Автореферат и диссертация по медицине (14.01.05) на тему:клиническое значение динамики жировой ткани у пациентов с хронической сердечной недостаточностью. пути коррекции

На правах рукописи

Шавгулидзе Кристина Бичиковна

Клиническое значение динамики жировой ткани у пациентов с хронической сердечной недостаточностью ишемического генеза. Пути коррекции 14.01.05 - Кардиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 2 МАЙ 2011

Москва-2011

4846170

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»......

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Арутюнов Григорий Павлович Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Гендлин Геннадий Ефимович доктор медицинских наук, профессор Васюк Юрий Александрович

Ведущая организация:

Федеральный центр сердца, крови и эндокринологии имени В.А. Алмазова

Защита состоится «.........».................................20' года в 14.00 часов на

заседании диссертационного совета Д 208.072.08 при ГОУ ВПО РГМУ Росздрава по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО РГМУ Росздрава по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1

Автореферат разослан «..........»............................20_года

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

Рылова А.К.

Список сокращений

АРА антагонисты рецепторов к ангиотензину

ГЗТ гиперчувствительность замедленного типа

ГЛ генерализованной липодистрофии

ГПП-1 глюкагон-подобного пептида-1

ДКМП дилатационная кардиомиопатия

ЖМТ жировая масса тела

иАПФ ингибиторы ангиотензинпревращающего фактора

ИБС ишемическая болезнь сердца

ИЛ интерлейкин

ИМТ индекс массы тела

ИПФ-1 инсулиноподобный фактор-1

ИФ интерферон

КТ компьютерная томография

ЛЖ левый желудочек

ЛПНП липопротеиды низкой плотности

МРТ магнитно-резонансная томография

НА норадреналин

ОВ общее количество воды

ОИМ острый инфаркт миокарда

ОНМК острое нарушение мозгового кровообращения

РААС ренин-ангиотензин-альдостероновая система

САС симпатоадреналовая система

СД сахарный диабет

СРБ С-реактивный белок

СТГ соматотропный гормон

ТМТ тощая масса тела

ФВЛЖ фракция выброса левого желудочка

ФК функциональный класс

ФНО фактор некроза опухоли

ХСН хроническая сердечная недостаточность

цАМФ циклический аденозинмонофосфат

ШОКС шкала оценки клинического состояния

ЭХО КГ эхокардиография

NYHA Нью-Йоркская Ассоциация Сердца

Актуальность проблемы.

В настоящее время к проблеме ХСН приковано внимание кардиологов всего мира в связи с увеличением числа пациентов, высоким уровнем инвалидизации и высокой смертностью при этой патологии.

В 1999 году распространенность клинически выраженной ХСН составляла 1,8-2% в популяции. По данным американских ученых в США на сегодняшний день ХСН страдает 2 млн. человек и ежегодно появляется 400 тыс. новых больных. Количество госпитализаций по поводу декомпенсации за последние 15 лет выросло втрое, а частота повторных госпитализаций составляет от 27 до 47%.

Согласно данным эпидимиологического исследования ЭПОХА-ХСН выявлена высокая распространенность ХСН в Европейской части РФ, составившая 8,9 % случаев, а распространенность тяжелой ХСН ПГ—IV ФК составила 1,3 %. Основную долю больных ХСН в Европейской части РФ составили лица в возрасте от 60 до 79 лет. По результатам другого эпидемиологического исследования ЭПОХА-О-ХСН стало очевидным, что 63% всех обратившихся больных ХСН имели клинически выраженную декомпенсацию и требовали госпитализации и стационарного лечения. Частота повторных (в течение 1 месяца после выписки) госпитализаций больных с ХСН составляет 31%. Длительность койко-дня для лечения декомпенсации составляет 27 дней. В Европе аналогичные показатели - 16% и 10-12 койко-дней соответственно.

Основные причины развития ХСН в России - артериальная гипертония и ишемическая болезнь сердца. Например, известно, что Россия занимает одно из первых мест в мире по количеству больных с артериальной гипертонией.

Тяжелейшим осложнением ХСН является синдром сердечной кахексии. Одним из последних достижений в области иммунологии является учение об активации системы цитокинов и ее роли в патогенезе ХСН и развитии сердечной кахексии. В настоящее время выделяют два основных

4

класса цитокинов, принимающих участие в развитие сердечной недостаточности: вазоконстрикторные цитокины - эндотелии-1 и большой эндотелии, и вазодепрессорные цитокины - ФНО-сс,ИЛ-], ИЛ-6, ИЛ-8. Известно, что пациенты с признаками сердечной кахексии характеризуются более высоким уровнем показателей маркеров воспаления, чем пациенты с нормальной массой тела. При этом следует отметить, что жировая ткань является одним из источников цитокинов. Так, например, показано, что жировая ткань участвует не только в выработке лептина, адипонектина, но и таких цитокинов как ФНОа, ИЛ-6.

Возможно, одним из способов снижения активности провоспалительных цитокинов является увеличение безводной массы тела (мышечной, жировой массы тела). Следовательно, одним из методов коррекции уровня маркеров воспаления у данной категории пациентов может рассматриваться нутритивная поддержка.

Возможны два подхода к попытке коррекции системного воспаления. Разработка методов воздействия жировую ткань приводящих к увеличению ее массы и непосредственное воздействие на синтез провоспалительных цитокинов. :

Цель исследования

1. Выявить изменения массы и морфологии жировой ткани и влияние этих изменений на функцию жировой ткани и системное воспаление у пациентов с ХСН ишемического генеза.

2. Разработать способ коррекции системного воспаления у пациентов с ХСН с учетом участия в его развитие жировой ткани.

Задачи исследования:

• Изучить изменение массы жировой ткани у пациентов с ХСН в зависимости от ее тяжести

• Изучить морфологические особенности жировой ткани у пациентов с ХСН различных функциональных классов

• Изучить зависимость уровней адипонектина и лептина от количества жировой ткани у пациентов с ХСН различных функциональных классах

• Изучить взаимосвязь между выраженностью системного воспаления с одной стороны, массой и функциональной активностью жировой ткани с другой, у больных с ХСН различных функциональных классов

• Оценить влияние нутритивной поддержки питательной смесью Модулей на массу, структуру и функцию жировой ткани у пациентов с ХСН

• Изучить влияние питательной смеси Модулей на системное воспаление у пациентов с ХСН.

Научная новизна работы

Впервые изучены изменения массы жировой ткани у больных с ХСН по мере нарастания ее тяжести: установлено, что с увеличением ФК ХСН, ЖМТ уменьшается;

Впервые на основание анализа результатов исследования аутопсийного материала установлены особенности структуры жировой ткани у больных с ХСН различных функциональных классов, а именно с увеличением ФК ХСН увеличивается количество фиброзной ткани и лимфоцитарная инфильтрация жировой ткани;

Впервые изучена динамика изменений функциональной активности жировой ткани в зависимости от изменения ее массы и тяжести течения ХСН: с уменьшением ЖМТ увеличивается уровень провоспалительных цитокинов в крови;

Впервые показано, что одним из факторов, определяющих выраженность системного воспаления при ХСН, является функциональная активность

жировой ткани: с повышением уровня адипонектина, повышается активность системного воспаления;

Впервые разработан метод коррекции массы жировой ткани и активности системного воспаления при ХСН основанный на применение питательной смеси Модулей.

Практическая значимость

С целью оптимизации лечения пациентов с ХСН целесообразно использование динамического контроля за изменениями композиции тела: ЖМТ, ТМТ, ОВ, уровня адипокинов и провоспалительных цитокинов в крови.

Полученные результаты позволяют рекомендовать применение питательной смеси Модулей в комплексной терапии больных с ХСН тяжелых Ф (Ш-1У) в качестве препарата, корригирующего композицию тела и уменьшающего уровень системного воспаления.

Положения, выносимые на защиту:

1. Масса жировой ткани, преимущественно висцеральной у пациентов с ХСН уменьшается с увеличением ФК ХСН

2. Изменение массы и структуры жировой ткани у больных с ХСН сопровождаются нарушением ее функции и активацией системного воспаления

3. Применение питательной смеси Модулей в комплексной терапии ХСН позволяет корригировать ЖМТ, снизить уровень системного воспаления и улучшить течение заболевания.

