Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Клиническое значение интрагастрального инфузионного теста в оценке состояния мукоцеллюлярного барьера желудка в процессе лечения у больных язвенной болезнью

>2.5 0 5 9 1!

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РСФСР

ПЕРМСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ

ИНСТИТУТ

На правах рукописи

АРГУНОВА Ирина Аркадьевна

КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ИНТРАГАСТРАЛЬНОГО ИНФУЗИОННОГО ТЕСТА В ОЦЕНКЕ СОСТОЯНИЯ МУКОЦЕЛЛЮЛЯРНОГО БАРЬЕРА ЖЕЛУДКА В ПРОЦЕССЕ ЛЕЧЕНИЯ У БОЛЬНЫХ ЯЗВЕННОЙ БОЛЕЗНЬЮ

14.00.05 — внутренние болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Пермь — 1992

Работа выполнена в Смоленском государственном медицинском институте.

Научный руководитель — доктор медицинских наук, профессор В. Я. Смирнов.

доктор медицинских наук, профессор Я. С. Циммерман;

доктор медицинских наук, профессор А. М. Корепанов.

Ведущее учреждение — Московская медицинская академия им. И. М. Сеченова.

Д 084. 09. 02 при Пермском государственном медицинском институте (614600, г. Пермь, ул. Куйбышева, 39).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Пермского государственного медицинского института (г. Пермь, ул. Коммунистическая, 26).

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ:

в

Защита состоится «_» _1992 г.

_ час. на заседании специализированного совета

.1992 г.

Автореферат разослан

1992 г.

Ученый секретарь специализированного совета доктор медицинских наук, профессор

Е. А. ЖУКОВ

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.

. Актуальность исследования. Язвенная болезнь (ЯБ), характеризующаяся хроническим рецидивирующим течением, относится к

»»наиболее распространенным заболеваниям органов пищеварения. Несмотря на существование большого количества теорий, освещающих патогенез ЯБ, взгляды на ео происхождение довольно противоречивы. По мнении ряда авторов основное значение в язво-образованш имеет преобладание кислотно-пептической агрессии над защитными свойствами мукоцеллюлярного барьера слизистой оболочки гастродуоденальной зоны (Василенко В.Х., 1970, 1981, 1987, Фишзон-Рысс Ю.И., Ricc Е.С., 1978). На основании исследований последних лет было показано, что защитный барьер представляет собой динамическую структурно-функциональную систему, деятельность которой обусловлена активностью метаболизма и пролиферации клеток ямочного эпителия, стабильностью клеточных.мембран, адекватным слизеобразованием в муцинсинте-зирующих железах, состоянием микроциркуляции (Ивашкин В.Т., 1975, 1981, Цодиков Г.В., 1978, CAclty Я. , 1985, Хо*" Ьмг^А. 4. J985).

Ряд важных для клинической теории и практики проблем, такие, как полнота ремиссии, частота рецидивов ЯБ тесно связаны с резистентностью мукоцеллюлярного барьера желудка, отсюда необходимость поиска методов ее оценки и восстановления (Пирумов П.А., 1977). Вместе с тем, роль нарушений протектив-ных свойств желудочного барьера в генезе обострений заболевания и их изменения в различные стадии ЯБ все еще не наиши должного освещения.

Современная медицина не располагает лекарственными препаратами, которые можно было бы считать средствами выбора в лечении ЯБ, хотя постоянно появляются все новые фармакологи-

ческие препараты, применяемые в ее терапии (Гребенев А.Л., 1984, Рысс Е.С., 1984,1985). Перспективным направлением в лечении ЯБ является использовгчие препаратов, воздействующих на агрессивность желудочного сока и защитные возможности слизистой оболочки желудка (СОН) одновременно. Предполагается, что подобным благоприятным сочетанием свойств обладают алма-гель (Самсон Е.И. и др., 1971,1973, Кан Ч. и др., 1971) и циметидии (Шедрунов В.В. и др., 1985, 1987). Сообщается о повышении резистентности желудочного барьера под влиянием витамина Е (Ивашкин В.Т., 1978). Однако механизм их действия еще не раскрыт полностью.

Цель и _задач_и исследования. С учетом вышеизложенного целю настоящей работы явилось изучение состоятельности мукоцелл»-лярного барьера желудка в различные стадии язвенной болезни 12-перстной кишки {ЯБ ДПК), уточнение диагностических критериев клинического, функционального и морфологического характера для выявления его повревдений и выбор рациональной фармакотерапии в целях достижения ремиссии и профилактики рецидивов заболевания. • • ,

Задачи: I. Определить уровень резистентности мукоцеллюляр-ного барьера желудка у больных в стадии обострения ЯБ ДПК.

2. Уточнить состояние протективных свойств СШ в различные фазы ремиссии ЯБ ДПК и роль их нарушений в развитии рецидивов заболевания.

3. Уточнить клинические, функциональные и морфологические критерии для диагностики повреждений мукоцеллюлярного барьера Ж6ЯДОК4,

4. Оценить влияние циметидина, аямагеля и витамина Е в комплексе с нуредалом на защитную функцию COS.

5. Разработать практические рекомендации по коррекции на-

рушений резистентности желудочного барьера в лечении и профилактике рецидивов ЯБ.

