Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Клиническое значение гомоцистеина у больных артериальной гипертонией

На правах рукописи

МИЛЕВСКАЯ ИРИНА ВИКТОРОВНА

КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ГОМОЦИСТЕИНА У БОЛЬНЫХ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИЕЙ

14 ПО 06 — кзрдночогич

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

□ ОЗ 1G49CJ4

Самара - 2008

003164904

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Самарский государственный медицински университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию

Научный руководитель*

доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты:

Заслуженный врач РФ,

доктор медицинских наук, профессор

Крюков

Николай Николаевич

Кузнецов

Геннадий Петрович

доктор медицинских наук, доцент

IV и' I

VU'liYW I>l~i\U II

Михаил Аркадьевич Ведущее учреждение: ГОУ ВПО «Саратовский государственный медицински университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию

Защита диссертации состоится 19 марта 2008 года в_часов на заседали

диссертационного совета Д 208 085 03 при ГОУ ВПО "Самарский государственны медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению социальному развитию» (443079, г Самара, пр К Маркса, 165 «Б»)

С диссерхацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Самарски государственный медицинский университет Федерального агентства п здравоохранению и социальному развитию» (443001, г Самара, ул Арцыбушевск. 171)

Автореферат разослан « 7 Lz » февраля 2008 г

¿¡Ь

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

Кельцев В А

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.

Актуальность.

Артериальная гипертония (АГ) является одним из самых распространенных хронических неинфекционных заболеваний Это величайшая в истории пандемия, определяющая структуру сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности Заболевание поражает людей в самом активном возрасте (Крюков Н Н, Качковский М А, 2002, Кириченко А А , 2003, Поздняков Ю М, 2003, Гогин Е Е, 2006, Кузнецов Г П, 2007)

Повышение артериального давления (АД) не создает непосредственной угрозы жизни и здоровью больных, но АГ является одним из главных факторов риска развития ишемической болезни сердца (ИБС), мозгового инсульта и других сердечнососудистых заболеваний (ССЗ) атеросклеротичсского происхождения (Крюков Н Н, Кельцев В А , 2006, Wenzel U О et al, 2006)

Несмотря на изобилие антигипертензивных средств и многообразие немедикаментозных подходов к лечению АГ, вопросы профилактики и лечения АГ полностью не решены и не произошло существенного улучшения прогноза для жизни и предупреждения развития серьезных осложнений (Поздняков Ю М и соавт, 2003) В связи с этим продолжается поиск новых факторов риска, идентификация которых позволила бы влиять на уровень смертности от ССЗ

В последние годы значительно расширились представления о факторах риска АГ и связанных с ней заболеваний сердечно-сосудистой системы Помимо хорошо известных причин - гиперлипидемии (особенно повышение содержания в плазме липопротеидов низкой плотности), курения, ожирения и сахарного диабета, в настоящее время значительное место в развитии болезней системы кровообращения и цереброваскулярных заболеваний занимают показатели системы гемостаза (гиперфибриногенемия), маркеры системного воспалительного ответа (С-реакгивный белок, скорость оседания эритроцитов), а также наследственные факторы (Беляев О В, 2006) Сравнительно недавно к потенциальным факторам риска ССЗ стали относить гипергомоцистеинемию (ГГЦ}

В 1969 г К McCull> впервые, наблюдая детей с высоким (более 100 мкмоль/ уровнем общего гомоцистеина (оГЦ) крови, отметил, что у них рано возник., тяжелые формы поражения артерий Исходя из этого, было сделано предположение том, что высокий уровень гомоцистеинемии (ГЦ) является фактором риска развит как атеросклеротического, так и тромбогенного поражения сосудов Увеличенн концентрация гомоцистеина снижает вазодилатацию окисью азота, увеличива оксидативный стресс, стимулирует продукцию гладкомышечных клеток и изменя эласшчные свойства сосудистой стенки, таким образом, участвует в патогенезе (Баранова Е И, Большакова О 0 , 2004) Однако остаются до конца не изученны следующие вопросы - свойственны ли данные нарушения всем больным с АГ насколько велика корреляционная зависимость между уровнем оГЦ в плазме крови степенью выраженности АД Исследование European Collaborative Stud> выявило,r ГТЦ представляет собой независимый модифицируемый фактор риска ССЗ (Warr С, 2002, Hankey G J, 2006) Но, следует отметить, что общепринятые концепц патогенеза гипертонической болезни (ГБ) недостаточно учитывают значение ГГЦ формировании и развитии АГ В ряде предшествующих исследований увеличен уровня гомоцистеина в плазме крови связывалось с повышенным сердечн сосудистым риском, особенно у больных АГ. Однако до сих пор не было выполне ни одного исследования, в котором изучалась роль гомоцистеина в формировании стабилизации АГ Изложенное выше послужило основанием для проведения данно исследования и определило его цели и задачи

Цель исследования: оценить роль гомоцистеина в становлении и стабилиза1 артериальной гипертонии

Задачи исследования.

1 Выявить различия уровня плазменного гомоцистеина у больных различной степенью АГ

2 Определить зависимость уровня ГЦ и доклинического поражения сосуд при различных степенях АГ

3 Провести корреляционный анализ уровня гомоцистеина и степени АГ

4 Разработать математическую модель ранней диагностики сердечн

сосудистых осложнений АГ с учетом уровня плазменного гомоцистеина

Научная новизна исследования.

Впервые определены различия уровня плазменного гомоцистеина в зависимости от степени артериальной гипертонии С позиций научно-доказательной медицины расширены существующие представления о роли гомоцистеина в патогенезе доклинического поражения сосудов С новых позиций рассматривается взаимосвязь гипергомоциы еинемии и степени артериальной гипертонии Впервые создана дискриминантная модель типов прогнозов по развитию осложнений артериальной гипертонии с учетом уровня плазменного гомоцистеина у пациентов с повышенным артериальным давлением

Практическая значимость работы.

