Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Клинико-патогенетическая роль биоаминных и иммунных нарушений в патогенезе хронического гастрита и язвенной болезни желудка

На правах рукописи

МИТРАКОВА Нина Николаевна

КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКАЯ РОЛЬ БИОАМИННЫХ И ИММУННЫХ НАРУШЕНИЙ В НАТОГЕНЕЗЕ ХРОНИЧЕСКОГО ГАСТРИТА И ЯЗВЕННОЙ БОЛЕЗНИ ЖЕЛУДКА

14.00.05 - внутренние болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

оозовв ^

Нижний Новгород - 2007

003066763

Работа выполнена на кафедре терапии и семейной медицины Государственного образовательного учреждения «Институт усовершенствования врачей» Министерства здравоохранения и социального развития Чувашской республики и в Государственном учреждении Республики Марий Эл «Республиканская клиническая больница»

Научный консультант: доктор медицинских наук, профессор

Артемьева Елена Геннадьевна Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Боровков Николай Николаевич доктор медицинских наук, профессор Никифоров Петр Андреевич доктор медицинских наук, профессор Трофимов Василий Иванович Ведущее учреждение: ГОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет ФА по здравоохранению и социальному развитию»

Защита диссертации состоится__200/ г. в_час. на

заседании диссертационного совета Д 208. 061. 02 при Нижегородской государственной медицинской академии по адресу: 603005, Нижний Новгород, пл. Минина и Пожарского, д. 10/1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Нижегородской государственной медицинской академии по адресу: Нижний Новгород, ул. Медицинская, д. 4а.

Автореферат разослан «_»___2007 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук,

профессор Е.Ф. Лукушкина

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Хронические заболевания желудка, хронический гастрит (ХГ) и язвенная болезнь (ЯБ) занимают лидирующую позицию в современной гастроэнтерологии в связи с тенденцией к дальнейшему увеличению заболеваемости, частыми рецидивами и не всегда удовлетворительными непосредственными результатами лечения. Установлено, что ХГ страдают до 90 % всего населения, при этом значимость ХГ определяется не столько его распространенностью, но и предполагаемой связью отдельных форм с такими заболеваниями, как язвенная болезнь и рак желудка (Гребенев A.JL, Шешулин А.А., 1995; Рысс Е.С., 1999; Джулай Г.С., 2000; Вахрушев Я.М., 2000; Циммерман Я.С., 2001; Маев И.В. с соавт, 2002; Malaty Н et al., 1996; Megraud F. et al., 1998; и др.).

Язвенная болезнь желудка (ЯБЖ) относится к одному из широко распространенных заболеваний, частота которого в последние годы продолжает увеличиваться (Гребенев A.JL, 1995; Циммерман Я.С., 2000; Григорьев П.Я., Яковенко Э.П., 2002; 2003). По данным разных авторов, пептическая язва поражает до 10 % населения, в последние годы, по некоторым сведениям, наблюдается дальнейший рост заболеваемости и увеличение обращаемости по поводу ЯБ (Безбородный С.Д., 2000; Кирика Н.В. и соавт., 2003; Chang F.Y. et al., 1998). Одновременно наблюдается увеличение распространенности язв желудка с торпидным течением (Логинов А.С. и соавт., 1998; Вахрушев Я.М., Шкатова Е.Ю., 2003).

В публикациях последних лет до сих пор нет однозначного ответа на роль и значение механизмов, формирующих ХГ и ЯБ, мало сведений о патогенетических аспектах хронизации язв желудка и оценке роли ХГ в их формировании. Согласно современной концепции в основе ХГ и ЯБ лежат структурные изменения слизистой оболочки желудка (СОЖ) с развитием кишечной метаплазии (Ивашкин В.Т., 1997; Логинов А.С., 1999; Циммерман Я.С., 1998; 2001; и др.). Однако изучение роли медиаторных и иммунных нарушений в развитии ХГ и ЯБ остается мало изученной проблемой и требует проведения специальных исследований.

Существует точка зрения, согласно которой патогенез ХГ и ЯБ связан с дисфункцией структур слизистой оболочки, что определяется состоянием местного кровоснабжения и трофической иннервацией. В механизме расстройств местной регуляции деятельности слизистой оболочки желудка необходимо учитывать изменение ее чувствительности к нейромедиаторам, таким как гистамин, серотонин, катехоламины. Последние оказывают влияние на состояние СОЖ за счет изменения тонуса и моторики, желудочной секреции, просвета сосудов и выделения воды. В связи с этим среди названных выше факторов, определяющих развитие ХГ и ЯБЖ, важная роль принадлежит изменению уровней биоаминов (гистамина, серотонина, катехоламинов) в слизистой оболочке желудка Именно поэтому одним из важных принципиальных направлений в терапии ХГ и язв желудка является восстановление нарушенного метаболизма и устранение дистрофических процессов в гастродуоденальной области.

Во всех схемах лечения ХГ и ЯБЖ, ассоциированных с Нр, общепринятым является использование антибактериальных препаратов. После стандартной терапии у 60-70 % больных рецидив заболевания возникает в течение первого года, а в течение 2-3 лет рецидивы ХГ и ЯБ отмечены пракгачески у всех пациентов (Григорьев П.Я., Яковенко Э.П., 1998; Исаков В.А., 2002; Шептулин A.A., Хакимова Д.Р., 2003). В то же время частота побочных эффектов при проведении антихеликобактерной терапии широко варьирует и может достигать 63 %, а у 3-10 % больных служит причиной преждевременного прекращения лечения (Ивашкин В.Т., Исаков В.А., 2001).

В последнее время определенное внимание в лечении ХГ и ЯБ, ассоциированных с Нр, привлекает озонотерапия (ОТ) (Ефименко H.A., Чернеховская Н.Е., 2004, Каратаев С.Д., 2002; Масленников О.В., Конторщикова К.Н., 2002; 2003; Никитина В.В. и соавт., 2002; Carhalla F. et al., 1991; Gusland M. et al„ 1999). Преимущества применения ОТ обоснованы ее универсальными клиническими эффектами при различных патологических состояниях. Экспериментальные и клинические исследования показали, что ОТ обладает противомикробным, противовоспалительным и обезболивающим эффектами,

улучшает микроциркуляцию, стимулирует пролиферативные и обменные процессы в патологически измененной ткани, повышает иммунную защиту организма, восстанавливает нейрогуморальную регуляцию (Каратаев С.Д., 2002; Масленников О.В., Конторщикова К.Н., 2002; 2003; и др.).

Необходимость дальнейшего изучения патогенетических механизмов развития ХГ и ЯБЖ, имеющих важное значение для целенаправленной, обоснованной терапии с использованием немедикаментозных методов, определяет научную и практическую актуальность данного исследования.

Цель исследования. Изучить взаимосвязь уровней гистамина, серотонина, катехоламинов в слизистой оболочке желудка с показателями иммунитета в патогенезе хронического ,, гастрита и язвенной болезни желудка и оценить эффективность применения озонотерапии при указанных заболеваниях.

Задачи исследования:

1. Изучить люминесцешно-гистохимическими методами распределение и уровни гистамина, серотонина и катехоламинов в , биоптатах слизистой оболочки желудка при хроническом гастрите

и язвенной болезни желудка и дать сравнительную оценку этим показателям

2. Определить зависимость уровней гистамина, серотонина,и катехоламинов в структурах слизистой оболочки желудка у больных хроническим гастритом и язвенной болезнью от фазы и длительности болезни, принадлежности к полу и возраста пациентов, уровня секреции желудочного содержимого и степени обсемененности слизистой оболочки желудка Helicobacter pylori.

3. Изучить изменения иммунологических показателей в крови у пациентов хроническим гастритом и язвенной болезнью желудка и дать им сравнительную характеристику.

4. Выявить наличие и характер корреляционных взаимоотношений между уровнями биоаминов в слизистой оболочке желудка и показателями иммунного статуса у больных хроническим гастритом и язвенной болезнью желудка.

5. Провести сравнительный анализ динамики уровней биоаминов в биоптатах слизистой оболочки желудка,

показателей иммунного статуса и клинических данных при различных методах лечения больных хроническим гастритом и язвенной болезнью желудка и на основании их сопоставления оценить эффективность озонотерапии.

6. Установить дополнительные критерии предъязвенного состояния при хроническом гастрите, ассоциированном с Helicobacter pylori.

Научная новизна работы

1. Впервые на основании анализа результатов проведенного комплексного исследования представлена сравнительная оценка изменения содержания гистамина, серотонина, катехоламинов в структурах слизистой оболочки желудка и иммунологических показателей и показана их роль в патогенезе хронического гастрита и язвенной болезни желудка.

2. Впервые установлена зависимость динамики уровней биоаминов слизистой оболочки желудка у больных хроническим гастритом и язвенной болезнью желудка от фазы и продолжительности болезни, пола и возраста пациентов, уровня pH в желудке и степени инфицированносга слизистой оболочки Helicobacter pylori.

3. Впервые доказано, что отклонение уровней биоаминов в биоптатах слизистой оболочки желудка при хроническом гастрите и язвенной болезни желудка имеет однонаправленный характер. Высокие уровни биоаминов в слизистой оболочке установлены при язвенной болезни желудка, менее значимые - при хроническом гастрите.