Научная новизна. Впервые изучена резистентность мукоцеллга-лярного барьера желудка путем комплексной оценки диффузии через СОЖ ионов водорода, хлора и молекул мочевины в сопоставлении с характером слизеобразования в желудке на морфологическом материале у больных ЯБ ДПК. Уточнены гистохимические критерии несостоятельности желудочного барьера. Впервые у больных ЯБ выявлены 2 стадии прорыва мукоцеллюлярного барьера желудка: I - легкая степень нарушений, когда повышается диффузия ионов водорода и хлора через СОН; 2 - тяжелая степень нарушений, когда помимо ионной проницаемости возрастает тайже движение молекул мочевины в COS. Впервые изучена защитная функция COS в различные стадии ЯВ у больных. Выявлена зависимость возникновения рецидивов заболевания от состояния резистентности желудочного барьера в период ремиссии. Изучено влияние цимети-дина, алмагеля и витамина Е в комплексе с нуредалом (впервые) на протективные свойства СОЖ у больных ЯБ ДПК. Впервые определены показания к проведению противорзцидивной терапии больным ЯБ в стадии ремиссии с сохраняющимся прорывом мукоцеллю-лярного барьера желудка с целью профилактики обострений.

Практическая, ценность. Усовершенствована методика исследования резистентности мукоцеллялярно го барьера желудка с помощью интрагастрального инфузионного теста U

1971) применением тестового раствора с мочевиной, что повысило его диагностические возможности. Предложен клинический комплекс для оценки протектйвных свой. гз СОЯ, включающий интрагастральннй инфузионный тест с соляной кислотой и мочевиной и ее гистологическое исследование с окраской на слизь и кислые мукополисахаркды, который позволяет определись

степень нарушений резистентности желудочного барьера и провести их коррекцию у больных ЯБ Д11К. Установлено, что несостоятельность кукоцеллюлярног-ч барьера желудка наиболее выражена у больных ЯБ Д11К на высоте обострения с длктельньи анамнезом заболевания, ежегодными рецидавами, наличием дуодено-гастрального рефлккса (ДГР), сопутствующими эрозиями гастро-дуоденальной зоны, атрофическкми гастритами без перестройки эпителия. Обоснован дифференцированный подход к лечению и профилактике рецидавов ЯБ ДШС в зависимости от состояния кислотообразующей и защитной функции СОЖ у больных.

Основные положения, выносимые на защиту.

У больных ЯБ Д11К в стадии обострения выявляются 2 степени прорыва мукоцеллюлярного барьера желудка: I - увеличение диффузии ионов водорода и хлора в СОЖ, 2 - увеличение даффузии в нее молекул мочевины. Но мере стихания обострения ЯБ ДНК происходит нормализация резистентности желудочного барьера. Сохранение ее нарушений у части больных в стадии клинико-эндо-скопической ремиссии может способствовать развитию рецидива заболевания. • Наиболее выраженные признаки несостоятельности желудочного барьера обнаруживаются у больных с сопутствуюаш&ш ЯБ эрозивными поражениями желудка и 12-перстно{? "кишки, атрофи-ческими гастритами без перестройки желез, ДГР, длительным "язвенным" анамнезом, ежегодными обострениями.

Морфологическими критериями прорыва ыукоцеллюлярного барьера желудка являются инфильтрация CUE иммунокоыпетентными клетками, снижение образования слизи и кислых гликозаминогли-канов в эпителии и муцинсинтезирующих железах, дезорганизация базальиых мембран.

Цметидин (в дозе 1000 ыг в сутки в течение 10-14 дней) коррегирует протективную функцию ССЕ у больных ЯБ ДНК, ликви-

дируя I и 2 степени прорыва мукоцеллюлярного барьера желудка, с^-токоферола ацетат (в дозе 300 мг в сутки) в комплексе с нуредалом (в дозах от 25 мг в первые сутки до 100 мг на четвертые сутки лечения, а затем в поддерживающей дозе по 25 мг . каждые 7 дней) устраняют 2 степень тяжести нарушения желудочного барьера.

Внедрение результатов. Практические рекомендации по диагностике и коррекции нарушений резистентности мукоцеллюлярно-го барьера желудка у больных ЯБ Д1Ж, сделанные в работе, внедрены в лечебных учреждениях Смоленской области. Разработаны 2 рацпредложения, информационное письмо.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены на конференции молодых ученых Смоленского медицинского института (1987), У1 межобластной научно-практической конференции терапевтов Смоленской и Брянской областей (1987), научно-практической конференции по вопросам гастроэнтерологии, лабораторной диагностики и медицинской техники в г. Смоленске (1987), пленуме правления Всесоюзного научного общества гастроэнтерологов (1988), научно-практичзской конференции онкологов на базе Смоленской областной клинической больница (1968), научно-практической конференции по вопросам теоретической и практической гастроэнтерологии в г. Смоленске (1989), научно -практической конференции по вопросам гастроэнтерологии и медицинской техники в г. Смоленске (1990), совместном заседании ШК "Гастроэнтерология" и кафедры госпитальной терапии Изрмского медицинского института (1992),

Публикации. По теме диссертации опубликовап 7 печатных работ, из них 4 - в центральной печати.