Внедрение в практику:

Результаты исследования внедрены в клиническую практику кардиологических, терапевтических и поликлинических отделений ГКБ №4 г. Москвы и используются в педагогической работе сотрудниками кафедры терапии Московского факультета ГОУ ВПО РГМУ Росздрава

Апробация диссертации

Материалы диссертации доложены и обсуждены 21 мая 2010 года на совместной конференции кафедры терапии Московского факультета ГОУ ВПО РГМУ Росздрава, кафедры пропедевтики внутренних болезней педиатрического факультета ГОУ ВПО РГМУ Росздрава. Сотрудников отделений терапии и кардиологии ГКБ №4.

Публикации:

По теме диссертации опубликовано 6 научных работ, из них в журналах, рекомендованных ВАК - 3, за рубежом - 3. Основные положения диссертационной работы были доложены на III Национальном конгрессе терапевтов в 2008г., III Всероссийском конгрессе Общества специалистов по Сердечной недостаточности в 2008г., Европейском конгрессе по сердечной недостаточности в Ницце в 2009г и Европейском конгрессе по сердечной недостаточности в Берлине в 2010г.

Структура и объем диссертации Текст диссертации изложен на 162 страницах и состоит из введения, 5 глав, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, содержащего 24 отечественных и 134 зарубежных источников. Диссертация иллюстрирована 19 таблицами и 36 рисунками.

Характеристика больных и методы исследования

Всего было скринировано 624 пациентов. Скрининг пациентов

осуществлялся в период с 1.01.2007 года по 31.12.2009 года в последовательно сформированной популяции пациентов поступивших в общетерапевтические отделения 4 ГКБ.

В исследования были включены 369 пациентов, соответствующих критериям включения и не имеющих критериев исключения. Возраст пациентов колебался от 40 до 90 лет. Среди них 64 пациентов с ХСН I-II ФК по NYHA, 253 пациентов с ХСН III-IV ФК по NYHA, здоровые добровольцы - 52 человека. Критерии включения и исключения представлены в таблице!:

Критерии включения Критерии исключения

1. ХСН ишемического генеза 1. Острые или хронические

2. Анамнез ХСН более 12 месяцев инфекционные заболевания

3. Возраст старше 40 лет 2. Онкологические заболевания в

4. Согласие пациента на участие в течение 5 лет

исследовании 3. Тяжелые заболевания печени и

почек (ACT, AJ1T более 3 норм,

креатинин более 250 мкмоль/л)

4. Психические заболевания

5. Первичные и вторичные

иммунодефицитные состояния

б. Алкоголизм и лекарственная

зависимость

7. Любые возможные состояния

приводящие к кахексии (по

мнению исследователя)

8. Непереносимость энтерального

питания.

9. Невозможность подписания

информированного согласия.

Работа состояла из 2 этапов: 1) Изучение композиции тела у пациентов I-IV ФК ХСН по ИУНА. 2) Сопоставление эффективности и безопасности применения Пептамена и Модулена на фоне стандартной терапии в коррекции снижения массы тела у пациентов с Ш-1У ФК ХСН по ЫУНА. В связи с выраженной разнородностью клинических характеристик пациентов, изучаемых на разных этапах исследования, подробный анализ изучаемых пациентов будет представлен в последующих главах.

Лабораторные методы исследования.

Определение уровня ИЛ-б, ФНО-алыЬа. СРБ. проводилось методом твердофазного иммуноферментного анализа.

Определение уровня NТ- ргоВИР проводилось, методом моноклональных и поликлональных антител к эпитопам молекулы МТ-ргоВЫР Определение уровня адипонектина проводилось методом моноклональных антител к адипонектину

Определение уровня лептина проводилось методом моноклональных антител к лептину

Гистологические и гистохимические методы исследования. Метод гистологического исследования биоптатов.

Для гистологического исследования образцов подкожной жировой ткани брались на 2 см выше пупка, висцеральной жировой ткани из большого сальника. Забранные образцы хранились в растворе формалина не более 6 часов. После чего отправлялись в отделение патологической анатомии ГКБ №4. Материал биопсий фиксировали в 10 % нейтральном забуференном растворе формалина (рН=7,0). Гистологические срезы толщиной 3-4 микрона окрашивали гематоксилин-эозином и по Ван- Гизону. На светооптическом уровне, с помощью микроскопа ЛОМО МИКМЕД-2, определяли наличие фиброза, активность хронического воспаления (по выраженности инфильтрации жировой ткани нейтрофилами), размер и количество жировых клеток в трех полях зрения. При морфометрии структурных элементов жировой ткани линейные измерения проводились при помощи окулярметрической линейки. Для определения объемных долей структурных элементов жировой ткани использовали метод точечного счета (%) с применением окулярной тест-точковой сетки Автандилова Г.Г. В каждом микропрепарате оценивалось три поля зрения. Инструментальные методы исследования:

Методика проведения ЭХОКГ,

Эхокардиография проводилась всем пациентам по стандартной методике на базе 4 ГКБ Исследование было проведено с помощью М-модального, 2х мерного, постоянно-волнового, импульсного, цветного, доплеровского исследования. Использовался аппарат Vivid 3 Pro фирмы General Electric. Методика проведения Качиперометрни

Измерение толщины кожно-жировых складок производился при помощи калипера Ланге (Beta Technology, США). Площадь контактных плоскостей калипера равна 30 мм2. устройство рассчитано на измерение кожно-жировых складок толщиной до 60 мм. Ошибка измерений составляет 1 мм. Давление в участке соприкосновения калипера Ланге с кожей равно существующему стандарту и составляет 10 г/мм2. Кожно-жировые складки измерялись справа на передней поверхности плеча, на задней поверхности плеча, под лопаткой, в области пупартовой складки. Для оценки жировой массы тела были использованы следующие формулы: Формула Durnin, Wormersley

% ЖМТ=495/ (1.1509-0.0715 х log S4) - 450, где S4- сумма четырех указанных складок. Формула Matiegka

МЖТ (кг) = d х S х к, где d средняя толщина подкожно-жирового слоя вместе с кожей (мм), S -площадь поверхности тела (м2), к=1.3 - константа полученная экспериментально на анатомическом материале.

d = (I db4) / 8

Методика проведения биоштедансного анализа состава тела Биоимпедансный анализ проводился с помощью биоимпедансного анализатора водных секторов организма АВС-01 Медасс. Электродная система анализатора состоит из 4 электродов.

Определяют длину, массу тела, обхваты талии и бедер. Затем в компьютерной программе заводится учетная запись (регистрация) пациента с

11

указанием ФИО, пола, даты рождения и длины тела. В карточку текущего обследования вносятся сведения о массе тела и обхватах талии и бедер. Пациент укладывается на кушетку в положении лежа на спине правой стороной тела к биоимпедансному анализатору.

Одноразовые биоадгезивные электроды с контактной площадкой 22x24 мм устанавливаются на руке: середина первого электрода крепится над сочленением костей предплечья и кисти, а другой располагается на 3-4 см дистальнее; и на ноге - один серединой над сочленением костей голени и стопы, другой дистальнее на 3-5 см. Зажимы электродного кабеля крепятся к свободным от проводящего геля концам электродов, красные - к дистальным, черные - к проксимальным электродам. Дистальные электроды служат для подключения к пациенту цепи пропускания зондирующего тока, проксимальные - для подключения измерительной цепи анализатора. Измерение выполняется в течение 20-40 с и считается завершенным, если в последние 4-5 с значения величин активного и реактивного сопротивлений менялись не более чем на 2 единицы последней значащей цифры. Клинические методы исследования.

Всем пациентам проводили общее клиническое исследование с анализом жалоб, данных анамнеза, объективных методов исследования. На основании данных анамнеза проводили оценку анамнеза пациента: наличие, давность, причины ХСН.

Всем больным проводили обследование, включавшее оценку состояния по

ШОКС в модификации Мареева В.Ю.

Оценка качества жизни пациентов проводилась при помощи

Миннесотский опросник качества жизни больных ХСН. Пациенты заполняли

опросник на всех визитах в течение периода наблюдения.

Характеристика питательной смеси Модулей и питательной смеси Пептамен.

Пептамен имеет оптимальное соотношение белков жиров и углеводов - 16%,

33% и 51% соответственно. Белковый компонент представлен пептидами с

длиной цепи до 40 аминокислот, жировой компонент на 70% представлен

12

среднецепочечными триглицеридами, которые являются легкодоступным источником энергии, углеводы представлены мальтодекстрином. Таблица 2.3 Смесь Модулей - смесь на основе казеина, содержащей белки, жиры представленые молочным жиром - 55,6%, кукурузное масло - 13,9% и среднецепочечные триглицериды 26%, и углеводы в оптимальном соотношении - 18%, 23%, 54% соответственно. Таблица 2.4. Статистический анализ.