4. Показана сравнительная динамика иммунологических показателей у больных хроническим гастритом и язвенной болезнью желудка: изменение CD3, CD4, CD8, снижение показателей фагоцитарной активности нейтрофилов, увеличение CD72, уровня иммуноглобулинов А, М, G, и циркулирующих иммунных комплексов. Установлено, что изменения в иммунном статусе при хроническом гастрите и язвенной болезни желудка имеют однотипный характер. Более выраженные изменения иммунологических показателей представлены при язвенной болезни, менее значимые - при хроническом гастрите.

5 Впервые определена достоверная прямая и обратная

корреляция между уровнями биоаминов слизистой оболочки и иммунологическими показателями у больных язвенной болезнью желудка и хроническим гастритом.

6. Получены достоверные данные о динамике изменения уровней гистамина, серотонина, катехоламинов в структурах слизистой оболочки желудка и некоторых иммунологических показателей при хроническом гастрите и язвенной болезни желудка в зависимости от проводимой терапии (стандартной или стандартной с инфузионной озонотерапией), что позволяет использовать их для сравнительной оценки эффективности применяемых методов лечения.

7. Установлено, что озонотерапия является патогенетическим компонентом в комплексном лечении больных хроническим гастритом и язвенной болезнью желудка, существенно влияющим на биоаминные и иммунные нарушения.

8. Впервые определены дополнительные критерии предъязвенного состояния при хроническом гастрите, ассоциированном с Helicobacter pylori: уровни биоаминов в эндокринных и энтерохромаффинных клетках более 60 усл.ед. в совокупности со снижением CD3, CD4, CD8, повышением уровней иммуноглобулина G и циркулирующих иммунных комплексов.

Практическая значимость работы

Установленная зависимость динамики уровней биоаминов слизистой оболочки от фазы и продолжительности болезни, возраста и пола пациентов, степени инфицированности слизистой оболочки Helicobacter pylori свидетельствует об определенной роли этих изменений в патогенезе хронического гастрита и язвенной болезни желудка.

Однонаправленный характер изменения уровней биоаминов слизистой оболочки желудка и однотипные изменения в показателях иммунитета при хроническом гастрите и язвенной болезни позволяют установить единые механизмы формирования данных заболеваний, что определяет соответствующую лечебную тактику.

Динамика уровней биоаминов в слизистой оболочке

желудка и иммунологических показателей крови может использоваться для характеристики течения патологического процесса при хроническом гастрите и язвенной болезни желудка, а выявление особенностей динамики названных показателей на фоне различных лечебных методов (стандартного или с применением озонотерапии) - для оценки эффективности лечения.

Особенности динамики уровней биоаминов в структурах слизистой оболочки желудка и изменения в иммунологических показателях при хроническом гастрите, ассоциированном с Helicobacter pylori, могут использоваться в качестве критериев риска предъязвенного состояния в желудке.

Доказано, что дополнение стандартного лечебного комплекса инфузионной озонотерапией повышает эффективность лечения больных хроническим гастритом и язвенной болезнью желудка, уменьшает лекарственную нагрузку, сокращает сроки наступления клинико-лабораторной ремиссии, пролонгирует ремиссию, способствует улучшению гистологической сгруктуры слизистой оболочки желудка (рубцевание язв происходит по «слизистому типу», без образования грубого рубца) и санации слизистой оболочки от Helicobacter pylori, а также улучшает показатели биоаминного и иммунного статуса.

Внедрение результатов исследования в практику

Инфузионная озонотерапия, люминесцентно-гистохимические методы исследования уровней биоаминов в слизистой оболочке желудка и методы определения иммунологических показателей внедрены в практику работы ГУ РМЭ «Республиканская клиническая больница» и МУЗ «Городская больница» г. Йошкар-Ола,

гастроэнтерологического и терапевтического отделений МУЗ «Городская больница № 3» и МУЗ «Городская больница № 4» г Чебоксары, Республиканской клинической больнице №1, Новочебоксарской городской больнице, отделении эндоскопии ГУЗ «Республиканский медицинский центр» МЗ Чувашской Республики.

Апробация работы проведена на научных семинарах кафедры внутренних болезней № 2 (2001; 2002; 2003 - 2006,2007), на заседании научного медицинского общества терапевтов

Чувашской Республики (2005; 2006, 2007), научно-практической конференции врачей-эндоскопистов (Нижний Новгород, 2006), на межрегиональной научно-практической конференции врачей-терапевтов (Чебоксары, 2005, 2007), на Всероссийской конференции «Гомеостаз и инфекционный процесс» (Сочи, 2004), на международном конгрессе «Практикующий врач» (Дагомыс, 2005), на научно-практической конференции Приволжского Федерального округа «Роль семейного врача в формировании здорового образа жизни» (Чебоксары, 2005), на научно-практической конференции Приволжского Федерального округа «Современные методы лечения и профилактики в сохранении и укреплении здоровья населения» (Чебоксары, 2003), на научно-практической конференции «Социально-гигиенические и эпидемиологические проблемы сохранения здоровья военнослужащих и населения» (Нижний Новгород, 2004), на научно-практической конференции «Озокотерапия и механизмы ее действия» (Чебоксары, 2005), на Всероссийской научно-практической конференции «Озон в биологии и медицине» (Нижний Новгород, 2005), на Украинско-Русской научно-практической конференции с международным участием «Озон в биологии и медицине» (Севастополь, 2006), на межрегиональной научно-практической конференции «Современные медицинские технологии» (Йошкар-Ола, 2006), Всероссийской конференции «Озонотерапия и механизмы ее действия» (Казань, 2007).

Публикации. Основные положения диссертации опубликованы в 33 работах.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 173 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы (1 глава), материалов и методов исследования (2 глава), 3 главы собственных исследований, обсуждения результатов, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка использованной литературы, в котором приведено 191 отечественных и 103 иностранных источников. Текст иллюстрирован 36 таблицами, 16 фотографиями.

Положения диссертации, выносимые на защиту 1. У больных хроническим гастритом и язвенной болезнью желудка установлено однонаправленное повышение уровней биоаминов: гистамина, серотонина, катехоламинов в различных структурах слизистой оболочки: эндокринных и

энтерохромаффинных клетках, макрофагах, железистом эпителии, соединительной ткани и межклеточном пространстве. Изменение уровней биоаминов в слизистой оболочке желудка зависит от длительности болезни, возраста пациентов и принадлежности к полу, уровня pH в желудке и степени инфицированности слизистой оболочки Helicobacter pylori.

2. У больных хроническим гастритом и язвенной болезнью желудка установлено изменение CD3, CD4, CDS, снижение показателей активности фагоцитоза нейтрофилов, увеличение CD72, уровня иммуноглобулинов А, М, G и циркулирующих иммунных комплексов.

3. Существует достоверная корреляция между медиаторным обеспечением слизистой оболочки желудка и нарушениями в иммунном статусе при хроническом гастрите и язвенной болезни желудка, что свидетельствует о патогенетической значимости указанных изменений в развитии хронических заболеваний желудка.

4. Озонотерапия является патогенетическим компонентом комплексной терапии хронического гастрита и язвенной болезни желудка, который способствует уменьшению степени хеликобактерной инвазии, уровней гистамина, серотонина и катехоламинов в слизистой оболочке желудка и восстановлению иммунного статуса в короткие сроки

5. Однонаправленный характер изменения уровней биоаминов в слизистой оболочке желудка и однотипные изменения в показателях иммунитета при хроническом гастрите и язвенной болезни раскрывают новые механизмы развития данных заболеваний.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Клиническая характеристика больных. Проведены клинические наблюдения за репрезентативной выборкой, состоящей из 296 больных хроническим гастритом в возрасте от 18 до 49 лет (мужчин - 212) и 324 больных ЯБ в возрасте от 30 до 60 лет. Длительность ХГ варьировала от 1 года до 15 лет, ЯБ - от 1 года до 20 лет. 120 практически здоровых лиц аналогичног о возраста составили контрольную группу. Диагноз ХГ и ЯБ устанавливали на основании совокупности клинико-лабораторных

и эндоскопического методов исследования

Диагноз хронического гастрита подтверждали морфологическим исследованием биоптатов слизистой оболочки антрального и фундального отделов желудка (биопсийный материал использовали также для гистохимических исследований). Морфологическая картина у всех пациентов указывала на выраженный воспалительный процесс в СОЖ, документированный обильной инфильтрацией поверхностных и глубоких слоев СОЖ нейтрофильными лейкоцитами, лимфоцитами и плазматическими клетками, отеком слизистой, гиперсекрецией поверхностного эпителия и эпителия желудочных ямок, лейкопедезом в поверхностной слизи.

Поверхностному гастриту антрального отдела [237 (80,1%) чел.] были свойственны распространенные дистрофические изменения поверхностного эпителия и эпителия желудочных ямок, огек стромы слизистой оболочки, клеточная инфильтрация. У остальных 59 чел. (19,9%) диагностирован поверхностный гастрит фундального отдела желудка.

Биоптаты слизистой антрального и фундального отделов желудка использовали для определения инфицирования слизистой Нр. Для этого применяли быстрый уреазный тест и гистологическое исследование с окраской по Гимзы (гематоксилин-эозин). У 278 (93,9%) пациентов зафиксирован положительный результат Степень обсемененности оценивали, выделяя три степени: слабую (+) - до 20 микробных тел в поле зрения при хбЗО, среднюю (++) - при выявлении 20 - 50 бактерий в поле зрения и высокую степень (+++) - более 50 микроорганизмов в поле зрения. Интенсивное обсеменение выявлено у 166 (59,7%) больных, среднее (++) - у 67 (24,1%), слабое (+) - у 45 (16,2 %) пациентов.

