Клиническое значение изменения активности ангиотензинпревращающего фермента у больных хроническими обструктивными болезнями легких

Устинов, Александр Анатольевич

Диссертации по медицине → Внутренние болезни

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Клиническое значение изменения активности ангиотензинпревращающего фермента у больных хроническими обструктивными болезнями легких

ДИССЕРТАЦИЯ

Клиническое значение изменения активности ангиотензинпревращающего фермента у больных хроническими обструктивными болезнями легких - диссертация, тема по медицине

АВТОРЕФЕРАТ

Клиническое значение изменения активности ангиотензинпревращающего фермента у больных хроническими обструктивными болезнями легких - тема автореферата по медицине

Устинов, Александр Анатольевич Тула 2005 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.05

Автореферат диссертации по медицине на тему Клиническое значение изменения активности ангиотензинпревращающего фермента у больных хроническими обструктивными болезнями легких

На правах рукописи

УСТИНОВ

Александр Анатольевич

КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ИЗМЕНЕНИЯ АКТИВНОСТИ АНГИОТЕНЗИНПРЕВРАЩАЮЩЕГО ФЕРМЕНТА У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМИ ОБСТРУКТИВНЫМИ БОЛЕЗНЯМИ ЛЕГКИХ

14.00.05. - Внутренние болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Тула-2005

Работа выполнена на кафедре терапии ФППО Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор

Фёдорова Татьяна Алексеевна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

Бурцев Владимир Иванович Венёвцева Юлия Львовна

Ведущая организация:

Российская медицинская академия последипломного образования МЗ РФ

Защита состоится 24 февраля 2005 г. в <_> часов на заседании

Диссертационного совета К 212.271.01. при Тульском государственном университете по адресу: г. Тула, ул. Болдина, д. 128.

С диссертацией можно ознакомиться в Научной библиотеке Тульского государственного университета по адресу: 300600, г. Тула, пр-т Ленина, д. 92.

Автореферат разослан

2005 г.

Учёный секретарь диссертационного совета, кандидат медицинских наук

О.Н. Борисова

ОБШАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.

Актуальность проблемы Хронические обструктивные болезни лепсих (ХОБЛ) являются одной из важнейших проблем современной клинической медицины. Это обусловлено их значительной распространенностью, высокими показателями смертности и инвалидизации больных в трудоспособном возрасте (Антонов Н.С., 1998; Чучалин А.Г., 1998).

В настоящее время достигнуты очевидные успехи, как в понимании патогенеза воспалительных изменений в дыхательных путях, так и в лечении ХОБЛ. Однако, доля хронических обструктивных болезней в общей структуре заболеваемости неуклонно увеличивается (Spector S.L., 1997).

Повторные обострения заболевания приводят к нарастанию дыхательной недостаточности, лёгочной гипертензии, изменению морфофункциональных характеристик миокарда с развитием хронического легочного сердца (ХЛС). Именно ХЛС с развитием сердечной недостаточности является одной из основных причин инвалидизации и смертности больных ХОБЛ (Заволовская Л.И., 1996;Higenbottam T., 1993).

Ведущим фактором, вызывающим изменения со стороны сердца при ХОБЛ, до последнего времени считали легочную гипертензию. Однако накопленные данные свидетельствуют о том, что у значительной части больных нарушения функции миокарда и даже его недостаточность возникают при относительно невысокой легочной гипертензии. Исследования последних лет свидетельствуют о ранних изменениях левых отделов сердца в процессе формирования ХЛС. (Александров А.Л., 1992; Фёдорова Т.А., 2001; Черейская Н.К., 1992).

Немногочисленные работы экспериментального и клинического характера указывают на важную роль ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) в патогенезе сердечно-сосудистых изменений при хронической дыхательной недостаточности. Ангиотензинпревращающий фермент (АПФ), влияющий на формирование ангиотензина 2 , является ключевым звеном РААС и оказывает, как известно, многофакторное негативное влияние.

Исследования последнего десятилетия, посвященные изучению активности АПФ при патологии лёгких, показали, что при одних заболеваниях (саркоидоз, фиброзирующий альвеолит, пневмония) уровень и активность фермента оказались повышенными, при других - (туберкулёз, муковисцедоз) -минимальными (Brice E.A., 1995, Hiwada К. 1987). Было установлено, что АПФ может рассматриваться и как медиатор воспаления (Schrier D.J., 1982). В патологических условиях возможно продуцирование фермента альвеолярными макрофагами, гранулоцитами и другими клетками (Takada Y. et al., 1984). Данные об изменении уровня АПФ при ХОБЛ немногочисленны и противоречивы (Munoz J., 1994, Millar T.A., 1995). Не изучено изменение активности тканевого фермента в лёгких. Несмотря на то, что в ряде исследований иАПФ и блокаторы ангиотензиновых рецепторов с успехом применялись в комплексной терапии больных ХОБЛ, аргументированных оснований для подобного лечения не приводится (Франгулян P.P., 2000; Millar Т.А., 1994).

Изучение активности АПФ у больных с различной тяжестью течения ХОБЛ представляется важным как для уточнения роли его изменений в клиническом течении заболевания, выраженности воспалительного процесса, формировании легочной гипертензии и морфофункциональных изменений миокарда, так и для разработки патогенетической корригирующей терапии.

Цель исследования: изучить активность ангиотензинпревращающего фермента в различных биологических средах (сыворотка крови, индуцированная мокрота, легочная ткань) у больных ХОБЛ и оценить клиническое значение её изменений.

Задачи исследования:

1. Изучить активность АПФ в различных биологических средах (сыворотка крови, индуцированная мокрота, легочная ткань) у больных ХОБЛ.

2. Оценить активность АПФ в сыворотке крови и индуцированной мокроте в стадии обострения и ремиссии ХОБЛ.

3. Определить связь активности АПФ в сыворотке крови и индуцированной мокроте с выраженностью воспаления, степенью бронхиальной обструкции у больных ХОБЛ.

4. Изучить связь активности АПФ в сыворотке крови и индуцированной мокроте с СрДЛА и морфофункциональными изменениями миокарда у больных ХОБЛ.

5. Оценить эффективность иАПФ-периндоприла в комплексной терапии обострения ХОБЛ.

Научная новизна: Впервые изучена активность АПФ в различных биологических средах (сыворотка крови, индуцированная мокрота, ткань легкого) у больных ХОБЛ.

Выявлено совпадение уровней активности АПФ в лёгочной ткани и индуцированной мокроте, что позволяет использовать исследование последней для оценки активности локального (тканевого) фермента в клинической практике.

Показана высокая информативность динамического определения уровня АПФ индуцированной мокроты в комплексной оценке тяжели течения заболевания. Установлено, что обострение ХОБЛ сопровождается закономерным повышением активности АПФ в индуцированной мокроте.

Выявлена прямая корреляционная связь активности локального (тканевого) АПФ с выраженностью воспаления и степенью бронхиальной обструкции.

Показано, что у больных с длительным течением ХОБЛ, повторными обострениями установлена важная роль увеличения активности АПФ в формировании легочной гипертензии и ремоделировании миокарда.

Показано, что снижение активности АПФ индуцированной мокроты, является дополнительным критерием эффективности проводимой терапии.

Дано патогенетическое обоснование применения иАПФ в комплексной терапии ХОБЛ.

Практическая значимость работы: Показано, что метод определения активности АПФ в индуцированной мокроте у больных ХОБЛ является информативным и доступным в клинической практике.

Динамическое изучение активности АПФ ИМ может быть использовано в комплексной оценке выраженности обострения ХОБЛ и эффективности проводимой терапии.

Установленная связь активности АПФ ИМ с тяжестью течения заболевания, выраженностью воспаления, изменениями морфофункциональных показателей миокарда, обосновывает целесообразность применения препаратов, снижающих активность АПФ.

Внедрение в практику: Методика динамического определения активности АПФ в индуцированной мокроте у больных ХОБЛ с целью комплексной оценки тяжести течения заболевания, выраженности обострения внедрена и используется в лечении больных пульмонологического отделения ГКБ им. СП. Боткина; используется в материалах лекций для врачей г. Москвы, проводимых на кафедре терапии ФППО ММА им. И.М. Сеченова.

Публикации: По теме диссертации опубликовано 7 работ, из них 3 статьи в журналах рекомендованных ВАК.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены и обсуждены на 10-м Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (ноябрь, 2000, Москва), на II Российской конференции молодых ученых России с международным участием «Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины» (апрель, 2001, Москва). Апробация диссертационной работы прошла на научной конференции сотрудников кафедры терапии ФППО ММА им. И.М.Сеченова 26.02.2003 г. (протокол № 7).