Доказана необходимость количественного определения плазменного гомоцистеина при обследовании больных артериальной гипертонией На основании определения уровня общего гомоцистеина в плазме крови создан алгоритм выявления типов прогнозов по развитию атеросклеротических поражений сосудов у пациентов с артериальной гипертонией Результаты, полученные в ходе исследования, могут быть использованы в работе врача общей практики, терапевта, кардиолога для прогнозирования риска развития осложнений артериальной гипертонии.

Основные положения, выносимые на защиту:

1 Концентрация оГЦ плазмы крови достоверно повышается в группах больных с АГ по мере увеличения ее степени

2 Доклинический признак атеросклеротического поражения сосудов - толщина комплекса интима-медиа (ТКИМ) сонных артерий имеет умеренную прямую корреляцию с концентрацией оГЦ, показателями липидного спектра, толщиной задней стенки левого желудочка и межжелудочковой перегородки в диастолу

3 Обнаруженная сильная прямая корреляция концентрации оГЦ плазмы с величиной систолического (САД) и диастолического артериального давления (ДАД), а также умеренная прямая корреляция концентрации оГЦ с показателями липидного спектра, толщиной задней стенки левого желудочка и межжелудочковой перегородки

в диастолу определяет негативную роль ГГЦ в развитии АГ

4 Предложенная методика расчёта на основе математического моделирования помощью дискриминантного анализа позволяет с вероятностью более 99° прогнозировать вероятность развития осложнений АГ у пациентов с различнь уровнем АД

Внедрение результатов исследования в практику.

Разработанные предикторы ремоделирования сосудов у пациентов с А внедрены в практическую деятельность кардиологического отделен Негосударственного учреждения здравоохранения «Дорожная клиническая больниц на станции Самара» открытого акционерного общества «Российские железны дороги» и Центра артериальной гипертонии, г. Самара

Ряд теоретических положений и практических рекомендаций диссертаци включены в лекционный курс на кафедре внутренних болезней ГОУ ВП «Самарский государственный медицинский университет Федерального агентства п здравоохранению и социальному развитию»

Апробация работы.

Материалы диссертации докладывались на Российском национально Конгрессе кардиологов и Конгрессе кардиологов стран СНГ (Москва, 2007), XI Всероссийском Конгрессе «Экология и здоровье человека» (Самара, 2007), научно практической конференции врачей «Актуальные вопросы медицины» (Самара 2007), Всероссийской итоговой конференции молодых ученых «Наука и медицина XXI век традиции, инновации, приоритеты» (Самара, 2007)

Апробация диссертации проведена на совместном научном заседании кафед факультетской терапии и внутренних болезней ГОУ ВПО «Самарски государственный медицинский университет Федерального агентства п здравоохранению и социальному развитию» 21 12 2007 года

Публикации.

По материалам исследования опубликовано 12 печатных работ, из них -статьи в рецензируемых научных изданиях, рекомендованных ВАК Министерств образования и науки РФ

Объем и структура работы.

Диссертация изложена на 132 страницах машинописи, иллюстрирована 36 таблицами, 22 рисунками Работа состоит из введения, обзора литературы, главы материала и методов исследования, главы результатов собственных исследований, главы обсуждения, выводов, практических рекомендаций Библиографический указатель включает 195 источников, из них - 87 отечественных и 108 - иностранных авторов

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ.

Объект и методы исследования.

В ходе выполнения работы было обследовано 110 пациентов мужского пола, из которых 82 человека - больные артериальной гипертонией Обследование проведено на базе кардиологического отделения и Центра Артериальной гипертонии Негосударственного учреждения здравоохранения «Дорожная клиническая больница на станции Самара» открытого акционерного общества «Российские железные дороги» В ходе исследования выделены следующие группы пациентов- первая группа - 27 человек с АГ 1-й степени (САД 140-159 мм ртст, ДАД 90-99 мм ртст) Во вторую группу вошли 29 больных АГ 2-й степени (САД 160-179 мм рт ст, ДАД 100109 мм рт ст ) Третью группу составили 26 пациентов с АГ 3-й степени (САД 180 мм ртст и выше, ДАД 110 мм ртст и выше) Четвертую - контрольную группу составили 28 практически здоровых мужчин с нормальным АД и без наследственной отягощенности по АГ и внезапной сердечно-сосудистой смерти Клиническая характеристика пациентов представлена в таблице 1

Всем обсчедованным проводились общий анализ крови с лейкоцитарной формулой, биохимический анализ крови, с определением значпмых показателей липидного спектра крови (холестерин, Р-липопротеиды и триглицериды) по стандартной методике Артериальное давление измеряли по методу Короткова Н С манометром ВР АО 1-20 на обеих руках, преимущественно в утренние часы, в положении исследуемого сидя, после 5 минутного отдыха, трижды в течение 10 мин В расчет принимали минимальное значение из полученных в ходе измерения

Таблица I

Клиническая характеристика пациентов с доверительными интервалами

Показатель 1 группа 2 группа 3 группа Контрольная группа

Возраст, год 40,33 (3941,66) 40,52 (39,4841,56) 41 (39,38-42,62) 39,89 (38,641,19)

САД, мм рт.ст 148,22(146,0 6-150,38) 171,93 (169,98173,88) 190,81(187,63-193,98) 125,75 (123,7127,8)

ДАД,1 мм рт.ст 96 (94,1897,82) 104,24 (101,97106,51) 109,38(107,18-111,59) 76,43 (74,1278,74)

ЧСС, мин1 73,56 (70,4476,67) 80,1 (75,984,31) ос оо /о^ ^ 88,55) 70,5 (67,9873,02)

