Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Клиническое значение гастринемии и чувствительности опухолевой ткани к гастрину у больных колоректальным раком

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ И МЕДИЦИНСКОЙ

ПРОМЫШЛЕННОСТИ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ ОНКОЛОГИИ ИМ. ПРОФ. Н.Н.ПЕТРОВА

РГб ОД на прлг;1\ рукописи

9 7 ''"-V * -" 'л

£ ' к. ; ла « « ^ ''"4 ^

ХАЛТУРИН Вячеслав Юрьевич

КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ГАСТРИНЕМИИ И ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ ОПУХОЛЕВОЙ ТКАНИ К ГАСТРИНУ У БОЛЬНЫХ КОЛОРЕКТАЛЬНЫМ РАКОМ.

специальность - 14.00Л4 - онколейии

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

САНКТ-ПЕТЕРБУРГ

Работа выполнена в Научно-исследовательском институте онкологии им. проф. Н.Н.Петрова

Научный руководитель - доктор медицинских наук

Л.М.Берштейн

Научный консультант - доктор медицинских наук И.В.Правосудов

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор В.В.Мартынюк доктор медицинских наук В.М. Моисеенко.

Ведущее научное учреждение -Санкт-Пегербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П.Павлова.

Защита диссертации состоится " " 1996 г. в

часов на заседании специализированного ученого совета по защите кандидатских диссертаций К.074.38.01 Научно-исследовательского института онкологии им. проф. Н.Н.Петрова (188646, Санкт-Петербург, Пгсочный-2, ул. Ленинградская, д. 68).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке института.

Ученый секретарь специализированного

ученого совета доктор медицинских наук Е.В.Демин

Актуальность темы

Рак толстой кишки является одной из наиболее распространенных форм злокачественных новообразований человека и занимает в структуре онкологической заболеваемости четвертое место (9,1%), уступая лишь опухолям легкого, хелудка и кожи (ВОЗ, 1985). В последние годы в ряде стран мира и, в частности, з России, отмечается неуклонный рост заболеваемости колоректальным раком. (Р.А.Мельников и соавт., 7989; В.В.Двойрин и ссавт., 1995).

До настоящего времени единственным надежным способом излечения больных раком толстой кишки является хирургический. К сожалению, у значительного числа пациентов выявляются запущенные формы заболевания. Так, по данным В.И.Кныша и соавт. (1983), у 35-50% больных диагноз устанавливается в распространенных стадиях, когдз на стойкое излечение рассчитывать трудно. В этой ситуации современные методы лечения либо не могут быть применены, либо их использование не приводит к желаемому результату. Этим объясняется то обстоятельство, что результаты лечения данного контингента больных остаются неудовлетворительными. Поэтому, вполне оправдан поиск новых путей в изучении патогенеза колоректального ракз и способов аго лечения.

В течение двух последних десятилетий проводился ряд исследований, результаты ¡:оторых свидетельствуют о том, что больным колоректальным раком присущи выраженные зндокринно-обменные нарушения. (В.М.Дильман, 1983; Я.В.Бохман, Е.П.Рыбин, 1987; J.D.Potter, A.J.Mc^ichael, 1983). Эти нарушения в значительной степени связаны с проявлением синдрома канкрофилии, под которой понимается комплекс метаболических сдвигов, закономерно возникающих по мере старения организма человека и создающих условия для опухолевого роста (В.М.Дильман, 1983, 1987), а также с изменениями в состоянии энтериновой (кишечной гормональной) системы

(Л.М.Берштейн и соэнт., 1988), что проявляется, в частности, феноменом гипергастринемии, обнаруживаемой у части больных колорек-тальным раком (Л.М.Берштейн и соавт., 1989; J.P.Smith й а!., 1987; Я.М.СИагпеу е1 а1., 1989; ¿Р.БеИг е1 а!., 1991).

Гастрин обладает, во-первых, стимулирующим действием на пролиферацию кишечного зпителия (|.&оЬЬап! е1 а!., 1993), г во-вторых, системным иммунодепрессивным влиянием на организм (Л.М.Берштейн и соавт., 1987; $.СМеШ е1 а., Ю94). Эти обстоятельства могут создавать предпосылки для опухолевого роста, а, возможно, и для ускорения течения заболевания.