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 96 страницах машинописного текста и состоит из введения, 3 глав, заключения, выводов и практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 11 таблицами и 14 рисунками. Литературный указатель включает 133 источника, из них 83 -зарубежных.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. На основании результатов комплексного исследования с использованием клинико-лабораторных, инструментальных методов установлена высокая информативность динамического определения активности АПФ индуцированной мокроты в оценке выраженности обострения ХОБЛ и эффективности проводимой терапии.

2. АПФ индуцированной мокроты отражает активность тканевого (лёгочного) фермента. Установлена прямая связь активности АПФ ИМ у больных ХОБЛ с активностью воспаления, степенью бронхиальной обструкции.

3. Увеличение активности АПФ при обострении заболевания играет роль в формировании легочной гипертензии и ремоделировании миокарда у больных ХОБЛ.

4. Результаты исследования обосновывают целесообразность использования средств, снижающих активность АПФ, в комплексной терапии больных с обострением ХОБЛ (2 и 3 ст.).

ОБЪЕКТЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

1. Объекты исследования: Обследовано 98 больных ХОБЛ, поступивших в пульмонологическое отделение ГКБ им. СП. Боткина за период с 1999 по 2001 год по поводу обострения основного заболевания. У всех больных был диагностирован хронический обструктивный бронхит (ХОБ). Согласно Федеральной программе (1999) у большинства пациентов 80 (81,6%) диагностирована средняя степень тяжести ХОБЛ, у 18 (18,4%) - тяжелая степень. У 69 больных (70,4%) ХОБ сочетался с инфекционно-зависимой бронхиальной астмой (БА) среднетяжелого и тяжелого течения. У 19 больных при поступлении выявлялась артериальная гипертензия, которая совпадала с нарастанием обструкции и тяжестью обострения ХОБЛ, из них 11 больных уже имели в анамнезе гипертоническую болезнь 2 стадии.

Среди обследованных было 50 (51,5 %) мужчин и 48 (48,5 %) женщин в возрасте от 23 до 67 лет (в среднем - 55,8+8,6 лет). У подавляющего большинства больных (67,3%) длительность ХОБЛ превышала 10 лет (в среднем - 13,4±5,7 лет). Контрольную группу составили 19 здоровых добровольцев (9 мужчин и 10 женщин), не имеющих анамнестических и клинических данных заболевания бронхолегочной системы, в возрасте от 21 до 61 года (в среднем - 49,4 ±8,3 года).

2. Методы исследования: Все больные с обострением ХОБЛ получали комплексную терапию, включавшую селективные р-агонисты, м-холинолитики, ингаляционные и/или таблетированные глюкокортикостероиды, производные ксантинового ряда, муколитики, антибиотики (по показаниям). 24 пациентам помимо средств базисной терапии, назначали иАПФ-периндоприл в суточной дозе 4 мг однократно в течении 3 недель.

Всем больным при поступлении в стационар и в динамике через 3 недели лечения при достижении клинической ремиссии заболевания (уменьшение или исчезновение одышки и кашля, уменьшение количества мокроты, увеличение толерантности к физической нагрузке, уменьшение или исчезновение хрипов в легких, уменьшение обструкции по данным ФВД) проводилось подробное клиническое, лабораторно-инструментальное обследование, включавшее в себя: клинический и биохимический анализы крови, общий анализ мокроты, рентгенографию грудной клетки, электрокардиографию. Специальная программа включала: исследование показателей функции внешнего дыхания (ФВД), допплерэхокардиографию (ЭХОКГ), определение активности АПФ в различных биологических средах, изучение количества С-реактивного белка (СРБ), фибробронхоскопию (по показаниям).

Определение активности АПФ и количества С-реактивного белка проводилось на кафедре клинической лабораторной диагностики РМАПО (к.м.н., доцент Ройтман А.П., к.м.н. Альтшулер Б.Ю.). Активность АПФ в сыворотке крови, индуцированной мокроте, супернатантах ткани легких, бронхоальвеолярном содержимом определяли спектрофотометрическим

методом по кинетике гидролиза синтетического хромогенного субстрата -фурилакроил-фенилаланил-глицилглицина (ФАПГГ) производства фирмы "Sigma" (США). Субстрат растворяли в буферном растворе, содержащем 200 мл дистиллированной воды, 1,525 г трис(гидроксиметил)-аминометана, 4,4 г NaCI, 25 мг азида натрия и 0,5 мл HCI. Раствор ФАПГГ сохранял стабильность при температуре от +4 до +8°С более 2-х месяцев. Для изучения ферментативной реакции и оптических характеристик растворов использовались биохимические дискретные автоанализаторы карусельного типа COBAS MTRA PLUS и COBAS MTRA Е (длина оптического пути 0,6 см; ширина спектральной полосы пропускания 20±2 нм; точность установки максимума эффективной полосы пропускания спектральной полосы ±3 нм) производства фирмы Hoffman La Roche (Швейцария). Количественное определение СРБ, являющегося специфическим маркёром воспалительной реакции, проводилось методом латекс агглютинации с применением карт-слайдов для тестирования образцов и набором реактивов фирмы DAC -SpectoMed S.R.L..

Для получения ИМ применялся метод Pin I. в модификации Popov Т. А. и др. (1995), с использованием небулайзера фирмы PARY (Франция). Суть метода состоит в последовательной ингаляции сеансами по 7-10 минут через небулайзер 3%,4%,5% раствора хлорида натрия, во время и после которой пациент пытается откашлять мокроту. В целях стандартизации расчёт активности АПФ ИМ производился на единицу массы общего белка.

Для определения активности АПФ в легочной ткани был исследован операционный материал 9 больных, оперированных в связи с развившимся спонтанным пневмотораксом на фоне выраженной эмфиземы и по поводу вторичных бронхоэктазов. Возраст больных составил от 24 до 53 лет (в среднем 37,1+7,5 лет). Средняя продолжительность заболевания 10,7±8,3 года.

Исследование ФВД проводили в отделении функциональной диагностики ГКБ им. СП. Боткина с использованием спирометра «Pneumoscreen-2» фирмы "Erich Jaeger" (Германия). Определяли объемные и скоростные показатели:

жизненная ёмкость лёгких (ЖЕЛ), форсированная жизненная ёмкость лёгких (ФЖЕЛ), объём форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ 1), проба Тиффно (ОФВ 1/ФЖЕЛ). Показатели оценивались в процентном отношении от должных величин.

Эхокардиографическое исследование проводилось под руководством доцента кафедры терапии РМАПО, к.м.н. Рыбаковой М.К. на ультразвуковом приборе Аи-5 (Евас^е Вюше&са, Италия). Оценивались следующие параметры: конечно-систолический объём (КСО) и конечно-диастолический объём (КДО) левого и правого желудочков, фракции выброса левого и правого желудочков (ФВ), среднее давление в легочной артерии, толщину передней стенки правого желудочка и толщину задней стенки левого желудочка. Диастолическая функция желудочков сердца оценивалась по соотношению скоростей раннего и позднего диастолического наполнения желудочков (Уе^а), времени замедления раннего диастолического наполнения (ЬТе) и времени изоволюметрического расслабления желудочка (ГУЯТ).

3. Статистическая обработка: Статистическую обработку полученных результатов проводили с помощью компьютерной программы «8ТАТ18Т1СА 5», используя стандартные методы вариационной статистики. Для каждого изучаемого показателя рассчитывали его среднее значение, величину среднеквадратичного отклонения. Степень достоверности между сравниваемыми показателями определяли по критерию достоверности Стьюдента. Для групп с ненормальным распределением генеральной совокупности использовался критерий Манне-Уитни. Коэффициенты корреляции и различия в сравниваемых группах считались достоверными при р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

1. Активность АПФ в различных биологических средах (сыворотка крови, индуцированная мокрота, ткань легкого) у больных ХОБЛ.

1.1. В стадии обострения и ремиссии. У больных ХОБЛ в стадии обострения активность ангиотензинпревращающего фермента в сыворотке крови в среднем составила - 0,45±0,12 мкмоль/мин/г. и существенно не отличалась от показателей здоровых (0,51±0,15 мкмоль/мин/г). О том, что обострение заболевания сопровождается повышением активности АПФ в сыворотке крови, свидетельствовало снижение показателя в стадии клинической ремиссии. Активность АПФ в сыворотке крови больных ХОБЛ в этот период в среднем составила - 0,37±0,14 мкмоль/мин/г (табл.1). Однако статистически достоверного различия показателей здоровых добровольцев и больных в стадии обострения и ремиссии ХОБЛ установлено не было.