Структура диссертации. Работа состоит из введения, шести глав, выводов, практических рекомендаций и указателя литерат туры, включающего 307 источи"ков, в том числе 238 отечественных и 69 иностранных, изложена на ISS страницах, проиллюстрирована 21 таблицей и 14 рисунками, 3 клиническими наблюдениями.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Контингент дстттуе^ьгх: и методы исследования. Обследован 121 мужчина, больной ЯБ ДПК. Средний возраст больных составил 34,5 года. У всех больных язва локализовалась в луковице 12-перстной кишки. Общее состояние больных и течение заболевания были относительно благоприятными, без выраженной сопутствующей патологии. Из сопутствующих заболеваний диагностировались нейро-циркуляторная дистония у б пациентов, неосложненный хронический бронхит - у 12, хронический холецистит - у 2. Из числа осложнений ЯБ на основании клинических данных выявлялся неспецифический реактивный гепатит у 8, вторичный панкреатит -у 3 больных. Эрозивные изменения слизистой оболочки гастродуо-денальной зоны обнаружены при эндоскопическом исследовании у 40 гсщиентов: антрального отдела желудка - у 12, бульбарного отдела 12-персгной кишки - у 19, сочетанные - у 9. ДГР найден у 29 больных.

Контрольную группу ("здоровые") составили 25 мужчин, из них II практически здоровых и 14 больных с нейро-циркулятор-ной дистонией, их возраст в среднем был 23,5 года.

Секреторная и кислотообразующая функция желудка изучалась у всех больных в контрольной группе зондовым методом со стимуляцией пентагастрином в дозе б мкг/кг массы тела (Геллер А.Л., 1984, £>СииеП- Ç ■ , 1978). Концентрация соляной кислоты анализировалась по стандартной методике (Меньшиков В.В.,1987).

В качестве критерия кислотообразования использовался дебит общей соляной кислоты.

Фиброгастродуоденоскопия осуществлялась всем больным ЯВ ДПК и II "здоровым". Прицельная биопсия слизистой оболочки тела и антрального отдела желудка проведена 35 больным ЯБ и II из группы контроля. Приготовление и окраска гистологических препаратов СОЖ выполнены в морфологическом отделе ЦНИЛ и на кафедре патологической анатомии Смоленского медицинского института. Применялись окраска гематоксилин-эозином, муцикар-мином на слизь и по HjX&L на кислые гликозаминогликаны (Пирс Э., 1962, ЛиллиР., 1969). Морфологическая часть работы осуществлялась с помощью д.м.н., профессора йафедры патологической анатомии В.В.Зарудина.

Функциональные показатели резистентности мукоцеллюлярного барьера желудка изучались при помощи интрагастуалЬного инфу-зионного теста (Ивашкин В.Т., 1978, Рустамоз Г.А., 1982,

, 1971), который проведен всем обследованным. Тестовый раствор .содержал соляную кислоту (150 даоль/л), мочевину(100 ммоль/я), фенол рот (35 мг/л). Концентрация ионов хлора в тестовом растворе исследовалась мер-куриметрическим методом по 0. и

¿.AcAa&s , концентрация мочевины - диацетилмонооксимшм методом по ень-

шиков З.В., 1987) с использованием наборов реактивов фирмы "Лахема" ЧССР. Скорость и направление движения через COS иегов водорода, хлора и молекул мочевины вычислялись по фопмуле

Kurd, % JfucuU ЫЛ.

(1951). Детали расчета описаны в литературе (Ивашкин В.Т., 1978, Рустамов Р.А., 1982).

Материалы обработаны статистически с помощью метода Стыо-дента на ПП ЭВМ "Искра"-Ю30.

- 8 -

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСЗДЕШВ Состояние, резистентности мук.оделлолярного барьера желудка у. .больных _я_зве_нной болезнью т2-перстно_й кишки по, критериям ■ дусМуз.ш ионов водорода,. .хлора и молекул мочевины через, слизистую оболочку желудка до лечения.

Уровень резистентности СОЖ в различные стадии ЯБ ДПК в сравнении со "здоровыми" (I группа) отражен в таблице № I. В зависимости от фазы ЯБ больные разделялись на 3 группы: 2 - стадия обострения (92), 3 - стадия неполной ремиссии (29), 4 - клинико-эвдоскопическая ремиссия (II) (Григорьев П.Я., 1986). В 3-ю группу вошли пациенты из 1-й группы, у которых через 3-3,5 мес. после рубцевания язвы не наблюдалось проявлений обострения.

Таблица I. Показатели ионно-молекулярной диффузии через СОЖ у больных ЯБ ДПК и здоровых людей.

Груп- Коли^ Обратная диф- Двикение Диффузия ыо-п -ст- . Ьмоль/15 -винкель

1 25 -1,05+0,21 +4,91+0,16 .-0,35+0,1?