Вторым важным аспектом данной проблемы, наряду с изучением гормонально-метаболического статуса больных, является оценка гормоночувствительности ткани новообразований ободочной и прямой кишки. К сожалению, до сих пор этому рэпросу уделялось недостаточно внимания, хотя на смену первоначальной увлеченности исследованиями рецепции стероидов (Л.С.Бассалык и соа>л\, 1953; Л.С.Бассалык, 1987; К.Е.5{ес1тап е1 г!., 1980; У.Бюа е1 а1., 1984) уже успела придти логически обоснованная заинтересованность в анализе зависимости этих опухолей от пептидных гастроинтестинальных гормонов, в частности, от гастрина (АЛтйаЫе е* а1., 198С-; ,Ш.ирр е1 а1., 1989). Установлено, что немалая часть этих опухолей сохраняет чувствительность к вышеуказанному гормону (ТАВойнэ-Ясенецкая и соавт., 1991; Л.М.Берштейн и соавт., 1992; ,Ш.ирр е1 а1., 1989).

Изучение возможного влияния уровня предоперационной гастринемии и чувствительности опухолевой ткани к гастрину на течение колорекгэльного рака имеет существенное практическое значение, поскольку в случае выявления соответствующей зависимости данные показатели могли бы послужить ориентирами для выбора оптимальной тактики лечения больных опухолями ободочной и прямой кишки и тем самым способствовать улучшению его результатов.

Цель работы

Целью исследования является изучения клинического значения уровня предоперационной гастринемии и чувствительности опухолевой ткани к гастрину у больных колоректальным раком. Задачи исследования

1. Сопоставить уровень предоперационной гастрике?лии с различными факторами, характеризующими опухоль (локализация, степень местного и регионарного распространения, гистологическое строение) и состояние организма больных (пол, возраст, индекс Бро-ка).

2. Изучить влияние урозня предоперационном гастринемии на частоту и характер послеоперационных осложнений у больных колоректальным раком.

3. Провести сравнительный анализ показателей выживаемости больных колоректальным раком в зависимости от уровня предоперационной гастринемии и различных факторов, характеризующих опухоль и состояние организма больных.

4. Изучить выживаемость больных колоректальным раком в зависимости от чувствительности опухолевой ткани к гастрину, оцениваемой по степени стимуляции эти у гормоном активности аденилат-циклазы в опухоли in vitro.

Научная новизна

Впервые на большом клиническом материале показана связь между уровнем предоперационной гастринемии и чувствительности опухолевой ткани к гастрину с различными факторами, характеризующими опухоль и состоякие организма больных колоректальным раком. Впервые выяснена роль, которую играют гипергастринемия и чувствительность опухолевой ткани к гастрину в течении колорек-тального рака.

Практическая ценность работы определяется характером решаемых в ней задач. В результате изучения большого фактического материала гыявлены клинические особенности течения послеоперационного периода у больных колоректальным раком с повышенным уровнем гастрина в крови. Проведенное исследование позволило получить сведения о клиническом значении уровня доопь-рационной гастринемии и чувствительности опухолевой ткани к гастрину, что может послужить основой для выбора дополнительных подходов к консервативной терапии и тем самым способствовать улучшению результатов лечения больных колоректальным раком.

Апробация глботы.

Основные положения диссертации отражены в 4 печатных работах, которые публиковались в отечественной печати в виде статей в журналах и тезисос научных конференций и симпозиумов, 5 также докладывались на научной конференции IV хирургического отделения НИИ онкологии им. проф. Н.Н.Петрова 22 апреля 199С года.

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 4 работы.

Структура диссертации.

Диссертационная работа изложена на страницах машина писного текста и состоит из введения, 4 глав, выводов и списка литературы, содержащего 117 источников отечественных и зарубежных авторов. Текст диссертации иллюстрирован 24 таблицами и £ рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ.

Материал и методы исследований

Работа основана на анализе результатов хирургического лечения 155 больных раком ободочной и прямой кишки, находившихся в «линике опухолей желудочно-кишечного тракта НИИ онкологии им, проф. Н.Н.Петрова с 1983 по 1990 годы, причем у 112 из них опреде-пялся уровень гастрина в крови перед хирургическим вмешательством, а у 52 - опухоли изучались на предает чувствительности их к •астрину In vitro (оба показателя исследованы у 9 больных).

Необходимая информация была собрана а лаборатории эндох-эинологии НИИ онкологии им. кроф. Н.Н.Петрова, а также путем анализа историй болэзни, протоколов операций, патологоанатоми-jecKMX исследований, журналов диспансерного учета и при непо-^редстзенк ом наблюдении за больными.

В группе больных, у которых определялся уровень предоперационной гастрлнемии, преобладали женщины (74) - £3,1%. Подав-тающее большинство пациентов относилось к возрастной группе 5059 лет (63,4%). Pax прямой кишки был у 63 больных (56,3%), pax збодочной кишки - у 49 (43,7%).