Перечисленные выше данные клинико-инструментальных и лабораторных исследований заносили в базу данных.

Статистический анализ проводился с помощью пакета программ BIOSTAT. При анализе материала рассчитывали средние величины (М), их стандартные ошибки (ш) и доверительный интервал. Достоверность их различий оценивали по t-критерию Стьюдента для зависимых и независимых выборок, при неравномерности распределения использовали непараметрические критерии Mann-Whitney (U), Wilcoxon (W).

При попарном сравнении средних величин для того случая, когда сопоставлялись две группы данных использовался критерий Стьюдента в "чистом виде". Он измерялся в зависимости от числа наблюдений. В том случае, когда сравнивалось более двух групп данных использовалась поправка Бонферони, которая повышала абсолютное значение критерия Стьюдента.

Для изучения распределения дискретных признаков в различных группах применяли стандартный метод анализа таблиц сопряженности (у2 по Пирсону) с поправкой Yate.

Результаты исследования и обсуждение:

ЭТАП 1. Изучение композиции тела, уровней лептина, адипонектина и провоспалительных цитокинов у пациентов с различными классами ХСН.

Клиническая характеристика пациентов представлена в таблице 2.

Исследование композиции тела у пациентов с ХСН 1-1У ФК по ЫУНА и здоровых добровольцев выявило следующие изменения, приведенные в таблице 3.

При сравнении первой и второй исследуемых групп достоверные различия получены по ЖМТ, которая у пациентов первой группы составила - 29,7±2,2 кг, а у пациентов второй группы - 22,2±2,1 кг (р<0,001), а также по ТМТ которая у пациентов первой группы составила - 54,8±6,9 кг, а у пациентов второй группы - 59,7±6,1 кг (р<0,001), что связано с изменениями ОВ, которая у пациентов первой группы составляет 38,2±3,1 кг, а у пациентов с ХСН Ш-1У ФК составляет 48,8± 3,3 кг (р<0,001). ИМТ во всех группах значимо не различался.

При сравнении пациентов с ХСН Ш-1У ФК с кахексией и без кахексии были получены следующие результаты: у пациентов с кахексией выявлены значимо более низкая ТМТ 55.2±4.9 кг и ЖМТ 15.65±1.8 кг; в то же время количество ОВ превышало таковую у пациентов без кахексии, однако выявленные различия не были статистически достоверными (таблица 4).

У пациентов, страдающих ХСН Ш-1У ФК по ЫУНА, уровень адипонектина составил 18,6±4.9 мкг/мл, лептина 43.8±8.3 нг/мл, ИЛ-6 -11.7±0.3 ЕД/л, ФНО-а 6.6±0.2ЕД/л, СРП 8.8±0.4 мг/л, что достоверно выше, чем у пациентов, страдающих ХСН 1-П ФК по ОТНА и у здоровых добровольцев, уровень адипокинов и провоспалительных цитокинов, которых был в пределах нормальных значений.

При сравнении пациентов с ХСН Ш-1У ФК по ЫУНА с кахексией и без кахексии, выявлены следующие изменения: уровень лептина значимо выше у пациентов без кахексии и составляет 47.9±4.2 нг/мл, в то же время уровень адипонектина, ИЛ-6, ФНО а, и СРБ значимо выше у пациентов с кахексией (таблица 5).

Таблица 2. Клиническая характеристика исследуемых пациентов.

Группы пациентов 1-я группа пациент ы с ХСН 1-П ФК 2-я группа пациенты с ХСН III-IV ФК с кахексией 2-я группа пациенты с ХСН Ш-1У ФК без кахексии 3-я группа -практиче ски здоровые добровольцы

Количество пациентов 64 28 105 52

Пол Мужчины/женщины 38/26 15/13 56/49 31/21

Возраст, лет 64,7±1,2 67,4±2,3 65,3±0,9 63,2±1,1

Наличие СД 2-го типа, % 14 57,1 48,6 0

Амбулаторный прием

следующих препаратов,

%:

иАПФ, АРА 51,6 64,2 63,8 0

Ь-блокаторы 59,4 82,1 80 0

Дигоксин 9,3 75 76,1 0

Диуретики 45,3 35,7 34,3 0

Кордарон 3,1 28,6 19,5 0

6-мин тест, м 210,1±2, 3 85.6±5.8 151.7±4.6 554,4±3,7

Сохраненная 90,6/9,4 32,1/67,9 32,7/67,3 100

ФВ(>45)/сниженная ФВ

(<45), %

ШОКС, баллы 7,2±0,35 16.9±0.6 12.8±0.8 0

Сердечнососудистые

заболевания:

Артериальная 96,9% 100% 100% 0

гипертензия

Фибрилляция предсердий 35,9% 78,6% 64,8% 0

Постинфарктный

кардиосклероз 12,5% 96,4% 91,4% 0

Таблица 3 Сравнение композиции тела у пациентов с различными ФК ХСН и здоровых добровольцев

парамет 1-я 2-я 3-я группа

ры группа группа практичес

пациент пациенты ки

ы с ХСН с ХСН здоровые

1-Й ФК Ш-1У ФК доброволь

цы

п=64 п=133 р1-2 п=52 Р1-3 р2-3

ИМТ, 30,8±3,1 31,1±4,8 0,65 31,5±3,9 0,28 0,59

кг/м2

ТМТ, кг 54,8±6,9 59,7±6,1 <0,001 56,4±5,8 0,17 <0,001

ЖМТ, 29,7±2,2 22,2±2,1 <0,001 32,6±2,4 <0,001 <0,001

кг

ОВ, кг 38,2±3,1 48,8±3,3 <0,001 25,6±2,9 <0,001 <0,001

Таблица 4 Сравнение композиции тела у пациентов с ХСН Ш-1У ФК по ШНА с кахексией и без кахексии.

параметры пациенты с ХСН ПЫУ ФК с кахексией пациенты с ХСН Ш-1У ФК без кахексии

п=28 п=105 Р

ИМТ, кг/м2 31.8±4.8 30.9±3.6 0,28

ТМТ, кг 55.2±4.9 61.1±5.2 <0,001

ЖМТ, кг 15.65±1.8 24.04±2.4 <0,001

ОВ, кг 49.35±3.4 48.64±3.2 0,31

Таблица 5 Сравнение уровней лептина, адипонектина и провоспалительных цитокинову пациентов с ХСН III-IV ФК с кахексией и без кахексии.

параметры пациенты с ХСН III-IV ФК с кахексией пациенты с ХСН III-IV ФК без кахексии

п=28 п=105 Р

Лептин, нг/мл 28,7±3,6 47,9±4,2 <0,001

Адипонектин, мкг/мл 24,1±1,9 16.8±2.2 <0,001

ИЛ-6, ед/л 13,9±0,4 11,1 ±0,2 <0,001

ФНО а, ед/л 7,2±0,6 6,5±0,3 <0,001

СРБ, мг/л 11,3±1,4 8,1±1,6 <0,001

Таким образом, с увеличение ФК ХСН усиливаются изменения состава тела - уменьшается ЖМТ и увеличивается количество OB, а также чем выше ФК ХСН, тем больше выражена активность хронического воспаления, что вероятно связано не только с увеличением интоксикации у пациентов на последних стадиях ХСН, но и участием жировой ткани в выработке провоспалительных цитокинов и биологически активных веществ, стимулирующих выработку цитокинов. У пациентов с кахексией данные изменения более выражены.

Была изучена структура висцеральной и подкожной жировой ткани у умерших пациентов с различными ФК ХСН, характеристика групп представлена в таблице 6.

При анализе веса сальника у пациентов с ХСН различных функциональных классов, были выявлены следующие изменения (рисунок 4.2). У пациентов с ХСН III - IV ФК вес сальника был значимо меньше, чем у пациентов с ХСН I-II ФК и составлял 387±134 г, в сравнение с пациентами с ХСН I - II ФК - 521±142 г (р<0,001). У пациентов с ХСН III и IV ФК с

кахексией вес сальника был значимо меньше, чем у пациентов без кахексии и составлял 164±87 г (р<0,001).

Таблица 6 Клиническая характеристика исследуемых пациентов.

