Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Клиническое значение лизофосфатидиловой кислоты в диагностике опухолей яичника

На правах рукописи

\ 003055600

КИДРАЛИЕВ РУСЛАН РУСТЕМОВИЧ

КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ЛИЗОФОСФАТИДИЛОВОЙ КИСЛОТЫ В ДИАГНОСТИКЕ ОПУХОЛЕЙ ЯИЧНИКА

14 00 01 - «Акушерство и гинекология»

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2007

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава»

Научные руководители: академик РАМН, заслуженный деятель науки РФ,

доктор медицинских наук, профессор Адамян Лейла Владимировна

доктор медицинских наук, профессор Официальные оппоненты:

•заслуженный врач России и республики Северная Осетия-Алания, доктор медицинских наук, профессор

заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор

Жорданиа Кирилл Иосифович

Торчинов Амирхан Михайлович

Радэинский Виктор Евсеевич

Ведущая организация.

ГОУ ВПО «Российский государственный медицинский университет Росздрава»

Защита состоится « » __ 2007 года в_часов

на заседании диссертационного совета К208 041 01 при ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава», по адресу ул Долгоруковская д 4

Почтовый адрес 127473, Москва, ул Делегатская, д 20/1 С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московского государственного медико-стоматологического университета (127206, Москва, ул Вучегича, д 10а)

Автореферат разослан « »_2006 г

Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор Умаханова М М

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы

Рак яичника составляет 4-6% злокачественных опухолей у женщин По данным Международного агентства по изучению рака, ежегодно в мире регистрируется более 165000 новых больных злокачественными опухолями яичника, и более 100000 - умирают от них В России ежегодно выявляют более чем 11000 больных раком яичника, что составляет 10,2 на 100000 женщин Таким образом, рак яичника занимает 7-е место в структуре общей онкологической заболеваемости (5%) и 3-е место - в структуре заболеваемости опухолями женских половых органов За последние 10 лет прирост заболеваемости раком яичника в России составил 8,5% На долю рака яичника 1-11 стадий приходится только 32-36% вновь выявленных больных Большую часть наблюдений составляют распространенные формы Удручает и выживаемость больных данной патологией

Несмотря на достигнутые успехи в лечении рака яичника в настоящее время остается открытым вопрос о ранней его диагностике и, в частности, мало изучены молекулярно-биологические и биохимические маркеры, характеризующие «биологическое поведение» опухоли, а стало быть, клиническое течение, эффективность проводимой терапии и прогноз заболевания Кроме того, до сих пор практически невозможно прогнозировать вероятность рецидива заболевания Вместе с тем, прогресс в понимании биологии рака яичника позволил идентифицировать многочисленные биологически активные вещества, участвующие в процессе развития злокачественной опухоли и непосредственно являющиеся продуктом этого процесса Одними из ярких и многообещающих представителей важных биологических веществ при раке яичника являются лизофосфолипиды (ЬРЬ) и, в особенности, лизофосфатидиловая кислота (ЬРА)

ЬРА повышает пролиферацию и диссеминацию злокачественных клеток яичника, а также их резистентность к препаратам платины ЬРА

увеличивает продукцию фактора роста эндотелия сосудов (УЕСР) и активатора плазминогена урокиназного типа (иРА), а также уровень самой ЬРА в злокачественных клетках яичника Уровни ЬРА постоянно повышены в плазме крови и асцитической жидкости больных раком яичника.

Количественное определение уровней ЬРА в плазме крови, в сочетании с другими клиническими и морфологическими показателями может иметь важное значение в диагностике и дифференциальной диагностике рака яичника, позволит индивидуально подходить к выбору методов лечения этой категории пациенток, а так же оценивать прогноз болезни и выявлять ранний рецидив заболевания

Цель исследования

Повышение эффективности диагностики, лечения и мониторинга больных раком яичника с помощью определения лизофосфатидиловой кислоты в плазме крови до и после операции и при рецидивах заболевания

Задачи исследования

1 Провести сравнительный анализ частоты выявления и уровней ЬРА в плазме крови больных злокачественными, пограничными и доброкачественными новообразованиями яичника, гинекологическими заболеваниями неопухолевой природы, больных злокачественными гинекологическими новообразованиями другой локализации, а также практически здоровых женщин

2 Проанализировать взаимосвязь показателей ЬРА в плазме крови у больных злокачественными, пограничными и доброкачественными новообразованиями яичника с учетом основных клинических и морфологических характеристик заболевания (возраст, репродуктивная функция, стадия заболевания, степень дифференцировки опухоли)

3 Исследовать уровни ЬРА у больных раком яичника в раннем послеоперационном периоде

4 Изучить уровни ЬРА в плазме крови больных с ранними рецидивами опухоли

5 Определить наиболее информативные фракции ЬРА в диагностике рака яичника в сравнении с опухолеассоциированным маркером СА-125 Научная новизна

Впервые в России проведены клинико-биохимические исследования уровней ЬРА в плазме крови первичных больных раком яичника, послеоперационных больных и при его рецидивах с целью выяснения ее роли в диагностике заболевания Метод определения уровней нового опухолеассоциированного маркера 16 О-ЬРА позволил повысить эффективность диагностики злокачественных опухолей яичника

Практическая значимость

Настоящая работа представляет практический интерес для определения роли ЬРА в плазме крови для ранней диагностики рака яичника и доклинического выявления рецидива заболевания Количественное определение уровней фракций ЬРА в плазме крови в сочетании с другими клинико-лабораторными и морфологическими показателями имеет важное значение при первичной и дифференциальной диагностике рака яичника, может позволить индивидуально подходить к выбору методов лечения этой категории пациенток и осуществлять мониторинг течения заболевания

Основные положения выносимые на защиту

1 Уровень ЬРА в плазме крови больных раком яичника достоверно выше содержания ЬРА в плазме крови практически здоровых женщин Уровень фракции 16 О-ЬРА у больных раком яичника достоверно выше данного показателя как у практически здоровых женщин, так и у больных с пограничными и доброкачественными новообразованиями яичника, гинекологическими заболеваниями неопухолевой природы и злокачественными гинекологическими новообразованиями другой локализации

2 Метод определения уровней нового опухолеассоциированного маркера 16 О-ЬРА у больных раком яичника в сочетании с показателями СА-125 в сыворотке крови и данными УЗИ позволяет повысить эффективность диагностических скрининговых программ

3 Комплексное обследование с использованием метода определения ЬРА в плазме крови способствует улучшению дифференциального диагноза пограничных и злокачественных эпителиальных опухолей яичника

Внедрение результатов в практику

Результаты работы были внедрены в практику отделения гинекологии ГУ РОНЦ им НН Блохина РАМН, а также в учебный курс кафедры репродуктивной медицины и хирургии ФПДО ГОУ ВПО МГМСУ Росздрава