При определении степ«зни распространения опухолевого провеса применялись классификация злокачественных опухолей Ми-мстерства здравоохранения СССР (1980) и Международная клас-¡ификация по системе TNM (издание четвертое, дополненное, ис-1равленное, 198Я). Для большинства обследованных больных было сарзктерно значительное местное распространение опухолевого ]роцесса (ГЗ-4); на долю таких случаев пришлось 81,2% всех наблюдений (91). Регионарные метастазы были выявлены у 24 21,4%), а отдаленные - у 23 больных (20,5%).

Распределение больных по гистологическому строению опухолей производилось согласно Международной гистологической классификации опухолей кишечника (B.C.Mo:son, 1981). На долю высоко-и умереннодифференцированных аденокарцином пришлось 87 случаев (77,7%); низкодиффгренцированные аденокарциномы были выявлены в 25 наблюдениях (22,3%).

Единственным методом печения данной категории больных являлся хирургический. Радикальные операции произведены 89 пациентам - 79,5%. Прк наличии отдаленных метастазов хирургическое вмешательство было ограничено формированием двуствольной сигмо- или трансверээстомы. Таких операций выпояноно 23 (20,Ь%).

В группе больных, опухоли которых исследовались в отношении их чувствительности к гастрииу в аденилатцикпазном тесте in vitro, преобладали лица мужского пола (30) - 57,7%. Подавляющее большинство пациентов относилось к возрастной группе 50-69 лет (39) - 75,0%. Рак прямой кишки был у 35 больных (67,3%); рак ободочной кишки - у 17 (32,7%). У подавляющего числа больных отмечалась ¡¡I стадия заболевания - 44 чел. (84,6%). Регионарные метастазы были выявлены в 20 наблюдениях (38,5%).

По гистологическому строению опухоли толстой кишки в данной фуппе были в основном представлены умереннодифференци-рованными аденокарцином?ми (45) - 86,5%. На долю высокодиффе-ренцированных аденокарцином пришлось 7 наблюдений (13,5%).

Единственным методом лечения больных данной группы являлся хирургический.

Группа сравнения включала в себя 40 здоровых людей, у которых определялся уровень гастрина в крови натощак. Возраст этих лиц колебался от 25 до 67 лет.

Содержание гастрина в крови определялось радиоиммунологи-чбгким методом с помощью наборов GASK-PR фирмы CIS-Biointemational (Франция-Италия). КроЕЬ у больных для исследования забирглась за 3-4 дня до операции утром натощак и не ранее 810 часов после последнего приема пищи. Принцип анализа основан на конкурентном связывании антител к гастрину с меченым J125 гастрином, с одной стороны, и с "холодным" (немеченым), добавляемым в известной концентрации гастрином, с другой. Концентрация гастрина в сыворотке крови выражалась ч пг (пикограммах) /мл.

Чувствительность опухолевой ткани к гастрину определялась по степени стимуляции активности аденилатциклазы в опухоли при инкубации с пентагастрином in vitro. Критерием чувствительности опухолевой ткани к гастрину нами была выбрана степень стимуляции активности аденилатциклазы гастрином, ра-зная 1,7 по отношению к базапьной активности фермента, выражавшейся в пмоль/ мг бел-са/ 20 мин.

Послеоперационные осложнения оцечивались на основании данных историй болезни и классифицировались следующим образом: а) хирургические; б) тойкс-септические; в) легочные и сердечно-сосудистые; г) урологические; д) прочие.

Все полученные данные обработаны при помощи ЭВМ по специальным программам. Оценку вероятности различий определяли с помощью критерия Стьюдента и х2 (хи-квадрзт), причем, достоверными считались различия при р < 0,05. Сведения о выживаемости больных были получены из журналов диспансерного учета, а также путем непосредственного наблюдения за больными. Статистическая оценка выживаемости проводилась при помощи ЭВМ с использованием метода Каплана-Мейера.

Приношу свою искреннюю благодарность сотрудникам лаборатории эндокринологии к..о.н. В.Б.Гамаюнсвой и О.Г.Крюковой за помощь в сборе данных лабораторных исследований и сотруднику он-когинекологического отделения АХ.Костникову за полезные рекомендации при статистической обработке материалов.

Результаты и их обсуждение.

Средняя концентрация гастрина в крови у здоровых людей составила 77,7 ± 3,5 пг/мл. Превышение этого уроьня характерно для почти половины больных колоректальным раком, причем у 35% из них концентрация ггхтрина в крови превосходила 100 пг/'лл. Данный феномен может быть обусловлен как реакцией энтериновой гормональной системы на процесс возникновения и развития неопластического роста в толстой кишке, так и секрецией гастрина самой опухолевой тканью (КО.Рептап е1 а1., 1994).