2 92 -2,14+0,13х +3,87+0,10х -1,17+0,14х

3 29 -1,53+0,24х +4,02+0,17* -0,56+0,13

4 II -1,30+0,28' +4,49+0,18 -0,41+0,17

( к - достоверные отличия от I группы)

Сравнение показателей в 4-х группах выявляет повышение скорости ОДЕ1" и диффузии молекул мочевины в СОЖ у больных ЯБ ДПК, которое было достоверным у больных на шсоте обострения и в стадии неполной ремиссии для ОДН*. Движение ионов хлора у всех было направлено в просвет желудка, очевидно в связи с продолжающейся секрецией, однако у больных ЯБ его положительные ве-

личины были меньшими, нежели у "здоровых". Это, по-видимому, связано с утечкой ионов хлора из раствора путем пассивной диффузии ( HxqJkn, С.Л., 1968, fC. , 1971). По

мере рубцевания язвы движение ионов и молекул через СОЖ приближалось к контрольным цифрам. Достоверно уменьшилась степень нарушений барьера у больных в стадии неполной ремиссии ЯБ по сравнению со стадией обострения по показателям скорости 0ДН+ и диффузии мочевины в СОЖ (р 0,05). Достоверно снизилась проницаемость мукоцеллюлярного барьера желудка у больных с клинико-эндоскопической ремиссией в сопоставлении со стадией обострения(для ионов водорода и молекул мочевины р< 0,01, для ионов хлора р<0,05).

При анализе показателей резистентности COS в различные фазы ЯБ (габл.№ I) выявлены 2 степени прорыва желудочного барьера: I - легкая степень нарушений, когда повышена диффузия ионов в COS, наблюдавшаяся в стадии неполной ремиссии; 2 -тяжелая степень, когда помимо ионов увеличен поток молекул мочевины в СОЖ, выявленная на высоте обострения заболевания.

Хотя у больных в стадии клинико-эНдоскопической ремиссии залятные свойства желудочного барьера практически не отличались от таковых у "здоровых", однако у 3-х из них сохранялась несостоятельность барьера 2 степени. У этих пациентс-з в течение 2-х месяцев после контрольного обследования возник реци-• див ЯБ. В литературе указывалось на возможность зависимости обострений заболевания от состояния резистентности мукоцеллюлярного барьера желудка в период ремиссии ЯБ (Кузин Н.М. и др., 1984).

Таким образом, у больных ЯБ ДПК в стадии обострения обнаружено снижение протективной функции СОЖ. Эти данные согласуются с исследованиями Рустамова Г.А. (1982), Смирнова З.Я.

(1983).

- iU -

Таблица 2. Показатели ионно-молекуляркой диффузии через

СОЙ у больных ЯБ ДНК с эрозиями гастродуоденаль-ной зоны и ДГР в тгадии обострения.

Группа Количество 0ДН+(ммоль/ 15 мин.) Движение Сfc~ (ммоль/15мин) Диффузия мочевины (ммоль/ 15 мин.)

"Здоровые" *>5 -1,05+0,21 +4,91+0,16 -0,35+0,17

Больные ЯБ -без эрозий 40 -1,48+0,17 +4,39+0,15 -0,81+0,10х

и ДГР

-с эрозиями желудка 19 -2,81+0,30х +3,08+0,18х -1,81+0,17х

-с эрозиями 12-п.к. 23 -2,34+0,32х +3,30+0,14* -1,51+0,20х

-с ДГР 24 -2,90+0,16я +3,51+0,13* -1,43+0,15*

При сравнении параметров резистентности желудочного барьера у разных подгрупп больных ЯБ ДПК на высоте обострения (таблица 2) наблюдается их закономерная зависимость от наличия эрозий гастродуоденальной зоны и ДГР. У пациентов без эрозий и ДГР статистически значимые различая отмечались лишь по диффузии мочевины в СОЕ. У остальных подгрупп больных ЯБ ДПК выявлены достоверные изменения показателей защитной функции СОЖ в сравнении как со "здоровыми", так и с больными без эрозивных поражений слизистой оболочки и заброса дуоденального содержимого в желудок. Полученные данные согласуются с литературными (Геллер Л.И., 1978,1981, Алексеенко С.А., 1982, Успенский В.М., 1982).

По мере прогрессирования заболевания у больных ЯБ ДПК ухудшаются протективные свойства COS, что подтверждается достоверными изменениями ее проницаемости у пациентов с анамнезом болезни свыше 10 лет (см. табл. 3).

Таблица 3. Показатели ионно-молекулярной диффузии через СОЖ у больных с обострением ЯБ ДПК в зависимости от длительности заболевания.

Длительность Коли- 0ДН+(ммоль/ Движение ¿¿~ Диффузия" мо-заболевания чест- 15 мин.) (ммоль/15мин) чевины(ммоль/ во 15 мин.)

до I года 22 -1,77+0,26 +4,26+0,18 -0,95+0,13 от I до 10 лет 42 -1,96+0,16 +3,88+0,11 -1,11+0,12 более 10 лет 28 -2,67+0,19* +3,55+0,14х -1,42+0,16х

Таблица 4. Показатели резистентности желудочного барьера у больных ЯБ ДПК в стадии обострения в зависи-' мости от частоты рецидивов.

^стота Коли_ 0ДН+(ммоль/ Движение С fr S7?^'^40" ний Р чест- 15 мин.) (ммоль/15мин) |^иЙ°ЛЬг

ежегодные 33 -2,63+0,20 +3,44+0,13 -1,34+0,14 реже I в год 59 -1,87+0,15* +4^11+0,12х -1,07+0,10

Выявлена определенная зависимость защитной функции COI ог частоты обострений ЯВ ДПК (см.табл. 4).

При сравнении показателей состоятельности мукоцеллюлярного барьера желудка у больных ЯБ ДПК с отягощенной наследственностью по ЯБ (25) и без нее (67) существенных различий не найдено, хотя имеются указания на наследование дефектов слизеобра-зования в гастродуоденальной зоне больными ЯБ (Рабинович П.Д. и др., 1977, Шептулин A.A., 1988).