Для оценки кислотообразующей функции желудка применяли метод интрагастральной рН-метрии с проведением субмаксимального (0,008 мг/кг) гистаминового теста. У 198 (66,9 %) больных ХГ базальный рН равнялся 1,4-0,9 (в среднем 1,54±0,07), стимулированный - 1,1-0,9 (в среднем 1,06±0,08), что соответствовало повышенной секреторной функции желудка. У остальных 98 (33,1%) чел, в возрасте старше 40 лет установлено повышение базального рН в теле желудка на большой кривизне 3,9-4,8^0,09 (р<0,05), стимулированного гистамином - 3,1-

4,2±0,08 (р<0,05), что соответствовало гипоацидности.

В стационаре пациенты ХГ получали стандартную терапию. Назначались обволакивающие средства (фосфалюгель или маалокс), препараты, нормализующие двигательную функцию желудка (церукал). Для эрадикации Нр применяли комбинации де-нола с антибактериальными средствами: метронидазолом и кларитромицином. Ингибиторы протонной помпы (омез) назначали пациентам с повышенной секреторной функцией и при выраженном болевом синдроме.

При обострении ЯБ у всех больных установлено повышение базального рН в теле желудка на большой кривизне 3,5-4,7*0,07 (р<0,05), стимулированного гистамином - 3,34,5*0,06 (р<0,05)), что соответствовало состоянию гипоацидности. Размеры язв определяли по шагу биопсийных щипцов в начале и в процессе лечения. У 207 (63,9%) больных язва локализовалась в актральном отделе желудка, у 117 (36,1 %)- на малой кривизне. Диаметр язв составлял о г 0,5 до 1 см. Прицельную биопсию со дна и краев язвы проводили через гастродуоденоскоп под визуальным контролем. У каждого пациента брали 6-7 биоптатов из СОЖ при наличии язвы в радиусе 1 см от нее и из мест, которые выглядели измененными для проведения быстрого уреазного теста. Подготовленные для гистологического исследования препараты окрашивали по метода' Гимзы. Уреазная активность зафиксирована у 281 (86,7%) человек. Уровень слабой обсемененное га СОЖ Нр при бактериоскопии (менее 20 микроорганизмов в поле зрения) обнаружен у 37 (13,2%) пациентов, средней (20-50 бактерий в поле зрения) - у 72 (25,6%) пациентов и высокий (более 50 микроорганизмов в поле зрения) - 172 (61,2%) пациентов соответственно.

У всех больных ЯБ обострение носило затяжной характер, о чем свидетельствовал длительный (свыше 3 нед.) период, предшествующий госпитализации, и отсутствие тенденции к положительной динамике при лечении в амбулаторных условиях. В стационаре пациенты ЯБ получали общепринятую терапию, включающую ингибиторы протонной помпы (омез) в стандартной дозе 2 раза в день, обволакивающие средства (фосфалюгель, маалокс), препараты, нормализующие двигательную функцию желудка (церукал или зглонил). По

результатам быстрого уреазного теста и сгепени обсемененности Hp эрадикационное лечение основывалось на комбинации кларитромицина 500 мг 2 раза в день с амоксициллином 1000 мг 2 раза в день или метронидазолом 500 мг 2 раза в день. Тройная терапия назначалась на 7-10 дней. В случае отсутствия успеха в лечении назначали терапию второй линии: омез в стандартной дозе 2 раза в день + висмута субсалицилат / субцитрат (Де-нол) 120 мг 4 раза в день + метронидазол 500 мг 3 раза в день + тетрациклин 500 мг 4 раза в день. Квадротерапию назначали также на 7-10 дней.

В зависимости от применяемых методов лечения пациенты ХГ и ЯБЖ были распределены на 4 репрезентативные группы, 2 основных и 2 сравниваемых по 148 и 162 чел. в каждой соответственно. Пациенты основных групп в дополнение к базисной терапии получали инфузионную озонотерапию.

Люминесцектно-гистохимические методы определения уровней биоаминов в слизистой оболочке желудка. Для избирательного выявления адренопоглощающих структур и серотонина в СОЖ использовали люминесцентно-гистохимический метод Фалька и Хилларпа в модификации Е.М. Крохиной (1969). Гистамин определяли люминесцентно-гистохимическим методом Кросса, Эвена, Роста (1971). Цитофлуориметрию люминесцирующих структур проводили в люминесцентном микроскопе MJI-2 с помощью насадки ФМЭЛ-JA (напряжение - 600 в; сопротивление 5х10б ом; зонд 0,5; с фильтрами 8 (525 нм) - для серотонина, 7 (517 нм) - для гистамина и 6 (480 нм) - для катехоламинов. Интенсивность свечения измеряли в условных единицах шкалы регистрирующего прибора.

Методики исследования иммунного статуса. Иммунологическое обследование включало определение CD3, CD4, CD8, CD72 методом проточной цитометрии с помощью моноклональных антител (НИЦ МедБиоСпектр). Концентрации сывороточных иммуноглобулинов IgA, IgM, IgG определяли методом радиальной иммунодиффузии по Манчини. Определение фагоцитарного показателя (фагоцитарной активности - ФА) и определение фагоцитарного числа (фагоцитарного индекса - ФИ) проводили с помощью тест-

набора «Определение фагоцитоза» (Химическая компания «Реакомплекс», г.Чита). Кроме того, проводили определение уровня циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) в сыворотке крови.

Методика применения озоиотераиии. Внутривенное введение озонированного физиологического раствора с концентрацией озона в растворе 1,5 мг/л проводили ежедневно, курс лечения состоял из 10 процедур. Для получения озонированного раствора использовали аппарат УОТА-60-01 «Медозон», с помощью которого озонокислородная газовая смесь пропускалась через флакон емкостью 200 мл со стерильным 0,9 % раствором натрия хлорида в течение времени (30 мин.), необходимого для получения соответствующей концентрации озона в растворе. Отбор больных на лечение озоном включал проведение пробной однократной инфузии озонированного физиологического раствора для исключения индивидуальных реакций. Каждый сеанс осуществлялся под контролем пульса, артериального давления, а также учитывалось субъективное состояние пациента. Проведение внутривенных инфузий ОФР сопровождалось хорошей переносимостью процедур и отсутствием побочных эффектов.

Статистическая обработка материала.

Статистическую обработку результатов исследования проводили с использованием методов параметрического и непараметрического анализов.

Статистический анализ работы выполнен на персональном компьютере IBM PC/AT с использованием разработанных для этого класса вычислительной техники статистических программ в среде Exel 7.0 и Statistica for Windows 4.3.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Изучение биопсийного материала слизистой оболочки желудка у больных ХГ и ЯБ с помощью люминесцентно-гистохимических методов показало, что у здоровых лиц и больных ХГ и ЯБ биогенные амины в структурах СОЖ распределены неравномерно; в частности, гистамин идентифицировался в эндокринных, а серотонин и катехоламины - в энтерохромаффинных клетках, что, вероятно, обусловлено различными функциональными особенностями местного нейроэндокринного аппарата. Биоамины в биоптатах слизистой желудка здоровых и больных определяли также в макрофагах, железистом эпителии, соединительной ткани и межклеточном пространстве.

Таблица 1

Уровни биоаминов (в усл.ед.) в структурах слизистой желудка у здоровых лиц и больных хроническим гастритом

(М±т)

Биогенные Амины

Структуры

Энтерохро маффин-ные клетки

эндокринные клетки

макрофаги

железистый эпителий

соедините льная ткань

межклеточное пространство

Серотонин Гистамин Катехоламины

5,2 ±0,3 18,6 ±0,4

10,2 ± 0,8

4,9 ±0,5 8,1 ± 0,6 17,8 ±0,3

4,7 ±0,3 6,1 ±0,6 14,3 ± 0,7

3,5 ± 0,7 4.9 ±0,8 13,1 ±0,5

Серотонин Гистамин Катехоламины

43,4 ±1,7 59,2 ± 1,6**

49,3 ± 1,9»

Зб,4±0,5** 42,3 ±0,8« 56,1 ± Iß**

29,5 ± 0,6* 45,2 ± 1,3* 52,9 ± 1,2*

29,Х±1,2** 42,7 ±0,8** 49,4 ± 1,7*

Примечание * (р<0,05), ** (р<0,01) - достоверность различий средних показателей у больных ХГ и здоровых

3,1 ± 0,3 4,4 ±0,7 16,8 ±0,7

27,9±0,7* 36,8±1,2* 45,8 ±1,6*

Таблица 2

Уровни биоаминов (в усл. ед.) структур слизистой оболочки желудка у здоровых лиц и больных язвенной болезнью (М ± т)

Группа обследованных

Биогенные Амины'

Энтерохро

ные клетки

эндокрин ные клетки

Структуры

макрофаги

железисты й эпителий

соединительная ткань

Межклеточное про-

_£Г£Ш!£ГВО

Здоровые (п=120)

Серотонин

Гистамин

Катехоламик

5,2 ±0,3 18,6 ± 0,4

30,2 ±0,8

4,9 ±0,5 8,1 ±0,6 17,8 ±0,3

4,7 ±0,3 6,1 ±0,6 14,3 ± 0,7

3,5 ± 0,7 4,9 ±0,8 13,1 ± 0,5

Больные Ж (п=324)

Серотонин

Гистамин

Катехоламин

58,4 ±1,7** 67Д± 1,6**

58,3 ±1,8*

48,4 ±0,6** 54,3 ± 0,7** 67,1 ± 1,4**

38,5 ± 0,6* 56,2 ±1,3* 63,9 ± 1,2*

37,2 ±1,1** 54,7 ±0,6* 61,4 ± 1,5

36,9±0,б* 47,8 ±1,1* 57,8±1,3*

Примечание* - Р<0,05, ** - Р<0,01 больных ЯБ и здоровых

достоверность различий средних показателей у

Установлено, что отклонение уровней гистамина, серотонина, катехоламинов в структурах слизистой оболочки желудка зависит от пола и возраста пациентов. У мужчин, больных ХГ и ЯБ, отмечено повышение уровня гистамина во всех структурах слизистой оболочки, у женщин - увеличение уровня серотонина и катехоламинов в энтерохромаффинных клетках, макрофагах и железистом эпителии. Установлено снижение уровней гистамина, серотонина и катехоламинов во всех структурах слизистой оболочки у пациентов ХГ старше 20 лет, а у больных ЯБ в возрастной группе старше 40 лет. В целом, изменения уровней биоаминов в зависимости от пола и возраста пациентов имели однонаправленный характер.