Апробация диссертации

Апробация состоялась на совместной научно-практической конференции кафедр репродуктивной медицины и хирургии ФПДО МГМСУ и акушерства и гинекологии лечебного факультета МГМСУ, а также сотрудников отделения оперативной гинекологии Научного центра акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН и отделения гинекологии РОНЦ им Н Н. Блохина РАМН

Публикации

По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ, в том числе 3 работы в журналах, рекомендованных ВАК РФ

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 111 страницах, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Диссертация иллюстрирована 25 таблицами, 7 рисунками В библиографический указатель включено 13 отечественных и 137 зарубежных источников литературы

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы

Исследование проведено на кафедре репродуктивной медицины и хирургии ФПДО ГОУ ВПО МГМСУ Росздрава. на базе гинекологического отделения ГУ РОНЦ им Н Н Блохина РАМН совместно с ГУ НИИ физико-химической медицины МЗ РФ

В настоящее исследование включено 135 женщин в возрасте от 19 до 81 года, находившихся на стационарном обследовании и лечении в ГУ РОНЦ им Н Н Блохина РАМН Группу исследования составили больные злокачественными, пограничными и доброкачественными новообразованиями яичника, больные гинекологическими заболеваниями неопухолевой природы и больные злокачественными гинекологическими новообразованиями другой локализации (рак шейки матки, рак тела матки) В группу контроля были отнесены практически здоровые женщины

Методика определения ЬРА в плазме крови была предоставлена НИИ физико-химической медицины МЗ РФ

Все больные, участвующие в исследовании, были разделены на четыре группы Основную группу составили 70 больных раком яичника, 10 из которых с рецидивом заболевания Во вторую группу вошли 5 больных с пограничными опухолями яичника, 16 пациенток с доброкачественными новообразованиями яичника и 4 больные гинекологическими заболеваниями неопухолевой природы. Еще 20 больных злокачественными гинекологическими новообразованиями другой локализации были включены в третью группу исследования Из них 12 больных раком шейки матки и 8 — раком тела матки Контрольную группу составили 20 практически здоровых женщин Кроме того, нами получены результаты исследования у 19 больных основной группы после оперативного лечения

В ходе исследования помимо общего осмотра и гинекологического исследования применялись следующие методы обследования больных.

клинические анализы крови и мочи, биохимический анализ крови, определение СА-125 в сыворотке крови, микроскопический анализ мазка из влагалища, электрокардиография, рентгенография грудной клетки, консультация терапевта Также проводилось цитологическое исследование пунктата из прямокишечно-маточного пространства, свободной жидкости из брюшной полости

Из дополнительных методов обследования были использованы ультразвуковое исследование, компьютерная томография, магнитно-резонансная томография ирригоскопия, ректороманоскопия, колоноскопия, гастроскопия, цистоскопия, урография, диагностическая лапароскопия

К специальным методам исследования был отнесен масс-спектрометрический анализ ЬРА в плазме крови.

У всех 70 больных раком яичника пробы крови для исследования на маркеры были взяты непосредственно до оперативного лечения Кровь у послеоперационных больных бралась на 10-е сутки после операции до начала 1-го курса химиотерапии Пробы крови во второй группе исследования были взяты до оперативного лечения у тех больных, которым оно предстояло Взятие крови для исследования у больных третьей группы производилось также до оперативного вмешательства

Методика определения ЬРА в плазме крови

ЬРА является естественным метаболитом сыворотки, высвобождающимся при хранении и активации тромбоцитарной массы после взятия крови, поэтому все пробы крови тщательно собирались в специальные пробирки с ЕОТА (вакутейнеры). Взятие крови у больных проводилось из локтевой вены, утром, натощак Плазму получали путем центрифугирования в течение 10 минут при 2000 об/мин При этом четко хронометрировалось время, через которое удавалось получить плазму =15 минут После чего пробирки с плазмой помещали в специальный контейнер с температурой +5°С, в котором их доставляли в лабораторию биохимии НИИ физико-

химической медицины, где их немедленно замораживали при температуре -70°С

В работе была использована методика экстракции липидов из плазмы по Фолчу К 0,5 мл плазмы крови добавляли 2,0 мл смеси хлороформ метанол (2 1) и 0,1 мл 6N раствора НС1 После встряхивания в течение 1-2 минут пробы инкубировали при комнатной температуре и затем центрифугировали в течение 10 мин при 2000 оборотов Нижнюю фазу, содержащую липиды, переносили в чистую стеклянную пробирку и упаривали после объединения со вторым экстрактом хлороформом водной фазы при 30 градусах под током азота Упаренные липиды растворяли в 50 мкл метанола и наносили 5-10 мкл на колонку Zorbax Eclypse XDB-C18 2,1x150мм 5мкм Хроматографию проводили в градиенте ацетонитрил/метанол 0 - 100 на хроматографе Agilent 1100, укомплектованном автосэмплером, оптическим и турбидиметрическим детектором и соединенном с масс-спектрометрическим детектором Agilent SL Скорость потока 1 мл/мин, время хроматографии 25 мин Получение спектров осуществляли в положительном и отрицательном режиме с напряжением на игле небулайзера 1,5 кВ и подогревом иглы до 150°

LPA как и другие отрицательно заряженные ионы анализировали в положительном режиме с задержкой 0,02 сек. Из всех подтипов LPA определяемых во время исследования (16 0-LPA, 18 0-LPA, 18 1-LPA, 18-2-LPA, 20 4-LPA, 22 6-LPA, 16 0-A-LPA, 18 0-A-LPA) высчитывался общий средний показатель LPA - Total LPA Значения приведены в мкмоль/л

Статистическая обработка результатов

Статистическая обработка данных производилась на персональном IBM PC совместимом компьютере с использованием статистического пакета программ Statistica for Windows 5 и электронной таблицы MS EXCEL версия 2003г, с применением методов параметрической и непараметрической статистки Достоверной считалась разница средних величин при р<0,05 (95% уровень значимости) и при р<0,01 (99% уровень значимости).