Результаты исследований последних лет показали, что по многим показателям состав индуцированной мокроты соответствует составу жидкости, полученной при бронхоальвеолярном лаваже. Учитывая этот факт, а также то, что развитие многих патологических процессов связано с повышением активности компонентов локальных (тканевых) РААС мы исследовали активность АПФ больных ХОБЛ в индуцированной мокроте. Показатели активности АПФ ИМ больных в стадии обострения ХОБЛ оказались практически идентичными таковым, полученными ранее при исследовании бронхоальвеолярного содержимого (БАС) (соответственно - 6,23+4,47 мкмоль/мин/г и 6,49±6,78 мкмоль/мин/г) (Алышулер Б.Ю., 2000 г.) (рис.1).

Было установлено, что активность АПФ ИМ больных в стадии обострения ХОБЛ значительно превышала показатели в сыворотке крови и составила в среднем 6,19±3,15 мкмоль/мин/г. Следует отметить, что у нескольких больных (9 человек) показатели достигали 10-12 мкмоль/мин/г. О том, что обострение заболевания сопровождается нарастанием активности АПФ ИМ, свидетельствовало достоверное (в среднем на 53%) снижение этого показателя

в стадии ремиссии (с 6,19±3,15 мкмоль/мин/г до 3,14±2.2 мкмоль/мин/г) (табл.1).

Таблица 1.

Активность АПФ у больных ХОБЛ.

Показатели Среда Стадия заболевания

Обострение Ремиссия

АПФ (мкмоль/мин/г) Кровь 0,45±0,12 0,37+0,14

Индуцированная мокрота 6,19+3,15 3,14+2,2 *

Различия между показателями достоверное *- р<0,05 Чтобы выяснить, отражают ли показатели активности АПФ в индуцированной мокроте локальные (тканевые) изменения РААС, мы исследовали активность АПФ в супернатантах гомогенизатов легочной ткани оперированных больных. Активность АПФ в легочной ткани составила в среднем 8,42±4,4 мкмоль/мин/г и была сопоставима с показателями активностью АПФ ИМ и БАС (рис.1). В дальнейшем это позволило нам при изучении АПФ индуцированной мокроты в определённой мере судить об изменениях тканевого фермента.

□ кровь здоровых ■ кровь больных В БАС НИМ ■ ткань легкого

Рис. 1 Активность АПФ у больных ХОБЛ в различных биологических средах. 1.2. АПФ, клинико-лабораторные и функциональные показатели. При

анализе полученных результатов, корреляционных связей между активностью

АПФ сыворотки крови больных с обострением и ремиссией ХОБЛ и возрастом пациентов, стажем курения, выраженностью воспаления, уровнем артериального давления, показателями ФВД установлено не было.

Корреляционный анализ аналогичных показателей с активностью АПФ индуцированной мокроты выявил ряд статистически значимых зависимостей. У больных с обострением ХОБЛ была установлена прямая корреляционная связь активности АПФ ИМ с показателями количества С-реактивного белка, являющегося маркером выраженности воспалительного процесса. Коэффициент корреляции составил г=0,65, р<О,ОЗ (рис. 2.).

мкмоль/мин/г

Рис 2. Связь активности АПФ ИМ с количеством С-реактивного белка у больных ХОБЛ.

Также были выявлены корреляционные связи активности АПФ ИМ больных ХОБЛ с показателями функции внешнего дыхания, характгризующими бронхиальную обструкцию. Более выраженным нарушениям бронхиальной проходимости у больных в пределах одной группы тяжести заболевания соответствовали более высокие значения активности АПФ, и, наоборот, по мере уменьшения бронхиальной обструкции активность АПФ ИМ снижалась. Коэффициенты корреляции составили соответственно: с ОФВ1 - г= -0,7, р<0,05; с индексом Тиффно - г= -0,6, р<0,01 при обострении; в стадии

ремиссии ХОБЛ эти коэффициенты составили: с ОФВ1- г= -0,6, р<0,05, с индексом Тиффно - г= -0,4, р<0,03.

1.3. АПФ и морфофункциональные показатели сердца. При ЭХОКГ, выполненной на 2-3 сутки поступления в стационар, гипертрофия правого желудочка была у 73 (74,4%) больных ХОБЛ, у 22 (22,4%) человек она сочеталась с гипертрофией межжелудочковой перегородки, и у 15 (15,3%) человек с гипертрофией задней стенки левого желудочка. Нарушение систолической функции правого и левого желудочков сердца обнаружено соответственно в 33 и 30%% случаев. Изолированное нарушение диастолической функции левого желудочка найдено у 19 (19,4%) больных, в сочетании с нарушением диастолической функции правого желудочка у 68 (69,4%) человек.

Корреляционный анализ выявил ряд статистически значимых связей морфофункциональных показателей сердца с активностью АПФ у больных ХОБЛ.

Установлена прямая корреляционная связь СрДЛА больных в стадии обострения ХОБЛ с активностью АПФ сыворотки крови. Коэффициент корреляции составил г=0,55, р<0,04. Также была установлена прямая корреляционная связь толщины стенок правого и левого желудочков сердца с активностью АПФ ИМ (рис. 3). Коэффициенты корреляции составили, соответственно, г=0,7, р<0,02 и г=0,7, р<0,03.

мкмоль/мин/г

Рис. 3. Связь активности АПФ ИМ с толщиной задней стенки левого и передней стенки правого желудочков сердца.

Показатели диастолической функции желудочков сердца также оказались связаны с активностью АПФ ИМ. Снижению диастолической функции соответствовали более высокие уровни фермента. Отмечена достоверная сильная прямая связь между активностью АПФ индуцированной мокроты и временем изоволюметрического расслабления правого желудочка (IVRT), а также временем замедления раннего диастолического наполнения левого желудочка (DTE), коэффициенты корреляции составили, соответственно, r=0,7, р<0,01 и г=0,8,р<0,01.

Между активностью АПФ индуцированной мокроты и нарушением соотношения скоростей кровотока в период раннего и позднего диастолического наполнения желудочков (Ve/Va) сердца зарегистрирована сильная обратная связь. Коэффициенты корреляции составили r= -0,6, р<0,01 для правого желудочка и r= -0,7, р<0,03 - для левого желудочка.

1.4. Динамика АПФ, клинико-лабораторных данных и морфо-функциональных показателей сердца на фоне базисной терапии. При достижении клинической ремиссии ХОБЛ, на фоне базисной терапии, перед выпиской из стационара динамика активности АПФ в сыворотке крови больных была минимальной. Каких либо значимых связей с изменением клинико-лабораторных данных и морфофункциональных показателей сердца установлено не было.

Сопоставление показателей динамики активности АПФ ИМ, клинико-лабораторных данных и морфофункциональных показателей сердца выявил ряд статистически значимых зависимостей. Был проведен анализ изменения активности фермента в индуцированной мокроте в двух подгруппах больных, разделённых соответственно выраженности клинико-лабораторного улучшения в процессе лечения (уменьшение кашля, количества мокроты, хрипов в лёгких, одышки, количества С-реактивного белка, увеличения ОФВ1). В 1-ю группу вошли 10 человек с четким клиническим улучшением. Во 2-ю - 9 больных с минимальной клинической динамикой. У пациентов 1-й группы после 3-х недель лечения активность АПФ ИМ снизилась в среднем с 6,83± 1,95 до

3,21+1,75 мкмоль/мин/г, а количество С-реактивного белка уменьшилось с 16,7+3,92 ДО 12,24+2,48 мкг/мл. У пациентов 2-й группы после 3-х недель терапии активность АПФ ИМ снизилась в среднем с 6,54+2,15 до 4,91+1,92 мкмоль/мин/г, а количество С-реактивного белка - с 15,9+3,15 до 14,12+2,12 мкг/мл. Следует отметить, что у 2-х больных с минимальной динамикой клинических симптомов болезни отмечено даже увеличение показателей активности АПФ ИМ и сохранение или возрастание количества С-реактивного белка в сыворотке крови. Таким образом, клиническому улучшению с отчётливым снижением количества С-реактивного белка в сыворотке крови соответствовала более выраженная динамика активности АПФ ИМ.

Выявлены обратные корреляционные связи между изменением активности АПФ ИМ и изменением показателей функции внешнего дыхания. Коэффициенты корреляции составили, соответственно, с динамикой ОФВ1 - г= -0,6, р<0,04; с динамикой индекса Тиффно - г= -0,6, р<0,01.

Достоверных связей изменения активности АПФ ИМ с динамикой морфофункциональных показателей сердца у больных ХОБЛ, получавших традиционную комплексную терапию установить не удалось.

Таким образом, отсутствие уменьшения активности АПФ в процессе лечения можно рассматривать, как прогностически неблагоприятный фактор, а динамическое исследование фермента на фоне терапии может быть использовано в комплексной оценке её эффективности.

