Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Клиническое значение аллельного распределения гена интегрина GPIIIa при гиперпластических процессах эндометрия.
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.01
Автореферат диссертации по медицине на тему Клиническое значение аллельного распределения гена интегрина GPIIIa при гиперпластических процессах эндометрия.
на правах рукописи
Оиоч 1 —
СЕРЕГИНА Полина Евгеньевна
Клиническое значение аллельного распределения гена интегрина СРШа при гиперпластических процессах эндометрия.
14.00.01 — Акушерство и гинекология
- 1 ОКТ 2009
Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
Москва 2009
003478326
Работа выполнена на кафедре акушерства и гинекологии с курсом перинатологии Российского университета дружбы народов и на базе ГКБ им. С.П. Боткина. Научный руководитель -
зав. кафедрой акушерства и гинекологии с курсом перинатологии РУДН, доктор медицинских наук, профессор Радзинский В.Е.
Официальные оппоненты:
профессор каф. акушерства и гинекологии педиатрического факультета ГОУВПО «Российский Государственный Медицинский Университет», доктор медицинских наук, профессор Каппушева Л.М.
зав. инновационным отделением малоинвазивных
технологии ФГУ « НЦАГ и П им. В.И. Кулакова Росмедтехнологий», доктор медицинских наук, профессор Саркисов С.Э.
Ведущее учреждение: ГОУВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет».
Защита состоится «_»_ 2009 года в _часов
на заседании диссертационного совета Д 212.203.01 в Российском
университете дружбы народов по адресу: 117333, г. Москва, ул. Фотиевой, д.6 С диссертацией можно ознакомиться в Научной библиотеке Российского университета дружбы народов (117198, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая, д.6)
Автореферат разослан «_»_ 2009 года.
Ученый секретарь
диссертационного совета,
доктор медицинских наук, профессор
И.М. Ордиянц
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.
Актуальность проблемы.
Гиперпластические процессы эндометрия - часто встречаемая гинекологическая патология, основными клиническими проявлениями которой являются аномальные маточные кровотечения. Частота встречаемости ГПЭ возрастает в период пери- и постменопаузы (Савельева Г.М., 2006; Пестрикова Т.Ю., 2007). ГПЭ встречаются у 15-40% гинекологических больных разных возрастных групп (Безрукова Н.И., 2001). Проблема ГПЭ заслуживает пристального внимания в связи с возможностью их злокачественной трансформации (Адамян Л.В., 2001; Чепик О.Ф., 2004).
Гиперплазия эндометрия встречается приблизительно у 5 - 42% гинекологических больных (Андреева E.H., 2002; Кузнецова И.В., 2007). В 1% случаев простая гиперплазия эндометрия без атипии переходит в рак эндометрия, сложная гиперплазия эндометрия без атипии - в 3%, простая атипическая гиперплазия эндометрия переходит в рак эндометрия у 8% больных, сложная атипическая гиперплазия - у 29% больных (Novak Е„ 2002).
Полипы эндометрия, по данным различных авторов, встречаются у 5.3%-39.2% гинекологических больных, при этом их малигнизация встречается у 23% женщин (Хужокова И.Н., 2001; Савельева Г.М., 2006).
Рак тела матки у женщин занимает 4-е место в структуре онкологической заболеваемости (Бохман Я.В., 2002; Гилязутдинова З.Ш., 2000). По данным различных авторов рак эндометрия выявляют у 15-80% пациенток с кровянистыми выделениями из половых путей в постменопаузе (Подзолкова Н.М., 2005).
Гиперпластические процессы эндометрия характеризуются высокой частотой рецидивирования. Особого внимания заслуживают часто рецидивирующие ГПЭ, которые переходят в инвазивный рак матки в 20-30% наблюдений (Адамян JI.B., 2001). Гиперплазия эндометрия рецидивирует у 39.3% женщин, несмотря на применение гормональной терапии, и у 9.5%
пациенток после аблации эндометрия (Бахвалова A.A., 1998). У больных, не получавших лечения, ГПЭ рецидивируют в 71.78% (Пестрикова Т.Ю., 2007).