Статистические данные приводятся как среднее значение ± среднеквадратичное отклонение

Для оценки диагностической значимости ЬРА как биологического маркера при раке яичника в качестве порогового уровня было принято значение 16 О-ЬРА =1,0 мкмоль/л, отражающее специфичность и чувствительность маркера Пороговый уровень =35 МЕ/мл был использован для оценки диагностической чувствительности СА-125 Диагностическую чувствительность и специфичность исследуемого маркера определяли по методу предложенному } СеегНгщ,

Клиническая характеристика пациенток

Проведено клиническое и лабораторное обследование 135 женщин Из них 70 больных основной группы, 25 больных второй группы, 20 пациенток третьей группы и 20 женщин контрольной группы

Основную группу исследования составили 10 (14,3%) женщин с I стадией заболевания, 16 (22,9%) со II стадией, 40 (57,1%) с III стадией и 4 (5,7%) больных с IV стадией болезни У 10 женщин был рецидив рака яичника У 19 пациенток основной группы пробы крови для исследования были взяты также после оперативного лечения Возраст исбледуемых больных основной группы колебался от 25 до 81 года (средний возраст 53,8±12,5 года)

Менструальная функция на момент проведения исследования сохранялась у 22 (31,4%) женщин, у 3 (4,3%) была отмечена дисменорея и 45 (64,3%) женщин находились в менопаузе

Из фоновых заболеваний были отмечены миома матки - 12 (17,1%), аднексит - 7 (10%), а также эндометриоз, киста яичника, дисфункция, эрозия шейки матки В большинстве наблюдений фоновых заболеваний выявлено не было

У большинства больных (56/70, 80%) ранее онкологической патологии выявлено не было У 5 (7,1%) больных был отмечен рак желудочно-кишечного тракта, причем у трех из них было выявлено сочетанное

10

поражение ЖКТ и яичника (первично-множественный синхронный и метахронный рак толстой кишки и рак яичника) и в двух наблюдениях -метастатические поражения яичника из желудка и толстой кишки В 4 (5,7%) случаях в анамнезе наблюдался рак молочной железы Из них у двух больных имело место сочетанное поражение молочной железы и яичника (первично-множественный синхронный и метахронный рак) и в одном случае -метастатическое поражение яичника Еще у 2 (2,9%) больных был рак шейки матки и у 3 (4,3%) женщин - сочетанное поражение яичника и тела матки

Из 70 женщин основной группы в большинстве случаев (48, 68,6%) наследственность не была отягощена У 9 (12,8%) пациенток у родственников находили злокачественные новообразования ЖКТ, у 4 (5,7%) - рак яичника, у 3 (4,3%) - рак молочной железы и у родственников 6 (8,6%) больных - злокачественные новообразования других локализаций

Гистологически в 47 (67,1%) случаях была выявлена серозная аденокарцинома, у 8 (11,4%) пациенток - эндометриоидная аденокарцинома, у 7 (10%) - муцинозная аденокарцинома, у 6 (8,6%) - светлоклеточная аденокарцинома и у 2 (2,9%) больных была обнаружена опухоль Бреннера (злокачественный вариант) Анализ степени дифференцировки опухоли выявил, что высокая степень была обнаружена в 11 (15,7%) наблюдениях, умеренная - в 21 (30%) случае и низкая степень дифференцировки была выявлена у 38 (54,3%) пациенток

Наличие метастазов (по данным УЗИ, КТ, МРТ) до проведения лечения было отмечено у 32 (45,7%) больных, включая всех 4 (5,7%) пациенток с IV стадией заболевания, 27 (38,6%) больных с III стадией и 1 больную со II (1,4%) стадией рака яичника Еще в 5 (7,1%) наблюдениях не было данных о метастазировании до лечения При регионарном метастазировании чаще всего поражался большой сальник, тело матки, маточные трубы, висцеральная, париетальная брюшина

Из 13 (18,6%) больных, оперированных и получивших лекарственное лечение первой линии по поводу рака яичника, у 10 (14,3%) был зафиксирован рецидив заболевания

Среднее значение онкомаркера в основной группе больных было равно 405,0±153,3 МЕ/мл В 46 (65,7%) случаях СА-125 был выше порогового уровня (>35 МЕ/мл) Нужно отметить, что повышенная концентрация СА-125 была выявлена только у 2 (20%) из 10 пациенток с I стадией заболевания и у 8 (50%) из 16 со II стадией, а также у 8 (80%) из 10 больных с рецидивом болезни

Вторую группу исследования составили 25 больных, из которых у 5 пациенток были диагностированы пограничные серозные папиллярные цистаденомы. Также в группу вошли 16 больных с доброкачественными новообразованиями яичника (серозная цистаденома, муцинозная цистаденома, тератома, эндометриоидная киста) и 4 пациентки с гинекологическими заболеваниями неопухолевой природы (воспалительные процессы придатков матки, эндометриоз) Кроме того, у 6 пациенток группы была также диагностирована миома матки Возраст больных данной группы составил от 19 до 70 лет (средний возраст 44,7±16,6 года)

Менструальная функция была сохранена у 14 (56%), и 11 (44%) женщин находились в менопаузе Ни у одной из больных не было онкозаболевания в анамнезе Наследственность была отягощена у 4 (16%) больных

Средний уровень СА-125 в данной группе пациенток составил 144,9±94,7 МЕ/мл Повышенная концентрация СА-125 была отмечена у 12 (48%) больных Необходимо особо отметить повышенные уровни СА-125 у трех больных, страдающих серозными пограничными опухолями яичника, что с учетом морфологического диагноза и доброкачественного течения заболевания является ложноположительным результатом

В третью группу исследования вошли 20 больных, которых можно разделить на две подгруппы больные раком шейки матки 12 (60%) и больные раком тела матки 8 (40%) Средний возраст больных данной группы равнялся 54,2±14,9 года

Менструальная функция сохранялась у 3 (15%) больных, остальные женщины находились менопаузе

Из фоновых заболеваний у больных данной группы были отмечены следующие, миома матки - 2 (10%), аднексит - 2 (10%), эндометриоз - 1 (5%), киста яичника - 2 (10%) Ни у одной из пациенток группы ранее онкозаболевания не наблюдалось Отягощенная наследственность была у 3 (15%) женщин

Средний уровень СА-125 в третьей группе исследования был равен 56,8±27,1 МЕ/мл Повышенная концентрация СА-125 была выявлена у 5 (25%) больных, у 3 из первой подгруппы и у 2 из второй подгруппы

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Во всех 4 группах сравнения определялись значения 8 подтипов LPA

(16-0-LPA, 18 0-LPA, 18 1-LPA, 18:2-LPA, 20 4-LPA, 22 6-LPA, 16 0-A-LPA,

18 0-A-LPA) и общий средний показатель LPA - Total LPA Средние /

значения различных подтипов LPA в группах сравнения представлены в таблице 1 Кроме того, нами получены результаты исследования у 19 больных основной группы после оперативного лечения

Как видно из результатов средние значения фракций 16 0-LPA, 18 0-LPA и 18 1-LPA в трех группах сравнения достоверно выше соответствующих показателей в группе контроля При сравнении результатов основной группы с данными второй и третьей групп также были выявлены существенные отличия Значения фракций 16-0-LPA и 18'0-LPA отличны от показателей второй и третьей групп сравнения с достоверностью р<0,01 и р<0,05 соответственно. Кроме того, общий показатель LPA основной и контрольной группы достоверно различались (р<0,01) Отмечено