1.5. Влияние терапии иАПФ-периндоприлом на динамику клинико-лабораторных данных и морфофункциональных показателей сердца у больных ХОБЛ. 50 больных со средней степенью тяжести ХОБЛ из общего числа обследованных были разделены на 2 группы, рандомизированные по полу, возрасту, длительности заболевания, частоте и выраженности основных клинических проявлений болезни (характер и количество мокроты, кашель, одышка, количество сухих хрипов). В 1 группу вошли 26 больных ХОБЛ, которые получали средства базисной терапии (бронхолитики, муколитики, 16

глюкокортикоиды, антибиотики). 2 группу составили 24 пациента, получавшие дополнительно к базисной терапии ингибитор АПФ-периндоприл (престариум, фирма «Сервье», Франция) в дозе 4 мг/сут в течение 3-х недель.

В обеих группах больных к концу лечения было отмечено улучшение клинических показателей в виде уменьшения одышки, кашля количества мокроты и хрипов в легких. По динамике клинических симптомов группы практически не отличались друг от друга.

Динамика показателей С-реактивного белка у больных, получавших периндоприл, была немногим более выраженной, чем в 1-й группе больных, однако достоверной разницы в показателях выявить не удалось. Если у больных 1-й группы в стадии обострения ХОБЛ количество С-реактивного белка составило 15,6414,08 мкг/мл и снизилось в стадии ремиссии до 12,59±3,78 мкг/мл, то во 2-й группе соответственно 16,49±4,21 мкг/мл в стадии обострения и 11,07+5,12 мкг/мл в стадии ремиссии. Подобные же недостоверные различия между двумя группами больных касались и показателей ОФВ1 и индекса Тиффно.

Следует отметить, что в группе пациентов, принимавших иАПФ, у 6-ти больных с артериальной гипертензией, отмечено снижение, как систолического (со 161±4,8 до 138±5,2 мм рт. ст.), так и диастолического артериального давления (со 111±5,3 до 92+6,1 мм рт. ст.). У 5-ти пациентов этой группы АД нормализовалось в течение 3-4 дней и стойко удерживалась на протяжении всего срока лечения.

В группе пациентов, получавших периндоприл, при исследовании сыворотки крови в стадии обострения ХОБЛ активность АПФ составила 0,091±0,007 мкмоль/мин/г и в дальнейшем при достижении ремиссии заболевания оставалась на этом же уровне (0,082±0,01 мкмоль/мин/г). Активность АПФ индуцированной мокроты больных 2-й группы в стадии обострения ХОБЛ составила 3,6±2,1 мкмоль/мин/г, а в стадии ремиссии заболевания - 2,15+1,21 мкмоль/мин/г.

Морфофункциональные показатели правых и левых отделов сердца у пациентов 1-й группы на фоне проводимой базисной терапии практически не изменились. Отмечено некоторое снижение среднего давления в легочной артерии с 19,2±3,9 мм рт.ст. до 17,1±4,4 мм рт.ст., однако различие не было достоверным. ФВ правого желудочка возросла с 54,1±7,9% до 56,4±8,1% и для левого желудочка с 57,9±6,8% до 59,1±6,2%, различия для всех показателей оказались не достоверными (р>0,05).

Во 2-й группе выявлено достоверное снижение среднего давления в легочной артерии (в среднем на 15,4%) с 20,6±4,5 мм рт.ст. до 14,3+3,7 мм рт.ст. (р<0,05). На фоне применения периндоприла отмечено статистически значимое увеличение фракции выброса правого желудочка сердца на 10,8% (с 56,2±5,1% до 62,3±7,2%) (р<0,05). ФВ левого желудочка сердца возросла с 58,1±6,6% до 63,1±4,7%.

При сравнении динамики эхокардиографических показателей в двух группах обследованных у пациентов 2-й группы, получавших периндоприл, по сравнению с 1-й группой обнаружено достоверное (р<0,05) уменьшение конечного диастолического объема левого желудочка (в среднем на 12,5%) (рис.4).

кдолж с"алА

» -^

Ша

после лечения

20__-

Ч " И-1У~ О

01-я группа Ё. ■ В

'' ■- ■ ■

■ 2-я группа о1 1 ™. .1

до лечения после

лечения

11 группа

12 группа

60' 58''

% 565452-

6 1—НГ

до лечения

—Д—— □ 1 группа

;-Г|—

---— Ш2 группа

после лечения

1 группа

2 группа

Рис. 4. Эхо кардиографические показатели у больных ХОБЛ.

Со стороны конечного систолического объема левого желудочка, а также конечного систолического и конечного диастолического объемов правого желудочка статистически достоверных различий выявлено не было. У пациентов 2-й группы в сравнении с группой базисной терапии установлено также статистически достоверное (р<0,05) улучшение диастолической функции по показателям времени замедления раннего диастолического наполнения (DTE) для левого желудочка (на 8%), времени изоволюметрического наполнения (FVRT) для левого (на 13%) и правого желудочков сердца (на 10%). Для соотношения скоростей кровотока в период раннего и позднего диастолического наполнения (Ve/Va) правого и левого желудочков сердца выявлено улучшение, однако достоверного различия между показателями двух групп не обнаружено.

Следует отметить, что все больные 2-й группы хорошо переносили периндоприл. Усиления кашля не отмечено ни в одном случае. У 1 -го пациента развилась гипотония, что потребовало уменьшения дозы препарата до 2 мг в сутки.

Результаты исследования свидетельствуют о том, что обострение ХОБЛ сопровождается увеличением активности АПФ - важнейшего звена ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. Активация фермента лаблюдается, прежде всего, в легочной ткани, индуцированной мокроте и, в меньшей степени, в сыворотке крови. В условиях хронической патологии даже минимальное увеличение активности тканевого АПФ способно оказывать длительное и существенное влияние не только на пораженный орган, но и на другие органы и системы. Каждое обострение заболевания сопровождается возрастанием активности фермента, что может играть важную роль в поддержании воспаления, обструкции, легочной гипертензии и ремоделировании миокарда у больных ХОБЛ. Полученные данные обосновывают целесообразность использования в комплексной терапии обострения ХОБЛ препаратов, снижающих активность АПФ, что позволит

предотвратить прогрессирование изменений миокарда, предупредить развитие

сердечной недостаточности, улучшить прогноз у этой категории больных.

ВЫВОДЫ.

1. Исследование активности АПФ в различных биологических средах (сыворотка крови, индуцированная мокрота, легочная ткань) у больных ХОБЛ выявляет высокую информативность динамического определения уровня фермента в индуцированной мокроте в комплексной оценке тяжести течения заболевания.

2. Обострение ХОБЛ сопровождается закономерным увеличением активности АПФ в индуцированной мокроте с последующим снижением (в среднем на 53%) показателя в периоде клинической ремиссии.

3. У больных с обострением ХОБЛ установлена прямая корреляционная связь активности АПФ индуцированной мокроты с тяжестью обострения, с выраженностью воспаления и со степенью бронхиальной обструкции.

4. Изменение активности АПФ играет важную роль в формировании лёгочной гипертензии и ремоделировании миокарда у больных ХОБЛ: выявлены прямые достоверные корреляционные связи активности АПФ со СрДЛА, толщиной стенок желудочков сердца и показателями их диастолической функции (¡УЯТ, БТе).

5. Снижение активности АПФ индуцированной мокроты на фоне терапии у больных с обострением ХОБЛ является дополнительным критерием в оценке эффективности проводимого лечения.

6. Применение иАПФ-периндоприла в комплексной терапии обострения ХОБЛ способствует улучшению функциональных показателей сердца.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Определение активности АПФ спектрофотометрическим методом по кинетике гидролиза синтетического хромогенного субстрата ФАГПТ в

индуцированной мокроте у больных ХОБЛ является информативным и доступным в клинической практике.

2. Однократное исследование уровня АПФ в сыворотке крови и индуцированной мокроте у больных ХОБЛ мало информативно.

3. Наибольшую практическую ценность в комплексной оценке выраженности обострения и эффективности лечения ХОБЛ представляет определение активности АПФ в индуцированной мокроте в динамике.

4. Применение иАПФ-периндоприла в дозе 4 мг в сутки в комплексной терапии обострения ХОБЛ является патогенетически обоснованным, улучшает клинико-гемодинамические показатели и хорошо переносится больными.

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Фёдорова Т.А., Химочко Т.Г., Рыбакова М.К., Ройтман А.П., Альтшулер Б.Ю., Устинов А.А. Влияние периндоприла на активность ангиотензин-превращающего фермента и морфофункциональные показатели сердца у больных хроническими обструктивными болезнями легких // Пульмонология. Материалы 9 национального конгресса по болезням органов дыхания. - Москва- 1999. - С. 374.