Показано, что биоаминный статус структур слизистой оболочки желудка зависит от продолжительности болезни. Длительность течения ХГ и ЯБ обусловлена повышением уровня серотонина в энтерохромаффинных клетках и повышением уровня гистамина в эндокринных клетках. Коэффициенты корреляции между длительностью болезни и уровнем серотонина в энтерохромаффинных клетках, макрофагах, железистом эпителии, соединительной ткани и межклеточном пространстве составили 0,71 (р<0,01); 0,62 (р<0,05), 0,56 (р<0,05); 0,57 (р<0,05); 0,49 (р<0,05) соответственно. Зависимость между длительностью ХГ и уровнем гистамина в эндокринных клетках, макрофагах, железистом эпителии, соединительной ткани, межклеточном пространстве было также достоверной [г=0,68 (р<0,01); 0,55 (р<0,01); 0,53 (р<0,01); 0,39 (р<0,05); 0,36 (р<0,05)]. Коэффициенты корреляции, определяющие взаимосвязь длительности ХГ и уровня катехоламинов в энтерохромаффинных клетках, макрофагах, железистом эпителии, соединительной ткани и межклеточном пространстве составляли 0,63 (р<0,05); 0,54 (р<0,01); 0,53 (р<0,01); 0,52 (р<0,01); 0,47 (р<0,05) соответственно.

Отмечены статистические значимые (р<0,05) положительные корреляционные взаимосвязи между продолжительностью течения ЯБ и уровнями биоаминов в структурах СОЖ. Так, коэффициенты корреляции между длительностью болезни и уровнем серотонина в энтерохромаффинных клетках, макрофагах, железистом эпителии, соединительной ткани и межклеточном пространстве составили 0,69 (р<0,01); 0,64 (р<0,05); 0,52 (р<0,05); 0,49 (р<0,05); 0,38 (р<0,05) соответственно. Одновременно с этим зависимое гь между длительностью ЯБ и уровнем гистамина в эндокринных клетках, макрофагах, железистом эпителии, соединительной ткани, межклеточном пространстве была достоверной [г=0,59 (р<0,01); 0,54 (р<0,01); 0,49 (р<0,01); 0,37 (р<0,05); 0,35 (р<0,05)]. Коэффициенты корреляции, определяющие взаимосвязь длительности болезни и уровня катехоламинов в энтерохромаффинных клетках, макрофагах, железистом эпителии, соединительной ткани и межклеточном пространстве составляли 0,57 (р<0,05); 0,51 (р<0,01); 0,48

(р<0,01); 0,46 (р<0,01); 0,42 (р<0,05) соответственно.

Установлена зависимость уровня рН желудочного содержимого и степени инфицированности слизистой Hp от уровней биоаминов в структурах СОЖ у больных ХГ и ЯБ.

Параллельное изучение иммунного статуса показало, что при обострении ХГ и ЯБ отмечено снижение количества CD3, CD4, увеличение количества CD8 - при ХГ и снижение этого показателя при ЯБ соответственно. Одновременно с этим отмечено повышение уровня CD72 и ЦИК (последний - у пациентов ЯБЖ), иммуноглобулинов классов А, М, G, одновременное снижение показателей фагоцитарной активности нейтрофилов (табл.3).

Таблица 3

Показатели иммунитета у здоровых и больных

язвенной болезнью (М ± т)

Показатели Группа обследованных

Здоровые Больные язвенной болезнью

Лейкоциты, хЮ9 г/л 5,88±0,21 6,57±0,3

Лимфоциты, % 33,9±1,3 34,4±0,4

CD3, % 55,6±1,9 37,6±0,5*

CD4, % 35,3±2,7 17,9±0,2*

CD8, % 23,3±0,9 16,3±0,6*

CD72, % 25,8±1,2~1 44,5±0,6*

IgA, г/л 1,9±0,08 3,55±0,05**

IgM, г/л 1,15±0,06 4J6±0,07**

IgG, г/л 11,2±0,5 15,9±0,06**

ЦИК, ед. 21,3±0,6 45,4±0,3*

ФА, % 68,2±0,4 42,5±0,06*

ФИ, % 7,9±1,1 4,8±0,8*

Примечание. * (р<0,05), ** (р<0,01) - достоверность различий средних показателей у больных и здоровых

Различия в иммунологических показателях у больных зависели от возраста пациентов. Установлено достоверное (р<0,05) уменьшение CD3, CD4 у больных старше 20 лет, а у больных ЯБ - старше 40 лет, параллельно этому показано увеличение уровня CD8 при ХГ и соответственно уменьшение этого показателя - при ЯБ в аналогичных возрастных группах. Выявлено увеличение CD72, уровней иммуноглобулинов А, М,

О у больных ЯБ старше 40 лет, а у больных ХГ - старше 20 лет, а также снижение показателей активности фагоцитоза нейтрофилов.

Установлена статистически значимая линейная зависимость длительности ХГ от уровня СБЗ [г = - 0,45 (р<0,05)], С04 [г = - 0,43 (р<0,05)], СБ8 [г = 0,41 (р<0,05)], С072 [г - 0,44 (р<0,05)], 1ёА [г «= 0,48 (р<0,05)], 1ёМ [г = 0,48 (р<0,05)], [г = 0,42 (р<0,05)]. Выявлена также

корреляционная зависимость (р<0,05) длительности болезни и показателей активности фагоцитоза нейтрофилов (г = 0,41 (р<0,'05) и 0,42 (р<0,05) соответственно.

У больных ЯБ установлена статистически значимая линейная зависимость длительности болезни от уровня СБЗ [г = - 0,52 (р<0,05)], СВ4 [г = - 0,51 (р<0,05)], СВ8 [г = -0,54 (р<57 (р<0,05)], СБ72 [г - 0,56 (р<0,05)], 1вА [г - 0,59 (р<0,05)], 1еМ [г = 0,57 (р<0,05)], [г = 0,51 (р<0,05)], показателей активности фагоцитоза нейтрофилов [г = 0,49 (р<0,05) и 0,46 (р<0,05) соответственно] и уровня ЦИК [г = 0,46 (р<0,05)].

В результате проведенных исследований у больных ХГ и ЯБ получены сведения о зависимости отклонения иммунологических показателей от уровня рН в желудке и степени инфицированности слизистой оболочки Нр, имеющие однотипную динамику.

Установлена зависимость степени желудочной секреции от изменения иммунологических показателей при ХГ. Статистически значимые взаимосвязи (р<0,05) установлены между уровнем рН и уровнем ^А, М, О (г = 0,34; 0,36; 0,33), между уровнем рН и уровнем С1)4 [г = 0,36 (р<0,05)].

У больных ЯБ установлены статистически значимые взаимосвязи (р<0,05) между уровнем рН и уровнем 1еА5 М, в [г =-- 0,42 (р<0,05); 0,48 (р<0,05); 0,41 (р<0,05)], между уровнем рН и уровнем С04 [г = 0,49 (р<0,05)].

Эффективность различных методов лечения оценивали по клинико-эцдоскопическим, морфологическим,

гистохимическим данным и по динамике иммунологических показателей крови.

На фоне проводимого стандартного лечения (без озонотерапии) у 98 (66,2%) больных ХГ сравниваемой группы к 3-4 дню лечения уменьшились болевой синдром и

диспепсические расстройства, улучшились сон и общее самочувствие. У остальных пациентов (50 чел.) позитивная динамика болевого и диспепсического синдромов была менее выраженной. В частности, у 19 человек отмечено появление тошноты и позывов на рвоту, у 4. пациентов констатирована диарея на фоне дисбактериоза на 5-6 день лечения. Отсутствие отчетливого положительного, эффекта было связано с развитием осложнений, .вызванных приемом метронидазола и кларитромицина, в связи с чем 19 пациенты сравниваемой группы антибактериальное лечение прекратили. В среднем в течение 16-18 дней наблюдалась положительная динамика клинических и лабораторно-инструментальных показателей у больных сравниваемой группы. У 47 пациентов (31,8 %) эффект от лечения был расценен как удовлетворительный, поскольку он наступал позже в среднем на 7-8, дней и сопровождался побочными эффектами.