Первая группа, пациенты с ХСН 1-П ФК Вторая группа, пациенты с ХСН П1-1У ФК без кахексии Третья группа, пациенты с ХСН 1Н-1У ФК с кахексией

Количество пациентов 50 . 56 12

Мужчины Женщины, % 58,0 42,0 48,2 51,8 41,7 58,3

Возраст, годы 70,3±7,9 74,55±7,4* *** 76,7±8,1** ***

Длительность ХСН 4,1±1,6 6,3±3,2 7,6±3,6

*р=0,58 **р=0,67 ***р=0,63

В подкожной жировой ткани лимфоцитарная инфильтрация наиболее

выражена у пациентов с ХСН Ш-1У ФК с кахексией и составляла в среднем 12,4±4,7 % в сравнение с пациентами с ХСН 1-П ФК 3,8±2,2% (р<0,001) и с пациентами с ХСН Ш-1УФК без кахексии 4,3±2,4% (р<0,001).

При анализе висцеральной жировой ткани (сальник, жировая ткань перикарда) лимфоцитарная инфильтрация была наиболее выражена у умерших пациентов с ХСН Ш-1У ФК как с кахексией, так и без кахексии и составляла 53,4±7,8% в сальнике и 49,7±8,4% в перикарде у пациентов с кахексией (рисунок За, 36), 42,1±6,7% в сальнике и 42,6±8,8% в перикарде у пациентов без кахексии (рисунок 2а, 26) (в сравнении с пациентами с ХСН III ФК, у которых лимфоцитарная инфильтрация составляла 5,1±2,3% в сальнике (р,<0,001, р2<0,001), 4,9±2,6% в перикарде (р1<0,001, р2<0,001) (рисунок 1а, 16)). Количество фиброзной ткани у пациентов с ХСН Ш-1У ФК без кахексии было выше, чем у пациентов с ХСН 1-П ФК и составляло 15,2±4,9% и 3,1±1,2% в жировой ткани сальника (р<0,001), 14,8±5,4% и 3,2:10,9% в жировой ткани перикарда (р<0,001) соответственно. У пациентов

с ХСН Ш-1У ФК с кахексией количество фиброзной ткани было значимо

18

Рисунок 1а Висцеральная жировая ткань (сальник) у пациента с ХСН I ФК по ЫУНА, окраска по Романовскому-Гимзе

Рисунок 2а Висцеральная жировая ткань (перикардиальный жир) у пациента с ХСН III ФК по NYHA. Окраска по

Рисунок За Висцеральная жировая ткань (перикардиальный жир) у пациента с ХСН IV ФК по КУНА, с кахексией. Окраска по Романовскому-Гимзе

Рисунок 16 Висцеральная жировая ткань (перикардиальный жир) у пациента с ХСН I ФК по МУНА, окраска по Романовскому-Гимзе

Рисунок 26 Висцеральная жировая ткань (сальник) у пациента с ХСН III ФК по ИУНА, без кахексии, окраска по Ван-Гизону

Рисунок 36 Висцеральная жировая ткань (сальник) у пациентов с ХСН IV ФК по ИУНА, с кахексией окраска по Ван-Гизону

выше, чем у пациентов с ХСН 1П-1У ФК без кахексии и составляло 24,8±3,7% в сальнике (р<0,001) и 24,3±3,2% в перикарде (р<0,001). ЭТАП 2. Сопоставление эффективности применения Модулена и Пептамена дополнительно к стандартной терапии у пациентов, страдающих ХСН Ш-1У ФК по ^НА

Характеристика исследуемых групп представлена в таблице 7 Во всех трех группах на 21 день терапии было выявлено снижение веса и ТМТ: в первой группе вес на 21 день составлял 56,4±2,6 кг (по сравнению с исходной 66,9±3,5 кг), во второй группе - 56,4±2,1 кг (по сравнению с исходной 66,2±2,9 кг), в третьей группе - 55,4±1,7 кг (по сравнению с исходной 67,0±2,9 кг); в первой группе ТМТ на 21 день составляла 40,9±1,7 кг (исходная ТМТ - 47,2±1,9 кг), во второй группе ТМТ составляла 42,0±2,0 кг (исходная ТМТ - 47,3±2,0 кг), в третьей группе ТМТ составляла 41,2±1,9 кг (исходная ТМТ 46,9±1,8 кг). ТМТ также увеличилось к 224 дню, но в первой группе ТМТ была ниже исходного уровня - 44,4±1,6 кг, тогда как во второй группе ТМТ достигла исходного уровня и составила 47,4 ±2,2 кг, а в третьей группе составила 48,1±1,9 кг, что значимо выше исходного уровня (рисунок 4). Во второй и третьей группах было отмечено значимое снижение уровня ОВ на 21 день 34,6±1,8 кг во второй группе (по сравнению с исходным 47,3±2,1 кг) и 34,4±1,7 в третьей группе (по сравнению с исходным 47,1±1,7 кг). К 224 дню количество ОВ выросло в обеих группах и составило 47,2±2,0 кг и 48,3±1,9 кг соответственно. В первой группе также было отмечено снижение количества ОВ к 21 дню - 34,3±1,9 кг в сравнение с исходным 46,8±2,0 кг, тогда как, в отличие от второй и третьей групп, к 224 дню значимого увеличения количества ОВ (39,3±1,9 кг) выявлено не было (рисунок 5). ЖМТ к 224 дню значимо увеличилось в первой группе 18,6±1,11 кг (по сравнению с исходным 16,8±1,13 кг), тогда как во второй и третьей группах значимого изменения ЖМТ не отмечалось: 16,8±1,13 кг (по сравнению с исходным 16,5 ±1,16 кг) во второй группе и 16,6±1,33 кг (по сравнению с исходным 16,5±1,19 кг) в третьей группе (рисунок 6).

20

Таблица 7 Клиническая характеристика пациентов.

клинические 1-я группа 2-я группа р 1-2 3-я группа р1- р2-

показатели Модулей Пептамен стандартна я терапия 3 3

Количество пациентов 40 40 40

Пол 42,5/57,5 47,5/52,5 52,5/47,5

Мужчины/женщины,

%

Длительность течения 15,3±2,3 15,7±2,1 0,06 15,6±2,4 0,07 0,09

ХСН, месяцев

Возраст, годы 64,2±4,2 63,8±5,1 0,06 63,9±4,8 0,08 0,09

АД сист, мм рт ст 112,8±14,3 116,2± 12,7 0,068 113,9±15,2 0,11 0,18

АД диаст, мм рт ст 67,4±8,7 72,3±9,8 0,17 69,1±9,3 0,06 0,11

ЧСС, уд/мин 94,8±19,1 91,2±17,4 0,07 88,7±19,6 0,09 0,08

Отеки нижних

конечностей, %:

-стопы 100 100 100

-голени 97,5 95,0 92,5

-бедра 60,0 65,0 57,5

Застой в МКК (по

рентгену органов

грудной клетки),%

- усиление легочного

рисунка 100 100 100

-односторонний

гидроторакс 60,0 67,5 67,5

-двусторонний

гидроторакс 30,0 32,5 30,0

Асцит (по УЗИ органов 27,5 25,0 22,5

брюшной полости), %

Динамика ТМТ у пациентов с ХСН ИЫУ ФК на фоне различных схем терапии

• ■•**•■ пациенты, получающие модулей — пациенты, получающие пептамги * пациенты на стандартной терапии

Рисунок 4 Динамика ТМТ у пациентов с ХСН Ш-1У ФК по ЫУНЛ на фоне различных схем терапии

Динамика общего количестважидкости у пациентов с ХСН ИМУФК на фоне различных схем терапии

_1день_21 день_58 день_112день 224 день

• пациенты, получающие модулем ~ * — пациенты,получающиепептамш _ * пациенты на стандартной теретии_

Рисунок 5 Динамика ОВ у пациентов с ХСН Ш-ГУ ФК по ОТНА на фоне различных схем терапии

Увеличение массы тела было выявлено во всех группах исследования, но у пациентов получающих Модулей, увеличение массы тела происходило за счет увеличения мышечной и жировой массы, а не общего количества жидкости. Таким образом, применение питательной смеси Модулей, улучшает показатели трофологического статуса.

Динамика ЖМТ у пациентов с ХСН ПМУ ФК на фоне различных схем терапии

1 день 21 день 56 день 112 день 224 день

• • •• • пациенты, получающие модулен пациенты, получающие пептамен

* пациенты на стандартной терапии

Рисунок 6 Динамика ЖМТ у пациентов с ХСН Ш-ГУ ФК но ЫУНА на фоне различных схем терапии

Было выявлено снижение активности хронического воспаления у пациентов, получающих Модулен: к 224 дню снизились уровни СРБ 4,7±0,4 мг/л (в сравнение с исходным 8,9±0,7 мг/мл), ИЛ-6 - 5,2±0,4 ед/л (в сравнение с исходным 11,8±0,8 ед/л) (рисунок 7), ФНО-а - 3,4±0,2 ед/л (в сравнение с исходным - 6,8±0,4 ед/л) (рисунок 8). Также выявлено снижение уровня адипонектина в группе пациентов получающих Модулен - 15,8±1,5 мкг/мл (в сравнение с исходным - 24.4±1,5 мкг/мл) (рисунок 9). Во второй и третьей группах значимых изменений выявлено не было.