Установлено, что средняя концентрация гастрина в крови у больных колоректальным раком практически в 2 раза превосходит таковую у лиц контрольной группы (142,7 12,2 пг/мл), причем более высокие цифры гастринемии наблюдались у женщин и в группе больных раком ободочной кишки. При ракэ прямой кмшки гипер-гастринемия характерна лишь для женщин (145,2 ± 6,1 пг/мл), в го время как у мужчин средний уровень гастрина в крови малоотличим от такового в контрольной группе (97,0 ± 3,2 пг/мл) (табл. 1). Данный факт может свидетельствовать о том, что гормонально-метаболический статус больных холоректальным раком и харастер взаимодействий различных отделов эндокринной системы зависит не только от пола пациентов, но и от локализации опухолевого процесса (Я.В.Бохман и соавт., 1983; Е.П.Рыбин и соавт., 1986; Л.М.Берштейн, 1995).

3.1

Таблица 1

Уровень гастрина в кроаи у больных колорг'-гтальным раком в зависимости от локализации опухолевого процесса м пола.

Уровень Число больных

Локализация Число гастрина Мужчины Женщины

опухоли больных в крови пг/мл Число больны/ Уровень гастрина в крови Число больных Уровень гастрина в крови

Ободочная КИШК.З 49 1) 160,3+5.6 14 1) 151,2±14,0 35 1) 167,2±8,4

Прямая кишка 63 1) 126,9±3,5 24 97,0±3,2 39 1) 145,2±6,1

Всего: 112 1) 142,7±2,2 38 1) 117,0±4,2 74 1) 155,8±3,5

Примечание: 1) • различия с аналогичным показателем в контрольной группе статистически достоверны (р<0,05).

Кромэ того, более высокий уровень гастрина в крови при раке ободочной кишки, возможно, связан не только с повышенной секрецией этого гормона эндокринными клетками гастроинтестинальной системы, но и с большей, по сравнению с опухолями прямой кишки, частотой гастринпродуцирующих карцином. (Б.А/МзЪоп е! а!., 1994). Вполне вероятно, что оба вышеуказанных механизма гипергастри-немии при раке ободочной кишки могут сочетаться друг с другом, однако, гак нам представляется, все же высокую степень активности гастроинтесгинальной системы, являющуюся одной из особенностей гндокринно-обменных нарушений при этом заболевании, нужно считать основной и ведущей («1.Ыете№ е! а1., 1993).

Это подтверэдаэтея и тем, что повышение уровня ггетрннешп! происходит по мере увеличения возраста больных и нарастания избытка массы тела. Так, если у пациентов моложе 50 лет (19) средняя концентрация гастрина в крови мало отличалась от таковой в контрольной фуппе (85,1 ± 4,3 пг/мл), то у лиц старше 50 лет (93) уровень гастринемии превосходил контрольное значение в 2 раза

а 12

VI

Сг

(154,4 ± 2,7 пг/мл) (р < 0,05). Похожая картина наблюдалась нами I £ при сопоставлении с индексом Брока. Если у больных к моменту ле

"V)

чения отмечалось значительное похудакие (инде:<с Брока < - 5,0%] то уровень гастрина в крови у них соответствовал контрольному зна чению (78,4 ± 10,1 пг/мл). В тех же случаях, когда индекс Брока бы. близок к 0 или у пациентов имелся избыток массы тела, средни уровень гастринемии возрастал почти в 2 раза (150,6 ± 9,4 пг/мг (р < 0,05). Данные результаты, возможно, отражают связь межд гормонально-метаболическими нарушениями, развивающимися п мере старения организма (в частности, нарушениями жире углеводного обмена (В.М.Дильман, 1983)) и активностью гастрои> тестинальной системы, а именно, уровнем секреции гастрина. С др\ гой стороны, значительное похудание больных колоректальным р; ком обычно свидетельствует о запущенности опухолевого процесс. Поэтому, не исключено, что различие по уровню гастринемии в зав1 симости от величины индекса Брока, могут быть связаны и со степ< нью распространения опухоли.

Установлено, что уровень гастрина в крс?и своеобразно м< няется по мере увели1:?.ния стадии заболевания. Наиболее высоку его уровень отмечен при 1-11 стадиях. При ША стадии средняя ко| центрация гастрина г крови резко падает (почти в 1,5 раза), а пр наличии регионарных метастасов отмечается вно^ь ее повышен; (рис. 1). И, наконец, при наличии отдаленных метастазов концентр, ция гормона в крови опять-таки снижается, но не достигает ко трольного значения. Столь высокая гастринемия при 1-И стадиях м жет свидетельствовать о важном значении этого гормона в патог незе колоректальных опухолей (во всяком случае, на их относител но ранних этапах).