Кроме того, всем больным проводилось 24-часовое мониторирование А аппаратом ТМ2021 Эхокардиография проводилась на аппарате ATL 1500 HDI (2002 по стандартной методике Дуплексное сканирование брахиоцефального ствол проводилось в В - режиме линейным датчиком с частотой 5-8 МГц н ультразвуковом сканере EnVisor (Philips, Япония, 2003) Исследовались общая сонн -артерия (ОСА), ее бифуркация, наружная и внутренняя сонные артерии определением ТКИМ ОСА Измерение ТКИМ ОСА проводилось трижды, после че вычислялось среднее значение Нами использовалось среднее арифметическо значение ТКИМ правой и левой ОСА Утолщением ТКИМ считалось увеличение е более 1,1 мм (Лелюк В Г., Лелюк С Э, 2003) Локальное утолщение свыше 1,3 N расценивалось как атерома (Drechlser D, Kornacewicz—Jach Z, 2002) Оценк распространенности атеросклеротического поражения проводилась в соответствии классификацией Т В. Балахоновой и соавт 0 - нет атеросклеротического поражения 1 - единичная бляшка со стенозом менее 50%, 2 - множественные бляшки с стенозом 50%, 3 - единичная бляшка со стенозом более 50 %, 4 — множественны бляшки со стенозом более 50% Процент стеноза определялся при поперечно сканировании сонных артерий как отношение площади атеросклеротической блятш к общей площади сосуда (Никитин Ю М , Турканов А И , 1998)

Концентрация оГЦ в венозной крови определялась методом иммуноферментного анализа на автоанализаторе AxSYM (Abbot Laboratories S A , Норвегия) Согласно рекомендациям American Heart Association "нормальным" принято считать уровень гомоцистеина в сыворотке крови от 5 до 15 мкмоль/л (Malinow М R , Bostom A G., 1997)

Статистическая обработка данных проводилась с помощью рекомендуемых для медико-биологических исследований методик, соответствующих критериям доказательной медицины, включающих в себя дескриптивную статистику, непараметрический анализ сравнения независимых групп (U-критерий Манн-Уитни и тест Вальда-Вольфовица), непараметрический корреляционный анализ (методом Спирмена) и дискриминантный анализ Обработка полученных данных проводилась в

плата лпагттгл тттт?тгппппттпг<л плеотл " /4>»t*>wtt "Л Л»л^.-ч^гч А» -г» лт>лтл«гг« "СЧ.-Ч+ г.4- лл

wpwM*-' v/iic-i4,jricuirlojripor>a.rinvJi \j iicuwш J^/V^CI L^fipmbi ivni/iuavjiL ri it-ivim OLauauv^a.

6 0" фирмы "StatSoft" (США) (Реброва О Ю , 2002)

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

При расспросе больных обращает на себя внимание тенденция к возрастанию доли пациентов в группе, предъявляющих те или иные жалобы, при увеличении степени АГ Так, у пациентов с АГ 1-й степени в основном присутствовали жалобы на головную боль, сердцебиение и кардиалгию Следует отметить, что если наиболее часто встречающаяся жалоба на головную боль присутствовала у 51,9% пациентов 1 -й группы, то у пациентов с АГ 3-й степени имелись все возможные из зафиксированных видов жалоб, а головная боль, шум в ушах, сердцебиение и кардиалгия отмечались более чем в 65% от числа представителей данной группы больных

Отметим достоверное преобладание жалоб на головную боль, сердцебиение и кардиалгию у представителей 3-й группы по сравнению с 1-й группой (р<0,001, р<0,001, и р<0,05 соответственно) и преобладание жалоб на головную боль и шум в ушах у больных 3-й группы над пациентами со 2-й степенью артериальной гипертонии (р<0,001, р<0,001 соответственно)

При анализе анамнестических данных у пациентов с АГ 1-й и 2-й степени выявлено следующее пациенты с АГ 1 степени достоверно чаще курили и умеренно употребляли алкоголь, чем пациенты с АГ 2 степени (р<0,001 и р<0,05

соответственно) С другой стороны, пациенты, вошедшие во 2-ю группу, достоверно чаще пациентов 1-й группы умеренно употребляли кофе, фрукты и овощи в свежем виде, молочные продукты, твердые сорта сыра, мяса и имели отягощенную наследЬтвенность по ГЬ (р<0,001, р<0,001, р<0,001, р<0,001, р<0,001 и р<0,001 соответственно)

При сравнении анамнестических данных у пациентов с АГ 1-й и 3-й степени отмечается достоверное преобладание у пациентов 1-й группы частоты встречаемости таких факторов как курение, умеренное употребление алкоголя, умеренное употребление кофе, употребление в свежем виде овощей и фруктов и мяса (р<0,001, р<0,05; р<0,001, р<0,01 и р<0,001 соответственно) С другой стороны, пациенты с АГ 3-й степени достоверно чаще употребляли молочные продукты, твердые сорта сыров и имели отягощенную наследственность по ГБ (р<0,001, р<0,001 и р<0,001 соответственно)

При сравнении анамнестических данных у пациентов с АГ 2-й и 3-й степени выявлены следующие особенности Пациенты 2-й группы достоверно чаще умеренно употребляли алкоголь и кофе, фрукты и овощи в свежем виде, твердые сорта сыров, мясо и имели сопутствующие заболевания желудочно-кишечного тракта (р<0,05; р<0,001- р<0,001, р<0,001; р<0,001 и р<0,05 соответственно) Пациенты с АГ 3-й степени достоверно чаще пациентов 2-й группы курили, употребляли молочные продукты и имели отягощенную наследственность по ГБ (р<0,001, р<0,001 и р<0,001 соответственно)

Результаты исследования не подтверждают данные литературы о более высоком уровне гомоцистеина у курильщиков и лиц, употребляющих кофе и мясо-молочные продукты (Ыу§агс1 О et а1, 1997, Катганьи М, 1999, И^еп ег а1, 2000, Бекои V, 2001) На наш взгляд, указанные противоречия объясняются с одной стороны субъективностью методологии анкетного исследования, а с другой стороны ГГЦ в сочетании с АГ может иметь несколько механизмов нарушения метаболизма метионина и цистеина, не объясняющихся увеличением или уменьшением потребления изучаемых продуктов питания

При анализе средних значений уровня оГЦ (рисунок 1) отмечается наибольшее

значение данного показателя в группе больных АГ 3-й степени, далее следовали больные со 2-й, с 1 -й степенью гипертонии и контрольная группа.

Концентрация общего гомоцистеина

| ■ мкмоль/л

1 группа 2 группа 3 группа контр.

группа

Рисунок 1. Концентрация общего гомоцистеина у представителей обследованных групп.