При оценке клинического состояния по ШОКС в модификации В. Ю. Мареева были получены следующие результаты: в первой и во второй группах получено улучшение показателей шкалы ШОКС - в первой 7,4±1.9 балла (при исходном уровне 11.6±3.0 балла) и во второй 9,8±1.5 балла (при

исходном - 12,1 ±3.1 балла), но при сравнении с показателями на 21 день во второй группе показатели ухудшились. В третьей группе показатели стали значимо хуже в сравнение с исходными.

Динамика ИЛ-6 у пациентов с ХСН1П-1У ФК на фоне различных схем терапии

14 12

I Ю

^ в § 8

6 4

1день 21 день 56 день 112 день 224 день

• пациенты, получающие модулем

•■» »• пациенты, получающие пептвмен

пациенты на стандартной терапии __ __________

Рнсунок 7 Динамика ИЛ-6 у пациентов с ХСН Ш-1У ФК по ИУНА на фоне различных схем терапии

Динамика ФНО- а у пациентов с ХСН Ш-1\/ФК на фоне различных схем терапии

- ■

1 день 21 день 56 день 112день 224 день

пациенты, получающие модулей — пациенты, получающие пептамен ■ пациенты на стандартной терапии

Рисунок 8 Динамика ФНО-а у пациентов с ХСН ИЫУ ФК по ИУНА на фоне различных схем терапии

— -■— ■=1

Динамика уровня адипонектина у пациентов с ХСН ФК на фоне различных схем терапии

1 день 21 день 50 день 112 день 224 день

■ •*»•• пациенты, получающие модулен — пациенты, получающие пептамен

■■■«■■■пациенты нестандартной терапии

Рисунок 9 Динамика адипонектина у пациентов с ХСН Ш-1У ФК по КУНА на фоне различных схем терапии

Показатели 6-минутного теста во всех группах до начала исследования в среднем составляли 137,1±32,2 м. В группе, получающей Пептамен, было выявлено улучшение результатов показателей 6-минутного теста к 21 и 56 дню, но к 224 значимых изменений показателей, в сравнение с 56 днем выявлено не было. В третьей группе, находящейся только на стандартной терапии, было выявлено снижение показателей 6-минутного теста 132,1±24,6 м (в сравнение с исходным 140,8±22,8 м). В первой группе, на фоне применения Модулена, было выявлено статистически значимое повышение показателей 6-минутного теста - 175,9±31,6 м (в сравнение с исходным 136,4±28,5 м р<0.001). Улучшение трофологического статуса и снижение активности хронического воспаления повлияло на улучшение показателей физической активности и уровень качества жизни. В группах получающих как Пептамен, так и Модулей было выявлено повышение показателей 6-минутного теста, но в группе получающей Модулей высокие показатели сохранялись на всем протяжении исследования, что вероятнее всего было связано с воздействием Модулена, как на трофологический статус, так и на

уровень системного воспаления. Уровень качества жизни также был выше у пациентов в группах, получающих дополнительную нутритивную поддержку, что является одной из важнейших задач лечения в условиях современной медицины.

Таким образом, мы показали, что нарушение морфологии и функции жировой ткани может быть еще одним патогенетическим звеном в развитие хронической сердечной недостаточности, приводящее к ухудшению ее течения, и что коррекция массы жировой ткани приводящее к нормализации ее функций, а именно эндокринологической, приводит к снижению уровня системного воспаления у пациентов с ХСН, улучшая их общее состояние и качество жизни. Выводы:

• Масса жировой ткани у больных с ХСН уменьшается с увеличением функционального класса, в наибольшей степени у пациентов с кахексией: у пациентов с ХСН Ш-1У ФК без кахексии масса жировой ткани в 1,3 раза меньше, а с кахексией в 2 раза меньше, чем у пациентов с ХСН 1-И ФК.

• С увеличением функционального класса ХСН увеличивается содержание фиброзной ткани в висцеральной жировой ткани от 5,1% при 1-П ФК до 42,1% при Ш-1У ФК. У пациентов с кахексией количество фиброзной ткани составляет 53,4%.

• С увеличением функционального класса ХСН увеличивается уровень адипонектина и лептина в крови в 2,4 раза при Ш-1У ФК. У пациентов с кахексией уровень адипонектина в 3 раза выше, тогда как уровень лептина выше в 1,5 раза, чем у пациентов с ХСН 1-ИФК.

• С увеличением функционального класса ХСН увеличивается уровень ИЛ-6 и ФНОа в крови: у пациентов с ХСН ПЫУ ФК без кахексии уровень ИЛ-6 в 2,4раза, а уровень ФНОа в 1,8 раз больше, чем у пациентов с ХСН 1-П ФК. У пациентов с ХСН П1-1У ФК с кахексией уровень ИЛ-6 в 2,9 раз, а ФНОа в 1,9 раз больше исходного уровня.

• На фоне применения питательной смеси Модулей уменьшается количество провоспалительных цитокинов: уровень ИЛ-6 и ФНОа снизился в 2 раза, а уровень СРБ - в 1,9 раз в сравнение с исходными уровнями.

• На фоне применения питательной смеси Модулей было получено увеличение показателей физической активности и улучшение показателей качества жизни: увеличение показателей 6 минутного теста в среднем на 30 м, и показателей ШОКС в 1,7 раз.

Практические рекомендации

• Снижение массы жировой ткани у пациентов с ХСН приводит к усилению системного воспаления за счет увеличения выработки провоспалительных цитокинов и адипонектина, что отягощает течение последнего.

• Контроль ТМТ, массы жировой ткани и общего количества жидкости у пациентов с ХСН с помощью биоимпедансного анализа состава тела позволяет своевременно определить дефицит жировой и мышечной массы тела, и позволяет своевременно начать коррекцию развития сердечной кахексии

• Использование питательной смеси Модулей у пациентов с ХСН III-IV ФК по NYHA позволяет не только корригировать жировую и мышечную массу тела, но и снижает уровень системного воспаления, что улучшает прогноз течения заболевания и качество жизни пациентов.

Работы, опубликованные по теме диссертации:

1. Г.П. Арутюнов, К.Б. Шавгулидзе, Н.А. Былова. Роль жировой ткани в патогенезе хронической сердечной недостаточности // Журнал Сердечная недостаточность. 2008; 3(47): 128-136

2. N. Bylova, К.В. Shavgulidze, G.P. Arutiunov Changes in adipose tissue in patients with different functional classes of chronic heart failure (CHF) The 2nd World Congres on in Diabetes, Obesity and Hypertension (CODHy), Barcelona, Spain, 2008;14A

3. N. Bylova, K.B. Shavgulidze, G.P. Arutiunov Adipose tissue - a spetial target organ in patients with chronic heart failure. Journal of Cachexia, Sarcopenia and Muscle. 2010; 1: 49-50

4. N. Bylova, K.B. Shavgulidze, G.P. Arutiunov Morphology change of adipose tissue in patients with chronic heart failure. Journal of Cachexia, Sarcopenia and Muscle. 2010; 1: 50

5. Г.П. Арутюнов, H.A. Былова, Г.Г. Хадышьян, К.Б. Шавгулидзе. Влияние нутритивной поддержки на трофологический статус, уровень провоспалительных цитокинов и адипокинов у пациентов с хронической сердечной недостаточностью // Журнал Сердечная недостаточность. 2010; 6(62): 338-346

6. К.Б. Шавгулидзе, Г.Д. Чхобадзе. Изменение подкожной и висцеральной жировой ткани у пациентов с ХСН различных функциональных классов // Журнал Сердечная недостаточность. 2011; 1(63): 69-73

Заказ № 46-А/04/2011 Подписано в печать 08.04.2011 Тираж 100 экз. Усл. п.л. 1,5

ООО "Цифровичок", тел. (495) 649-83-30 www.cfr.ni; е-таИ:т/о@,cfr.ru

Актуальность проблемы.

В настоящее время к проблеме ХСН приковано внимание кардиологов всего мира в связи с увеличением числа пациентов, высоким уровнем инвалидизации и высокой смертностью при этой патологии.