Анализ параметров защитной функции СОЖ у курящих (69) и некурящих (23) больных ЯБ ДПК показал, что курение достоверно не влияло на уровень проницаемости желудочного барьера по отношению к ионам водорода, хлора я молекул мочевины.

Морфологическая, характеристика состояния {^оцеллюлярного

барьера желудка у больных язвенной болезнью с дуоденальной локализаг'ей язвы.

Морфологические доказательства возможности обратной диффузии через щели между клетками, образующимися при разрушении желудочного барьера, были получены при растровой электронной микроскопии в опытах на крысах (Аруин Л.И., Чикунова Б.З., 1980).

Известно, что причиной снижения защитной функции СОК могут быть ее морфологические изменения (Геллер Л.И. и др., 1981, 1984). Они нередко встречаются у больных ЯБ ДПК (Масевич Ц.Г., Воробьева Т.А., 1985). Однако механизмы этого явления еще не раскрыты в должной мере.

Из 35-ти больных ЯБ ДПК,' которым проводились гастробиопсии, при окраске гематоксилин-эозином различные формы хронического гастрита выявлялись у 24. Среди больных с сохраненной протек-тивной способностью СОЖ (19) нормальная ее структура обнару- ' жена у II, поверхностный гастрит - у 3, атрофический гастрит без перестройки желез - у I, с перестройкой желез - у,4 пациентов.

У больных с нарушением желудочного барьера по показателям проницаемости СОЖ (16) отмечались следующие ее изменения: поверхностный гастрит - у 5, причем, у 3 из них - эрозивный, а у остальных 2-е локализацией и в антральном отделе, и в теле желудка, гастрит с поражением желез без атрофии - у 6, атрофический гастрит без перестройки желез - у 3, с перестройкой желез - у I» атрофически-ггаерпластический гастрит - у I пациента. Выраженная инфильтрация стромы СОЖ лимфоцитами с примесью плазмо- и гистиоцитов наблюдалась у 15, а лимфоидные фолликулы - у II больных этой группы.

Полученные данные подтверждают сведения о нарастании 0ДН+ пропорционально глубине и распространенности морфологических изменений СОК у больных хроническими гастритами и ЯВ ДПК (Ивашкин В.Т., 1977, Алексеенко С.А., 1982). Иммунокомпетент-ные клетки, ограничивающие прорыв мукоцеллюлярного барьера желудка, нужно рассматривать как его неотъемлемую часть, так как они способны нейтрализовать молекулы антигенов и токсических веществ, проникающих через поврежденный барьер в кровь (Малов B.C., 1984).

При анализе распределения слизи (муцикармин-положительного вещества) в СОЯ у пациентов обеих груш установлено, что резистентность желудочного барьера зависит также от содержания муцша в клетках ямочного и железистого эпителия, просвете желез, которыесиитаются главными линиями защиты желудочного барьера (Успенский В.М., 1982, KMtcUlX&frL JF, 1954). у больных с нарушениями протективной функции СОЯ наряду со снижением продукции слизи в структурных элементах выявлялась очаговость ее расположения, тогда как у пациентов с сохраненными защитными свойствами желудочного барьера муцикармин-положи-тельное вещество наблюдалось на большом протяжении. Недостаточное слизеобразование обнаруживалось в основном у больных ЯВ ДПК с далеко зашедшими морфологическими изменениями в СОЖ. Однако у пациентов с "кишечной метаплазией" при'атрофическом гастрите содержание муцина в СОЖ было выше, чем у больных с атрофическим гастритом без перестройки желез.

Наиболее биологически активной частью слизи являются кислые мукополисахариды, которые также принимают участие в формировании барьерной и транспортной функций СОЖ в составе ее базаль-ных мембран (Успенский В.М., 1972,1986). Анализ данных распределения кислых гликозамшогликанов в СОЖ у больных ЯБ ДПК пока-

зал, что с возникновением и прогрессированием морфологических изменений уменьшалась продукция их в поверхностном эпителии и базадьных мембранах. Однако при атрофическом гастрите с перестройкой желез по кишечному типу содержание кислых мукополисахаридов в них вновь нарастало. Апикальные отделы поверхностного эпителия и базальные мембраны желудочных желез не окрашивались по (^ClJle. , вообще ши на значительном протяжении у 12 из 16 пациентов с прорывом желудочного барьера. У остальных больных этой группы они выявлялись только на небольших участках. Секреция кислых гликозаминогликанов в ямочном эпителии отмечалась у 15 из 19 пациентов с сохраненной резистентностью COS. Базальные мембраны окрашивались по H¿¡£&. на большом протяжении у 13 больных 2-ой группы. Снижение выработки кислых мукополисахаридов в СОЖ сопутствовало уменьшению секреции слизи у 12 пациентов с несостоятельностью желудочного барьера в виде возрастания ионно-молекулярной диффузии через него.