г

250 + 200 150 100 50 0

р с 0,05

I

ТТ-2

В

Г 200

ТЗ

р < 0,05

Т4

174, О

150 100 50 0

133,4

Г-----—

Да

Нет

Рис. 1 Уровень гастрина в кроаи у больных колсректальным раком в зависимости от степени местно-рэгионарного распространения опухоли.

Примечание: Т - степень инвазии опухоли в чишечну;о стенку;

Г - средня« концентрация гастрина крови (пг/мл);

Да - имеются регионарные метастазы;

Нет - отсутствуют регионарные метастазы.

Также представляет интерес тот факт, что при высокодиффе-¡енцировэнных опухолях уровень гастринемии превосходил кон-рольное значение почти в 2,5 раза (194,8±5,6 пг/мл), тогда как при 'меренно- и низкодифференцированных новообразованиях толстой :ишки этот показатель находился на достоверно более низком уров-)е. При этом, среднее значение гастрина в крови при низкодиффе->енцироэанных опухолях было малоотличимо от контрольного 90,2+10,6 пг/мл) (р> 0,05).

Иммунодепрессивное влияние гастрина на организм проявляется и в непосредственных особенностях клинического течения заболевания, в частности в отношении частоты и хара¡стера послеоперационных осложнений. Нами отмечена явная тенденция к повышению частоты гнойно-септических осложнений у пациентов с гм-пергастринемией. Причем, с повышением среднего уровня гастрина в крови эта связь становится все более отчетливой. Так, при средней концентрации гастрина в крози ^ 150 пг/мл частота гнойно-септических осложнений составила 40,8%, а при значениях > 150 пг/мл - почти в 2 раза больше (80,0%) (р < 0,05).

Подводя итог вышесказанному, можно придти к выводу о том, что уровень гастрина в крови играет важную роль как в патогенезе, тах и в последующем течении ¡сшгаректального рака, что может иметь прогностическое значение наряду с такими характеристиками опухолевого процесса как стадия заболевания, анатомическая форма роста и гистологическое строение опухоли.

В группе наших больных местные рецидивы и отдаленные метастазы возникли у 39 человек (43,8%), причем 75% - на первом год> наблюдения. И у мужчин, и у женщин рецидивы и. метастазы опухоли развивались одинакова часто. 5-лзтняя выживаемость с обследованной группе больных ссстаэилз 63,2%, причем существенных различий зтого показателя по полу больных и локализации опухолевого процесса отмечено кз было. Наиболее высокий ее уровень был характерен для 1-11 стадии заболевания - 89,4%. При IIIA стадии 5-летняя выживаемость больных составила 60,1%, а при наличии регионарных метастазов (ШП стадия) - 40,1%.

При анализе 5-летней вшсизазкости больных колоректальньш раком в зависимости от предоперационного урозня гастрина в крови установлено, что у лиц,, у которых средняя концентрация гастрина была i 80 пг/мл, 5-летняя выживаемость составила 77,4%; в случае

же гипергастринемии - 49,0% (р < 0,05). Данное обстоятельство обусловлено тем, что именно в группе пациентов с гипсргастринемией отмечено подавляющее большинство возникших рецидивов заболевания и отдаленных метастазов '.27 кз 39) - 69,2%, основная часть из которых (82,8%) развивалось на первом году наблюдения (табл. 2). Существенных различий по локализации опухолевого процесса и стадий заболевания в группах больных с нормальными значениями средней концентрации гастрина в крови и гипергастринемиек выявлено не было.

Таблица 2.

Частота рециднео- и отдалзниых мотзстасса у радикально спз-рярсканкызг больных кэлорегпальным раздел п зависимости ст нродспоргционного '«ровип гястркиа в кроая.

Уровень гастрина Г. (фОВИ пг/мл Число бспьных Число рецидивоз и отдаленных метастазоз

Абсолютное ЧИСЛО % На персом году наблюдения

Абсолютное число %

5 СО 44 12 30,8 5 17,2

>еа 41 27 60,2 1) 24 82,8 4

В со го 89 39 100,0 29 100,0

Примечание: 1) - отличив от группы 2 СО достоверно (р < 0,05).

Установлено также, что снижение выживаемости при относительно высоких цифрах гастринемии в течение первых трех лет наблюдения происходит более резко по сравнению с группами больных, у которых предоперационный уровень гастрина в крови имел нормальные значения .(рис. 2.). Следовательно, гшергастринемия, участвуя в подавлении клеточного иммунитета, мо»эт являться одним из фаеторез, создающих благоприятные условия для прсгресси-роззния опухолевого процесса и способствующих более частому и более раннему ■зознккиезенигс у больных рецидивов заболевания и отдаленных метастазов.