В основной группе, пациентов ХГ, после второго-третьего сеанса озонотерапии отмечалось снижение выраженности болевого синдрома у 127 (85,8 %), после 4-5-го сеанса у всех больных значительно уменьшились интенсивность боли и диспепсические расстройства. После 9-10 сеансов лечения клинические проявления исчезали полностью. В процессе лечения (стандартного и стандартного с озонотерапией) отмечена тенденция к снижению кислотообразовательной функции желудка у 162 (81,8 %) больных. Существенное повышение рН желудочного содержимого (по показателям интрагастральной рН-метрии) выявлено у больных, получавших комплексное лечение и озонотерапию, в сравнении с аналогичными показателями у больных, получавших только стандартное, лечение р<0,05). В группе пациентов,имевших высокие значения рН до лечения, установлена лишь тенденция к снижению данного показателя и в основной, и в сравниваемой группах больных ХГ'.

Результаты гистологического исследования биоптатов после лечения выглядели следующим образом. Инфицирование Нр СОЖ слабой (+) степени выявлено у 68 (45,9 %) больных сравниваемой группы и у 24 (16,2 %) больных основной группы. Обсеменение средней (2+) степени и интенсивное (3+) обсеменение сохранялось у 9 (6,1 %) из 148 больных основной

группы, а также у 18 (12,2 %) больных ХГ сравниваемой группы У этих же больных уреазный тест был положительным в , течение 1 часа. 1 ' , <

У 137 (92,6 %) пациентов, лечившихся при помощи ОТ, восстановление гистологической струюуры слизистой оболочки , желудка наступило за 24,9±1,2 дня, что соответствовало средней продолжительности лечения. В то же время г у пациентов ХГ сравниваемой группы, получавших только стандартное лечение,, выявлено лишь уменьшение воспалительных и дистрофических изменений в слизистой оболочке желудка в среднем за 16,8±1,4 дня! Полная регрессия клинико-эндоскопической картину болезни установлена через 29,4±1,6 дня.

Стандартная терапия у 114 (70,4%) больных ЯБ сравниваемой группы к 3-4 дню лечения способствовала уменьшению болевого синдрома и диспепсических расстройств. У 16 (9,9%) чел. установлен ряд побочных эффектов в виде тошноты и рвоты, обусловленных антибактериальной терапией. У 7 (4,3%) пациентов отмечены явления дисбактериоза на 5-6 день лечения. В связи с этим 23 (14,2%) пациента сравниваемой группы антибактериальное лечение прекратили. В среднем в течение 28-30 дней наблюдалась положительная динамика клинических и лабораторно-инструментальных показателей у больных ЯБ сравниваемой группы. У 61 пациентов (37,7 %) эффект от лечения был расценен как удовлетворительный, поскольку он наступал позже в среднем на 7-8 дней и сопровождался побочными эффектами.

В группе пациентов ЯБ, получавших ОТ, отмечено уменьшение интенсивности боли и диспепсических расстройств у 143 (88,3 %) больных после 4-5-го сеанса, после 9-10 сеансов лечения клинические проявления исчезали полностью у всех пациентов.

В процессе лечения (стандартного и стандартного с ОТ) отмечена нормализация кислотообразовательной функции желудка у 51 (31,5%) пациента в возрасте до 40 лет, которые имели повышенные значения рН до лечения. У остальных 111 чел. установлено лишь некоторое снижение базального рН до 3,1-3,2. Однако существенная тенденция к снижению рН желудочного содержимого наблюдалась у больных ЯБЖ, получавших комплексное лечение и ОТ. 4 '

Антихеликобактерный эффект в лечении достигнут и в основной, и в сравниваемой группах пациентов. Инфицирование Нр СОЖ слабой степени выявлено у 73 (45,1%) больных сравниваемой группы и у 36 (22,2%) больных основной группы. Обсеменение средней степени и интенсивное обсеменение сохранялось у 11 (6,8%) из 162 больных основной группы, а также у 24 (14,8%) больных сравниваемой группы. У этих же больных уреазный тест был положительным в течение 1 часа.

У больных, получавших стандартную противоязвенную терапию, по данным эндоскопии было самым низким количество заживления язв - 42 (25,9%) чел. У 26 (16,1%) пациентов ЯБЖ сравниваемой группы эндоскопическое заключение не подтверждено морфологом. У остальных 94 (58,1%) пациентов этой группы заживление язв шло путем эпителизации или образования нежного рубца из грануляционной ткани. Полное заживление язв происходило в среднем за 32,4+1,2 дня (р<0,05).

У больных ЯБ, получавших ОТ в комплексе со стандартным, эндоскопические и гистологические данные полностью совпадали. Заживление язв в основной группе констатировано в среднем за 24,9±1,3 дня (р<0,05), что на 8,5+0,7 дней меньше (р<0,05) по сравнению с длительностью заживления в сравниваемой группе.

По данным контрольной гастродуоденоскопии, проведенной через 24-25 дней, полное заживление язвенного дефекта наблюдалось у 143 (88,3%) больных основной группы, неполное - у 18 (11,1%) человек, у 22 (13,6%) пациентов сравниваемой группы зарегистрировано лишь уменьшение язвенного дефекта в те же сроки проведения гастродуоденоскопии. Заживление язвенного дефекта у 112 (69,1%) больных сравниваемой группы произошло через 29-30 дней, а у остальных 50 (30,9%) больных полное заживление язвы отмечено лишь к концу 6-й недели. Заживление язвенного дефекта в основной группе происходило путем эпителизации без рубцевания (по слизистому типу) и видимой деформации стенки органа, что является особенностью ОТ язвенных дефектов в желудке. В сравниваемой группе у всех больных эпителизации шла от краев к центру с последующим образованием рубца, но без деформации, а при наличии

деформации стенки органа до начала лечения не наблюдалось ее прогрессировать.

В конце курса лечения всем больным проведено повторное исследование уровней биогенных аминов в слизистой оболочке желудка и показателей иммунитета. Снижение уровня серотонина в энтерохромаффинных клетках, уровня гистамина в эндокринных клетках, уровня серотонина и гистамина в макрофагах, железистом эпителии, сосудах, соединительной ткани и межклеточном пространстве, сопровождалось увеличением содержания катехоламинов во всех структурах слизистой оболочки желудка, имевших однонаправленную динамику во всех группах пациентов (табл.4,5,6,7).

Таблица 4

Уровни биоаминов (в усл. ед.) в структурах слизистой оболочки желудка у больных хроническим гастритом

Группа обследованных Биогенные Амины Структуры

энтерохро маффин-ные клетки эндокринные клетки макрофаги железисты йэпителий соединительная ткань межклеточное прошран ство

Больные XI'до лечения (п=148) Серотонин Гистамин Катехоламины 42,2±1,3 58,4±1,2 47,5±1,2 35,6±0,7 41,4±0,9 55,5*1,5 30,2±1,3 44,6±1,1 51,7±1,4 28,6±0,9 41,9±1Д 50,6±1,5 26,8±1,1 38,2±1,3 44,9±1,4

Больные ХГ после лечения (п=148) Серотонин Гистамин Катехоламины 31,1±0,2* 64,5±0,8** 30,6±0,9** 28,4±0,2* 32,3±0,6** 63,9±1,2* 22,2±0,9* 33,3±0,8* 62,4±1,2* 21,8±0,6* 24,4±и«* 66,3 ±1,1** 20±0,8* 25Д±0,7* 58,3±1,2*

Примечание *(р<0,05), ** (р<0,01) - достоверность различий средних величин у больных хроническим гастритом до и после лечения

Таблица 5

Уровни биоаминов (в усл. ед.) в структурах слизистой оболочки желудка у больных хроническим гастритом __основной группы (М ± т)

Группа обследованных Биогенные Амины Структуры

энтерохр маффин-ные клетки эндокринные клетки макрофаги железистый эпителий соединительная ткань межклеточное лросгракст во

Больные ХГ до лечения (п=148) Серотонин Гистамин Катехоламины 44,1±0,8 58,9±1,1 48,fttl,2 37,7*0,6 43,1*0,7 54,8±1,1 31,9±0,9 45,9*1,2 50,2--t0,8 28,8*1.3 42,2*0,7 49,9 * 1,4 27,2*0,5 39,5*0,9 46,3*1,3

Больные ХГ после лечения (п=148) Серотонин Гистамин Катехоламины 24,9*0,5* 71,6±0,3** 2б,2±0,9** 21,1*0,3* 25,1*0,2** 69,8*1,3** 18,9*0,3* 29,9±0,7** 69,2*1,1* 19,5*0,3* 17,8*0,6* 70,3*0,8** 14,5*0,4* 39,3*0,2* 69,9*0,9*

Примечание Одна звездочка (р<0,05), две звездочки (р<0,01) - достоверность

различий средних величин у больных хроническим гастритом до и после лечения

Таблица 6

Уровни биоаминов (в усл. ед.) в структурах слизистой оболочки желудка у больных язвенной болезнью ____сравниваемой группы(М ± т)_______

Структуры

Группа обследованных Биогенные амины энтерохро маффин- ные клетки эндокринные клетки макрофаги железисты йэпителий соединительная ткань Межклеточное простракс тво

Больные язвенной болезнью до лечения (п=162) Серотонин Гистамин Катехоламины 52,2*1,4 68,4±1,3 57,5*1,1 45,6*0,6 51,4*0,7 65,5*!,3 40,2*1,2 54,6*1,3 61,7*1,5 38,6*0,7 51,9*1,2 60,6*1,6 36,8*0,9 48,2*1,2 54,9*1,5