Средние показатели оГЦ в группах больных АГ превышали установленную норму в 15 мкмоль/л. В 1-й группе концентрация оГЦ составила 15,37 мкмоль/л (доверительный интервал 14,73-16,01), во 2-й группе уровень общего гомоцистеина был 19,56 (18,7-20,41). В 3-й группе концентрация составила 23,52 мкмоль/л (21,9525,11). В контрольной группе общий гомоцистеин плазмы составил 8,75 мкмоль/л (7,82-9,68). Нами обнаружено отсутствие нормальных показателей у представителей 2-й и 3-й групп, в то время как в 1-й группе таких пациентов 33,3%, а в контрольной группе - 100%. Гипергомоцистеинемия более 20 мкмоль/л не встречалась в контрольной группе и у больных артериальной гипертонией 1-й степени, а у больных 2-й степени данное значение присутствовало в 45% случаев. В 3-й группе ГГЦ более 20 мкмоль/л встречается у 92% пациентов. При анализе достоверности различий в концентрации оГЦ крови у представителей исследуемых групп обнаружены достоверные различия между всеми парами групп как по и-критерию Манн-Уитни, так и по тесту Вальда-Вольфовица (р<0,05). Величина частоты ГГ'Ц выше 15 мкмоль/л

и 20 мкмоль/л и средней концентрации оГЦ плазмы достоверно возрастает по мере увеличения степени АГ контрольная группа < АГ 1-й степени < АГ 2-й степени < АГ 3-й степени

При анализе основных клинических, гематологических, биохимических, эхокардиографических показателей у пациентов с АГ 1-3 степени без признаков коронарной недостаточности и у представителей контрольной группы с нормальным АД мы обнаружили следующие особенности Несмотря на достоверные различия по уровню САД и ДАД между представителями исследуемых групп, нами не были выявлены существенные различия в гематологических показателях периферической крови, биохимических параметрах и большинстве показателей эхокардиографии Исключение составили достоверные различия по и-критерию Манн-Уитни между пациентами с 1-й и 3-й степенями ЛГ до средней величине следующих показателей толщина задней стенки левого желудочка в систолу (1,38 см против 1,47 см, р<0,05) и диастолу (0,91 см протйв 0,97 см, р<0,05), а также толщина межжелудочковой перегородки в систолу (1,39 см против 1,47 см, р<0,05) и диастолу (0,91 см против 0,98 см, р<0,05) в пользу представителей группы с АГ 3-й степени. Можно сделать вывод о том, что кроме величины АД на полученные результаты средних концентраций оГЦ плазмы крови гематологические, биохимические и большинство эхокардиотрафических показателей обследованных пациентов влияния не оказали

Важной задачей нашего исследования являлось изучение связи ГГЦ у больных АГ и доклинического поражения сосудов атеросклерозом Для решения данной задачи нами были изучены показатели липидного спектра плазмы крови - холестерин, 0-липопротеиды, триглицериды - предикторы атеросклеротического поражения, а также проведено исследование ТКИМ ОСА с обеих сторон

Как следует из таблицы 2, средние значения показателей холестерина, |3-липопротеидов и триглицеридов соответствуют изменениям АД Наибольшие значения данных показателей были у представителей группы с АГ 3-й степени, далее следовали больные со 2-й и 1-й степенью АГ и контрольная группа При этом показатель холестерина достоверно различался по тесту Вальда-Вольфовица между группами 1 и 3 (р<0,05), 2 и 4 (р<0,05), 3 и 4 (р<0,01) Показатель триглицеридов

достоверно различался по Ъг-критерию Манн-Уитни между группами 1-й и контрольной (р<0,001), 2-й и контрольной (р<0,001), и 3-й и контрольной (р<0,001). Уровень (3 -липопротеидов достоверно различался по тесту Вальда-Вольфовица в группах 1 и 3 (р<0,001), 2 и 3 (р<0,05), 3 и 4 (р<0,001)

Таблица 2

Показатели липидного спектра плазмы и доклинического поражения артериальных сосудов атеросклерозом с доверительными интервалами.

Показатель 1 группа 2 группа 3 группа Контрольная группа

Холестерин, ммоль/л 5,09 (4,575,61) 5,27 (4,755,78) 5,88 (5,216,54) 4,56 (4,25-4,87)

р-липопротеиды, ммоль/л 4,13 (3,624,65) 4,62(4,11-5,13) 5,92 (5,586,26) 3,91 (3,47-4,35)

Триглицериды, ммоль/л 1,94(1,62-2,26) 1,99(1,56-2,41) 2,37 (1,862,88) 1,33 (1,1-1,55)

ТКИМ справа, мм 0,95 (0,871,03) 1,09(1-1,18) 1,18(1,1-1,25) 0,80 (0,75-0,85)

ТКИМ слева, мм 0,97 (0,871,06) 1,12(1,03-1,21) 1,22(1,11-1,33) 0,80 (0,75-0,84)

Однако более важным представляется обнаружение раннего поражения сосудов атеросклерозом и изучение взаимосвязи данных показателей с клиническими признаками Следуя в указанном направлении, нами был проведен корреляционный анализ значений ТКИМ ОСА справа и слева и клинических, допплерографических, эхокардиографических и биохимических показателей у всех обследованных.