Рис. 6. Динамика выживаемости больных к'олоректальным раком в

зависимости от уровня пред операционной гастринемии. Примечание: X - год наблюдения;

У - процент выживших на год наблюдения. * - отличие между группами достоверно ( р «■ 0,05).

При гилергастринемии снижение выживаемости отмечено и среди мужчин, и среди женщин. Однако, если у последних она оказалась близкой к среднему значению всей исследуемой группы (60,4%), то у лиц мужского пола она снижается в 1,5 раза (41,3%) по сравнению с группой, дооперационный уровень гастрина в крови у которых не был повышен (61,1%). Это обусловлено более частым возникновением рецидивов и отдаленных метастазов у мужчин с до-операцион:юй гипергастринемией. Это указывает на значение дополнительных факторов (в данном случае, пола больных), модифицирующих роль гипергастринемии в определении прогноза при гало-ректальном раке.

Существенную разницу в показателях выживаемости мы получили при анализе последней в зависимости от сочетания определенного уровня гастринемии с избыточной массий тела. Так, если уровень гастрина в крови у больных был повышен и сочетался при этом с избыточной массой тела (индекс Брока > 10%), 5;/етняя выживаемость у них оказалась ниже на 17%, чем у больных, средняя

концентрация гастрина в крови у которых была в пределах нормы, а индекс Срока оставался по-прежнему высоким.

При одинаковых стадиях заболевания частота возникновения рецидивов и отдаленных метастазов была значительно выше среди больных, у которых отмечалась гипергастринемия. Соответственно, и выживаемость больных с гипергастринемией (при одной и той же стадии процесса) была гораздо ниже. Негативное влияние гипер-ггстринемии на прогноз заболевания наиболее отчетливо проявляется при анализе группы больных с регионарными метастазами (11!Б стадия). Так, в случае нормогастринемии 5-летняя выживаемость составляла 47,7%, что почти соответсвует аналогичному показателю, полученному для всей группы Зольных с 1!1Б стадией. Когда же уровень гастрина в крови у больных был повышен, выживаемость их падала на 17,5%. При этом, группы сравнения по количеству наблюдений были практически равноценны друг другу (р < 0,05). Данная картина обусловлена гораздо большей частотой развития рецидивов заболевания у больных с гипергастринемией, что является отражением общей тенденции, подтвержденной представленными выше результатами нашей работы.

Модифицирующее влияние гипергастринемии на прогноз коло-ректального рака подтверждают и данные, свидетельствующие о том, что при низкодифферзнцированных опухолях, сочетающихся с нормогастринемией, выживаемость все же выше, чем при высоко- и умереннодифференцированных новообразованиях, сочетающихся с гипергастринемией (60,1% и 42,6% соответственно, р > 0,05).

При оценке чувствительности опухолевой ткани к гастрину, следует ответить, что у 50% новообразовании толстой кишки обнаружено сохранение этой способности. При этом, существенных различий по полу, возрасту, локализации опухолевого процесса и степени его распространения в зависимости от чувствительности опу-

холевой ткани к гастрину не наблюдалось. Чувствительные к гастри-ну опухоли одинаково часто выявлялись как у мужчин, так и у женщин; как у лиц моложе, так и старше 60 лет. Чаще сохраняли чувствительность к гастрину опухоли ободочной кишки, причем для них был характерен более высокий ее уровень, чем для горшночувстви-тельных опухолей прямой кишки.

Связи гормоночувствительности опухолевой ткани к гастрину у больных колоректальньш раком со стадией процесса и степенью дифференцироми опухолей мы не обнаружили.

Рецидивы и метастазы опухоли в данной группе возникли у 20 человек (38,5%), причем 80% из них на первом году наблюдения. И у мужчик, и у женщин рецидивы и метастазы развивались одинаково часто. 5-летняя выживаемость в обследованной нами группе больных состазила 60,1%, причзм существенных различий этого показателя по полу больных и локализации опухолевого процесса отмечено не было. Наиболее высокий ее уровень был характерен для II стадии - 87,5%. При ША стадии этот показатель составил 70%, а при ШБ - 47,6%.