2. Фёдорова Т.А., Устинов А.А., Альтшулер Б.Ю., Ройтман А.П., Мамонов А.В. Активность ангиотензинпревращающего фермента при хронических обструктивных болезнях легких // Пульмонология. Магериалы 10 национального конгресса по болезням органов дыхания. — Санкт-Петербург -2000.-С.345.

3. Устинов А.А., Ройтман А.П., Альтшулер Б.Ю., Химочко Т.Г. Влияние активности ангиотензинпревращающего фермента на клинико-функциональные показатели у больных хроническими обструктивными болезнями легких // Материалы II Российской конференции молодых учёных России с международным участием. - Москва - 2001. - С. 241.

4. Федорова Т.А., Рыбакова М.К., Альтшулер Б.Ю., Химочко Т.Г., Устинов А.А. К вопросу о состоянии ренин-ангиотензин-альдостероновой системы у

больных хроническими обструктивными болезнями легких с легочным сердцем // Московский Медицинский журнал - 2001. - №1. - С. 23-25.

5. Федорова Т.А., Химочко Т.Г., Ройтман А.П., Альтшулер Б.Ю., Рыбакова М.К., Устинов А.А. Нейрогуморальные аспекты формирования лёгочного сердца при хронических обструктивных болезнях лёгких // Российский Кардиологический журнал - 2003. - №6. - С. 25-27.

6. Устинов А.А., Фёдорова Т.А., Ваколюк Р.М., Мамонов А.В. Целесообразность применения ингибитора АПФ-периндоприла при обострении бронхиальной астмы и хронического обструктивного бронхита // International Journal on Immunorehabilitation. Материалы IV Всемирного Конгресса по астме - 2004 - Т. 6. - №1 - С. 66.

7. Устинов А.А., Фёдорова Т.А., Альтшулер Б.Ю., Химочко Т.Г., Мамонов А.В. Влияние активности ангиотензинпревращающего фермента на клинико-функциональные показатели у больных хроническими обструктивными болезнями лёгких // Клиническая Геронтология - 2004. - Т. 10.-№9.-С.19.

Список сокращённых терминов.

АПФ - ангиотензинпревращающий фермент

БАС - бронхоальвеолярное содержимое

ЖЕЛ - жизненная ёмкость лёгких

ИМ - индуцированная мокрота

КДО - конечный диастолический объём

КСО - конечный систолический объём

ОФВ1 -объём форсированного выдоха за 1 секунду

РААС - ренин-ангиотензин-альдостероновая система

СРБ - С-реактивный белок

СрДЛА - среднее давление в лёгочной артерии

ФВД - функция внешнего дыхания

ФВ - фракция выброса

ХЛС - хроническое лёгочное сердце

ЭХОКГ - эхокардиография сердца

DTe - время замедления раннего диастолического наполнения желудочка сердца

FVRT - время изоволюметрического расслабления желудочка сердца Ve/Va - соотношение скоростей раннего и позднего диастолического наполнения желудочков сердца

УСТИНОВ Александр Анатольевич

(Автореферат)

Издано научно-методическим центром ГВКГ им. академика Н.Н. Бурденко (Лицензия серия ЛР, № 040846 от 23.09.97 г.) 105229, Москва, Госпитальная пл., 3 Подписано в печать 21.01.05 г. Бумага «Тут Lux» Рйзография. Тираж 100 экз. Зак. 684

(ft

С f

22 ФЕВ 2005 i ■ ^

Оглавление диссертации Устинов, Александр Анатольевич :: 2005 :: Тула

ПРИНЯТЫЕ В РАБОТЕ СОКРАЩЕНИЯ.4 стр.

ВВЕДЕНИЕ.

Актуальность проблемы.

Цель и задачи исследования.

Научная новизна.

Практическая значимость.

ГЛАВА 1. Обзор литературы.

ГЛАВА 2. Характеристика клинических наблюдений и методы исследования.

2.1. Клиническая характеристика больных ХОБЛ.

2.2. Специальные методы исследования.

2.4. Методы статистической обработки результатов.

ГЛАВА 3. Активность ангиотензинпревращающего фермента в различных биологических средах (сыворотка крови, индуцированная мокрота, ткань легкого) у больных ХОБЛ.

3.1. В стадии обострения и ремиссии.

3.2. АПФ, клинико-лабораторные и функциональные показатели.

3.3. АПФ и морфофункциональные показатели сердца.

3.4. Динамика АПФ, клинико-лабораторных данных и морфофункциональных показателей сердца на фоне базисной терапии.

3.5. Влияние терапии иАПФ-периндоприлом на динамику клинико-лабораторных данных и морфофункциональных показателей сердца у больных ХОБЛ.

Введение диссертации по теме "Внутренние болезни", Устинов, Александр Анатольевич, автореферат

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ.

Хронические обструктивные болезни легких (ХОБЛ) являются одной из важнейших проблем современной клинической медицины. По данным европейского респираторного общества ХОБЛ занимают третье место среди причин смерти в Европе (37,114). При этом во всем мире продолжается рост заболеваемости ХОБ И Б А. В нашей стране с 1985 по 1996 год число этих больных увеличилось в 1,5 и 2,8 раз соответственно. Рост распространенности данной патологии в мире прогнозируется на уровне 1-2% каждые 10 лет (7,9,36).

В настоящее время достигнуты очевидные успехи, как в понимании патогенеза воспалительных изменений в дыхательных путях, так и в лечении ХОБЛ. Однако, доля хронических обструктивных болезней лёгких в общей структуре инвалидизации и смертности неуклонно увеличивается (37,114).

Повторные обострения заболевания приводят к нарастанию дыхательной недостаточности, возникновению легочной гипертензии, изменению морфофункциональных характеристик миокарда с развитием хронического легочного сердца (ХЛС). Именно ХЛС с развитием сердечной недостаточности является одной из основных причин инвалидизации и смертности больных ХОБЛ (31,32).

Ведущим фактором, вызывающим изменения со стороны сердца при ХОБЛ до последнего времени считали легочную гипертензию. Однако, накопленные данные свидетельствуют о том, что у значительной части больных нарушения функции миокарда и даже его недостаточность возникают при относительно невысокой легочной гипертензии. Исследования последних лет свидетельствуют о ранних изменениях левых отделов сердца в процессе формирования ХЛС. (3,45,50).

Появились убедительные, хотя и немногочисленные работы экспериментального и клинического характера, указывающие на важную роль ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) в патогенезе сердечно-сосудистых изменений при хронической дыхательной недостаточности. Одним из важнейших медиаторов этих процессов является ангиотензинпревращающий фермент (АПФ). АПФ влияет на формирование ангиотензина 2 , является ключевым звеном РААС, и оказывает, как известно, многофакторное негативное влияние.

Несмотря на то, что в ряде исследований иАПФ с успехом применялись в комплексной терапии больных ХОБЛ, аргументированных оснований для подобного лечения не приводится (21,46,72,78,86,90).

Изучение активности ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) у больных с различной тяжестью течения ХОБЛ представляется важным как для уточнения роли изменений его активности в клиническом течении заболевания, выраженности воспалительного процесса, формировании легочной гипертензии и морфофункциональных изменений миокарда, так и для разработки патогенетической корригирующей терапии.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Целью исследования явилось изучение активности ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) в различных биологических средах (сыворотка крови, индуцированная мокрота, легочная ткань) у больных ХОБЛ и оценка клинического значения её изменений.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2. Оценить активность АПФ в сыворотке крови и индуцированной мокроте в стадии обострения и ремиссии ХОБЛ.

5. Оценить эффективность иАПФ - периндоприла в комплексной терапии обострения ХОБЛ.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА РАБОТЫ.

Впервые изучена активность АПФ в различных биологических средах (сыворотка крови, индуцированная мокрота, ткань легкого) у больных ХОБЛ.

Показана высокая информативность динамического определения уровня АПФ индуцированной мокроты в комплексной оценке тяжести течения заболевания. Установлено, что обострение ХОБЛ сопровождается закономерным повышением активности АПФ в индуцированной мокроте.

Определено, что снижение активности АПФ индуцированной мокроты, является дополнительным критерием эффективности проводимой терапии.

Дано патогенетическое обоснование применения иАПФ в комплексной терапии ХОБЛ.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ:

Показано, что метод определения активности АПФ в индуцированной мокроте у больных ХОБЛ является информативным и доступным в клинической практике.

Заключение диссертационного исследования на тему "Клиническое значение изменения активности ангиотензинпревращающего фермента у больных хроническими обструктивными болезнями легких"

ВЫВОДЫ.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Определение активности АПФ спектрофотометрическим методом по кинетике гидролиза синтетического хромогенного субстрата ФАПГГ в индуцированной мокроте у больных ХОБЛ является информативным и доступным в клинической практике.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2005 года, Устинов, Александр Анатольевич

1. Авдеев С.Н., Анаев Э.Х., Чучалин А.Г. Применение метода индуцированной мокроты для оценки интенсивности воспаления дыхательных путей. // Пульмонология 1998. - №2. - С.81-87.

