, нами установлены клинические особенности НГЭ на фоне гипофункции ЩЖ в основе которых, лежат выраженные изменения гомеостаза, происходящие в ответ на гиперпродукцию ТТГ. Согласно рекомендации ВОЗ, показаниями для назначения заместительной гормональной терапии при СГ являются повышение уровня ТТГ более 10 мМЕ/мл и беременность. В связи с тем, что в процессе собственных исследований, установлены более выраженные клинические проявления НГЭ при сочетании его с субклиническим гипотиреозом, мы полагаем, что в комплекс лечебных мероприятий данным пациенткам целесообразно включать заместительную гормональную терапию тиреотропными препаратами.

Выводы.

1. Особенности клинического течения НГЭ при гипотиреозе проявляются в преобладании РЦЭ и распространённых форм НГЭ, более частом наличии бесплодия и невынашивания беременности, ' гиперпластических процессов эндометрия, железодефицитной анемии на фоне герпесвирусной и уреаплазменной инфекций.

2. При сочетании НГЭ и гипотиреоза имеет место снижение эстрогенпродуцирующей функции яичников, обусловленной -снижением продукции ФСГ, повышением секреции пролактина в

аденогипофизе в связи с гиперпродукцией ТТГ.

3. НГЭ в сочетании с гипотиреозом у женщин репродуктивного возраста развивается на фоне выраженных иммунологических изменений на системном уровне, которые проявляются угнетением клеточного (снижение CD3, CD4, CD8, увеличение CD16 Т-лимфоцитов), активацией гуморального (увеличение CD20 В-лимфоцитов, IgA и IgG) иммунитета, сдвигами в цитокиновом звене, (снижение TNFa, IL-6, IL-8, повышение IL-1(3 и IL-10) и

• аутоиммунными нарушениями (повышение АФЛ IgG, антител к нативной двуспиральной ДНК IgG, ЦИК, снижение АФЛ IgM).

4. У женщин репродуктивного возраста с НГЭ в сочетании с гипотиреозом, в ответ на гиперпродукцию ТТГ, происходят выраженные изменения в реакциях обмена железа (снижение гемоглобина, сывороточного железа, ферритина и трансферрина).

Практические рекомендации

1. Женщинам репродуктивного возраста с НГЭ необходимо •проведение комплексной оценки состояния ЩЖ (УЗИ, определение г гормонов ТТГ, CB.T4, АТТТ10, АТТГ). При выявлении отклонения

показателей исследования от физиологической нормы - назначение консультации эндокринолога.

2. В комплекс лечебных мероприятий пациенткам репродуктивного возраста с наружным генитальным эндометриозом в сочетании с субклиническим гипотиреозом следует включать заместительную гормональную терапию тиреотропными препаратами.

Список научных работ, опубликованных по теме диссертации Публикации в журналах, включённых в перечень изданий, рекомендованных ВАК РФ.

1. Семерикова М.В., Качалина Т.С, Стронгин Л.Г. Иммунный и гормональный статус больных с наружным генитальным эндометриозом, ассоциированным с тиреоидной патологией: Сборник трудов Крымского государственного медицинского университета им. С.И. Георгиевского "Проблемы, достижения и перспективы развития медико-биологических наук и практического здравоохранения". - 2010. - Том 148, часть 1П. - С. 171-174.

2. Качалина Т.С., Стронгин Л.Г., Семерикова М.В., Андосова Л.Д. Окислительный стресс при наружном генитальном эндометриозе в сочетании с гипотиреозом // Медицинский альманах. - 2010. - № 3(12).-С. 114-117.

3. Качалина Т.С., Стронгин Л.Г., Семерикова М.В., Андосова Л.Д. Особенности иммунного и гормонального статуса больных с наружным генитальным эндометриозом в сочетании с пшотиреозом // Современные технологии в медицине. - 2010.-№ 4. - С. 73- 76.

4. Качалина Т.С., Семерикова М.В., Стронгин Л.Г. Современные представления о патогенезе наружного генитального эндометриоза (обзор) // Современные технологии в медицине. - 2011. - № 1. - С. 117122.

5. Семерикова М.В., Качалина Т.С., Стронгин Л.Г. Иммунный статус больных с наружным генитальным эндометриозом ассоциированным с гипотиреозом // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2011. - Т. 11, № 3. - (принята в печать).