Результатом корреляционного анализа стало обнаружение умеренной связи показателя ТКИМ ОСА справа с частотой сердечных сокращений (ЧСС) (г=0,39), уровнем САД (г=0,59) и ДАД (г=0,57), диаметром правой (г=0,35) и левой ОСА (г=0,3), ТКИМ ОСА слева (г=0,68), (3 -липопротеидами (г=0,31), оГЦ (г=0,6), толщиной задней стенки левого желудочка (г=0,29) и межжелудочковой перегородки в систолу (г=0,29) у всех обследованных Показатель ТКИМ ОСА слева умеренно коррелирует у всех обследованных с ЧСС (г=0,53), уровнем САД (г=0,59) и ДАД (г=0,59), диаметром правой (г=0,39) и левой ОСА (г=0,42), концентрацией р-липопротеидов (г=0,37), триглицеридов (г=0,26), оГЦ (г=0,64), толщиной задней стенки левого желудочка

(г—0,32) и межжелудочковой перегородки в систолу (г=0,32)

Имеются данные многочисленных исследований, подтверждающих связь ТКИМ с концентрацией оГЦ плазмы у больных ИБС и у здоровых (Voutilainen S et al, 1998, McQuillan BM et al, 1999, Tnbouilloy CM et al, 2000, Woo DK et al, 2000) Доклинические показатели атеросклеротического поражения сосудов - ТКИМ ОСА в нашем исследовании имеют положительную умеренную корреляцию с уровнями оГЦ, САД и ДАД, толщиной задней стенки и межжелудочковой перегородки в систолу и диастолу Связь показателя ТКИМ ОСА с факторами риска ИБС может рассматриваться как неблагоприятный прогностический признак по развитию клинических форм атеросклеротического поражения сосудов и требует использования профилактических мероприятий для пациентов обследованных групп Умеренные корреляции ТКИМ с концентрацией оГЦ плазмы и показателями липидного спектра на наш взгляд объясняются невысокой распространенностью атеросклеротического процесса у обследованных пациентов с АГ

Изучение независимого фактора развития ССЗ - гомоцистеина у больных с повышенным АД различной степени не может быть изолированным Отрицательное влияние ГГЦ необходимо попытаться спрогнозировать при помощи более доступны клинических показателей и определения их взаимосвязи Нами был проведе корреляционный анализ уровня оГЦ крови с основными клиническими допплерографическими, эхокардиографическими и биохимическими показателями обследованных больных Обнаружена сильная прямая корреляция оГЦ с уровням САД и ДАД среди всех обследованных г=0,92 и г=0,85 соответственно (рисунки 2 и 3)

5,32 12,20 18,70 24,80

9,02 15,50 21,78 40,70

Рисунок 2. График корреляции общего гомоцистеина с систолическим АД у обследованных пациентов в 1-4 группах.

5,32 12,20 18,70 24,80

9,02 15,50 21,78 40,70

общий гомоцистеин

Рисунок 3. График корреляции общего гомоцистеина с диастолическим АД у обследованных пациентов в 1-4 группах.

Кроме того, умеренная корреляция уровня гомоцистеина обнаружена с ЧС (г=0,62), диаметром правой (i=0,4) и левой ОСА (г=0,36), ТКИМ сонной артери справа (г=0,6) и слева (г=0,64), ß-липопротеидами (г=0,53), холестерином (г=0,25) триглицеридами (г=0,28), а также толщиной задней стенки левого желудочка систолу (г=0,36) и диастолу (г=0,28), и межжелудочковой перегородки в систол (г=0,35) и диастолу (г=0,3)

Далее нами был проведен корреляционный анализ показателе распространенности атеросклерогического процесса в сонной артерии, определеннь по классификации ТВ Балахоновой и соавт с уровнем оГЦ плазмы В результат обнаружена умеренная прямая корреляция уровня оГЦ крови с более тяжелым формами атеросклеротического поражения сонной артерии — множественные бляшк со стенозом до 50% (г=0,33), единичная бляшка со стенозом более 50% (i—0,26) т множественные бляшки со стенозом более 50% (г=0,27) среди всех обследованны Кроме того, обнаружена умеренная обратная корреляция концентрации оГЦ отсутствием атеросклеротического поражения (г=-0,59)

Результаты нашей работы не подтверждают сведения Фремингемског сердечного исследования об отсутствии какой-либо связи концентрации оГЦ величиной АД (Vasan R S , 2003), концентрацией холестерина, липопротеидов низко плотности и другими «классическими» факторами риска ССЗ (Graham IM et al 1997) Однако, данные об увеличении комплекса интима-медиа в соответствии повышением концентрации оГЦ плазмы, обнаруженные другими авторами (Malino М R et al, 1993, Tsai М Y et al, 2000), нашли подтверждение в нашей работ выразившись в коэффициентах корреляции г=0,599 и г=0,635 для показателей ТКИ правой и левой ОСА соответственно На наш взгляд, противоречивость даннь литературы и результатов нашего исследования может объяснятьс методологическими посылами Данное исследование проводилось у пациентов б клинических и инструментальных проявлений ИБС, но с множеством факторов риск таких как АГ, возраст, пол, ГГЦ Кроме того, было выявлено атеросклеротическо поражение сонных артерий Поэтому, несмотря на отсутствие ИБС, факторы риск ИБС у обследованных больных выстроились в определенный закономерный ря

указав исследователям на умеренную корреляцию уровня юмоцистеина и холестерина, гомоцистеина и величину ТКИМ в правой и левой сонных артериях

Уникальность участвовавших в нашем исследовании больных заключалось в том, что, несмотря на отсутствие клинических проявлений ИБС и коронарной недостаточности при проведении нагрузочных тестов, они имели документально подтвержденное атеросклеротическое поражение сонных артерий По данным литературы, гомоцистеин оказывает несомненное негативное влияние на атерогенез как в эксперимент, гак и в клинической практике (Nakashima Y et al, 1994; Hopkins P. N et al, 1995, Hoffman MA et al, 2001) В нашем исследовании обнаружена умеренная обратная корреляция с оГЦ с отсутствием изменений при допплерографии сонных артерий как среди всех обследованных (г=-0,59), так и у больных АГ (г=-0,43) Однако в данном исследовании не было обнаружено сильной корреляционной связи между наличием атеросклеротической бляшки со стенозом просвета артерии и уровнем оГЦ На наш взгляд, это объясняется небольшой распространенностью атеросклеротического поражения среди обследованных пациентов