2. Адамович В.Н., Борисов С.Е., Зубков А.А. и др. Ангиотензинпревращающий фермент сыворотки крови в диагностике саркоидоза и других заболеваний легких. // Пробл. туб. 1991. - №10. -С. 18-21.

3. Александров А. Л. Легочная гемодинамика и функциональное состояние сердца при хронических неспецифических заболеваниях легких. Спб.1992.

4. Альтшулер Б.Ю. Методические аспекты использования фурилакроилфенилаланилглицилглицина для фотометрического определения активности ангиотензинпревращающего фермента. // Вопросы мед. химии 2000. - Т.46. - №6. - С. 626-639.

5. Альтшулер Б.Ю., Ройтман А.П., Долгов В.В. и др. Изменение активности ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) у больных пневмониями и хроническими обструктивными болезнями легких.// Клин. лаб. Диагн. 2002. - №1. - С. 10 -15.

6. Альтшулер Б.Ю., Ройтман А.П., Долгов В.В. Методические аспекты определения ангиотензинпревращающего фермента. // Клин. лаб. диагн. 2000. - №12. - С. 10-14.

7. Антонов Н.С., Стулова О.Ю., Зайцева О.Ю. Эпидемиология, факторы риска, профилактика. // Хроническая обструктивная болезнь легких./ Под ред. А.Г. Чучалина М., 1998. - С.66-82.

8. Арабидзе Г.Г., Матвеева А.С., Куценко А.И. Артериальная гипертензия, М.: Медицина, 1980. - С.282-289.

9. Биличенко Т.Н. Распространенность хронического бронхита и других респираторных заболеваний среди взрослого населения, их диагностика и прогностическое значение. // Автореф. дис. . канд. мед. наук. -М., 1992.

10. Борисов С.Е., Зубков А.А., Данилов С.М. и др. Значение сывороточного ангиотензинпревращающего фермента в клинике и диагностике саркоидоза. // Дифференциальная диагностика саркоидоза и туберкулеза легких. Сб. науч. трудов. М.: Медицина, 1992. - С. 8893.

11. Волкова Л.И., Штейнгард Ю.Н. Легочная гипертония при хроническом бронхите. Томск, 1992.

12. Голиков П.П., Кладиев А.А., Николаева Н.Ю., Бабаян К.А. Влияние производных фенотиазина, ингибирующих функцию глюкокортикоидных рецепторов, на состояние ренин-ангиотензиновой системы. // Эксперим. и клин, фармакол. — 1993. №5.- С. 21-23.

13. Гомазков О.А. Метаболическая функция легких. // Пат. физиол. 1977. - №3. - С. 88.

14. Гомазков О.А. Физиологически активные пептиды. // М.: Москва, 1995.-С. 26-37.

15. Гончаров В.А., Сыромятникова Н.В. Участие легкого в обмене биологически активных соединений. // Тер. архив. 1975. - №3. - С. 143-148.

16. Данилов И.П., Макаревич А.Э. Хронический бронхит. Минск, 1989, С. 206.

17. Де Лиюв П.В. Ренин-ангиотензиновая система // Тер. арх. 1997. - №8. - С. 69-72.

18. Духанина Е.А. Сравнительная характеристика АПФ, выделенного из разных органов человека // Автореф. дис. . канд. мед. наук, М., 1991.

19. Елисеева Ю. Е. Свойства и регуляторные функции карбоксикатепсина. // Автореф. дис. . д-ра мед. наук. -М., 1994.

20. Заволовская Л.И., Ибадова Г.Л. Спорные вопросы хронического легочного сердца. // В сб. «Легочная гипертензия при хронических неспецифических заболеваниях легких ». Л. - 1988.

21. Заволовская Л.И., Орлов В.А. Современный взгляд на патогенез легочной гипертонии, формирование хронического легочного сердца и некоторые аспекты терапии. // Пульмонология. 1996. - №1. - С. 62-68.

22. Замотаев И.П. Легочно-сердечная недостаточность. М., 1987.

23. Ивлева А .Я. Клиническое применение ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента и антагонистов ангиотензина 2. М.: «Миклош», 1998.-С. 1-6; 13-15.

24. Калинина Е.В. Влияние новых пептидных ингибиторов на кининазную и ангиотензин-1 конвертирующую активность пептидил-дипептидазы А. // Автореф. дис. . канд. мед. наук. -М., 1997.

25. Легочная гипертензия при хронических неспецифических заболеваниях легких./ Под ред. Н.В. Путова. Л., 1988.

26. Макарьянц Н.Н., Шмелев Е.И., Эргешов А.Э. Легочная гипертензия и возможности ее коррекции у больных с тяжелой формой бронхиальной астмы. // Пульмонология. 1997. - № 3. - С.57-60.

27. Маркелов Ю.М., Ремизов Ю.Б. Легочная гипертензия и региональная функция легких у больных бронхиальной астмой. // Пульмонология. — 1994.-№3.-С. 69-71.

28. Мартынюк Т.В. Состояние нейрогуморальной системы у больных с первичной легочной гипертензией. // Автореф. дис. . к-та мед. наук. -М., 1997.

29. Мартынюк Т.В., Чазова И.Е., Масенко П.В. и др. Активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и уровень вазопрессина у пациентов с первичной легочной гипертонией. // Тер. архив. 1998. -№4. - С.33-36.

30. Мухарлямов Н.М. Легочное сердце. М: медицина, 1973.

31. Мухарлямов Н.М., Саттбеков Ж.С., Сучков В.В. Системная артериальная гипертония у больных хроническими обструктивными заболеваниями легких. // Кардиология. 1974. - №12. - С.55-61.

32. Нефедов В.Б. Диагностика дыхательной недостаточности у больных туберкулезом и неспецифическими заболеваниями легких. // Пробл. туберкулеза. 1984. № 6. - С.20-23.

33. Орехович В.Н., Елисеева Ю.Е., Павлихина Л.В. Роль пептидаз в регуляции сосудистого тонуса. // Вестник АМН. 1982. - №9. - С. 3438.

34. Орехович В.Н., Локшина Л.А., Елисеева Ю.Е. Роль протеолитических ферментов в регуляции физиологических процессов. // Вестник АМН. 1984.-№8.-С. 3-10.

35. Пауков B.C., Серов В.В. Сущность воспаления, его место в биологии и медицине // Воспаление. / Под ред. Серова В.В., Паукова B.C. . М.: Медицина, 1995. С.30-35.

36. Саркисов Д.С. Проблемы регенерации при хронических патологических процессах.// Вестн. АМН СССР. 1975. - №10. - С. 2023.

37. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В. Клиническое применение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента. М.: ЛИА «Пресид», 1998.- С. 5-26.

38. Татаркина Н.Д. Рущенко Н.А., Авдеева Е.В. и др. Малый круг кровообращения при хроническом бронхите. Владивосток: Изд-во. Дальневост. Ун-та, 1990. - С. 69-106.

39. Тепперман Д., Тепперман X. Физиология обмена веществ и эндокринная система. -М.: Медицина, 1989.- С. 290-391.

40. Учитель И.А., Волков В.Н. Неактивный ренин: активация, биохимические свойства, участие в физиологических эффектах ренин-ангиотнзиновой системы. // Бюл. ВКНЦ АМН СССР. 1988. - №1. - С. 113-118.

41. Федорова Т.А. Хроническое легочное сердце // Хроническая обструктивная болезнь легких. Под ред. А.Г. Чучалина. М.: Медицина, 1998. - С.192-216.

42. Федорова Т.А., Химочко Т.Г., Альтшулер Б.Ю. и др. К вопросу о состоянии ренин-ангиотензин-альдостероновой системы у больных хроническими обструктивными болезнями легких с легочным сердцем. //Моск. мед. журнал -2001. -№1.-С. 23-25.

43. Франгулян P.P. Роль ренин-ангиотензиновой системы в патогенезе легочной гипертензии у больных хроническими обструктивными заболеваниями легких. // Клин. Медицина. 2000. - №10.- С. 18-20.

44. Хроническая обструктивная болезнь легких. // Под ред. А.Г. Чучалина.- М.: Медицина, 1998.

45. Хронические обструктивные болезни легких // Федеральная программа -М. 1999.

46. Шмыкова И.И. Протеазы, ингибиторы и ренин в генезе легочной гипертензии при хроническом обструктивном бронхите. // Дис. .к-та мед. наук. Владивосток, 1987. - С. 16-20; 26-28.