достоверное отличие некоторых фракций ЬРА во второй и третьей группах от показателей в группе контроля Во всех других случаях достоверных отличий выявлено не было Необходимо отметить наиболее высокий показатель ЬРА для фракций 16 О-ЬРА и 18 О-ЬРА (1,61±0,27 и 0,89±0,10) при раке яичника При этом при сравнении средних значений 16 О-ЬРА и 18 О-ЬРА при раке яичника с соответствующими значениями в других группах сравнения более высокая достоверность была отмечена для фракции 16 О-ЬРА Данный факт может свидетельствовать о том, что подтип 16 О-ЬРА является наиболее чувствительной фракцией ЬРА при раке яичника

Таблица 1

Средние уровни ЬРА в плазме крови больных и практически здоровых

женщин (мкмоль/л)

Подтип ЬРА Рак яичника (п=70) Пограничные и доброкачественные новообразования яичияка и гинекологические заболевания неопухолевой природы (п=25) Злокачественные гинекологические новообразования другой локализации (п=20) Контроль (п=20)

16 О-ЬРА* 1,61 ±0,27 0,68±0,17 0,74±0,22 0,20±0,08

18 О-ЬРА** 0,89±0,10 0,53±0,18 0,49±0,17 0,10±0,02*

18 1-ЬРА 0,37±0,12 0,52±0,16 0,45±0,14 0,03±0,02**

18.2-ЬРА 0,39±0,08 0,39±0,10 0,41±0,11 0,07±0,04

20.4-ЬРА 0,27±0,04 0,30±0,08 0,35±0,09 0,02±0,02

22 6-ЬРА 0,19±0,02 0,32±0,08 0,26±0,07 0,03±0,02

16 О-А-ЬРА 0,14±0,03 0,10±0,03 0,12±0,04 N(1

18 О-А-ЬРА 0,11 ±0,02 0,10±0,03 0,04±0,02 0,03±0,02

То1а1 ЬРА 0,50±0,15 0,37±0,12 0,36±0,12 0,07±0,05*

*-р<0,01, ** - р<0,05

Ниже представлена таблица средних значений различных подтипов ЬРА в группе контроля и основной группе с учетом стадии заболевания

Таблица 2

Средние значения 16 О-ЬРА в группе контроля и основной группе с

учетом стадии заболевания (мкмоль/л)

Подтип ЬРА I стадия (п=10) II стадия (п=16) Шстадия (п=40) IV стадия (п=4) Группа контроля (п=20)

16 0-ЬРА* 1,52±0,39 1,62±0,24 1,47±0,16 1,51±0,17 0,20±0,08

18 0-ЬРА* 0,88±0,14 0,76±0,18 0,81±0,17 0,83±0,07 0,10±0,02

18 1-ЬРА* 0,26±0,06 0,41 ±0,07 0,31 ±0,04 0,54±0,09 0,03±0,02

18 2-ЬРА* 0,34±0,02 0,42±0,04 0,29±0,04 0,75±0,10 0,07±0,04

20 4-ЬРА* 0,33±0,03 0,28±0,03 0,27±0,05 0,12±0,02 0,02±0,02

22 6-ЬРА** 0,08±0,04 0,08±0,01 0,30±0,05 0,11±0,02 0,03±0,02

16 0-А-ЬРА 0,13±0,01 0,11±0,03 0,19±0,08 0,08±0,02 N(1

18 0-А-ЬРА* 0,06±0,01 0,11±0,04 0,15±0,03 0,09±0,06 0,03±0,02

Total ЬРА* 0,45±0,05 0,47±0,07 0,47±0,05 0,50±0,11 0,07±0,05

*-р<0,01, ** -р<0,05

Из приведенных данных видно, что средние значения всех фракций ЬРА, а также общий показатель ЬРА больных раком яичника значительно выше (р<0,01 и р<0,05) соответствующих показателей в группе контроля При этом можно заметить наиболее высокие показатели 16 О-ЬРА при всех стадиях заболевания Подтип 16-0-ЬРА оказался наиболее показательным среди всех фракций ЬРА не зависимо от стадии заболевания Значение 16 0-ЬРА выше порогового уровня 1,0 мкмоль/л, считалось повышенным Достоверных отличий между значениями фракций ЬРА при различных стадиях рака яичника обнаружено не было

Из 10 пациенток с I стадией рака яичника 9 (90%) имели повышенный 16 О-ЬРА и 2 больные (20%) - повышенный СА-125. При этом у всех больных с I стадией заболевания, у которых СА-125 был отрицателен, 16 0-ЬРА был выше порогового уровня Из 16 пациенток со II стадией рака яичника 16 0-ЬРА был повышен в 14 (87,5%) наблюдениях и только у 8 (50%) женщин был выявлен положительный СА-125 Среди 44 больных с III

и IV стадиями болезни, CA-125 был выше нормы у 36 (81,8%) пациенток, в то время как 16 0-LPA был положителен у 43 (97,7%) больных.

В основной группе из 70 больных показатель 16 0-LPA был выше порогового уровня (>1 мкмоль/л) у 66 (94,3%) женщин, тогда как СА-125 был выше нормы (>35 ME/мл) у 46 (65,7%) больных раком яичника Необходимо учесть, что маркер СА-125 ассоциирован в основном с серозной формой рака яичника, и при других морфологических формах (муцинозная, эндометриоидная, светлоклеточная) даже при запущенных стадиях повышается у 30% больных

Ниже представлены масс-спектрометрические спектры LPA в плазме крови практически здоровой женщины и больной раком яичника (рис 1 А, В).

(А)

lies 'М

S

Он 2Ы

LPA ОНИ lj C1STD) I'

LPA CIS 1 LPAC18 0

V

/

WAv'v

J5C IS* 373 3S3 m «2 415 Ü0 4Я Ш «58 4M 44! 4fÜ fet VP Jffli

(B)

If

I Utf i

«Sri-«t<

LPA CHfl (ВТО)

I !

i LPA CIS!

I /.pa ciav

I Vv LPA его 4

I! I /

Ж 3» «Я «! «t «Я «5 «3 art ru

•rai m <sc

Рис 1A, В Масс-спектрометрические спектры LPA, экстрагированной из плазмы крови А - здоровой женщины и В - больной раком яичника

16

Все подтипы LPA при рецидивах заболевания показали высокие средние значения, достоверно не уступающие соответствующим показателям при различных стадиях рака яичника Следует отметить высокое значение подтипа 16 0-LPA и при рецидивах.