Публикации в журналах сборниках, материалах конференций и

тезисах.

1. Семерикова М.В. Иммунный и гормональный статус у больных с наружным генитальным эндометриозом ассоциированным с тиреоидной патологией: Тезисы докладов IX юбилейной научной сессии молодых ученых и студентов, посвященной 90-летию Нижегородской государственной медицинской академии

(Н.Новгород, 18 марта 2010г.) / Под. ред. д.м.н., проф. Б.Е. Шахова - Н.Новгород: изд. НГМА, 2010. - с. 54-55.

2. Семерикова М. В., Качалина Т. С., Стронгин JI. Г. Особенности гормональных и иммунологических нарушений у больных наружным генитальным эндометриозом страдающих гипотиреозом // Материалы Всероссийской конференции с элементами научной школы для молодежи «Репродуктология: новые технологии, проблемы перспективы» г. Белгород, 12-15 октября 2010 г. - С. 80 - 82.

3. Семерикова М. В., Качалина Т. С., Стронгин JI. Г. Окислительный стресс при наружном генитальном эндометриозе в сочетании с патологией щитовидной железы // Материалы Всероссийской конференции с элементами научной школы для молодежи «Репродуктология: новые технологии, проблемы перспективы» г. Белгород, 12-15 октября 2010 г. - С. 83 - 84.

СПИСОК ПРИНЯТЫХ СОКРАЩЕНИЙ НГЭ - наружный генитальный эндометриоз ЩЖ - щитовидная железа ФСГ - фоликулстимулирующий гормон ЦИК - циркулирующие иммунные комплексы ЛГ- лютеинизирующий гормон ПЛ - пролактин Е2-эстрадиол ТТГ - тиреотропный гормон св.Т4-свободный тироксин АТТЛО - антитела к тиреопероксидазе АТТГ - антитела к тиреоглобулину ИЛ (IL) - интерлейкины СГ - субклинический гипотиреоз МГ — манифестный гипотиреоз РЦЭ - ретроцервикальный эндометриоз

Подписано в печать 07.05.11 г. Формат 60 х 84 /16 Бумага офсетная. Гарнитура Times. Ризография Усл. печ. л. 1,44. Тираж 100 экз. Отпечатано в типографии ИП Зорина Т.М. г. Нижний Новгород Тел. 4143-345

В настоящее время эндометриоз представляет собой одну из наиболее важных проблем гинекологии. Несмотря на более чем столетний период, прошедший с момента описания этого заболевания (H.Muller, 1854г; Van.Rokitansky, 1860), данная проблема не только не утратила своей актуальности, но напротив, остается эпицентром дискуссий и предметом постоянных научных изысканий.

Генитальный эндометриоз в структуре гинекологической заболеваемости занимает третье место. Частота его колеблется от 10% до 59% [5, 12, 160], и является наиболее распространенной причиной, приводящей к госпитализации и гистерэктомии.

Число больных с наружным генитальным эндометриозом составляет 10 - 15% в общей популяции, 25% - 60% у женщин с бесплодием и 60 - 80% - у больных с синдромом тазовых болей [5, 163, 185]. Наружный генитальный эндометриоз является медико-социальной проблемой, так как ему подвержены женщины молодого репродуктивного возраста (21- 40 лет), и при выраженном поражении гениталий ведет к частой и длительной нетрудоспособности и бесплодию. Эндометриоз чаще встречается у женщин интеллектуального труда, с высоким социальным уровнем, большим эмоциональным напряжением, хроническим стрессом, живущих в неблагоприятной экологической обстановке и имеющих небольшое количество родов [5, 2, 3, 16, 21, 22].

Патогенез этого заболевания до конца не изучен и представляется хроническим, многофакторным, прогрессирующим, рецидивирующим заболеванием, с признаками автономного роста гетеротопий и нарушением биологической активности клеток эктопического эндометрия (Адамян JT.B., Гаврилова Т.Ю., Guo S.W.).