Таким образом, проявлениями несостоятельности мукоцеллюляр-ного барьера желудка у больных ЯБ ДЛК являются выраженная инфильтрация СОЖ иммун о к о мп з т е нт ным и клетками, снижение слизе-образования и секреции кислых мукополисахаридов в ее структурных элементах. Наиболее значительные нарушения протективной функции COI обнаруживаются у пациентов с сопутствующими ЯБ ат-рофическими гастритами без перестройки желез и эрозивными процессами в желудке. Иорфологически они характеризуются прорывом 3-х линий защиты, которыми по данным литературы считаются эпителий, муцинсинтезирующие железы и базальные мембраны СОЖ (Геллер Л.-И., 1978, ^станов Г.А. и дп., 1982, 3bttnXJlLj 1976).

- Ю-

Воздействие. ^метидина..адмагеля _и дитаминд Е в кошлексе

слизистой „о^сшочки ^желудка д бодьных: ..язвенной болезнью ТЗ-персгной кишки.

Циметидин . Представитель Р^-блокагоров циметидин широко используется в лечении больных ЯВ ДПК благодаря мощному угнетающему влиянию на секрецию и кислотообразование в желудке (Гребенева Л.С., Цветкова Л.И., 1983, Глубоченко В.Г., Щербак В.В., 1985, Л1. СсВ., 1986). В

отдельных, преимущественно экспериментальных работах зарубежных ученых появились указания на способность препарата воздействовать на резистентность мукоцеллюлярного барьера желудка посредством ряда механизмов (УСссОлсЛС. оЛ., 1986, ^НАО^^Л Д ОЛ. ,1986). С целью изучения этого свойства цкметидина исследованы изменения показателей защитной функции СОН у 32 больных ЯВ ДПК после монотерапии препаратом в дозе 1000 мг в сутки в течение 10-14 дней (табл.5).

Таблица 5. Влияние монотерапии циметидином на ионно-молеку-лярнуя диффузию через СОЖ у больных' ЯБ ДПК в стадии обострения

Стадия обострения ОДН+(ммоль/ 15 мин.) Движение С¿Г (ммоль/15мин.) Диффузия мочевины (ммоль/ 15 мин.)

до лечения после лечения -2,16+0,21 -1,38+0,21х +3,79+0,13 +2,87+0,16* • -1,15+0,11. -0,45+0,12*

Под действием циметидина произошло снижение потока ионов водорода, молекул мочевины в СОЖ и ионов хлора в просвет желудка. Уменьшение скорости обратной диффузии ионов водорода и мочевины свидетельствовало об улучшении защитной функции желудочного барьера. Снижение скорости движения ионов хлора в со-

держимое желудка вероятно связано с угнетением секреции соляной кислоты под влиянием циметидина, что также подтверждается проведенными исследованиями.

Алмагель. Антацидные препараты широко используются в лечении ЯБ. Нашедший наибольшее применение алмагель из- * вестей как препарат, стойко снижающий кислотовыделение в желудке при проведении курсовой терапии (Самсон Е.И., Ярома М.С., 1971, Пинхасов И.И., 1973). Имеются сообщения об образовании защитной пленки на поверхности СОЙ после приема алма-геля (Циммерман Я.С. и др., 1972, Сатоскар P.C., Баццаркар С.Д., 1966).

По данным исследования секреторной и кислотообразующей функции желудка у 30 больных с обострением ЯБ ДПК не произошло их достоверного снижения под влиянием монотерапии алмаге-лем в дозе 120 мл в сутки в течение 10-14 дней. Динамика показателей протективной функции СОЙ у зтих больных под действием алмагеля отображена в таблице 6.

Таблица 6. Влияние монотерапш алмагелем на ионно-молеку-лярнуга дифЬуэию через COS у больных ЯБ ДПК

Стадия обострения 0ДН+(ммоль/ 15 мин.) Движение C¿~ (ммоль/15мин.) Диффузия мочевины (ммоль/ 15 мин.)

до лечения после лечения -2,07+0,25 -1,65+0,24 +3,89+0,14 +4,55+0,13 -1,31+0,14 -0,86+0,17

Монотерапия алмагелем не привела к статистически достоверному улучшению параметров резистентности мукоцеллюлярного

барьера желудка. По-видимому, это обусловлено опосредованным местным эффектом данного антацида в момент приема на агрессию и защиту в желудке путем повышения рН желудочного содержимого

и адсорбции повреждающих СОЯ желчных кислот (Рысс Е.С.,1984).

(¿-токоферола аце.тат, нуредал Применение витамина Е считают целесообразным в терапии тканевых мембранных повреждений при ЯБ (Куликов B.D. и др., Вайн-штейн С.Г., Звершхановский Ф.А.., 1984), каковым является прорыв желудочного барьера.

Нуредал (ниаламид) относится к группе ингибиторов моно-аминоксидазы, которые способствуют накоплению в тканях биогенных аминов (Капитонов Н.И., 1981) и ускоряют заживление СОЖ в экспериментальных и клинических условиях (Заводская И.С. и др., 1984). В яксперименте обнаружена способность ингибиторов моноаминоксидазы предупреждать деструкции СОЯ, вызванные резерпином, который приводит к дефициту катехоламинов в ее клетках (Аничков C.B. и др., 1969, Приемышева A.B.,1976). Эти и ряд других научных работ дают основание применить нуредал в лечении больных ЯВ. -токоферола ацетат в дозе 300 мг масляного раствора внутримышечно ежедневно в течение 10-14 дней назначался, в комплексе с пероральным приемом ниаламида по схеме, рекомендованной кафедрой фармакологии фармакологического факультета Московской медицинской академии (зав. кафедрой проф. А.И. Кудрин): от 25 мг в перше сутки по возрастающей до 100 мг на четвертые сутки лечения, а затем по 25 мг каждые 7 дней.