Из 10 больных с рецидивом рака яичника у 8 (80%) отмечалось повышение уровня 16 0-LPA выше порогового В то же время при определении концентрации СА-125 повышение этого маркера выше нормы наблюдалось также у 8 (80%) больных При этом необходимо подчеркнуть установленный нами важный факт, что у больных с отрицательными показателями одного из маркеров, другой показатель был выше нормы Таким образом, в нашем исследовании у всех 10 (100%) больных с рецидивом заболевания были повышены либо оба, либо один из маркеров, что свидетельствовало о возврате заболевания

Были получены средние значения фракций LPA у 19 больных раком яичника до, и после операции До операции, у всех 19 пациенток 16.0-LPA был выше порогового уровня

Значения фракций 16 0-LPA и 18 0-LPA после оперативного лечения были достоверно ниже (р<0,01 и р<0,05) соответствующих значений до операции Было отмечено некоторое снижение значений других фракций LPA в плазме крови послеоперационных больных

Необходимо отметить, что из всех послеоперационных больных у 11 пациенток после операции остаточной опухоли не было У 8 пациенток с остаточной опухолью >2 см, уровень 16 0-LPA на 10-е сутки превышал пороговый показатель данного лизофосфолипида

В таблице 3 даны показатели фракций LPA при пограничных и доброкачественных новообразованиях яичника, гинекологических заболеваниях неопухолевой природы, а также при раке яичника

Уровни фракций 16 0-LPA и 18.0-LPA выше соответствующих значений в группах сравнения с достоверностью р<0,05 Для остальных подтипов LPA включая Total LPA, достоверных отличий выявлено не было

Нужно отметить наибольшую чувствительность первых двух фракций -16 0-ЬРА, 18.0-ЬРА, которые показали наивысшие значения во второй группе исследования. Средние значения фракций ЬРА в данной группе больных были несколько выше соответствующих показателей в группе контроля

Таблица 3

Средние значения подтипов ЬРА при раке яичника, пограничных и доброкачественных новообразованиях яичника и гинекологических

заболеваниях неопухолевой природы (мкмоль/л)

Подтип ЬРА Пограничпые опухоли яичника (п=5) Доброкачественные новообразования яичпика (п=16) Гинекологические заболевания неопухолевой природы (п=4) Рак яичника (п=70)

16 0-ЬРА* 0,79±0,15 0,74±0,14 0,52±0,06 1,61 ±0,27

18 0-ЬРА* 0,58±0,13 0,51 ±0,15 0,65±0,03 0,89±0,10

18 1-ЬРА 0,52±0,14 0,54±0,14 0,18±0,07 0,37±0,12

18-2-ЬРА 0,32±0,13 0,41±0,12 0,41 ±0,13 0,39±0,08

20'4-ЬРА 0,25±0,12 0,29±0,11 0,24±0,12 0,27±0,04

22 6-ЬРА 0,29±0,14 0,34±0,13 0,06±0,02 0,19±0,02

16 0-А-ЬРА 0,08±0,02 0,14±0,03 0,15±0,03 0,14±0,03

18 0-А-ЬРА 0,06±0,02 0,12±0,04 0,04±0,01 0,11±0,02

Тога! ЬРА 0,36±0,05 0,39±0,03 0,28±0,02 0,50±0,15

* - р<0,05

Уровни 16 0-ЬРА были повышены у 1 (20%) из 5 больных с пограничными опухолями яичника, у 2 (12,5%) из 16 пациенток с доброкачественными новообразованиями яичника и ни у 1 из 4 больных гинекологическими заболеваниями неопухолевой природы Всего в данной группе 16 0-ЬРА был повышен у 3 (12%) из 25 больных

Всего в группе пациенток с пограничными и доброкачественными новообразованиями яичника и гинекологическими заболеваниями неопухолевой природы повышенные показатели СА-125 были отмечены у 12 (48%) из 25 больных Повышенная концентрация 16 0-ЬРА была выявлена у 3 (12%) женщин данной группы При этом ни у одной больной гинекологическими заболеваниями неопухолевой природы 16.0-ЬРА не был выше порогового уровня

Нами получены очень интересные результаты определения уровней ЬРА у больных с пограничными серозными опухолями яичника Результаты свидетельствуют, что при этой патологии только у одной больной отмечалось повышение уровня 16 0-ЬРА, в то время как СА-125 был выше нормы в 60% случаев Несмотря на малое количество наблюдений использование метода определения 16'0-ЬРА у данной категории больных представляется весьма перспективным и требует дальнейших исследований

При сравнении средних показателей подгрупп больных раком шейки и тела матки с результатами основной группы больных также были выявлены достоверные отличия Значения подтипов 16 0-ЬРА и 18 0-ЬРА при раке яичника были значительно выше показателей этих фракций при раке тела матки и раке шейки матки (р<0,05) Также уровни 16 0-А-ЬРА при раке шейки матки и раке тела матки раке были достоверно ниже показателя 16 0-А-ЬРА основной группы Между остальными значениями ЬРА в данных группах сравнения достоверной разницы отмечено не было Также нужно отметить наиболее высокие средние значения 16 0-ЬРА в обеих подгруппах третьей группы исследования

Повышенная концентрация 16-0-ЬРА в плазме крови была выявлена у 2 (16,7%) из 12 больных раком шейки матки и у 3 (37,5%) из 8 больных раком тела матки. Всего в данной группе больных уровень 16 0-ЬРА, так же как и СА-125 был повышен в 5 (25%) наблюдениях из 20.

Сравнительный анализ диагностической чувствительности онкомаркеров во всех исследуемых группах показало, что уровень чувствительности 16-0-ЬРА при раке яичника (94,3%) значительно превосходит соответствующий уровень СА-125 (65,7%) Специфичность 16 0-ЬРА (87,7%) также была выше специфичности СА-125 (72,3%) При этом нужно учитывать, что маркер СА-125 ассоциирован в основном с серозной формой рака яичника, в то время как в нашем исследовании серозная аденокарцинома была обнаружена в 47 (67,1%) наблюдениях из 70

□ 16:0-LPA

i группа U группа III группа

Рис. 2А. Сравнительный анализ чувствительности маркеров ló:0-LPA и СА-125.

I групп« U группа UI группа

Рис. 2В. Сравнительный анализ специфичности маркеров 16:0-LPA и СА-125.