В 1999 году распространенность клинически выраженной ХСН составляла 1,8-2% [7] в популяции. По данным американских ученых в США на сегодняшний день ХСН страдает 2 млн. человек и ежегодно появляется 400 тыс. новых больных. Количество госпитализаций по поводу декомпенсации за последние 15 лет выросло втрое, а частота повторных госпитализаций составляет от 27 до 47% [7].

Согласно данным эпидемиологического исследования ЭПОХА-ХСН [19] выявлена высокая распространенность ХСН в Европейской части РФ, составившая 8,9 % случаев, а распространенность тяжелой ХСН Ш-ГУ ФК составила 1,3 %. Основную долю больных ХСН в Европейской части РФ составили лица в возрасте от 60 до 79 лет. По результатам другого эпидемиологического исследования ЭПОХА-О-ХСН [12] стало очевидным, что 63% всех обратившихся больных ХСН имели клинически выраженную декомпенсацию и требовали госпитализации и стационарного лечения. Частота повторных (в течение 1 месяца после выписки) госпитализаций больных с ХСН составляет 31%. Длительность койко-дня для лечения декомпенсации составляет 27 дней. В Европе аналогичные показатели - 16% и 10-12 койко-дней соответственно.

Основные причины развития ХСН в России - артериальная гипертония и ишемическая болезнь сердца. Например, известно, что Россия занимает одно из первых мест в мире по количеству больных с артериальной гипертонией.

Тяжелейшим осложнением хронической сердечной недостаточности является синдром сердечной кахексии. Одним из последних достижений в 9 области иммунологии является учение об активации системы цитокинов и ее роли в патогенезе хронической сердечной недостаточности и развитии сердечной кахексии. В настоящее время выделяют два основных класса цитокинов, принимающих участие в развитие сердечной недостаточности: вазоконстрикторные цитокины - эндотелии-1 и большой эндотелии, и вазодепрессорные цитокины - ФНО-а, ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8 [18]. Известно, что пациенты с признаками сердечной кахексии характеризуются более высоким уровнем показателей маркеров воспаления, чем пациенты с нормальной массой тела. [66, 111] При этом следует отметить, что жировая ткань является одним из источников цитокинов. Так, например, показано, что жировая ткань участвует не только в выработке лептина, адипонектина, но и таких цитокинов как ФНО-а, ИЛ-6 [113, 115, 140].

Мы предположили, что одним из способов снижения активности провоспалительных цитокинов является увеличение безводной массы тела (мышечной, жировой массы тела) [56]. Следовательно, одним из методов коррекции уровня маркеров воспаления у данной категории пациентов может рассматриваться нутритивная поддержка.

По нашему мнению возможны два подхода к попытке коррекции системного воспаления. Разработка методов воздействия жировую ткань приводящих к увеличению ее массы и непосредственное воздействие на синтез провоспалительных цитокинов.

Цель исследования

1. Выявить изменения массы и морфологии жировой ткани и влияние этих изменений на функцию жировой ткани и системное воспаление у пациентов с хронической сердечной недостаточностью ишемического генеза.

2. Разработать способ коррекции системного воспаления у пациентов с ХСН с учетом участия в его развитие жировой ткани.

Для достижения поставленных целей предполагалось решить следующие задачи.

Задачи:

• Изучить изменение массы жировой ткани у пациентов с ХСН в зависимости от ее тяжести

• Изучить морфологические особенности жировой ткани у пациентов с ХСН различных функциональных классов

• Изучить зависимость уровней адипонектина и лептина от количества жировой ткани у пациентов с ХСН различных функциональных классах

• Изучить взаимосвязь между выраженностью системного воспаления с одной стороны, массой и функциональной активностью жировой ткани с другой, у больных с ХСН различных функциональных классов

• Оценить влияние нутритивной поддержки питательной смесью Модулей на массу, структуру и функцию жировой ткани у пациентов с ХСН

• Изучить влияние питательной смеси Модулей на системное воспаление у пациентов с ХСН.

Научная новизна работы

Впервые изучены изменения массы жировой ткани у больных с ХСН по мере нарастания ее тяжести;

Впервые на основание анализа результатов исследования аутопсийного материала установлены особенности структуры жировой ткани у больных с ХСН различных функциональных классов;

Впервые изучена динамика изменений функциональной активности жировой ткани в зависимости от изменения ее массы и тяжести течения ХСН;

Впервые показано, что одним из факторов, определяющих выраженность системного воспаления при ХСН, является функциональная активность жировой ткани;

Впервые разработан метод коррекции массы жировой ткани и активности системного воспаления при ХСН основанный на применение питательной смеси Модулей. Практическая значимость

С целью оптимизации лечения пациентов с ХСН целесообразно использование динамического контроля за изменениями композиции тела: массой жировой ткани, тощей массы тела и количества общей воды, и уровня адипокинов и провоспалительных цитокинов в крови.

Полученные результаты позволяют рекомендовать применение питательной смеси Модулей в комплексной терапии больных с ХСН тяжелых функциональных классов(Ш-1У) в качестве препарата, корригирующего композицию тела и уменьшающего уровень системного воспаления.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Масса жировой ткани, преимущественно висцеральной у пациентов с ХСН уменьшается с увеличением функционального класса ХСН

2. Изменение массы и структуры жировой ткани у больных с ХСН сопровождаются нарушением ее функции и активацией системного воспаления

3. Применение питательной смеси Модулей в комплексной терапии ХСН позволяет корригировать массу жировой ткани, снизить уровень системного воспаления и улучшить течение заболевания.

Выводы:

• Масса жировой ткани у больных с ХСН уменьшается с увеличением функционального класса, в наибольшей степени у пациентов с кахексией: у пациентов с ХСН Ш-1У ФК без кахексии масса жировой ткани в 1,3 раза меньше, а с кахексией в 2 раза меньше, чем у пациентов с ХСН 1-П ФК.

С увеличением функционального класса ХСН увеличивается содержание фиброзной ткани в висцеральной жировой ткани от 5,1% при 1-Й ФК до 42,1% при Ш-ГУ ФК. У пациентов с кахексией количество фиброзной ткани составляет 53,4%.

• С увеличением функционального класса ХСН увеличивается уровень адипонектина и лептина в крови в 2,4 раза при Ш-ГУ ФК. У пациентов с кахексией уровень адипонектина в 3 раза выше, тогда как уровень лептина выше в 1,5 раза, чем у пациентов с ХСН 1-ПФК.

• С увеличением функционального класса ХСН увеличивается уровень ИЛ-6 и ФНОа в крови: у пациентов с ХСН Ш-1У ФК без кахексии уровень ИЛ-6 в 2,4раза, а уровень ФН® 1, 8 раз больше, чем у пациентов с ХСН 1-П ФК. У пациентов с ХСН Ш-ГУ ФК с кахексией уровень ИЛ-6 в 2,9 раз, а ФНОа в 1,9 раз больше исходного уровня.

• На фоне применения питательной смеси Модулей уменьшается количество провоспалительных цитокинов: уровень ИЛ-6 и ФНОа снизился в 2 раза, а уровень СРБ - в 1,9 раз в сравнение с исходными уровнями.

• На фоне применения питательной смеси Модулей было получено увеличение показателей физической активности и улучшение показателей качества жизни: увеличение показателей 6 минутного теста в среднем на 30 м, и показателей ШОКС в 1,7 раз.

Обсуждение

В настоящее время ХСН является одним из заболеваний, которое стало основной проблемой кардиологии 21 века, что связано с сохраняющейся высокой заболеваемостью и смертностью больных. Большая часть больных умирает в течение 6 лет с момента появления первых симптомов ХСН, причем примерно половина смертельных исходов приходится на первый год заболевания [4, 6]. Главные задачи лечения ХСН: устранение симптомов заболевания, защита от поражения органов-мишеней, улучшение качества жизни пациента, уменьшение количества госпитализаций, улучшение прогноза - продление жизни [22].

Одна из важнейших ролей в патогенезе ХСН отводится дисфункции эндотелия, участвующего в регуляции сосудистого тонуса, воспалительных реакциях, свертывании крови. В пролиферации клеток, в процессах ремоделирования миокарда и сосудов. Дисфункция эндотелия обусловлена повышенной активацией РААС и САС, повышенной продукцией провоспалительных цитокинов. [24] Увеличение продукции ФНОа приводит к угнетению экспрессии эндотелиальной Ж>синтетазы и снижение продукции вазодилятирующего фактора — оксида азота.