Результаты исследований последних лет свидетельствуют о существенной роли нарушений иммунного, гормонального, генетического гомеостаза. Многочисленные исследования достоверно доказывают, что наружный генитальный эндометриоз развивается на фоне нарушенного иммунного равновесия а именно активации В-лимфоцитарной системы при одновременном развитии Т-клеточного иммунодефицита [253, 254, 255, 250]. Для нормального функционирования практически всех органов и систем, в том числе и репродуктивных, необходим адекватный уровень тиреоидных гормонов [156]. Опосредованную роль в развитии эндометриоидных очагов отводят дисфункции щитовидной железы [5, 53, 169, 172]. Отклонения от физиологической секреции тиреоидных гормонов, являющихся модуляторами действия эстрогенов на клеточном уровне, могут способствовать прогрессированию нарушений гисто- и органогенеза гормоночувствительных структур и формированию эндометриоза [1, 10, 15, 41,42,12,26,28].

При недостатке гормонов щитовидной железы происходит нарушение метаболизма эстрогенов на клеточном уровне, что ведет к гипоэстрогенемии. Длительно персистирующая гипоэстрогенэмия в условиях тканевой гипоксии при субклиническом и клиническом (манифестном) гипотериозе приводит к хронической стимуляции и пролиферации очагов в эндомиометрии и миометрии [47]. Гипофункция ЩЖ приводит к нарушению периферического метаболизма эстрогенов [10, 11, 26].

Однако, научные данные о состоянии тиреоидного статуса при наружном генитальном эндометриозе и его роли в возникновении, развитии и течении заболевания весьма немногочисленны и противоречивы, что определяет актуальность настоящего исследования. Цель исследования:

Выявить клинические и патофизиологические особенности наружного генитального эндометриоза при гипотиреозе у женщин репродуктивного возраста.

Задачи исследования:

1. Установить особенности клинического течения наружного генитального эндометриоза при гипотиреозе.

2. Изучить гормональный и иммунологический статус у женщин с наружным генитальным эндометриозом при гипофункции щитовидной железы.

3. Определить роль аутоиммунных процессов в развитии наружного генитального эндометриоза в сочетании с гипотиреозом.

4. Выявить особенности показателей обмена железа у женщин, страдающих наружным генитальным эндометриозом ассоциированным с гипофункцией щитовидной железы.

Научная новизна работы:

1. Впервые установлено, что гипотиреоз при наружном генитальном эндометриозе усугубляет иммунологические сдвиги, которые проявляются в угнетении клеточного (снижение CD3, CD4, CD8, увеличение CD 16 Т-лимфоцитов), активации гуморального иммунитета (увеличение CD20 В-лимфоцитов, IgA и IgG), в выраженных нарушениях в цитокиновом звене (снижение секреции TNFa, IL-6, IL-8 и повышение выработки IL-10) и напряжённости аутоиммунных процессов (повышение АФЛ IgG, антител к нативной ДНК IgG, ЦИК, снижение АФЛ IgM).

2. Впервые патогенетически обосновано включение в комплекс лечебных мероприятий пациенткам репродуктивного возраста с наружным генитальным эндометриозом в сочетании с субклиническим гипотиреозом заместительной гормональной терапии тиреотропными препаратами.

Положения, выносимые на защиту.

1. Клинические особенности наружного генитального эндометриоза в сочетании с гипотиреозом у женщин репродуктивного возраста характеризуются значительно более частой локализацией ретроцервикального эндометриоза, наличием распространённых форм наружного генитального эндометриоза и, несмотря на отсутствие гиперполименореи, - анемией лёгкой степени. Женщины репродуктивного возраста с наружным генитальным эндометриозом на фоне гипофункции щитовидной железы чаще страдают бесплодием и невынашиванием беременности на ранних сроках, а также, в большинстве случаев инфицированы герпесвирусной и уреаплазменной инфекциями.

2. Патофизиологическим обоснованием особенностей клинических проявлений наружного генитального эндометриоза ассоциированного с гипотиреозом у женщин репродуктивного возраста являются угнетение клеточного (снижение CD3, CD4, CD8, увеличение CD 16 Т-лимфоцитов), активация гуморального иммунитета (увеличение CD20 В-лимфоцитов, IgA и IgG), выраженные нарушения в цитокиновом звене (снижение секреции TNFa, IL-6, IL-8 и повышение выработки IL-10), сдвиги в аутоиммунных процессах (повышение АФЛ IgG, антител к нативной ДНК IgG, ЦИК, снижение АФЛ IgM) и нарушение обмена железа (снижение гемоглобина, сывороточного железа, трансферрина и ферритина).