Чувствительность и специфичность 16:0-LPA и СА-125 в группе пограничных и доброкачественных новообразований яичника и

гинекологических заболеваний неопухолевой природы были соответственно равны 12%, 35,5% и 48%, 52,7% При сравнении чувствительности 16'0-ЬРА и СА-125 при злокачественных гинекологических новообразованиях другой локализации не было выявлено существенной разницы между показателями (40% и 48,7%) Сравнительный анализ чувствительности и специфичности маркеров 16.0-ЬРА и СА-125 представлен на рис 2А, В

Сравнение чувствительности и специфичности 16 0-ЬРА и СА-125 показало, что 16 0-ЬРА более чувствителен и специфичен чем СА-125 при раке яичника и менее специфичен при пограничных и доброкачественных новообразованиях яичника и гинекологических заболеваниях неопухолевой природы Следовательно, сочетание данных двух методов исследования, несомненно, повысит качество диагностики рака яичника

Наличие ложноположительных результатов говорит о том, что и другие факторы способны вызывать образование и высвобождение ЬРА По данным литературы при некоторых воспалительных заболеваниях, атеросклерозе, а также диабете может наблюдаться повышение содержания ЬРА в крови Следовательно, мы не можем говорить о ЬРА как о маркере специфичном только для рака яичника Однако диагностическая ценность определения 16 0-ЬРА очень высока, в виду способности анализа выявлять заболевание на ранних стадиях развития, а также при его рецидиве. Кроме того, показатели ЬРА могут быть использованы в мониторинге заболевания, а также для оценки эффективности проводимого лечения

Высокая чувствительность и специфичность масс-спектрометрии как метода определения уровня 16 0-ЬРА в плазме крови также указывают на возможность использования 16 0-ЬРА в качестве биомаркера как на ранних стадиях заболевания, так и при его рецидивах Однако данный метод является дорогостоящим и поэтому необходима разработка других более доступных, но не менее точных как масс-спектрометрия методов определения ЬРА

Количественное определение уровней ЬРА в плазме крови в сочетании с другими клиническими и морфологическими показателями имеет важное значение в первичной и дифференциальной диагностике рака яичника, позволит индивидуально подходить к выбору методов лечения этой категории пациенток, а так же оценивать прогноз болезни и выявлять ранний рецидив заболевания

Учитывая немногочисленные данные литературы о ЬРА как о потенциальном маркере рака яичника, а также результаты нашего исследования данная работа является достаточно показательной ввиду качественного подхода на всех этапах исследования В этом плане большое значение имеют методологические различия между исследованиями, включая особенности сбора и хранения биологического материала

В заключении можно сказать, что данное исследование показывает, что уровень плазменного 16 О-ЬРА действительно может представлять собой потенциальный биомаркер рака яичника, особенно на ранних стадиях развития процесса, а также при отрицательных показателях СА-125 при рецидивах заболевания

ВЫВОДЫ

1 В плазме крови больных раком яичника достоверно (р<0,01) повышается уровень фракции 16 О-ЬРА по сравнению с данным показателем в плазме крови здоровых женщин, а также больных с пограничными и доброкачественными новообразованиями яичника, гинекологическими заболеваниями неопухолевой природы и злокачественными гинекологическими новообразованиями другой локализации

2. Выявление подтипа 16.0-ЬРА в плазме крови является наиболее чувствительным показателем при раке яичника Уровень 16 О-ЬРА в плазме крови больных раком яичника был повышен (>1,0 мкмоль/л) у 9 (90%) из 10 больных с I стадией заболевания, у 14 (87,5%) из 16 - со II стадией, у всех 40 пациенток с III стадией рака яичника и у 3 (75%) из 4

больных с IV стадией болезни Чувствительность 16 О-ЬРА составила 94,3%, специфичность - 87,7%

3 Повышение уровня 16 О-ЬРА при раке яичника отмечено в тех случаях, когда СА-125 отрицателен (34,3%), в частности на ранних стадиях развития процесса (61,5%), а также при рецидивах заболевания (20%) Определение фракции 16 О-ЬРА в плазме крови может быть использовано в качестве дополнительного метода диагностики рака яичника

4 Повышение фракции 16 О-ЬРА отмечалось в 94,3% наблюдений при всех гистологических формах злокачественных эпителиальных опухолей яичника, в то время как повышение СА-125 у 65,7% больных ассоциировано в основном с серозной формой рака яичника

5 У 80% больных с пограничными серозными опухолями яичника отмечались ложно-положительные показатели СА-125, в то время как уровни ЬРА были повышены у 20% пациенток

6 У всех 10 (100%) больных с рецидивом рака яичника были повышены либо оба, либо один из маркеров, что свидетельствует о необходимости использования сочетания 16 0-ЬРА и СА-125 в диагностике рецидива рака яичника

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 Метод рекомендуется использовать в скрининговых обследованиях в сочетании с опухолевым маркером СА-125 и УЗИ для повышения качества диагностики рака яичника, особенно ранних ее стадий

2 Необходимо дальнейшее наблюдение больных с отрицательным СА-125, но с повышенным (>1 мкмоль/л) 16 0-ЬРА

3 Данный анализ может быть использован для дифференциальной диагностики рака яичника и пограничных, доброкачественных опухолей яичника. Методика позволяет выявлять злокачественные

эпителиальные опухоли яичника при изначально отрицательных показателях CA-125

Рекомендуется применять метод для выявления ранних рецидивов заболевания совместно с определением CA-125, так как у этой категории больных могут быть повышены либо один, либо оба маркера, что отражает возврат заболевания.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

Жорданиа К.И, Адамян Л В , Говорун В М, Кидралиев Р Р, Кидралиева А С. Лизофосфатидиловая кислота и рак яичника // Журналъ акушерства и женскихъ болезней. - 2006 - Том LV - Спецвыпуск -С 96

Жорданиа К И, Тупицин Н.Н, Чигринова Е В., Бокин И И, Кидралиев РР Выявление микрометастазов в костном мозге у больных раком яичников (предварительные данные) // Материалы IV съезда онкологов и радиологов СНГ, Баку - 2006 - С 221

Жорданиа К И, Тупицин Н Н, Чигринова Е В , Бокин И И., Кидралиев РР, Паниченко ИВ., Паяниди ЮГ. Выявление микрометастазов в костном мозге у больных раком яичников // Сборник «Современные технологии диагностике и лечении гинекологических заболеваний»., «Пантори» Москва - 2006. - С 302

Кидралиев Р Р, Адамян Л В , Жорданиа К И, Говорун В М, Кушлинский Н Е, Кидралиева А С, Паниченко И В Лизофосфатидиловая кислота и рак яичника // Проблемы репродукции - 2006 -Том 12 -№2 - С 71-74.

Паяниди Ю Г., Сельчук В Ю., Шелепова В М, Жорданиа К И., Асанов А Ю, Кидралиев Р.Р Использование опухолевых маркеров в

диагностике первично-множественных опухолей при раке яичников // Проблемы репродукции -2006 -Том 12 -№3 - С 69-72

6 Тамаева 3 Е , Поддубная И В , Жорданиа К.И, Паниченко И В , Захарова ТИ, Кидралиев РР Рецидивы у больных раком яичников ранних стадий // Сборник «Современные технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний», «Пантори» Москва - 2005 - С 312313

7 Kidraliyev R R, Adamyan L.V., Govorun V М , Zhordama КI, Kushlinskiy N E., Kidraheva A S Lysophosphatidic acid and ovarian cancer (Лизофосфатидиловая кислота и рак яичника) // International Journal of Gynecological Cancer.-2005 - Vol 15.-Suppl 2 -P 137

Заказ №527 Объем 1 п л Тираж 100 экз.