Огромное значение в патогенезе ХСН отводится повышенной продукции цитокинов, а именно ФНОа, ИЛ-1, ИЛ-6. Влияние ФНОа на прогрессирование ХСН с развитием синдрома сердечной кахексии реализуется путем прямого повреждающего действия на кардиомиоциты и периферические ткани организма человека, путем модулирования активности нейрогуморальной системы, оксида азота. Также ФНОа оказывает влияние на снижение аппетита и развитие кардиальной кахексии. Как и ФНОа ИЛ-1 обладает способностью нарушать функцию сердечной мышцы при сердечной недостаточности, способствовать ремоделированию левого желудочка, индуцировать апоптоз кардиомиоцитов. ИЛ-6 стимулирует образование Среактивного белка, оказывает прямое стимулирующее действие на

139 гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему. Нарушение кровообращенияттроявляются"застойными"явлениями по большому и малому кругу. Кроме внешних проявлений — увеличение массы тела, периферические отеки, нарушение кровообращения проявляется нарушением функции пищеварительной системы — снижение аппетита, тошнота, рвота; нарушением функционального состояния ЦНС - умственная утомляемость, раздражительность, расстройства сна, депрессия; происходит атрофия скелетной мускулатуры, снижение физической активности, трофические изменения кожи. По мере развития ХСН происходит снижение массы тела больного - у пациентов развивается сердечная кахексия.

Сердечная кахексия - наименее изученное осложнение, развивающееся на последних стадиях ХСН. О синдроме сердечной кахексии можно говорить при потере более 5% тощей массы тела, при отсутствии изменения или снижении жировой массы тела, при неэффективности стандартной нутритивной поддержки. Общепризнанными причинами снижения массы тела при ХСН являются: анорексия, дигиталисная интоксикация, неполноценная доставка нутриентов к клеткам, развитие стойкой мальабсорбции у этой группы пациентов, а также гиперметаболизм -неспецифическая системная ответная реакция организма на повреждение различной этиологии, характеризующая дисрегуляторными изменениями в системе "анаболизм-катаболизм", резким увеличением потребности в донаторах энергии и пластического материала, ростом реальной энергопотребности и параллельным развитием патологической толерантности организма к "обычным нутриентам".

Данная работа была проведена для выявления роли жировой ткани в прогрессирование хронической сердечной недостаточности.

Жировая ткань является источником не только цитокинов (ИЛ-6, ИЛ-1,

ФНОа), но и биологически активных веществ (адипонектин, лептин), влияющих на выработку цитокинов и на развитие хронического воспаления у

140 пациентов с ХСН. ФНОа влияет на адипоциты и в целом на жировой обмен, играя~значительную"роль~~в~~сниженииобъема~ж массы жировой ткани приводит к увеличению выработки провоспалительных цитокинов и ФНОа, а также адипонектина, который у пациентов с сердечной кахексии не оказывает противовоспалительного и кардиопротективного действия и ухудшает прогноз заболевания. Таким образом, жировая ткань может оказывать влияние на прогрессирование хронического воспаления.

Прослежена динамика массы жировой ткани и уровня адипокинов у пациентов с ХСН с увеличением ее функционального класса. При исследовании пациентов с различными функциональными классами ХСН масса жировой ткани оказалась наиболее низкой у пациентов с ХСН III-1УФК достоверно отличаясь от массы жировой ткани у пациентов с ХСН 1-Й ФК и здоровых добровольцев, а наименьшая масса жировой ткани была у пациентов с кахексией. Уровни адипонектина и провоспалительных цитокинов у пациентов с ХСН Ш-1У ФК как с кахексией, так и без кахексии также было значимо выше, чем у пациентов с ХСН 1-П ФК и здоровых добровольцев. Наибольшая частота нежелательных явлений была выявлена у пациентов с низкой жировой массой тела, а также высоким уровнем ФНО, СРБ и адипонектина.

Признаки хронического воспаления и увеличение количества фиброзной ткани, характерные для хронической сердечной недостаточности, были выявлены и в жировой ткани, особенно в висцеральной. Одновременно с увеличением ФК ХСН и снижением массы мышечной и жировой ткани происходит повышение активности системного воспалении, в жировой ткани усиливается лимфоцитарная инфильтрация, а также увеличение количества фиброзной ткани, что приводит к возникновению гипоксии в тканях и усилению системного воспаления. Возникает «порочный круг». Причем нарастание лимфоцитарной инфильтрации и фиброзной ткани было выявлено больше в висцеральной жировой ткани, чем в подкожной жировой ткани, что можно объяснить лучшим кровоснабжением висцеральной жировой тканиГа таюкевьГсШой~актйвностью ее эндокринной функции по сравнению с подкожной жировой тканью. У умерших пациентов с кахексией было выявлено замещение жировой ткани фиброзной. В результате проведенного исследования можно утверждать, что при ХСН происходит морфологическая перестройка жировой ткани, особенно висцеральной, характеризующаяся количественными и морфометрическими изменениями адипоцитов и замещением ее фиброзной тканью. С увеличением тяжести течения и функционального класса ХСН прогрессирует степень этих изменений. Таким образом, нельзя недооценивать роль жировой ткани в патогенезе хронической сердечной недостаточности.

Для оптимального лечения пациентов с ХСН необходим динамический контроль трофологического статуса пациента.

Существует большое количество способов для контроля состава тела, а именно тощей массы тела, количества жидкости, массы жировой ткани. Одними из самых точных методов исследования состава тела являются методы на основе рентгеновского и радиоизотопного излучения: двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия - наиболее распространенный рентгенологический метод изучения состава тела [15]; компьютерная томография, с помощью которого можно оценить площадь поперечного сечения жировых, мышечных и костных тканей в любом участке тела [15, 124]; магнитно-резонансная томография, дающая высокую по точности оценку величин состава тела [15]. Но в связи с высокой лучевой нагрузкой первых двух методов и высокой стоимостью этих методов они не применимы для динамического наблюдения пациентов с ХСН.

Одним из легкодоступных методов измерения состава тела, является каллиперометрия, которая заключается в измерении толщины кожно-жировых складок на определенных участках тела при помощи каллиперов, и расчете состава тела по формулам. Этот метод субъективен и не дает точных результатов у пациентов с ХСН в стадии декомпенсации.

Еще одним методом исследования состава тела является биоимпедансный анализ состава тела, основанный на существенных различиях удельной электропроводности жировой ткани и тощей массы тела. Этот метод стал одним из доступных и точных методов исследования состава тела, что доказывают исследования по применению биоимпедансного анализа состава тела у пациентов с хронической сердечной недостаточностью, для контроля динамики жидкости у пациентов с декомпенсацией ХСН на фоне терапии [77, 81, 87, 97]. С помощью биоимпедансного анализа состава тела мы смогли проследить динамику тощей массы тела, жировой массы тела и количества общей жидкости у пациентов с хронической сердечной недостаточности как в стадии декомпенсации ХСН, так и на фоне проведенной терапии. Биоимпедансный анализ состава тела можно использовать как скрининговый метод для раннего определения нарушений трофологического статуса, что необходимо для своевременного начала терапии пациентов. К тому же для этого обследования не требуется специального помещения, обучения медицинского персонала, обследование не имеет противопоказаний.

Изучение новых аспектов патогенеза хронической сердечной недостаточности позволяет искать новые способы коррекции состояния. Были доказаны влияние иАПФ на ослабление нейрогуморальных звеньев патогенеза ХСН, а именно замедление процессов ремоделирования миокарда, снижение преднагрузки и постнагрузки, нефропротективное действие, улучшение функции эндотелия и антиишемический эффект; антагонистов альдостерона, снижающих реабсорбцию натрия и препятствующих активации фибробластов и развитию фиброза; селективных бета-адреноблокаторов и альфа 1-бетаадреноблокаторов, улучшающих диастолическую функцию сердца, снижающих потребление миокардом кислорода, способствующих выходу части кардиомиоцитов из состояния гибернации; ингибиторы" вазопептидазы, ингибирующие нейтральную" эндопептидазу, которая разрушает предсердный натрийуретический гормон.

Одним из последних достижений в области иммунологии и молекулярной биологии является учение об активации системы цитокинов и ее роли в патогенезе кахексии у больных ХСН. Известно, что у пациентов с ХСН НЫУ ФК 1чПГНА с кахексией и без кахексии повышен уровень ФНОа, ИЛ-6 [59].

Были проведены исследования по снижению уровня системного воспаления путем влияния на количество эндотоксина грамотрицательных бактерий, входящих в состав микрофлоры толстой кишки путем селективной деконтаминации.