Проанализировав целый спектр факторов риска АГ, наиболее интересным и важным из которых является гомоцистеин, мы подошли к созданию дискриминантной модели типов прогнозов по развитию осложнений АГ у людей с наличием или отсутствием повышенного АД В характеристику типов прогнозов вошли показатели, относящиеся к независимому фактору риска развития ССЗ - гомоцистеину Это непосредственно уровень оГЦ крови и анамнестические данные, связанные с обменом гомоцистеина (употребление кофе, алкоголя, белковых продуктов и поливитаминов) Кроме этих показателей в характеристику типов прогнозов вошли показатели АД, ранние признаки атеросклероза артерий, показатели, характеризующие гипертрофию левого желудочка, липидный обмен и уровень глюкозы крови Модель была получена при помощи стандартного метода Дискриминантный анализ, кроме задачи по составлению уравнения линейной регрессии по расчету дискриминантных меток, выполняет также задачу по проверке и уточнению адекватности модели Суммарный анализ дискриминантных функций, на основании которых строилась дискриминантная модель типов прогнозов по развитию осложнений АГ у людей с

наличием или отсутствием повышенного АД, минимальный процент несовпадени классификации, показали, что данная модель достоверно характеризуе анализируемую выборку (рисунок 4)

Риск развития осложнений А1 возрастает в следующей последовательности тип - 1 тип - 2 тип - 3 тип, что соответствует повышению уровня АД Проведени подобного математического анализа показателей, вошедших в формулу у лиц различным уровнем АД, не требует значительного материально—техническог оснащения для обследования пациентов и может быть выполнено на амбулаторно этапе или во время проведения периодических медицинских осмотров Отнесени пациента к тому или иному типу прогноза по развитию осложнений АГ на фоне П поможет врачу общей практики, терапевту и кардиологу определить индивидуальны прогноз и составить индивидуальную программу профилактики для каждог человека 7 6 5 4 3 2 1 О -1 -2 -3 -4 -5

• 1 тип

■ 2 тип

♦ 3 тип

-7 А 4 тип

-15 -10 -5 0 5 10 15

Рисунок 4 Рассеивание канонических значений в дискриминантной модели тип прогнозов по развитию осложнений у больных с артериальной гипертонией

На основании данных клинического, эхокардиографическо1 о, допплерографического обследования у групп пациентов с АГ и комплексного статистического анализа в работе были сделаны выводы и рекомендации для практического здравоохранения.

ВЫВОДЫ

1 Концентрация общего гомоцистеина плазмы крови закономерно и достоверно возрастает в группах больных по мере увеличения степени артериальной гипертонии Гипергомоцистеинемия у пациентов с 1-й степенью артериальной гипертонии выявлена в 66,7%, а со 2-й и 3-й степенью в 100% случаев Достоверных различий между группами по совокупности факторов, влияющих на развитие гипергомоцистеинемии не отмечалось

2 Доклиническое поражение артерий атеросклерозом по показателю толщина комплекса интима-медиа левой и правой сонных артерий имеет умеренную прямую корреляцию с величиной систолического (г=0,59 и г=0,59) и диастолического артериального давления (г=0,59 и г=0,56) и концентрацией общего гомоцистеина плазмы крови (г=0,64 и 1=0,60)

3 Концентрация общего гомоцистеина плазмы крови имеет сильную прямую корреляцию с величиной систолического (г=0,92) и диастолического (г=0,85) артериального давления среди обследованных с наличием и отсутствием артериальной гипертонии

4 Созданная на основании дискриминантного анализа математическая модель позволяет с вероятностью более 99% прогнозировать группу риска по развитию осложнений артериальной гипертонии

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 Включить определение концентрации общего гомоцистеина плазмы крови в план обследования больных с артериальной гипертонией для определения степени риска осложнений заболевания

2 Целесообразно ввести в план обследования больных с артериальной гипертонией дуплексное сканирование сонных артерий с определением наличия атеросклеротических бляшек, процента стеноза и толщины комплекса интима-

медиа для обнаружения клинических и доклинических признаков поражени артериальных сосудов с риском развития осложнений АГ.

3 Использовать разработанную на основании дискриминантного анализ математическую модель типов прогнозов осложнений артериальной гипертонии деятельности врача общей практики при амбулаторном обследовании пациенто не получавших антигипертензивной терапии

4 Рекомендовано врачам кардиологических отделений создавать регистр пациентов гипергомоцистеинемией и артериальной гипертонией с проведением данно контингенту больных профилактических мероприятий с целью предотвращени развития осложнений артериальной гипертонии

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1 Влияние уровня плазменного гомоцистеипа на формирование и стабилизации артериальной гипертонии // Аспирантский вестник Поволжья - 2006 - № 1 С 41 -42

2 Гипергомоцистеинемия у больных артериальной гипертонией // Медицинск Академический журн - 2006 - № 1 - С 63 - 64 (соавт Н Н Крюков)

3 Клиническое значение гомоцистеина у больных артериальной гипертонией Российский Национальный Конгресс кардиологов «От диспансеризации высоким технологиям». Москва, 10 -12 октября 2006 Материалы Российско Национального Конгресса кардиологов - Москва, 2006 - С 235 (соавт Крюк Н Н, Киселева Г.И)

4 Гипергомоцистеинемия как фактор риска развития гипертонической болезни Материалы I Национального конгресса терапевтов « Новый кур консолидация усилии по охране здоровья нации» Москва, 1—3 ноября 2006 Москва, 2006 -С. 114 (соавт Крюков Н Н, Киселева Г И, Жук Т А)

5 Значение гипергомоцистеинемии в развитии артериальной гипертонии // Тру 2-го международного форума «Актуальные проблемы современной наук Самара, 20 - 23 ноября 2006 Сборник тезисов - Самара, 2006 - С 61 -(соавт Крюков Н Н, Жук Т А)

6 Значение гипергомоцистеинемии в ремоделировании сосудов у больн

артериальной гипертонией // Материалы 9-го всероссийского научно -образовательного форума «Кардиология 2007» Москва,12 -14 февраля 2007. — Москва, 2007. - С191 - 193 (соавт Крюков НН, Ардатова JIB, Сорокина ЮА)

7. Роль гомоцистеина в формировании и стабилизации артериальной гипертонии // Материалы III Всероссийской научно - практической конференции «Теоретические и практические аспекты артериальной гипертонии» Казань, 1 — 2 марта 2007 - Казань, 2007 - С 34 (соавт Крюков Н Н, Жук Т А)