При исследовании влияния этих препаратов на показатели стимулированной пентагастрином желудочной секреции у 30 больных с обострением ЯБ ДПК существенных сдвигов не выявлено.

Терапия витамином Е в сочетании с нуредалом привела к достоверному снижению скорости движения молекул мочевины в СОН, что свидетельствовало об устранении 2-ой степени повреждения мукоцеллэлярного барьера желудка,-(табл. f? 7).

Таблица 7. Влияние комплексного лечения ^ -токоферола

ацетатом и нуредалом на ионно-молекулярную диффузии через СОЖ у больных ЯБ ДПК.

Стадия обострения 0ДН+(ммоль/ 15 мин.) Движение Си" (ммоль/15мин.) "Диффузия" мочевины (ммоль/ 15 мин.)

до лечения после лечения -2,14+0,25 -1,88+0,23 +3,93+0,14 +4,61+0,16 -1,04+0,14 -0,41+0,11*

Таким образом, у больных ЯБ ДПК в стадии обострения обнаруживается несостоятельность желудочного барьера, что проявляется увеличением проницаемости СОЖ для ионов водорода, хлора и молекул' мочевины. По мере стихания обострения протектив-ная способность СОК имеет тенденцию к нормализации. Однако она остается пониженной у части пациентов в стадии клинико-эндо-скопической ремиссии. Наиболее выраженные изменения защитной функции СОЯ происходят у больных ЯБ ДПК с сопутствующими эрозивными поражениями гастродуоденальной зоны, атрофическими гастритами без перестройки желез, забросом дуоденального содержимого в яселудок, длительным анамнезом заболевания, ежегодными его обострениями. В различные фазы ЯБ могут быть выявлены 2 стадии прорыва мукоцеллюляпного барьера келудка: I -повышенная диффузия ионов, 2 - усиление молекулярной диффузии в СОН.

Морфологическими проявлениями нарушения целостности желудочного барьера у больных ЯБ ДПК являются выраженная инфильтрация СОН иммуноцитями, снижение образования в ней слизи и кислых гликозаминогликанов. Эти изменения характеризуют прорыв 3-х линий защиты, которыми считаются эпителий, муцинсинтезиру-ющяе железы и базальные мембраны СОЖ.

У пациентов с наличием 2-ой степени снижения резистентности желудочного барьера в стадии ялинико-звдоскопической ремис-

сии велик риск развития рецидива ЯБ в ближайшие месяцы.

Для коррекции значительных нарушений защитной функции СОЙ у больных ЯБ ДПК рекомендуются циметидин и «С-токоферола ацетат в сочетании с нуредалом, которые устраняют 2-ю степень повреждения желудочного барьера. Алмагель недостаточно эффективно воздействует на резистентность СОЖ.

ВЫВОДЫ

1. Периоду обострения язвенной болезни 12-перстной кишки свойственны нарушения резистентности мукоцеллюлярного барьера желудка, проявляющиеся повышением скорости ионно-молеку лярной диффузии через слизистую оболочку желудка и ее морфологическими изменениями.

2. В качестве критериев прорыва мукоцеллюлявного барьера желудка можно использовать повышение скорости обратной диффузии ионов водорода, хлора и молекул мочевины в слизистую оболочку желудка, снижение секреции слизи и кислых гликозамино-гликанов в ее структурных элементах, инфильтрацию слизистой оболочки желудка иммунокомпетентными клетками.

3. В период обострения язвенной болезни 12-перстной кишки выявляются две степени тяжести прорыва желудочного барьера:

I - увеличение диффузии ионов водорода и хлора в слизистую оболочку желудка, 2 - повышение диффузии в нее молекул мочевины.

4. Выраженность нарушений защитных свойств мукоцеллюлярного барьера желудка зависит от стадии течения язвенной болезни: 2 степень тяжести обнаружена у больных на высоте обострения, I - в стадии неполной ремиссии заболевания. Максимальная диффузия в слизистую оболочку желудка при 2-ой степени прорыва желудочного барьера наблюдается у больных в стадии обострения с "язвенным" анамнезом более 10 лет, ежегодными реци-

дивами заболевания, с сопутствующими эрозиями гастродуоденаль-ной зоны, атрофическими гастритами без перестройки желез, дуо-дено-гастральным рефлюксом.

5. Клинико-эвдоскопическая ремиссия у больных язвенной болезнью 12-перстной кишки не всегда сопровождается восстановлением резистентности мукоцеллюлярного барьера желудка независимо от характера проводимой терапии: I степень ее нарушений выявляется у -18$, 2 степень - у 2*^5 пациентов в указанную фазу.

6. Рецидив язвенной болезни, как правило, развивается в блгаайше б месяцев после проведенной терапии у больных с сохраняющейся в стадии клшшко-эндоскопической ремиссии 2-ой степенью прорыва желудочного барьера.

7. Критериями эффективности лечения язвенной болезни кроме общепринятых следует считать нормализацию показателей резистентности мукоцеллюлярного барьера желудка.