По отношению к полипам эндометрия термин «рецидивирующий» может быть использован только в том случае, если удаление первичного полипа производилось под контролем гистероскопии (Савельева Г.М., 2006). Полипы эндометрия рецидивируют у 25-78% пациенток (Рудакова Е.Б., 2001). При проведении кюретажа почти во всех случаях удаляются железистые полипы эндометрия. Полипы, имеющие фиброзный или мышечный компоненты, полностью удаляются при кюретаже только у 12% больных, с применением гистероскопической эндохирургии - в 32%, у остальных 56% пациенток в матке остается большая или меньшая часть полипа или его основания, что в дальнейшем требует резектоскопического удаления (Хужокова И.Н., 2001).
В современной литературе наиболее часто используется классификация ГПЭ, принятая ВОЗ в 1994, которая разделяет: простую гиперплазию эндометрия без атипии, сложную гиперплазию эндометрия без атипии, простую атипичную гиперплазию эндометрия и сложную атипичную гиперплазию эндометрия (Чепик О.Ф., 2004).
До настоящего времени основными механизмами возникновения гиперпластических процессов эндометрия считались гормональные нарушения, нарушения гормональной рецепции и хронические воспалительные процессы органов малого таза. В последнее десятилетие перспективным направлением в современной медицине является изучение роли молекулярно-клеточных нарушений в патогенезе различных заболеваний, в том числе и в патогенезе гиперпластических процессов эндометрия. Несомненна роль интегринов -молекул клеточной адгезии в формировании гиперпластических процессов эндометрия (Войташевский К.В., 2005; Романовский 0.ю.,2006; Акмурадова Г.Р.,2005).
Интегрины являются трансмембранными гликопротеинами клеточной поверхности, осуществляющими рецепторную функцию Интегрины выполняют также функцию проведения внутриклеточных сигналов, которые опосредуют
влияние матрикса на экспрессию генов, движение, пролиферацию, дифференцировку, апоптоз и другие функции клетки. Ген GPIIIa кодирует ЬЗ субъединицу интегринового рецептора и локализован в длинном плече 17 хромосомы, имеет 14 экзонов, разделенных интронами, всего около 40 тыс. пар нуклеотидов. В гене GPIIIa
идентифицировано около 10 генных точечных мутаций, 5 различного рода перестроек и целый ряд делеций. В целом, ген GPIIIa представлен двумя аллельными формами, PL-A1 и PL-A2. Аллель PL-A2 представляет результат транзиции тиминового нуклеотида на цитозиновый в позиции 196 третьего экзона гена GPIIIa. Присутствие в генотипе указанного
аллеля приводит к замене лейцина на пролин в позиции 33 ß3 субъединицы интегрина. Частота встречаемости аллеля PL-A2 в популяции составляет 22%.
Цель исследования: определить клиническое значение аллельного распределения гена GPIIIa при гиперпластических процессах эндометрия.
Для достижения указанной цели были поставлены следующие задачи:
1. Определить особенности алллельного распределения гена GPIIIa у пациенток с гиперпластическими процессами эндометрия.
2. Изучить аллельное распределение гена GPIIIa у пациенток с полипами эндометрия.
3. Изучить аллельное распределение гена GPIIIa у пациенток с гиперплазией эндометрия без атипии.
4. Оценить влияние аллельной принадлежности по гену GPIIIa на возникновение рецидивов гиперпластических процессов эндометрия.
Научная новизна.
Впервые на большом клиническом материале изучено аллельное распределение гена GPIIIa и его роль в патогенезе рецидивирующих форм полипов и гиперплазии эндометрия.
Установлено, что генотип РЬА1А2 гена СРШа увеличивает риск возникновения гиперпластических процессов эндометрия, что позволяет выявить дополнительную группу риска по заболеваемости гиперпластическими процессами эндометрия.