47. Черейская Н.К. Гемодинамика и функция миокарда при хроническом обструктивном бронхите, осложненном легочной гипертензией.- М.: Медицина, 1992.

48. Alhenc-Gelas F., Weare J.A., Johnson R.L., Erdos E.G. Measurement of human converting enzyme level by direct radioimmunoassay // J. Lab. Clin. Med.- 1983.- Vol.101. P. 83-96.

49. Bhardway R., Moore P.K. The effect of arginine and nitric oxide on resistance blood vessels of the perfused rat kidney. // Br. J. Pharmacol. — 1989. Vol.97.-P.739-744.

50. Bickerman H.A., Sproud E.E., Barach Al. An aerosol method of production bronchial secretion in human subjects: a clinical technique for detection of lung cancer // Dis. Chest. 1958. - Vol. 4. - P. 347-362.

51. Bishop J.M. Does pulmonary arterial hypertensive influens the prognosis in patients with chronic obstructive lung disease. // Cor. Vasa. -1989. Vol.27. - P.172-176.

52. Brice EA; Friedlander W; Baterman ED; Kirsch RE. Serum angiotensin-converting enzyme activity, concentration, and specific activity in granulomatous interstitial lung disease, tuberculosis, and COPD //Chest. -1995.-Vol. 107.-P. 706-710.

53. Brilla C. G., Reams G. P., Maich B. et al. Renin-angiotensin system and myocardial fibrosis in hypertension: regulation of the myocardial collagen matrix// Eur. Heart J. 1993. - Vol.1. - P.57-61.

54. Britton S., Di Salvo J. Effects of angiotensin I and angiotensin II on hindlimb and coronary vascular resistance // Am. J. Physiol. -1973. Vol. 225.-P. 1226-1231.

55. Cadwell P.R.B., Seegal B.C., Hsu K., et al. Angiotensin-converting enzyme; vascular endothelial localization // Science. 1976. - Vol. 191. - P. 10501051.

56. Cannon R. Q., Cunnion R. E., Parrille J. E., Palmeri S. Т., Tucker E. E., Schenke W.H. et al. Dynamic limitation of coronary vasodilator reserve in patients with dilated cardiomyopathy and chest pain // J. Am. Coll. Cardiol. -1987.-Vol. 10.-P. 190-200.

57. Chand N., Altura B.M. Acetylcholine and bradykinin relax intrapulmonary arteries by acting on endothelial cells. // Science. 1981. -Vol.213. -P.1376-1379.

58. Chiu A.T., Roscoe W. A., McCall D. E., Timmermans P. B. Angiotensin II receptors mediate both vasoconstrictor and hypertrophic responses in rats aortic smooth muscle cells // Receptor. 1991. - Vol. 1. - P. 133-140.

59. Cremona G., Dinh Xuan A.T., Higenbottam T.W. Endothelium-derived relaxing factor and the pulmonary circulation. // Lung. 1991. - Vol.169. -№4.-P. 185-202.

60. Cutaia, Rounds. Hypoxic pulmonary vasoconstriction. Physiologic significance, mechanism and clinical relevance. // Chest. — 1990. №3. -P.706-718.

61. Defendini R., Zimmerman E.A., Weare J.A. et al. Angiotensin-converting enzyme in epithelial and neuroepithelial cells. // Neuroendocrinology. — 1983.-Vol. 37.-P. 32-40.

62. Dzan V.J., Sasamura H., Hein L. Heterogenecity of angiotensin synthetic pathways and receptor subtypes: Physiological and pharmacological implications //J. Hypertens. 1993. - Vol. 11. - P. 13-18.

63. Dzan V. J., Pratt R.E. The Renin Angiotensin System / Eds J. I. S. Robertson, M. G. Nicohls. - London. - 1993. - Vol. 1. - P.42.1 - 42.11.

64. Flenley D.C. Chronic obstructive pulmonary disease. // Dis. Mon. 1988. -Vol. 34. - P. 537-599.

65. Gerlings E.D., Gilmore J. P. Evidence for myocardial conversion of angiotensin I // Basic Res. Cardiol. 1974. - Vol. 69. - P. 222-227.

66. Gibbons G. H., Dzau V. J. Angiotensin converting enzyme and vascular hypertrophy in hypertension // Cardiovasc. Drugs Ther. 1990. - Vol. 4. -P.237-242.

67. Griffiht T.M., Edwards D.H., Davides R.L., Harrison T.J, Evans K.T. EDRF coordinates the behavior of vascular resistance vessels. // Nature. 1989. -Vol. 329. - P.442-445.

68. Guan S.B. Changes of angiotensin II and angiotensin-converting enzyme in cor pulmonary with respiratory failure // Chung-Hua-I-Hsuch-Tsa-Chih. China. 1989. - Apr.; 69 (4). - P. 200-216.

69. Health D., Smith P. Electron microscopy of hypertensive pulmonart vascular disease. // Brit. J. Dis. Chest. 1983. - Vol.77. - P. 1-13.

70. Higenbottam Т., Rodriguez-Roisin R. Highlights on pulmonary hypertension: a commentary.// European Respiratory Journal. 1993. - Vol. 6. - № 7.

71. Hiwada K., Inoue Y., Takada Y. et al. Direct radioimmunoassay of angiotensin-converting enzyme in sera from patients with pulmonary diseases // Lung. 1987. - Vol. 165. - P. 27-35.

72. Humman L.M. Stevens C.A., Matthay R.A. Angiotensin convertase activities in human alveolar macrophages: effects of cigarette smoking and sarcoidosis // Science. 1979. - Vol. 205. - P. 202-203.

73. Hyman A.L., Spanhake E.W., Kadovits P.J. Prostoglandins and the lung. // Anur. Rev. Res. Dis.- 1978. Vol.117. - №1.-P. 11-136.

74. Jackson R.M., Narkates A.J., Oparil S. Imparted pulmonary conversion of angiotenzinl to angiotensin2 in rats exposed to chronic hypoxia. // J. Appl. Physiol. 1986. - Vol.60. - P. 1121-1127.

75. Janiak P., Libert O., Vilaine J. P. Role of the renin-angiotensin system in neointima formation after injury in rabbits // Hypertension. -1994. Vol. 24.-P.671-678.

76. Jesek V. The treatment of chronic pulmonary hypertension by vasodilatators. // Eur. Heart. J. 1988. - Vol.9. - P. 1-6.

77. Johns R.A., Linden J.M., Peach M.J. Endothelium dependent relaxation and cyclic GMP accumulation in rabbit pulmonary artery are selectively impaired by moderate hypoxia. // Circ.Res. - 1989. -Vol.65. - P. 1508-1515.

78. Kelley J., Chrin L. Synthesis of isoenzymes of angiotensin-converting enzyme in lung//Chest.- 1988.-Vol. 93.- P. 109-110.

79. Klinger J.R., Hill N.S. Right ventricular dysfunction in chronic obstructive pulmonary disease. Evaluation and management. // Chest. 1991. - Vol. 99.-P. 715-723.

80. Klug D., Robert V., Swynghedawn B. Role of mechanical and humoral factors in cardial remodeling and biologic limits of myocardial adaptation. // Am-J. Cardiol.- 1993. Vol.71. - P.46A-54A.

81. Li J.S., Sharif! A.M., Schiffrin E.L. Effects of ATI angiotensin-receptor blockade on structure and function of small arteries in SHR// J. Cardiovasc. Pharmacol. 1997. - Vol.36. - P.75-83.

82. Liang C.S., Carvas H. Renin-angiotensin system inhibition in conscious dogs during acute hypoxemia: effects of systematic hemodinamics, regional blood flow and tissue metabolism. // J. Clin. Invest. — 1978. Vol.62. -P.961-970.

83. Liberman J., Rea Т.Н. Serum angiotensin-converting enzyme in leprosy and coccidioidomycosis // Ann. Intern. Med. 1977. - Vol.87. - P. 422-425.

84. Liberman J., Beutler E. Elevation of serum angiotensin-converting enzyme in Gaucher's diseases. // N Engl. J. Med. 1976. - Vol. 294. - P. 14421444.

85. Lin Y., Sun M., Ma Y. RAAS changes due to dysfunction of pulmonary ventilation // Chung-Hua-Chich-Ho-Ho-Hu-Hsi-Tsa-Chih. China. 1996. -Apr.-19 (2).-P. 84-87.

86. Magrini F. Determinants of coronary blood flow: autonomic versus renin-angiotensin system. In: Zusman R.M. ed. Cardioprotection by converting enzyme inhibition. New York: Experta Medica. 1988. - P. 39-42.

87. Mikami O., Nagaoka I., Hasunuma K. et al. Angiotensin II receptors in rat model of hypobaric hypoxic pulmonary hypertension // Nippon Kyobu Shikkan Gakkai Zasshi. 1996. - Vol.34. - P. 186-193.