8. Монотерапия циметидином (в дозе 1000 мг в сутки в течение 10-14 дней) снижает диффузию ионов водорода и молекул мочевины в слизистую оболочку желудка, устраняя 1-ук и 2-ую степени тяжести нарушения желудочного барьера.

йС-токоферола ацетат (в дозе 300 мг в сутки) в сочетании с нуредалом (в дозе от 25 мг в первые сутки до 100 мг на четвертые сутки лечения, а затем в поддерживающей дозе по 25 мг каждые 7 дней) устраняют 2-ую степень повреждения желудочного барьера. Монотерапия алмагелем (в дозе 120 мл в сутки в течение 10-14 дней) практически не влияет на состояние резистентности мукоцеллюлярного барьера желудка.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Согласно проведенным наблюдениям у части больных язвенной болезнью 12-перстной кишки выявляются выраженные нарушения ре-

зистентности мукоцеллюлярного барьера желудка. Несостоятельность желудочного барьера наблюдается у больных на высоте обострения с длительным анаютезом заболевания, ежегодными его рецидивами, наличием дуоденогастрального рефлюкса, сопутствующий! эрозиями гастродуоденальной зоны, атрофическими гастритами. Эти нарушения могут сохраняться у некоторых больных и в стадии клинико-эвдосколической ремиссии, способствуя возникновению рецидива язвенной болезни.

Для выявления снижения защитной функции слизистой оболочки желудка рекомендуется комплексное исследование, включающее оценку клинических данных, проведение интрагастрального инвазионного теста с соляной кислотой и мочевиной, расчет показателей их диффузии в слизистую оболочку желудка, гистологическое исследование слизистой оболочки желудка с окраской на слизь и кислые гликозаминогликаны.

Снижение протективной способности слизистой оболочки желудка требует проведения коррегирующей терапии. Назначение циметидина показано пациентам с дуоденальной локализацией язвы, у которых высокий уровень секреции соляной кислоты сочетается с выраженным падением резистентности мукоцеллюлярного барьера желудка. В связи с широтой терапевтического действия возможно его применение как монопрепарата. При сохранении прорыва желудочного барьера в стадиях неполной и клинико-?чдо-скопической ремиссии язвенной болезни необходима поддерживающая терапия циметидином до нормализации защитной функции слизистой оболочки желудка.

Применение ^.-токоферола ацетата в сочетании с нуредалом по описанной схеме показано больным язвенной болезнью 12-перстной кишки с нарушениями протективной функции слизистой оболочки желудка на фоне нормальной или пониженной кислотообра-

- 22 -

зующеЯ функции желудка.в комплексной терапии заболевания.

Алмагель рекомендуется больным с небольшим уровнем несостоятельности барьера без повышения киелотопродукции в сочетании с другими противоязвенными препаратами при лечении обострений и для их профилактики.

ОПУБЛИКОВАННЫЕ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ РАБО'Ш.

1. Определение диффузии ионов водорода в слизистую оболочку желудка- - Деп.во ВНЖШ, 1989, Д-16637,- 4с.

2. Значение комплексного исследования, больных язвенной болезнью при диспансерном наблюдении за ними.-В кн.:Материалы пленума правления ВЮГ..-М.-Смоленск, 1938.-СЛ0-12 (в соавт.с М.Г.Шпунтовым, Н.В.Семионенновой, С.Е.Вишневским и др.).

3. Применение циметидина и атропина у больных язвенной болезнью в процессе диспансеризации.-В кн.:Материалы пленума правления ВНОГ.-М.-Смоленск,1988.-С. 184-185 (в соавт. с В.Я. Смирновым).

4. Динамика показателей резистентности слизистой оболочки желудка в зависимости от стадии ремиссии у больных язвенной болезнью.-В кн.¡Теоретические, экологические, диагностические и лечебные аспекты гастроэнтерологии. Тез.докл.конф.-Смоленск, 1989.-С.6-7 (в соавт. с М.Х.Дрюковой).

5. Значение витамина Е в лечебном питании больных язвенной болезнью,- В кн.: Питание: экология и здоровый образ жизни. Тез.докл.регионального семинара-совещания.-Смоленск, 1989,-С.79-81.

,6. Морфологические критерии нарушения резистентности слизистой оболочки желудка у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки,- 3 кн.: Казуистика, диагностические и лечебные ошибки, аппаратные и инструкент&льние методы диагностики и лечения в гастроэнтерологии. Тез.докл.кон.?.-Смоленск, 1990.-С.165-166.

7. Значение лнтрагастрального инФузионного теста в оценке резистентности слизистой оболочки желудка у больных язвенной болезнью. В кн.: Четвертый Всесоюзный съезд гастроэнтерологов, Материалы съезда.-М.-Л., 1990.- ТЛ. - С.124-125.

ИНВДРЩИОННОЕ ПИСЬМО

Дифференцированное лечение больных язвенной болезнью. -Смоленск, 1991.- 2с.

РАЦИОНАЛИЗАТОРСКИЕ ПРЕДЛОЖЕНИЯ

1. Антацидный гель для лечения больных язвенной болезнью и гиперацидными гастритами,- Удостоверение на рац.предложение 852 от 20.01.88 г., выданное Смоленским медицинским институтом.

2. Модифицированный метод определения обратной диффузии ионов водорода. - Удостоверение на рац.предложение Г' 924 от 27.10.88 г., выданное Смоленским медицинским институтом.