Больные язвенной болезнью после лечения (п=162) Серотонин Гистамин Катехоламины 41,1*0,3* 74,5*0,7** 40,6*0,7** 38,4*0,3* 42,3+0,7** 73,9*1,4* 32,2*0,8* 43,3*0,9* 72,4+1,4* 31,8*0,7* 34,4±1.2** 76,3* 1,1** 30,4*0,7* 35,1*0,8-» 68,3*1,1*

Примечание * (р<0,05), ** (р<0,01) - достоверность различий средних величин у

больных до и после лечения

Таблица 7

Уровни биоаминов (в усл. ед.) в структурах слизистой

оболочки желудка у больных язвенной болезнью ___ основной группы (М ± ш)______

Группа обследованных Биогенные Амины Стр: ^ктуры

энтерохро маффин- ные клетки эндокринные клетки макрофаги железистый эпителий соединительная ткань межклеточное пространство

Больные язвенной болезнью до лечения (п=162) Серотонин Гистамин Катехоламины 54Д±0,7 68,9±1,2 48,9±1,2 47,7±0,5 53,1±0,6 64,8*1,3 41,9±0,8 55,9±1,3 60,2*0,7 38,8*1,2 52,2=0,9 59,9 ±1,3 37,2*0,6 44,5*0,8 55,3*1,4

Больные язвенной болезнью после лечения (п=162) Серотонин Гистамин Катехоламины 34,9±0,6* 81,6±0,2** 36,2±0,8** 31,1±0,4* 35,Ш),5** 79,8*1,4** 28,9*0,5* 39,9*0,8** 79,2*1,4* 29,5±0,5* 27,8*0,8* 80,3*1,1** 22,5*0,6* 22,3*0,4* 79,9±0,8*

Примечание * (р<0,05), ** {рс0,01) - достоверность различий средник величин у больных до и после лечения

Применение ОТ в комплексном лечении больных ХГ и ЯБ оказывало более быстрое, чем стандартное лечение, влияние на показатели иммунитета. Повышение уровня СВЗ, С04 и параллельное снижение СВ8 при ХГ или увеличение этого показателя при ЯБ, увеличение показателей фагоцитарной активности нейтрофилов, снижение количества СБ72,

иммуноглобулинов А, М, в происходило в среднем за 24-25 дней в основной группе пациентов ХГ и за 30-32 дня у пациентов ЯБ на фоне озонотерапии и примерно в течение месяца у пациентов сравниваемых групп (табл.8,9,10,11).

Таблица 8

Показатели иммунитета у больных ХГ сравниваемой группы в различные сроки наблюдения (М±ш)

Показатели Больные хроническим гастритом до лечения Через 24-25 дней Через 28-30 дней

Лейкоциты, х10 "г/л 6,56 ±0,1 6,12 ± 0,12 6,22 ± 0,4

Лимфоциты, % 34,1 ± 0,4 34,8 ± 0,4 33,8 ± 0,3

CD3, % 49,9 ± 0,5 50,4 ± 0,7 56,8 ± 1,1»»

CD4, % 22,9 ±0,09 22,6 ±0,4 35,6 ± 1,4»

CD8, % 24,8 ±0,6 24,5 ± 0,4 23,1 ± 1,1.

CD72, % 31,6 ±0,5 31,4 ±0,3 25,2 ± 1,1»»

IgA, г/л 3,49 ±0,09 3,45 ± 0,07 1,91 ± 0,09»»

IgM, г/л 2,61 ± 0,03 2,60 ± 0,04 1,17 ±0,от:.-]

IgG, г/л 13,2 ± 0,04 13,1 ± 0,05 11,1 ± 0,2.

ЦИК, ед. 21,9 ±0,09 21,7 ± 0,03 21,2 ±0,08

ФА, % 60,8 ± 0,03 61,5 ± 0,04 67,9 ± 0,09.»

ФИ,% 5,1 ± 0,2 Г 5,6 ±0,5 7,8 ± 0,7.»

Примечание * (р<0,05), ** (р<0,01) -достоверность различий средних показателей у больных хроническим гастритом до и после лечения

Таблица 9

Показатели иммунитета у больных

ХГ основной группы в различные сроки (М ± ш)

Показатели Больные хроническим гастритом до лечения Через 24-25 дней Через 28-30 дней

Лейкоциты, х109 г/л 6,44 ±0,3 6,36 ± 0,2 6,45 ± 0,3

Лимфоциты, % 34,5 ± 0,2 34,4 ±0,09 34,1 ±0,08

СОЗ, % 48,7 ±0,3 55,4 ± 1,1.» 55,5 ± 1,3**

С04, % 22,5 ± 0,09* 34,9 ±1,4» 35,2 ± 1,1.

СБ8, % 24,9 ±0,3* 23,2 ± 0,4.» 23,2 ± 0,2».

СБ72, % 30,9 ±0,2* 25,9 ± 0,3» 25,9 ± 0,4..

г/л 3,50 ±0,6** 1,96 ±0,07». 1,98 ± 0,09*.

IgM, г/л 2,62 ± 0,2** 1,16 ±0,04.» 1,14 ±0,03.»

г/л 13,19 ± 0,09** 11,4 ±0,09». 11,4 ±0,02.»

ЦИК, ед. Г 21,9 ± 0,2 21,2 ± 0,4 21,4 ±0,09

ФА, % 61,9 ±0,3* 67,9 ±0,6. 68,5 ± 0,2».

ФИ, % 5,2 ±0,6* 8,1 ±0,6.» 7,8 ± 0,5»*

Примечание * (р<0,05), ** (р<0,01) - достоверность различий средних показателей у больных хроническим гастритом до и после лечения

Таблица 10

Показатели иммунитета у больных ЯБЖ сравниваемой

группы в различные сроки наблюдения (М ± т)

Показатели Больные ЯБ до лечения Через 24-25 дней после лечения Через 30-32 дня после лечения

Лейкоциты, хЮ\/л 6,56 ± 0,2 6,52 ±0,14 6,22 ± 0,3

Лимфоциты, % 34,7± 0,5 34,8 ± 0,5 33,7 ± 0,2

CD3, % 46,7± 0,6 49,4 ±0,6 56,7± 1,2*»

CD4, % 21,9 ±0,07 22,6 ± 0,5 35,9 ±1,3*

CD8, % 25,8 ± 0,7 24,5 ± 0,3 23,1 ± 1,2.

CD72, % 32,6 ±0,4 32,4 ± 0,2 25,4 ±0,9*.

IgA, г/л 3,59 ± 0,07 3,55 ± 0,07 1,89 ± 0,07*.

IgM, г/л 2,79 ± 0,04 2,74 ±0,03 1,15 ±0,06.*

IgG, г/л 13,8 ± 0,06 13,6 ±0,06 11,8 ±0,3.

ЦИК, ед 33,9 ± 0,07 33,7 ±0,05 21,6 ±0,06

ФА, % 61,8 ±0,04 61,5 ± 0,07 66,9 ± 0,07*.

ФИ, % 4,9 ±0,5 4,6 ±0,7 7,6 ± 0,9.*

Примечание * (р<0,05), ** (р<0,01) - достоверность различий средних показателей у больных до и после лечения

Таблица 11

Показатели иммунитета у больных ЯБЖ основной группы __ в различные сроки наблюдения (М ± ш)

Показатели Больные ЯБ до лечения Через 24-25 дней после лечения Через 30-32 дня после лечения

Лейкоциты, х10& г/л 6,44 ±0,3 6,46 ±0,3 6,45 ± 0,5

Лимфоциты, % ~ 34,5 ±0,3 34,4 ± 0,09 34,0 ±0,07

(CD3, % 46,7 ±0,4 55,4 ±1,1*. 55,4 ± 1,2..

CD4, % 21,5 ±0,07* 35,9 ±1,2. 35,2 ± 1,4.

CD8, % 25,9 ± 0,4* 23,2 ± 0,6». 23,2 ± 0,4..

CD72, % 32,9 ±0,5* 25,7 ± 0,6. 25,6 ± 0,3..

IgA, г/л 3,56 ±0,7** 1,92 ±0,04« 1,94 ±0,07..

IgM, г/л 2,75 ± 0,4** 1,15 ± 0,03.. 1,16 ±0,05..

IgG, г/л 13,6 ± 0,07** 11,1 ±0,07.. И ,2 ±0,04.»

ЦИК, ед. 33,9 ± 0,6 21,4 ± 0,5 21,6 ±0,07

ФА, % 61,9 ±0,5* 68,9 ±0,5. 68,7 ± 0,4.*

ФИ,% 4,8 ±0,6* 7,8 ±0,7.. 7,6 ± 0,4..

Примечание * (р<0,05), ** (р<0,01) - достоверность различий средних показателей у больных до и после лечения

Установлена достоверная взаимосвязь отклонения иммунологических показателей и уровней биоаминов в структурах слизистой оболочки желудка у больных ХГ и ЯБ.