8 Влияние гомоцистеина на ремоделирование сосудов // Материалы I Всероссийской итоговой студенческой конференции «Студенческая наука и медицина XXI века традиции, инновации и приоритеты» - Самара, 2007. - С 62

- 63 (соавт Крюков Н Н, Воробьева Е Ю , Кармышева А М)

9 Гипергомоцистеинемия и ремоделирование сосудов у больных артериальной гипертонией // Казанский Медицинский журнал - 2007 -Т 88 - № 5 - С 437 -439

10 Значение гипергомоцистеинемии у больных артериальной гипертонии // Материалы Российского национального конгресса кардиологов и конгресса кардиологов стран СНГ «Кардиология без границ» Москва, 9-11 октября 2007 Приложение I к журналу «Кардиоваскулярпая терапия и профилактика» - 2007

- № 6 - С 162. (соавт Крюков Н Н)

11 Гомоцистеин как фактор риска развития артериальной гипертонии // Материалы II Национального конгресса терапевтов « Новый курс консолидация усилий по охране здоровья нации» Москва, 7-9 ноября 2007 - Москва, 2007 - С 152 (соавт КрюковН И)

12.Влияние гомоцистеина на ремоделирование сосудов у больных артериальной гипертонией // Известия Самарского научного центра Российской академии наук Специальный выпуск « XII конгресс «Экология и здоровье человека » -2007 - Том 2 - С. 49 - 53 (соавт Крюков Н Н )

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И ОБОЗНАЧЕНИЙ

АГ - артериальная гипертония АД - артериальное давление ГБ - гипертоническая болезнь ГГЦ - гипергомонистеинемия ГЦ — гомоцистеинемия

ДАД - диастолическое артериальное давление

ИБС - ишемическая болезнь сердца

оГЦ - общий гомоцистеин

ОСА - общая сонная артерия

САД - систолическое артериальное давление

ССЗ - сердечно - сосудистые заболевания

ТКИМ - толщина комплекса интима - медия

ЧСС - частота сердечных сокращений в минуту

Подписано в печать 14 02 2008 г Формат 60/84 1/16 Бумага офсетная Печать оперативная Уел печ л 1,5 Тираж 100 экз Отпечатано ООО «ЕВВИ» 443099, г Самара, ул Фрунзе, 138

Артериальная гипертония (АГ) является одним из самых распространенных хронических неинфекционных заболеваний. Это величайшая в истории пандемия, определяющая структуру сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности. Заболевание поражает людей в самом активном возрасте [Поздняков Ю. М. и соавт., 2003, Гогин Е. Е., Гогин Г.Е., 2006, Крюков Н. Н., Качковский М. А., 2002, Кириченко А. А., 2003, Wenzel U. О., Krebs С, 2006].

Повышение артериального давления (АД) не создает непосредственной угрозы жизни и здоровью больных, но АГ является одним из главных факторов риска развития ишемической болезни сердца (ИБС), мозгового инсульта и других сердечно - сосудистых заболеваний (ССЗ) атеросклеротического происхождения [de Simone G., Devereux R. В., 2006].Несмотря на изобилие антигипертензивных средств и многообразие немедикаментозных подходов к лечению АГ, вопросы профилактики и лечения АГ не решены полностью и не произошло существенного улучшения прогноза для жизни и предупреждения развития серьезных осложнений [Поздняков Ю.М. и соавт., 2003]. В связи с этим продолжается поиск новых факторов риска, идентификация которых позволила бы влиять на уровень смертности от ССЗ.

В последние годы значительно расширились представления о факторах риска АГ и связанных с ней заболеваниях сердечно-сосудистой системы. Помимо хорошо известных причин - гиперлипидемии (особенно повышение содержания в плазме липопротеидов низкой плотности), курения, ожирения и сахарного диабета, в настоящее время значительное место в развитии болезней системы кровообращения и цереброваскулярных заболеваний занимают показатели системы гемостаза (гиперфибриногенемия), маркеры системного воспалительного ответа (С - реактивный белок, СОЭ), а также наследственные факторы [Беляев О. В., 2006]. Сравнительно недавно к потенциальным факторам риска ССЗ стали относить гипергомоцистеинемию (ГГЦ).

В 1969 г. К. McCully впервые, наблюдая детей с высоким (более 100 мкмоль/л) уровнем общего гомоцистеина (оГЦ) крови, отметил, что у них рано возникают тяжелые формы поражения артерий. Исходя из этого, было сделано предположение о том, что высокий уровень гомоцистеинемии (ГЦ) является фактором риска развития как атеросклеротического, так и тромбогенного поражения сосудов. Увеличенная концентрация гомоцистеина снижает вазодилатацию окисью азота, увеличивает оксидативный стресс, стимулирует продукцию гладкомышечных клеток сосудистой стенки и изменяет эластичные свойства сосудистой стенки, таким образом, участвует в патогенезе АГ [Баранова Е. И., Большакова О. О., 2004]. Однако остаются до конца не изученными вопросы - свойственны ли данные нарушения всем больным с АГ и насколько велика корреляционная зависимость между уровнем оГЦ в плазме крови и степенью выраженности АД. Исследование European Collaborative Study выявило, что ГГЦ представляет собой независимый модифицируемый фактор риска ССЗ [Warren С., 2002, Hankey G. J., 2006]. Но следует отметить, что общепринятые концепции патогенеза гипертонической болезни (ГБ) недостаточно учитывают вклад гипергомоцистеинемии в формировании и развитии АГ. В ряде предшествующих исследований увеличение гомоцистеина в плазме крови связывалось с повышенным сердечно-сосудистым риском, особенно у больных АГ. Однако до сих пор не было выполнено ни одного исследования, в котором бы изучалась роль гомоцистеина в формировании и стабилизации артериальной гипертонии. Изложенное выше послужило основанием для проведения данного исследования и определило его цели и задачи.

Цель работы.

Оценить роль гомоцистеина в становлении и стабилизации артериальной гипертонии.

Задачи исследования.

1. Выявить различия уровня плазменного гомоцистеина у больных с различной степенью артериальной гипертонии.

2. Определить зависимость уровня гомоцистеинемии и доклинического поражения сосудов при различных степенях артериальной гипертонии.