Отпечатано в ООО «Петроруш». г. Москва, ул Палиха-2а, тел 250-92-06 www postator.ru

ЛадИдчы^носУИ* «(.«V

Среди Bt-чгл пмекололгоеских ианчесткнвнх номобрюиилП уровень смертности при раке яичника остается самим высокий Только » 2003 году в США было Хфсгнстрнро*ано 14300 детальных исходов при данной патологии. Более '«елг у 2/3 больных раком яичника при первичной диагностике обнаруживается днссеинннрованный процесс 5-лстняя МИППОСМЮСТЬ срои ЖСИЫЦШ С ]|№ЭД1И1И«рОИ9НИай фтур^юй lifayitfhailMi составляет юбпк J31* Такая пеутсЕшггальная статистика частично связан* с иеюыотмюстыо диапюстромгсь заболсмиме па I стадии, когда 5-летняя выживаемость может достигать Wf. Методы ранней диагностики необходимы как для улучшения иропюж та* и дм полишеакя уровня выживаемости при раке янчника

Рак яичника составляет 4-6** среди шацелкпип опухолей у женшнн » запишет седьмое место по частоте. По данным Международного ЯГеитСТИ ню изучению рака. ежегодно в мире регистрируется более 165000 новы* случаев рака яичника к более 100000 женшнн умираю г от иокачестасниых оиуъолей янчника. В России ежегодно рак яичника ныяилястся бол« чем у 11000 женшнн (10.2 на 100(Х)0). занимав седьмое место а структуре общей онкологической заболеваемости л третье среди гинекологических опухолей (после рака шейки it тела матки), За последние 10 лет л стране отечен иметный прирост ззболсышм па K.-VS IU долю рака яичника l-lt стадий приходится J2-361*- вновь выявленных бмышх. Большую член, наблюдений составляют расяростршкипые формы. У дрыгает и выживаемость больных данной патологией

Сложность рака яичника заключается и особенностях «моиатогенеза итого тэбодсадння. в уникальности самой природы яичника и его роли и здонедсятелыюсгн женского ортинзма. Многокомпонентное строение гонт сочетание структур самых резных фумешюмаяышх направлений обусловливает широчайший спспр f (гстологическнх форм новообразошганГ« злого органа, что приводит к выряженным различиям и особенностям течения заболеваний, (.'крытое появление и бис tpoc прогрессиродомнс опухолевого процесса является сше одним фактором ниткой выживаемости больных ной группы

Несмотря ш достигнутые уснечн и лечении рака яичника п настоящее вреыя остаемся открытии вопрос о ранней его диагностике н. » частности, мало изучены мангкулярно-биологичесгак н биохимические маркеры, характеризующие "биологическое поведение» опухоли, а стадо быть, клиническое течение, эффективность проводимой терапии н прогноз адболеваии*. Кроме нио, до ей* нор практически НЯШЯМО прогнозировать вероятность рецидива заболевания. Вместе с тем. прогресс н понимании биологии piKj яичника позволил идентифицировать многочисленные биологически активные вещества участвующие и процессе развития злокачесгвенилЛ опухоли н непосредственно яилякнцнеея кронуктом утоп) пронесся. Ол1гимн irt ярких и многообещающих преде шмпилс» важных биологических веществ при раке янчинкл интимен лнюфйсфоанпилм <LPJ.) И. и особенности, лизоф«е<||атидиловля кислота 4LPA).

Потсншилыим роли LPA я канцерогене» у человека впервые была предположена при обнаружении повышенных уровнен LPA в асшгтнчсской жизкгчетм у больных раком яичника R культуре клеток ранд яичники LP А вы |ымет многочисленные изменения, включая стимуляцию пролиферации опухолевых клеток. повышение пыткнвае.мости. лекарственной резистенпюсти и нивазияностн этих клеток Однако конкретная рощ. LPA в канцерогенезе. и особенности т ч™,остается мало пои* той

LPA - простой биоактивный .ш'кфхфодинид, о&йдакнний чиоючисленнымн свойствами и функциями о различных типах клеток. Эффекты LPA рсад1П}тотся через связывание со спешидышми аплггамн ждотелкального дифферсн1Щровоч1и>го гена <RDG( /Данные агенты относится к O-IpOTMH парным рецепторам (tiPCRs), Обнаружено, 'tin уровни LPA постоянно повышены в плазме кропи ii ясшпическоА жидкости болыо» раком яичника, и и малом числе наблюдений при ярутмх ►пнтедихн-иы* «пухоля.*, эи исключением рака шейки маткм н ракд зшннктрш. ЗлОПЧвСТМИнЫС KJKTMI яичиИКа IKtlMCSHIlO продуцируют LP А И ЛСМОПСТрИруЮТ отличные ОТ КЛСТОК НОрМаЛЫЮГО эпителия ответные реакции ни воздействие nolo лнгифоефоднпида. У|>ч|»ин рецепторов LPA постоянно повышены it nsdwcnciniiK мителкаяьнмя штш личинка благодаря аберрантному ответу ракопых клеток на возлейслше LPA, Более 60% известных препаратов воздействуют на GPCRs, делая LPA рецепторы привлекательными мнигеннмн для молекулярной терапии Дейстшгтелию, используя Стру 1СТ>Р1 Ю-функцпоналШые взаичоотношенв* LPA в снениально моделировании* системах, били идентифицированы как селективные GPCRi Л1ГПНОНИСТЫ. так к агоннсты отдельных пкдвв pwntfw LPA

LPA повышает пролиферацию it лиоесминппню jлокачеет венных клеток яичника, а также их резистентность к препаратам платины. LPA уисличннасч продукцию фактора роста эндотелия сое у дои (VRCiF) и активатора плазмииотенл урокннатот типа (иРЛ). а также уровень самой LPA я июкягестюмых клетках мчпнка. Можно предположить, что LPA имеет определенное чюченме в патогенен- рака яичника

Недостаточно изучен ли юфос фатншл X ол ни (LPC) являющийся предпкет котиком 1-РА. который так же повышает пролиферацию меток и включает лругис многочисленные функции через уникальные сигнальные иутм

В настоящее нремя как у нас в стране, тик н за рубежом еще недостаточно клилзисо-лабороторинх исслелоинтЛ. определяющих конкретные критерии ранней диагностики перинного рака янчяпа н реиндива заболевания. профессии злокачественной опухоли и «ффекпшюсти приводи ми[ о лечения к'ол i и kctbc н нос определение у[кшион LPA в плазме кропи, киптнчвонй ЖИДКОСТИ., или тканях. («рвнчной ооухолп я сочетании с другими клиническими и морфологическими ноитеши может имен, важное значение л диагностике и дифференциальной диагностике рака яичника, позволит индивидуально подходом ь к выбору методой лечения этой категории пациенток, а гак же оценивал. прогноз болезни и иыярлять ранний реши»» иболеванмя, Цель роботы

Повышение эффективности диагностики, лечения н мониторинга больных ракОМ liMmtt с помошыо определенна лнэофосфвтадняошой кислоты а плазме к роли до и rioc-»c операции и при рецидивах заболевания, jodffvv ысии^>о*амия

1. Провести (ритпепвнй анализ частого выявления н уровисй LPA в плазме крови больных злокачественными, пограничными и доброкачественными новообразованиям!! ннчникл, гинекологическими яболсвашиыи нданухолевой природы, больных злокачественными пйкк алогическими номмбраэопнпямн другой локшмпянни. а также практически здоровых жеишии

2. Проюиимрмт ШМКП» показателей IJ'A в плазме крови у больных токачеспиниымй. пограничными и воброхюпкшшщ новообразованиями яичника с учетом основных клинических и морфологических характеристик заболевания (возраст, рофвдукпипм функция, стадии заболевания. степени днфференннровки опухали}.