Показана обратная зависимость между количеством CD3, CD4, уменьшением показателей активности фагоцитоза нейтрофилов и уровнями гистамина, серотонина и катехоламинов в эндокринных и энтерохромаффинных клетках, макрофагах и железистом эпителии, соединительной ткани и межклеточном пространстве. Изменению количества CD8, CD72, иммуноглобулинов классов А, М, G соответствовало одновременное увеличение уровня гистамина, серотонина и катехоламинов во всех структурах слизистой оболочки желудка

Проведенное комплексное лечение с применением ОТ приводило к нормализации иммунологических нарушений и изменению уровней биоаминов в структурах слизистой оболочки желудка. Это, в свою очередь, нашло отражение в изменении характера корреляционных взаимоотношений между названными показателями. Нормализация уровня CD3, CD4, CD8 и показателей фагоцитоза нейтрофилов сопровождалась уменьшением уровней гистамина и серотонина в эндокринных, энтерохромаффинных клетках, макрофагах и железистом эпителии, соединительной ткани и межклеточном пространстве (коэффициенты корреляции уменьшались, связь становилась менее жесткой). Увеличение уровня катехоламинов в структурах слизистой оболочки желудка происходило параллельно с уменьшением или снижением количества CD8, CD72 и одновременно со снижением уровней иммуноглобулинов A, М, G.

Для того, чтобы оценить пролонгированные эффекты ОТ и понять механизмы этого, нами проанализированы отдаленные результаты лечения. Они прослежены в сроки от 3 месяцев до 3-х лет после лечения ХГ и ЯБ. Результаты трехлетнего проспективного наблюдения показали, что в целом инфузионная ОТ благоприятным образом влияет на течение ХГ и ЯБ Показано, что ОТ уменьшает частоту обострений ХГ и ЯБ, способствует санации слизистой желудка от Hp, обладает пролонгированным иммуномодулирующим действием, препятствует язвообразованию.

Для решения вопроса о критериях прогноза язвообразования пациенты ХГ были разделены на две группы, больные хроническим гастритом без последующего исхода в ЯБ (группа без риска ЯБ) и больные с исходом хронического

гастрита в ульцерацию (группа с риском Ж). Больные хроническим гастритом с исходом в ЯБ получали комплексное лечение и озонотерапию по указанной ранее методике. Морфологическое исследование показало, что для гастрита с риском ЯБ закономерны изменения СОЖ в виде поверхностного гастрита (р<0,05). Для гастрита без риска язвообразования характерно поражение антрального отдела с преобладанием диффузной и атрофической форм (р<0,05) Полученные данные позволяют предполагать, что ульцерогенная опасность определяется не только степенью тяжести морфологических изменений слизистой оболочки желудка, но, возможно, имеет значение их локализация.

Роль инфекционного фактора в исходе гастрита неоднозначна. Инфицирование Нр выявлено у всех 24 больных из группы риска и у 54 (81,8±4%) из 66 больных без риска ЯБ (р<0,05). Очевидно Нр способствует развитию поражения слизистой антрального отдела, но течение и исход хронического гастрита определяются степенью обсемененности слизистой: интенсивное обсеменение (+++) выявлено у всех больных группы риска и только у 12 (18±5%) из 66 больных без риска ЯБ (р<0,01), т.е. ульцерогенное действие бактерий проявляется лишь при значительной концентрации их. Возможно, имеются разные штаммы Нр-ульцерогенные и неульцерогенные (Аруин Л.И. и соавт.,1991).

Установлено, что у больных хроническим гастритом имеется повышение уровней гистамина, серотонина и катехоламинов в различных структурах слизистой оболочки желудка. У больных гастритом с риском ЯБ изменение уровней биоаминов в СОЖ выражено в большей степени, чем у больных без риска ЯБ, что подтверждено подсчетом критерия хи-квадрат (при (р<0,05).

Таким образом, наиболее значимыми критериями' диагностики предъязвенного состояния являются: характерная локализация с соответствующими морфологическими изменениями СОЖ (поверхностный гасгрит антрального отдела), повышение базальной и в значительной степени стимулированной рН; степень инфицирования (обсемененности) Нр; более выраженные изменения уровня биогенных аминов в СОЖ и в показателях иммунитета.

Итак, однонаправленная динамика уровней биоаминов в СОЖ в совокупности с однотипной динамикой иммунологических показателей свидетельствует о единых патогенетических механизмах формирования ХГ и ЯБ и одновременно является критерием эффективности различных методов лечения данных заболеваний.

Таким образом, краткий итог выполненной работы сводится к следующему:

1. Впервые с помощью люминесцентно-гистохимических методов доказано значение высоких уровней гистамина, серотонина и катехоламинов в структурах слизистой оболочки желудка в патогенезе ХГ и ЯБ. Показана роль взаимосвязи изменения уровней биогенных аминов сгруктур слизистой оболочки желудка и динамики некоторых показателей иммунитета в механизме развития и формирования ХГ и ЯБ.

2. Динамика уровней гистамина, серотонина, катехоламинов структур слизистой оболочки желудка во взаимосвязи с динамикой показателей иммунитета, уровнем иммуноглобулинов классов А, М, G, показателями фагоцитарной активности нейтрофилов и уровнем ЦИК является дополнительным критерием активности патологического процесса и оценки эффективности различных методов лечения ХГ и ЯБ.

3. Клиническая эффективность лечения ХГ и ЯБ повышается при включении в лечебный комплекс инфузионной ОТ.

4. Разработаны дополнительные критерии язвообразования:

а) наличие поверхностного гастрита антрального отдела желудка с высокой степенью инфицирования Helicobacter pylori;

б) гиперсекреция (в большей степени стимулированный pH);

в) высокие уровни гистамина, серотонина и катехоламинов в структурах слизистой оболочки желудка;

г) изменения иммунологических показателей' снижение уровней CD3, CD4, показателей активности фагоцитоза нейтрофилов, увеличение уровней CD8, CD72,

иммуноглобулинов А, М, G, тенденция к увеличению циркулирующих иммунных комплексов.

ВЫВОДЫ

1. Обострение хронического гастрита и язвенной болезни желудка сопровождается однонаправленным повышением уровней биоаминов: гистамина, серотонина, катехоламинов в структурах слизистой оболочки желудка. Зависимость ,уррвней биоаминов от фазы и продолжительности болезни, изменения показателей желудочной секреции и степени инфициррванности слизистой Helicobacter pylori отражает активность патологического процесса при хроническом гастрите и язвенной болезни желудка.

2 Изменение уровней гистамина, серотонина и катехоламинов структур слизистой оболочки желудка при хроническом гастрите и язвенной болезни зависит от принадлежности к полу и возраста пациентов. У мужчин отмечено повышение уровня гистамина, а у женщин -повышение уровня серотонина и катехоламинов в слизистой оболочке желудка. Высокое содержание серотонина и катехоламинов установлено у пациентов с хроническим гастритом до 20 лет и у больных язвенной болезнью - до 40 лет соответственно.

3. При хроническом гастрите и язвенной болезни желудка зарегистрировано снижение количества CD3, CD4, показателей фагоцитарной активности нейтрофилов, увеличение CD72, иммуноглобулинов А, М, G. Особенностью иммунного статуса при язвенной болезни является снижение уровня CD8 и увеличение циркулирующих иммунных комплексов. Различия в иммунологических показателях зависят от возраста пациентов, продолжительности болезни, степени инфицированности слизистой Helicobacter pylori и уровня рН в желудке.

4. Существенную роль в патогенезе хронического гастрита и язвенной болезни имеет достоверная корреляция (прямая и обратная) между отклонением иммунологических показателей и уровнями биоаминов в слизистой оболочке желудка.

5. Озонотерапия является патогенетическим компонентом комплексного лечения больных хроническим

гастритом и язвенной болезнью желудка В основе благоприятной динамики клинической картины заболевания лежит улучшение показателей уровней биоаминов в слизистой оболочке желудка и показателей иммунологического статуса.

6. Критериями диагностики предьязвенного состояния при хроническом гастрите являются: наличие поверхностного гастрита в антральном отделе желудка с высокой степенью инфицирования хеликобактером пилори, гиперсекреция в желудке; повышение уровней биоаминов в структурах слизистой оболочки желудка более 60 услед и изменения в иммунологических показателях.

7. Однонаправленный характер изменения уровней биоаминов структур слизистой оболочки желудка и однотипные изменения в показателях иммунитета при хроническом гастрите и язвенной болезни желудка, а также корреляционные взаимосвязи между указанными показателями свидетельствуют об единых патогенетических механизмах развития хронических заболеваний желудка, что определяет соответствующий подход в лечебной тактике.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Отклонение уровней биоаминов: гистамина, серотонина, катехоламинов в структурах слизистой оболочки желудка параллельно с изменениями в иммунологических показателях рекомендуется использовать в качестве дополнительного критерия активности патологического процесса при хроническом гастрите и язвенной болезни желудка; динамическое исследование уровней биоаминов и вышеназванных показателей иммунитета в процессе лечения -для оценки его эффективности.

2. Для диагностики предьязвенного состояния при хроническом гастрите рекомендуется использовать следующие критерии:

а) наличие поверхностного гастрита антрального отдела желудка с высокой степенью инфицирования Helicobacter pylori;

б) гиперсекреция (в большей степени стимулированный рН);

в) высокие уровни гистамина, серотонина и катехоламинов в структурах слизистой оболочки желудка;

г) изменения иммунологических показателей: снижение уровней CD3, CD4, показателей активности фагоцитоза нейтрофилов, увеличение уровней CD8, CD72, иммуноглобулинов А, М, G, тенденция к увеличению циркулирующих иммунных комплексов.

3. Инфузионная озонотерапия рекомендуется в качестве дополнения к стандартному лечебному комплексу при хроническом гастрите и язвенной болезни желудка с целью повьпиения его эффективности, ускорения сроков лечения, профилактики обострений и пролонгирования клинико-лабораторной ремиссии, а также для коррекции биоаминных и иммунных нарушений.