88. Millar T.A., Angus R. M., Hulks G., Morton J.J., Connell J.M., Thomson N.C. Activity of the renin-angiotensin system in acute severe asthma and the effect of angiotensin II on lung function // Thorax. 1994. - Vol. 49. -P.492-495.

89. Moncada S., Gryglewski R.J., Bunting S., Vane J.R. An enzyme isolated from arteries transforms prostaglandin endoperoxides to an unstable substans platelet aggregation. //Nature. 1976. - Vol.263. - P.663-665.

90. Munoz J., Gonzalez J.M., de Ramon A., Garsia J.L. et al. Variations of angiotensin-converting enzyme in chronic obstructive pulmonary disease and chronic respiratory insufficiency. // Rev. Clin. Esp.- 1994. Vol. 194. -P. 1018-1022.

91. Nicoletti A., Heudes D., Hinglais N., Appay M. D., Philippe M., et al. Left ventricular fibrosis in renovascular hypertensive rats. Effects of losartan and spironolactone // Hypertension. 1995. - Vol. 26. - P. 101-111.

92. Orekhovich V.N., Yeliseeva Y.U. Carboxycatepsin characteristics and specificity of action abstr. VI Int. Cong. Biochem. New York. - 1963. -Vol. 4. - P.326.

93. Pin I., Gibson P.G., Kolendovicz R., Girgis-Gabardo A., Denburg J.A., Hargreave F.E., Dolovich J. Use of induced sputum cell counts to investigate airway inflammation in asthma // Thorax. 1992. - Vol.47. - P. 25-29.

94. Pinto J. E., Vingleone P., Saaveda J. M. Autoradiographic localization and quantification of rat heart angiotensin converting enzyme // AM. J. Hypertens. 1991. - Vol. 4. - P. 321 -326.

95. Pouleur H. angiotensin-converting enzyme inhibitors in the treatment of clinical heart failure. // Supplement to Basic Research in Cardiology. -1993.-P. 203-211.

96. Pratt R. E., Dzau V. J. Pharmacological strategies to prevent restenosis, lessons learned from blockade of the renin-angiotensin system // Circulation.- 1996. Vol. 93. - P. 227-232.

97. Regan C.P., Anderson P.G., Bishop S.P. et al. Pressure-independent effects of ATI-receptor antagonism on cardiovascular remodeling in aortic-banded rats // Am. J. Physiol.- 1997. Vol.235. - P.21-31.

98. Reid L.M. Structure and function in pulmonary hypertension. New perception. // Chest. 1983. - Vol.89. - №2. - P. 279-288.

99. Robin E.D. Some basic and clinical challenges in the pulmonary circulation. // Chest. 1982. - Vol.81/ - P.357-363.

100. Rosendorff C. The renin-angiotensin system and vascular hypertrophy // J. Am. Coll. Cardiol. 1996. - Vol. 28. - P.803-812.

101. Rossaint R., Falke K.J., Lopez F. et all. Inhaled nitric oxide for the adult respiratory distress syndrome (see comments). //N. Engl. J. Med. 1993. -Vol.328.-P.431-432.

102. Rubin В. M. // Progr. Cardiovasc. Dis. 1978. - Vol. 21. - P. 183-187.

103. Sceggs L.T. Jr., Kahn J.R., Shumway N.P. Preparation and function of the hypertensin-converting enzyme // J. Exp. Med. 1956. - P. 103-295.

104. Sisfacas N.M., Vermeire P., Pride N.B. et al. Optimal assessment and management of chronic obstructive pulmonary disease (COPD). A consensus statement of the European Respiratory Society (ERS) // Eur. Respir. J. 1995.-Vol.8.-P. 1398-1420.

105. Smallridge R.C., Rogers J., Verma P.S. Serum angiotensin-converting enzyme: alteration in hyperthyroidism, hypothyroidism and subacute thyroiditis // Jama. 1983. - Vol. 93. - P. 2489-2493.

106. Soffer R.L. In: Soffer R.L., ed. Biochemical regulation of blood pressure. New York: Wiley. 1981. - P. 123-164.

107. Spector S.L. Alternative treatments in patients with intractable asthma. // Curr. Opin. Pulm. Med. 1997. - Jun. 9 (1). - P. 23-29.

108. Standards for the diagnosis and care of patients with chronic obstructive pulmonary disease. ATS statement // Amer. J. Respir. Crit. Care Med. -1995. Vol.152. - P. 1-121.

109. Stoll M., Lamberty V., Gohlke P. and all. Capillary growth induced by ACE inhibitors: in vivo in vitro stadies. // ACE Inhibitors, Endothelial Function and Atherosclerosis. Amsterdam. 1993. - March. - P.27-43.

110. Sturani C., Bassein L. at all. Oral nifedipine in chronic cor pulmonary secondary to severe chronic obstructive pulmonary disease (COPD). // Chest. 1983. - Vol.84. - P.135-142.

111. Takada Y., Hiwada K., Kokubu T. Isolation and characterization of angiotensin-converting enzyme // J. Biochem. 1981. - Vol. 90. - P. 13091319.

112. Takahashi E., Abe J., Berk В. C. Angiotensin II stimulates p90rsk vascular smooth muscle cells. A potential Na (+) H+ exchanger kinase // Circ. Res. - 1997.-Vol. 273.- № 1.-Pt2.-P. 68-73.

113. Tian R., Neubauer S., Pulzer F., Haas U., Ertl J. Angiotensin I conversion and coronary constriction by angiotensin II in ischemic and hypoxic isolated rat hearts // Eur. J. Pharmacol. 1991. - Vol. 203. - P. 71-77.

114. Uren N.G., Crake Т., Lefroy D.C., de Silva R., Davies G. J., Maseri A. Reduced coronary function in infarcted and normal myocardium after myocardial infarction // Engl. J. Med. 1994. - Vol. 331. - P. 222-227.

115. Vashakidze S.A., Akopian R.L. Effects of the renin-angiotensin-aldosterone system on the indicator of hemodinamics of the lesser blood circulation in patients after lung surgery // Klin. Khir. 1994. - Vol.10. -P.ll-14.

116. Wagenvoort C.A. Pathology of the pulmonary vasculare. Correlation clinical and haemodinamic data. // Schweiz. Med. Wschr. 1985. - Vol. 115.-P. 1319-1322.

117. Wang S. The effects of captopril on hemodinamics in patients with COPD. // Chung-Hua-Hie-Ko-Tsa-Chin. 1993. - Vol.32. - №8. - P.545-548.

118. Weir E.K. Hypoxic pulmonary vasoconstriction. // Chest. 1982. - Vol. 82. - P.519-521.

119. Whlean R.F., Scroop G. C., Walsh J. A. Cardiovascular action of angiotensin in men // Am. Heart J. 1969. - Vol. 77. - P. 546-565.

120. Wright I.L., Lowson L., Pare P.D. at all. The structure and function of the pulmonary vasculature in mild chronic obstructive pulmonary diseases. // Am. Rev. Resp. -1983. Vol.128. - P. 701-707.

121. Yamada H., Fabris В., Allen A. M., Jacson В., Jonston C. L., Mendelson A. O. Localization of angiotensin converting enzyme in rat heart // Circ. Res.-1991.-Vol. 68.-P. 141-149.

122. Yang HYT, Erdos E. G., Levin Y. A dipeptidil carboxypeptidase that converts angiotensin I and inactivates bradykinin // Biochem. Biophys. Acta.-1970.-P. 214-374.

123. Yue W.Y., Cohen S.S. Sputum induction by never inhalation methods in patients with pulmonary tuberculosis // Dis. Chest. 1967. - Vol. 51. - P. 614-620.

124. Zeng G.B. The renin-angiotensin-aldosterone system changes in chronic obstructive pulmonary disease // Chung-Hua-Chich-Ho-Ho-Hu-Hsi-Tsa-Chih. China. 1989. - Oct; 12 (5). - P. 265-317.

125. Zeng G.B. Haemodinamic changes and their relationship with the renin-angiotensin-aldosterone system changes in chronic obstructive pulmonary disease // Chung-Hua-I-Hsuch-Tsa-Chih. China. 1989. - Jun; 69 (6). - P. 311-322.

126. Zimmerman B.G., Sybertz E.J., Wong P.C. Interaction between sympatethic and renin-angiotensin system. // J. Hypertens. 1984. - Vol. 2. -P.581-587.

Оглавление диссертации Устинов, Александр Анатольевич :: 2005 :: Тула

Введение диссертации по теме "Внутренние болезни", Устинов, Александр Анатольевич, автореферат

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2005 года, Устинов, Александр Анатольевич

Похожие научные работы

Каталог диссертаций