3. Исследовать уровни [.РА у больных раком яичника в раннем ноелсоиераиитшом периоде

Изучим» уровни LP А в идатме крови больных с ранними рениднммн опухоли

5, Определить наиболее информативные фракции LPA п диагностике рака ничника в сравненин е опухоледссоцинрованным маркером СА-125

Начинал мишнл

Впервые в Россия проведены М1юш4тю1шпнпе нклсатишм уровней лнтофосфатидиЛовоИ кислоты в плазме крови первичных больных раком яичника. послеоперационных больны* и при его рсниднввй с иедью выяснения ее рп;ги а диагностике заболевания. Меюд определения уровней нового опухиняссоиинромииого маркера I6:0-LPA позволил повысить эффективность диагностики хтогачественных опухолей яичника. Пракшическвя мнячячость

Настоящая работа представляет практический интерес дпя определения роли LPA № нише кропи для ранней дни гностики рака яичника и доклинического выявления рецидива заболевания. Количественное определение уровней фракций LPA и плазме кропи в сочетании с другими клипни»-лабораторными и морфологическими показателями имеет важное тачепне при первичной и дифференциальной диагностике рака яичника, может понолкп индивидуально подходить к выбору методов лечения jtofi категории пациенток и осуществлять мониторинг течения заболевания. Оспяные ном/женим вынтн-чче на шит ту

1 Уровень LPA в п догме крови больных раком яичника достоверно шик содержат™ U'A и плюхе крови практически здоровых женщин. Уровень фракции 16.0-LP А у больных раком яичника достоверно выше .тайного показателя как у практически здоровых женщин, так и у больных е пограничными и доброкачественными новообразованиями яичники, гинекологически ни «аболеваниями неопухолевой природы и мокя чсствс н н мм и гинекологическими номобрязованияыв другой локализации.

2 Me го л определения уровне!) новою опухолеассоиипройанного маркера I&0-LPA у больных раком янчннка в сочетании е пмашкикш СА-i 23 » сыворотке крови и лонными У311 позволяет повысить эффективность диагностических скринннювых программ

3, Комплексное обследование с использованием метода определении 1-РА > плазме крови способствует улучшению дифференциального диашога но граничных и гяокачествеииыл шпемиянш оаухоисЙ псчикп. Инейреиии раулынито* в практику

Результаты работы были внедрены и практику отделения гинекологии ГУ РОНЦ ни, Н.Н. Бдомма РАМН, п также в учебный курс кафедры репродуктивной медицины и \npypi ни ФПДО ГОУ ВПО М!ЖУ Pociapaaa Апробация диссертации

Апробация состоялась на совместной научно-практической конференции кафедр репродуктивной медицины и хируртн ФПДО МГМСУ и акункретва и гинекологии лечебного факультета МГМСУ. а также сот рудников 01 деления оперли иной гинекологии Шумною центра акутиеретва. гинекологии н перинпологмн РАМН и отделения гииеколопш РОНЦ им. Н.Н Бдохииа РАМН. Пуйянкяцни

По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ, в том числе 3 работы в журналах, ровйацмишш ВАК РФ Структура Аисегртации

Работа изложена на 111 страницах. Состоит из введения, обзора литера! уры. описания материалов и методов исследования, клинической характеристики бальных. результатов собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы Диссертация иллюстрирована 25 таблицами, 7 рисунками.

1 в плазме крови больных раком яичника достоверно (р<0 0|) повышается уровень фракции 16 О LPA по сравнению с данным показателем в плазме кроБИ здоровых женщин а также больных с пограничными и доброкачественными новообразованиями яичника гинекологическими заболеваниями неопухолевой природы и злокачественными гинекологическими новообразованиями другой локализации 2 Выявление подтипа 16 О LPA в плазме крови является наиболее чувитвительным показателем при раке яичника Уровень 16 0LPA в плазме крови больных раком яичника был повышен (>1 О мкмоль/л) у 9 (90%) из 10 больных с I стадией заболевания у 14 (87 5%) из 16 - со II стадией у всех 40 пациенток с III стадией рака яичника и у 3 (75%) из 4 больных с IV стадией болезни Чувствительность 16 О LPA составила 94 V/b специфичность 87 7% 1 Повышение уровня 16 0 LPA при раке яичника отмечено в тех с ly ;тях когла СА 125 отрицателен (34 3%) в частности на ранних стадиях развития процесса (61 5%) а также при рецидивах заболевания (20%) Определение фракции 16 0LPA в плазме крови может быть испо1ьзован( в качестве доги тнительного метода диагностики рака яичника 4 Повышение фракции 16 О LPA отмечалось в 94 Ч% наблюдении при всех гистологических формах злокачественных эпителиальных опухолей яичника в то время как повышение С А 125 у 65 7% больных ассоциировано в основном с серозной формой рака яичника 5 У 80% больных с пограничными серозными опухолями яи 1ника отмечались ложно положительные показатели СА 125 в то время как уровни LPA бьЕли повышень! у 20% пациенток 6 у всех Ю (100%) больных с рецидивом рака яичника были повышены либо оба либо один из маркеров, что свидетельствует о необходимости использования сочетания I6 0-LPA и СА-125 в диагностике рецидива рака яичника ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 1 Метод рекомендуется использовать в скрининговых обследованиях в сочетании с опухолевым маркером СА 125 и УЗИ для повышения качества диагностики рака яичника особенно ранних ее стадии 2 Необходимо дальнейшее наблюдение больных с отрицательным СА 125 но с повышенным (>1 мкмоль/л) 16 О LPA 3 Данный анализ может быть использован д я дифференциальной диагностики рака яичника и пофаничных доброкачественных опухолей яичника Методика позволяет выявлять злокачественные эпителиальные опухоли яичника при изначально отрицательных показателях СА 125 4 Рекомендуется применять метод для выявления ранних рецидивов заболевания совместно с определением СА 125 так как у этой категории больных могут быть повышены либо один либо оба маркера что отражает возврат забо евания