4 В комплексном лечении больных хроническим гастритом и язвенной болезнью желудка рекомендуется применять 10 процедур внутривенных капельных инфузий озонированного физиологического раствора с концентрацией озона 1,5 мг/л. <

5. Предлагаемый метод лечения больных хронкческим гастритом и язвенной болезнью желудка может быть использован в терапевтическом или гастроэнтерологическом отделениях.

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Лечебная эндоскопия при заболеваниях верхнего отдела пищеварительного тракта 1 H.H. Митракова // Материалы научно-практической конференции. - Йошкар-Ола, 1994 - С. 9596.

2. Опыт применения лазерного излучения в терапии язвенной болезни /НН. Митракова // Материалы постоянно действующей междисциплинарной научной конференции: Вавиловские чтения. Диалог наук на рубеже XX-XXI веков и глобальные проблемы современности. - Йошкар-Ола, 1996.- С.265-266.

3. Применение волоконной оптики в медицине / H.H. Митракова // Материалы постоянно действующей междисциплинарной научной конференции: Вавиловские чтения. Диалог наук на рубеже XX-XXI веков и глобальные проблемы современности. -

Йошкар-Ола, 1996.- С. 263-264.

4. Опыт применения эндоскопических методов в диагностике и лечении некоторых заболеваний внутренних органов / H.H. Митракова // Тезисы докладов к научно-практической конференции соискателей, врачей-интернов и студентов-Актуальные проблемы в клинике внутренних болезней. -Чебоксары, 1998. - С. 5-6.

5. Опыт эндоскопического лечения химических ожогов пищевода и желудка / H.H. Митракова, В.Е. Загайнов // Материалы постоянно действующей междисциплинарной научной конференции: Вавиловские чтения. Диалог наук на рубеже XX-XXI веков и глобальные проблемы современности. -Йошкар-Ола, 1998.-С.41.

6. Опыт применения лазерного излучения в бронхологии / H.H. Митракова // Материалы научно-практической конференции. -Чебоксары, 2002. - С. 29-30.

7. Эндоскопия пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки / H.H. Митракова // Методические рекомендации. - Йошкар-Ола, 2003. - 64 стр.

8. Эффективность озонотерапии в комплексном лечении больных язвенной болезнью желудка / H.H. Митракова // Материалы научно-практической конференции. - Чебоксары, 2005. - С. 33-35.

9. Предопухолевые состояния пищевода и желудка тактика врача-эндоскописта / H.H. Митракова // Сборник научных трудов: Современные технологии в медицине. - Чебоксары, 2005. - С. 67-68.

10. Озонотерапия в лечении хронического гастрита / С.Н. Батраков, H.H. Митракова, Н.В. Журавлева // Нижегородский медицинский журнал. - Приложение. - 2005. - С. 104-105

11. Инфузионная озонотерапия в комплексном лечении больных язвенной болезнью желудка / Е.Г. Артемьева, Н.Н Митракова, Н.В. Журавлева // Нижегородский медицинский журнал. Озонотерапия. - 2005,- С Л 03-104.

12. Оценка эффективности озонотерапии в лечении и профилактике хронического гастрита / Е.Г. Артемьева, Н.Н Митракова // Материалы научно-практической конференции -Чебоксары, 2005. - С.35-38.

13. Динамика уровней биоаминов слизистой оболочки желудка

больных хроническим геликобактерным гастритом в процессе применения озонотерапии / H.H. Митракова, Ю.Н. Викторов // Материалы Всероссийской научно-практической конференции с международным участием. - Казань, 2006. - С.163-164.

14 Озонотерапия и динамика уровней биоаминов слизистой желудка больных язвенной болезнью / H.H. Митракова // Материалы Всероссийской научно-практической конференции с международным участием. - Казань, 2006. - С.164-166.

15 Применение озонотерапии в лечении больных язвенной болезнью желудка / Е.Г. Артемьева, Ю.Н. Викторов, H.H. Митракова, A.B. Шувалов // Материалы научно-практической конференции - Чебоксары, 2006 - С. 9-10.

16. Озонотерапия в комплексном лечении больных хроническим гастритом / Ю.Н. Викторов, H.H. Митракова, С.Н. Батраков,

B.Н Викторов. // Материалы научно-практической конференции. - Чебоксары, 2006. - С. 18-19.

17. Клинико-патогенетические аспекты озонотерапии при хроническом хеликобактерном гастрите / Е.Г. Артемьева, Ю.Н. Викторов, H.H. Митракова // Общая реаниматология. - 2006. -гом II, №4/1.-С. 236-238.

18. Озонотерапия в лечении хронического гастрита, ассоциированного с хеликобактер пилори / H.H. Митракова,

C.Н. Батраков, Ю.Н. Викторов, В.Н. Викторов // Вестник физиотерапии и курортологии - 2006 - №5. - С. 101.

19. Влияние озона на уровень гистамина, серотонина и катехоламинов слизистой желудка при хроническом гастрите / Ю Н. Викторов, Н.Н Митракова, С.Н. Батраков, Е.Г. Артемьева // Вестник физиотерапии и курортологии. - 2006. - №5. - С. 100.

20. Влияние озонотерапии на уровень биоаминов слизистой желудка у больных хроническим хеликобактерным гастритом / Н Ы. Митракова, Ю.Н. Викторов, Е.В. Пеганова // Материалы IV Республиканской научно-практической конференции: Перспективные направления и новые технологии в здравоохранении. - Йошкар-Ола, 2006. - С. 76-77.

21. Роль биоаминов слизистой оболочки и иммунологических нарушений в развитии хронического гастрита и язвенной болезни желудка / H.H. Митракова, Е.В. Пеганова // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. -2006. - том VIII, №5.-С. 31.

22. Корреляция уровней биоаминов слизистой оболочки и иммунологических нарушений в развитии хронического гастрита и язвенной болезни желудка / Н.Н. Митракова, Е.В. Пеганова // Материалы IV Республиканской научно-практической конференции: Перспективные направления и новые технологии в здравоохранении. - Йошкар-Ола, 2006 - С 78-79.

23 Уровни биоаминов слизистой желудка больных хроническим хеликобактерным гастритом в процессе применения озонотерапии / Н.Н. Митракова, Ю.Н. Викторов // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии -2006.- том VIII, №5. -С. 31.

24. Озонотерапия в комплексном лечении хронической обструктивной болезни легких / Е.Г. Артемьева, Э.С Гаврилова, Н.Н. Митракова // Материалы научно-практической конференции. - Чебоксары, 2006. - С. 17.

25. Эффективность озонотерапии в комплексном лечении больных язвенной болезнью желудка / Ю.Н. Викторов, Н.Н. Митракова // Общая реаниматология. - 2006. - том П, №4/1. - С, 230-233.

26. Роль биоаминов и методика их определения в слизистой оболочке желудка / Н.Н. Митракова // Материалы Российской научной конференции с международным участием. - Санкт-Петербург, 2007. - С. 98.

27. Эффективность озонотерапии в комплексном лечении больных язвенной болезнью желудка, ассоциированной с Helicobacter pylori / Ю.Н. Викторов, Н.Н. Митракова, А.В. Шувалов // Материалы республиканской научно-практической конференции. Актуальные вопросы семейной медицины. -Чебоксары, 2007. - С. 44-45.

28. Применение озонотерапии при заболеваниях внутренних органов / Е.Г. Артемьева, С.Н. Батраков, Ю.Н. Викторов, Л.П. Никитина, Н.Н. Митракова, А.Н. Овечкина // Материалы республиканской научно-практической конференции: Актуальные вопросы семейной медицины. - Чебоксары, 2007. -С. 6-7.

29. Оценка риска язвообразования при хроническом гастрите / Н.Н. Митракова // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2007. -№30. - С. 104.

30 Биоаминные и иммунологические показатели в оценке степени активности процесса при хроническом гастрите / Н.Н. Митракова // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2007. - №30. - С. 105.

31. Эффективность озонотерапии в лечении и профилактике некоторых заболеваний внутренних органов / Н.Н. Митракова, Е.Г. Артемьева, С.Н. Батраков // Материалы П республиканского съезда врачей общей практики. - Чебоксары, 2007. - С. 74-77.

32. Инфузионная озонотерапия в комплексном лечении и профилактике гастрита, ассоциированного с Helicobacter pylori / Н.Н Митракова, Е.Г. Артемьева, С.Н. Батраков // Материалы П республиканского съезда врачей общей практики. - Чебоксары, 2007.-С. 81-84.

33. Динамика содержания биоаминов крови и тканей при внутренних заболеваниях на фоне применения озонотерапии / Е.Г. Артемьева, С.Н. Батраков, Ю.Н. Викторов, Н.Н. Митракова, А Н. Овечкина // Казанский медицинский журнал. - 2007. - т. 88, №4.-С. 144-145.

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ

ОТ - озонотерапия

СОЖ - слизистая оболочка желудка

ХГ - хронический гастрит

ЯБ - язвенная болезнь

Hp - Helicobacter pylori

р - достоверность

ОтпРчапиовЦентре омпраштюи поп« рафии ООО 'Дельта АБАК" с готоисго ори'мтг макета Лицгн мл ЛР № 071550 мшпшп ПЛД N5 2030 Тирах $00 заказ № Печать офсе.чая Формат А4

4? 40)0 РМЭ,г Йошхяр 0-»а б'адв'ма 36