3. Провести корреляционный анализ уровня гомоцистеина и степени выраженности артериальной гипертонии.

4. Разработать математическую модель ранней диагностики сердечнососудистых осложнений АГ с учетом уровня плазменного гомоцистеина.

Научная новизна.

Впервые определены различия уровня плазменного гомоцистеина у больных с различной степенью артериальной гипертонии. Расширены существующие представления о роли гомоцистеина в патогенезе доклинического поражения сосудов. С новых позиций рассматривается взаимосвязь гипергомоцистеинемии и степени артериальной .гипертонии. Впервые создана дискриминантная модель типов прогнозов по развитию осложнений АГ с учетом уровня плазменного гомоцистеина у пациентов с повышенным артериальным давлением.

Практическая значимость

1. Доказана необходимость количественного определения плазменного гомоцистеина в плане обследования больных артериальной гипертонией.

2. На основании определения уровня гомоцистеина в плазме крови создан алгоритм выявления типов прогнозов по развитию атеросклеротических поражений сосудов у пациентов с АГ.

3. Данные, полученные в ходе исследования, могут быть использованы в практической работе врача для прогнозирования риска развития ИБС у пациентов без повышения АД и больных артериальной гипертонией.

Положения, выносимые на защиту

1. Концентрация общего гомоцистеина плазмы крови достоверно повышается в группах больных с артериальной гипертонией по мере увеличения её степени.

2. Доклинический признак атеросклеротического поражения сосудов -толщина комплекса интима-медиа сонных артерий имеет умеренную прямую корреляцию с концентрацией общего гомоцистеина, показателями липидного спектра, толщиной задней стенки левого желудочка и межжелудочковой перегородки в диастолу.

3. Обнаруженная сильная прямая корреляция концентрации общего гомоцистеина плазмы с величиной систолического и диастолического артериального давления, а также умеренная прямая корреляция концентрации общего гомоцистеина с показателями липидного спектра, толщиной задней стенки левого желудочка и межжелудочковой перегородки в диастолу, определяет негативную роль гипергомоцистеинемии в развитии артериальной гипертонии.

4. Предложенная методика расчёта на основе математического моделирования с помощью дискриминантного анализа позволяет с вероятностью более 99% прогнозировать вероятность развития осложнений артериальной гипертонии у пациентов с различным уровнем артериального давления.

Внедрение

Разработанные предикторы ремоделирования сосудов у пациентов с артериальной гипертонией внедрены в практику работы кардиологического отделения и Центра артериальной гипертонии Негосударственного учреждения здравоохранения «Дорожная клиническая больница на станции Самара» открытого акционерного общества «Российские железные дороги».Ряд теоретических положений и практических рекомендаций диссертации включены в лекционный курс на кафедре внутренних болезней ГОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет» Росздрава.

Апробация работы

Материалы диссертации докладывались на Российском национальном Конгрессе кардиологов и Конгрессе кардиологов стран СНГ (Москва, 2007), XII Всероссийском Конгрессе «Экология и здоровье человека» (Самара, 2007), научно-практической конференции врачей «Актуальные вопросы медицины» (Самара 2007), I Всероссийской итоговой конференции молодых ученых «Наука и медицина XXI века: традиции, инновации, приоритеты» (Самара, 2007), кафедральном совещании кафедры внутренних болезней ГОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет» Росздрава.

Апробация диссертации проведена на совместном заседании кафедры факультетской терапии и кафедры внутренних болезней Самарского государственного медицинского университета (21 декабря 2007).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 12 печатных работ, из них - 2 статьи в рецензируемых научных изданиях, рекомендованных ВАК.

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 132 страницах машинописи, иллюстрирована 36 таблицами, 22 рисунками. Работа состоит из введения, обзора литературы, главы материала и методов исследования, главы результатов собственных исследований, главы обсуждения, выводов, практических рекомендаций. Библиографический указатель включает 195 источников, из них - 87 отечественных и 108 — иностранных авторов.

ВЫВОДЫ

1. Концентрация общего гомоцистеина плазмы крови закономерно и достоверно возрастает в группах больных по мере увеличения степени артериальной гипертонии от контрольной группы до больных с 3-й степенью артериальной гипертонии. Гипергомоцистеинемия у пациентов с 1-й степенью артериальной гипертонии выявлена в 66,7%, а со 2-й и 3-й степенью в 100% случаев. Достоверных различий между группами по совокупности факторов, влияющих на развитие гипергомоцистеинемии не отмечалось.

2. Доклиническое поражение артерий атеросклерозом по показателю толщины комплекса интима-медиа левой и правой сонных артерий имеет умеренную прямую корреляцию с величиной систолического (г=0,59 и г=0,59) и диастолического артериального давления (г=0,59 и г=0,56) и концентрацией общего гомоцистеина (г=0,64 и г=0,60).

3. Концентрация общего гомоцистеина плазмы имеет сильную прямую корреляцию с величиной систолического (г=0,92) и диастолического (г=0,85) АД среди обследованных с наличием и отсутствием артериальной гипертонии.

4. Созданная на основании дискриминантного анализа математическая модель позволяет с вероятностью более 99% прогнозировать группу риска по развитию осложнений артериальной гипертонии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Включить определение концентрации общего гомоцистеина плазмы в план обследования больных с артериальной гипертонией для определения степени риска осложнений артериальной гипертонии.

2. Целесообразно ввести в план обследования больных с артериальной гипертонией дуплексное сканирование сонных артерий с определением наличия атеросклеротических бляшек, процента стеноза и толщины комплекса интима-медиа как средства обнаружения клинических и доклинических поражений артериальных сосудов с риском развития ИБС.

3. Использовать разработанную на основании дискриминантного анализа математическую модель типов прогнозов осложнений артериальной гипертонии в деятельности врача общей практики на амбулаторном приеме пациентов, не получавших антигипертензивной терапии.

4. Создать регистр больных с гипергомоцистеинемией и артериальной гипертонией с проведением данному контингенту больных профилактических мероприятий с целью предотвращения развития осложнений артериальной гипертонии.