В последнее время рассматривалось применение препаратов, блокирующих сайты связывания ФНОа и ингибиторов ФНОа, для снижения прямого повреждающего действия ФНОа, но в связи с большим количеством побочных действий, а именно частые онкологические осложнения, данные препараты не в ходят в состав стандартной терапии ХСН.

Одним из способов снижения уровня системного воспаления может быть применение ТОР-Р2 - противовоспалительного цитокина, содержащегося в женском и коровьем молоке. ТОР-Р2 является фактором роста, участвующим в регуляции иммунной функции и репарации тканей, обладающим способностью ингибировать у-интерферон, который приводит к экспрессии генов класса II главного комплекса гистосовместимости, запускающих синтез провоспалительных цитокинов (ФНОа, ФНОР). Препараты, содержащие этот фактор роста, оказывают преимущественно местное действие.

Показано, что у пациентов с сердечной кахексией одним из способов снижения активности провоспалительных цитокинов является увеличение безводной массы тела (мышечной, жировой массы тела) [32, 128]. СледователБН070дним"из'методов^коррекций~уровня маркеров воспаления у данной категории пациентов может рассматриваться нутритивная поддержка. Особого внимания требует коррекция веса у пациентов с кардиальной кахексией. Известно, что свободные аминокислоты переносятся специфическими системами активного транспорта, в то время как пептиды всасываются либо через транспортные системы с участием молекул переносчиков, диффузно через липидные участки в мембранах и пиноцитоз. Таким образом, усваивание питательных смесей на основе полноценных белков или пептидов лучше, чем питательных смесей на основе аминокислот [26, 55]. Ранее были проведены исследования по применению питательных смесей у пациентов с ХСН. При коррекции веса у пациентов с ХСН и кардиальной кахексией особое внимание уделялось коррекции тощей массы тела, а именно мышечной массы. Например, в плацебо-контролируемом исследование Яоге^г}^ е! а1. [92] применение высококалорийного белкового питания у пациентов с ХСН и кахексией в течение 6 недель привело к значимому повышению веса, снижению уровня ФНОа, улучшению качества жизни и результатов 6-минутного теста. В проведенных исследованиях по применению питательной смеси Пептамен у пациентов с ХСН Ш-1У ФК через 8 недель было выявлено увеличение ТМТ и повышение толерантности к физической нагрузке [3].

В нашей работе в качестве дополнительной нутритивной поддержки были использованы две питательные смеси: Пептамен, белковый компонент которого представлен пептидами с длиной цепи до 40 аминокислот, жировой компонент на 70% представлен среднецепочечными триглицеридами, которые являются легкодоступным источником энергии, углеводы представлены мальтодекстрином, а также имеет соотношение белков жиров и углеводов - 16%, 33% и 51% соответственно, и Модулей - полноценная сбалансированная смесь на основе казеина, содержащая белки, жиры, представленные молочным жиром — 55,6%, кукурузным маслом — 13,9% и среднецепочечными~триглицеридами 26%, и углеводы в соотношении — 18%, 23%, 54% соответственно.

На фоне стандартной терапии без дополнительной нутритивной поддержки было выявлено значимое увеличение массы тела преимущественно за счет общего количества жидкости, при этом мышечная и жировая масса тела практически не менялась. За все время исследования сохранялись высокие уровни адипонектина, СРБ, ФНОа, ИЛ-6. У пациентов в этой группе было получено снижение показателей 6-минутного теста и качества жизни на 224 день исследования.

В группе получающей питательную смесь Пептамен было получено увеличение тощей массы тела за счет мышечной массы тела, тогда как масса жировой ткани практически не менялась. Это можно объяснить тем, что сывороточные пептиды, содержащиеся в питательной смеси Пептамен легко усваиваются, создавая пик концентрации в первые часы после применения[26]. Известно также, что сывороточные белки активируют анаболические процессы в организме, таким образом, при применении Пептамена преимущественно происходит увеличение мышечной массы. Среднецепочечные триглицериды, преимущественно содержащиеся в питательной смеси Пептамен, являются легкодоступным источником энергии, но не влияют на массу жировой ткани, при этом происходит увеличение качества жизни и повышается толерантность к физическим нагрузкам. Уровень адипонектина за все время терапии практически не менялся, это можно объяснить тем, что на фоне применения питательной смеси Пептамен масса жировой ткани практически не менялась. Также сохранялись повышенные уровни провоспалительных цитокинов.

В группе получающей Модулей увеличение массы тела происходило за счет, как тощей массы тела, так и жировой массы тела. Значимое увеличение

ТМТ и ЖМТ было получено уже на 112 день терапии. Полученные

146 результаты можно объяснить особенностями состава питательной смеси. В питател ь но й^смеси^Модулен"1"" бе л о к на осношГказеина. Казеин усваивается медленно, сохраняя длительное время постоянную концентрацию в крови. Известно, что под действием казеина жиры усваиваются быстрее [26, 55]. Жировой компонент питательной смеси Модулей преимущественно представлен молочным жиром, который легко усваивается, увеличивая жировую массу тела. Как и в питательной смеси Пептамен, в составе Модулена есть среднецепочечные триглицериды, которые являются источником энергии.

Также в группе, получающей питательную смесь Модулей, было выявлено снижение активности системного воспаления, а именно значимое снижение уровня высокочувствительного СРБ и ФНОа, что можно объяснить содержащимся в питательной смеси Модулей трансформирующего фактора роста (32 (ТОР-р2), противовоспалительного цитокина, оказывающего местное действие, уменьшая воспаление в стенке кишки, что приводит к улучшению всасывания питательных веществ, а также способностью ингибировать синтез провоспалительных цитокинов. Увеличение массы жировой ткани и снижение уровня адипонектина вероятно также повлияло на снижение активности системного воспаления. Снижение уровня ФНОа вероятно также повлияло на увеличение массы жировой ткани, т.к. снижаются патологические воздействия этого цитокина на адипоциты и в целом на жировой обмен, имеющие значительную роль в снижении объема жировой ткани, за счет торможения липогенеза. А также уменьшение количества ФНОа приводит к повышению аппетита и снижению уровня катаболических реакций.

Улучшение трофологического статуса и снижение активности хронического воспаления повлияло на улучшение показателей физической активности и уровень качества жизни. В группах получающих как Пептамен, так и Модулей было выявлено повышение показателей 6-минутного теста, но в группе получающей Модулей высокие показатели сохранялись на всем протяжении~исследования, что вероятнее всего было связано с воздействием Модулена, как на трофологический статус, так и на уровень системного воспаления. Уровень качества жизни также был выше у пациентов в группах, получающих дополнительную нутритивную поддержку. Улучшение качества жизни является одной из важнейших задач лечения в условиях современной медицины. Качество жизни можно рассматривать как самостоятельную характеристику самочувствия больного и эффективности терапии, дополняющую традиционный анализ объективных клинических и инструментальных данных.

Основными причинами госпитализации у пациентов с ХСН Ш-1У ФК декомпенсация недостаточности кровообращения, на 21 день терапии в условиях стационара все пациенты с ХСН находились в стабильном состоянии и состоянии компенсации ХСН. На фоне применения питательных смесей стабильное состояние сохранялось длительное время. В группах пациентов, получающих дополнительную нутритивную поддержку, были ниже количество госпитализаций в связи с декомпенсацией ХСН и количество летальных исходов, что наиболее выражено было в группе, получающих питательную смесь Модулей, что также говорит о необходимости контроля динамики состава тела и в частности жировой массы тела, а также коррекции не только тощей массы, но и жировой массы тела у пациентов с ХСН.

Применение дополнительной нутритивной поддержки необходимо начинать с ранних этапов развития нарушения трофологического статуса, так как в этом случае есть возможность избежать тяжелейших осложнений хронической сердечной недостаточности, в том числе и развития сердечной кахексии, при которой изменения, происходящие в организме - увеличение количества фиброзной ткани, трофические изменения тканей, атрофия мышц - становятся необратимыми. Выбор питательных смесей также имеет значение. Нутритивная поддержка должна приводить к увеличению не толБко~мышечной—массы~тела, но и жировой массы тела. Для этого необходимо не только оптимальное соотношение жиров белков и углеводов, но и, как показано в нашей работе, качественный состав этих веществ.

Таким образом, мы показали, что нарушение морфологии и функции жировой ткани может быть еще одним патогенетическим звеном в развитие хронической сердечной недостаточности, приводящее к ухудшению ее течения, и что коррекция массы жировой ткани приводящее к нормализации ее функций, а именно эндокринологической, приводит к снижению уровня системного воспаления у пациентов с ХСН, улучшая их общее состояние и качество жизни.