Анализируя выживаешегь больных колоргетзльным раком в зависимости от чувствительности опухолевой ткани к гастрину, удалось установить, что при сохранении этой способности прогноз был более благоприятным (рецидивы за1>олевания и метастазы у таких больных возникали в 3 раза реже, чем у пациентов с нечувствительными к гастрину опухолями. Причем, в группа больных с гормоночугз-ствительными опухолями отаде.чена достоверно более высокая 5-летняя выживаемость у женщин (84,3%) по сравнению с мужчинами (57,6%), что опять-таки связано с гораздо меньшей частотой развития у них рецидивов заболевания (табл. 3). Данный факт подтверждает роль половых различий в модификации прогноза при ко-лоректальном раке.

Таблица 3.

Частота рецидивов и отдаленных метастазов у больных колорестгльным раком с чувствительными и нечувствительными к гастрину опухолями в зависимости от пола.

Степень стимуляции активности АЦ ь опухоли ПГ in vitro Пол

Мужчины Женщины

Число больных Число рецидивов Число больных Число рецидивов

Абс. число % Абс. число %

г 1,7 15 4 26,7 11 1 9,1

<1,7 15 э 60,01> ; 6 54,5 54,5"

Всего 30 13 43,3 I 22 7 31,8

1) - отличие от группы ^ 1,7 достоверно (р < 0,05); Примечание: АЦ - ¡--денипатцихлаза; ПГ - пентагастрин.

Отмечено отсутствие различий в 5-летней выживаемости лиц моложе и старше 60 лет, у которых чувствительность опухолей к гастрину была сохранена.

Модифицирующее влияние локализации опухолевого процесса на прогноз (солоректапьного рака выявлено лишь в группе больных с гормоночувствительными новообразованиями.

Влияние чувствительности колоректальных карцином к гастрину на прогноз заболевания наиболее показательно выявилось при анализе групп больных, разделенных по принципу наличия или отсутствия у них регионарных метастазов. В тех случаях, когда опухоли сохраняли чувствительность к гаитрину, как при отсутствии, так и при наличии регионарных метастазов частота рецкдивирования была значительно мзньше (16,7% и 25,0% соответственно), чем у больных с гормононечувствительными опухолями (50,0% и 66,7% соответвственно). Отсюда, и выживаемость имела наиболее высокий показатель в группе больных с чувствительными к гастрину опухолями при отсутствии регионарных метастазов (77,6%). Но даже в

тех случаях, когда регионарные лимфатические узлы были поражены метастазами, выживаемость больных была более высокой в фуппе гормоночувствительных опухолей, что подтверждает ту важную роль, которую играет чувствительность опухолевой ткани к гастрину в прогнозе колорвстального раха.

Нами впервые было установлено, что для больных колорек-тальным раком, средняя концентрация гастрита в крови у которых находилась в пределах нормальных значений, характерна тенденция к более частому обнаружению у них чувствительных к гастрину новообразований, причем при таком сочетании прогноз сказался наиболее благоприятным. И, напротив, у больных, предоперационный уровень гастрина в крови у которых был повышен, т.е. имелась ги-пергастринемия, характерно более частое выявление нечувствительных к гастрину опухолей, и отдаленные результаты лечения в данном случае были значительно хуже. Эти наблюдения, во-первых, свидетельствуют о возможности сохранения в опухолях толстой кишки реципрокных (обратных) соотношений между уровнем гастри-немии и чувствительностью к этому гормону, во-вторых, описывают дополнительные свойства новообразований, характеризующихся наиболее (или, напротив, наименее) благоприятным прогнозом и, наконец, в-третьих, указывают путь, с помощью которого, вероятно, снижая концентрацию гастрина в крови, можно повышать чувствительность колоректальных опухолей к этому гормону.

В совокупности, проведенное исследование демонстрирует важное значение гипергастриизмии и чувствительности опухолевой ткани к гастрину при раке ободочной и прямой кишки и является существенным дополнительным аргументом в пользу оправданности использования разнообразных методов гормонально-метаболической коррекции при этой локализации опухолевого процесса. Факт снижения показателей 5-летней выживаемости у боль-

ных колоректйпьны!« раком, у которых к моменту хирургического вмешательства выявлялась гипергастринемия, дает основания для разработок адекватных схам и применения в качестве компонента комплексного лечения гормонотерапии, а именно, такого ее варианта, который направлен на подавление секреции гастрина. Кроме того, данные о том, что примерно половина опухолей толстой кишки сохраняет чувствительность к гастркну, является дополнительным свидетельством оправданности гормонотерапии при этом заболевании.

Выводы.

1. Средняя концентрация гастрина в крови у здоровых людей составила, по нашим данным, 77,7 ± 3,5 пг/мл. Превышение этого уровня характерно для почти половины больных колоректальным раком, причем у 35% из них концентрация гастрина в крови превосходила 100 пг/мл.