3. Пациенткам репродуктивного возраста при сочетании наружного генитального эндометриоза и субклинического гипотиреоза в комплекс лечебных мероприятий показано включение заместительной гормональной терапии тиреотропными препаратами.

Практическая значимость работы.

На основании полученных результатов исследования разработана тактика ведения больных с наружным генитальным эндометриозом, включающая в себя комплексное обследование щитовидной железы и обязательную консультацию эндокринолога.

Внедрение результатов исследования в практику. Оптимальная методика ведения больных с наружным генитальным эндометриозом, включающая в себя обязательную оценку состояния функции щитовидной железы, внедрена в практическую работу МЛПУ «Городская больница №21» (Н.Новгород), медицинского центра ООО «Ультра» (г. Бор). Результаты исследования используются в учебном процессе на кафедре акушерства и гинекологии ГОУ ВПО НижГМА Минздравсоцразвития России.

Публикации и апробация работы.

Материалы диссертации представлены на Международной конференции «Актуальные вопросы акушерства, гинекологии и перинатологии» (г. Судак, 2010 г.), Всероссийской конференции с элементами научной школы для молодёжи «Репродуктология: новые технологии, проблемы, перспективы» (г. Белгород 2010г.), доложены на IX юбилейной научной сессии молодых учёных и студентов, посвященной 90-летию НГМА (г. Н. Новгород, 2010 г.), на заседании проблемной комиссии «Охрана здоровья матери и ребенка» ГОУ ВПО НижГМА Росздрава (г. Н. Новгород, 2010 г.), на врачебной конференции МЛПУ «Городская больница №21» (г. Н. Новгород, 2009, 2010, 2011г.г.), на совместном заседании кафедры акушерства и гинекологии НижГМА и кафедры акушерства и гинекологии ФПКВ НижГМА (г. Н. Новгород, 2010, 2011г.г.).

По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ, из них 4 в журналах, включённых в перечень изданий, рекомендованных ВАК РФ. Структура и объем диссертации.

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, клинической характеристики больных и методов исследования, 3 глав собственных наблюдений, обсуждения полученных результатов исследования, выводов, практических рекомендаций, списка используемой литературы.

Выводы

1. Особенности клинического течения наружного генитального эндометриоза при гипотиреозе проявляются в преобладании РЦЭ и распространённых форм наружного генитального эндометриоза, более частом наличии бесплодия и невынашивания беременности, гиперпластических процессов эндометрия, железодефицитной анемии на фоне герпесвирусной и уреаплазменной инфекций.

2. При сочетании НГЭ наружного генитального эндометриоза и гипотиреоза имеет место снижение эстрогенпродуцирующей функции яичников, обусловленной снижением продукции ФСГ, повышением секреции пролактина в аденогипофизе в связи с гиперпродукцией ТТГ.

3. Наружный генитальный эндометриоз в сочетании с гипотиреозом у женщин репродуктивного возраста развивается на фоне выраженных иммунологических изменений на системном уровне, которые проявляются угнетением клеточного (снижение CD3, CD4, CD8, увеличение CD 16 Т-лимфоцитов), активацией гуморального (увеличение CD20 В-лимфоцитов, IgA и IgG) иммунитета, сдвигами в цитокиновом звене, (снижение TNFa, IL-6, IL-8, повышение IL-ip и IL-10) и аутоиммунными нарушениями (повышение АФЛ IgG, антител к нативной двуспиральной ДНК IgG, ЦИК, снижение АФЛ IgM).

4. У женщин репродуктивного возраста с наружным генитальным эндометриозом в сочетании с гипотиреозом, в ответ на гиперпродукцию ТТГ, происходят выраженные изменения в реакциях обмена железа (снижение гемоглобина, сывороточного железа, ферритина и трансферрина).

Практические рекомендации

1. Женщинам репродуктивного возраста с наружным генитальным эндометриозом необходимо проведение комплексной оценки состояния щитовидной железы (УЗИ щитовидной железы, определение гормонов ТТГ, Т4, АТТПО, АТТГ). При выявлении отклонения показателей исследования от физиологической нормы -назначение консультации эндокринолога.

2. В комплекс лечебных мероприятий пациенткам репродуктивного возраста с наружным генитальным эндометриозом в сочетании с субклиническим гипотиреозом следует включать заместительную гормональную терапию тиреотропными препаратами.