2. Выявлен достоверно более высокий уровень гастрина в крови у женщин, страдающих колоректальным раком, по сравнению с мужчинами и у больных раком ободочной кишки. Более высокие показатели концентрации гастрина в крови были характерны для больных старше 60-70 лег. а такжг для пациентов с избыточной массой тела.

3. Наиболее высокий уровень гастрина в крови характерен для ¡-II стадий заболевания. При (НА и IV «яадиях уровень гастрина в крови снижается. Однако, при поражении метастазами регионарных лимфатических уалов уровень гастрина в крови больных нарастает. В то же время, гипергастринемия характерна для высокодифферен-цированных опухолей толстой кишки, тогда как при учереннодиффе-ренцированных новообразованиях отмечено лишь незначительное повышение средней концентрации гастрина в крови, а при низко-дифференцированных - уровень гастрина в крови прап"ически неотличим от контрольного.

4. Обнаружена тенденция х повышению частоты развития гнойно-воспалительных осложнений у больных с гипергастринемией, причем их доля тем больше, чем выше уровень гастрина в крови.

5. Гипергастринзмия является фактором, отягощающим прогноз у больных колоректальным раком, поскольку сочетается с более частым и ранним возникновением у них рецидивов и отдаленных метастазов. Это, в свою очередь, приводит к снижению выживаемости

почти на 30% по сраг.кению с больными, урог-энь гастркка s хрови у которых перед операцией не был повышен.

6. Полоиина гсследованнь'х опухолей толстой кишки сохраняла чувствительность к гастрину in vitro в аденилатциклазном тесте. Гормоночувствительные и гормононечувствительные опухоли и у мужчин, и у женщин обкьруживапись одинаково часто, однако у последних уровень чувствительности опухолевой ткани к гастрину был более высок, чем у мужчин. Чаще гормоночувствительнымч были опухоли ободочной кишки.

7. При чувствительных к гастрину опухолях юлстой кишки прогноз заболевания более благоприятен, что связано со значительно меньшей частотой развития рецидивов и отдаленных метастазов у больных, опулоли которых сохраняли эту способность.

8. Выявлена тенденция к более частому сочетанию гипер-гасгринемии с нечувствительными у гастрину новообразованиями, характеризующимися плохим прогнозом. Напротив, для больных, средний уровень гастрина в крови у которых находился в пределах нормальных значений, была характерна тенденция к более частому обнаружению у них чувствительных к гастрину опухолей с более благоприятными результатами 5-летней выживаемости.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Гипергастринемия - критерий, который может быть использован при комплексной оценке факторов, отягощающих прогноз больных колоректальным раком.

2 Повышенный дооперационный уровень гастрина в крови может служить маркером возможного развития послеоперационных осложнений гнойно-септического характера у больных колоректальным раком.

3. Определение чувствительности ткани опухолей толстой кишки к гастрину in vitro мсзкет быть рекомендовано как показатель гор-монозавишмост« этих новообразований.

4. На основании определения уровня гастрина в крови у больных колоректальным раком и чувствительности опухолей толстой кишки к гастрину могут разрабатываться подходы к гормонотерапии этого новообразования как компонента его комбинированного или комплексного лечения.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ.

1. Гормоночувствительность опухолевой ткани и перспективы применения гормонотерапии при колоректальном раке // Тезисы межгосударственного симпозиума "Современное состояние (?робле-мы колоректального рака", г. Тверь.- С-Пб., 1993.- С.16-17./ Совм. с Л.М.Берштей:;ом, И.В.Правоо-удовым, И.Г.Ковалевой и др./.

2. Особенности гастринемии у больных колоректальным раком: возможное прогностическое значение// Вопр. онкол. - 1GiJ4.-T.40. -№1.-С.50-53./ Совм. с В.Б.Га^аюновой, Р.А.Мельникопым, Л.М.Берштейнсм/.

3. Возможное прогностическое значение дооперацконного уровня гастрина в крови у больных раком толстой кишки // Материалы мемориальной научной конференции, посвященной 75-летию со дня рождения проф. Я.Д.В».тгбского "Современные проблемы гаст-роэнтерологии".-г. Курган, ¡394.-С.326-328./ Совм. с В.Б.Гамаюно-вой, И.В.Правосудовым, Л.М.Берштейном/.

4. Анализ особенностей гастринемии применительно к результатам лечения больных колоректальным раком // Тезисы докладов IV Всероссийского съезда онкологов.-г. Росгов-на-Дону, 1995.-Т.2.-Раздел 4.- С.73-75./ Совм. с В.Б.Гамзюновой, И.В.Правосудовым, Н.Н.Симоновым и др./.