Установлено также, что присутствие в РЬА генотипе женщины аллеля РЬА2 увеличивает риск рецидивирования полипов эндометрия и гиперплазии эндометрия.
Практическая значимость
Определение РЬА генотипа гена вРШа у женщин в пери- и постменопаузе позволяет выявить группу риска по возникновению гиперпластических процессов эндометрия.
Кроме того, определение аллельной принадлежности по гену йРШа помогает выявить пациенток с гиперпластическими процессами эндометрия, сопровождающимися высоким риском рецидивирования заболевания и требующими активного наблюдения и лечения этих пациенток после установления диагноза.
Основные положения, выносимые на защиту
1. У женщин с гетерозиготным генотипом РЬА1А2 гена вРШа в 2.2 раза выше риск возникновения гиперпластических процессов эндометрия по сравнению с гомозиготами РЬА1А1.
2. Присутствие в РЬА генотипе мутантного аллеля РЬА2 в 2.3 раза повышает риск возникновения рецидива полипа эндометрия и в 6.4 раза -риск возникновения рецидива гиперплазии эндометрия без атипии.
3. У женщин-носительниц генотипа РЬА1А2 гена вРШа в 2.2 раза выше риск возникновения железисто-фиброзных полипов эндометрия по сравнению с женщинами с генотипом РЬА1А1.
Апробация диссертации
Настоящая работа выполнена в 2003-2005 гг. на кафедре акушерства и гинекологии с курсом перинатологии РУДН, на клинической базе 22 и 23 гинекологических отделений ГКБ им. С.П.Боткина.
Основные положения работы доложены на заседании кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии РУДН (2007). Объём и структура диссертации Диссертация изложена на 108 страницах машинописного текста, состоит из введения, 5 глав с описанием результатов собственных наблюдений, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы, включающего 58 отечественных и 102 иностранных источников. Работа содержит 12 таблиц и 23 рисунка.
Содержание работы.
Материал и методы исследования. В соответствии с целями и задачами был определен контингент исследуемых, включающий 112 женщин пери- и постменопаузального возраста:
I группа - 48 женщин с полипами эндометрия;
II - 38 женщин с гиперплазией эндометрия без атипии;
III - 26 женщин, в соскобах которых не было выявлено какого либо гиперпластического процесса эндометрия.
Критерии включения в исследование: пациентки пери- и постменопаузального возраста, находившиеся на стационарном лечении в 22 и 23 отделениях ГКБ им. С.П. Боткина в связи с подозрением на гиперпластический процесс эндометрия, и которым была выполнена гистероскопия с раздельным диагностическим выскабливанием. В группе пациенток с ПЭ у 26(54.2%) пациенток ПЭ были впервые выявленными, а у 22(45.8%) пациенток ПЭ были рецидивом. В группе пациенток с ГЭ у 18 пациенток (47.3%) ГЭ была диагностирована впервые, а у 20(52.6%) ГЭ была рецидивирующей. Среди пациенток с полипами эндометрия
у 30(60%) пациенток полипы были железисто-фиброзными, у 18(40%) были выявлены железистые полипы. У 29(60.4%) пациенток полипы были удалены полностью, 19(39.6%) пациенткам потребовалась повторная госпитализация для резекции оставшейся части полипа.
Клиническую оценку состояния здоровья обследованных женщин проводили с помощью разработанной нами статистической карты.
Для обследования пациенток нами были использованы следующие методы:
- ультразвуковое исследование;
- гистероскопия;
- гистологическое исследование соскобов эндометрия;
- исследование крови пациенток на аллельную принадлежность по РЬА генотипу гена вРШа;
- статистический метод: для описания частоты бинарного признака мы приводили значение 95% ДИ, для сравнения наблюдаемых и ожидаемых частот мы использовали критерий х2> также мы рассчитывали относительный риск (А) развития заболевания у гетерозигот РЬА1А2 по сравнению со средней популяционной частотой.
Статистически достоверными в нашем исследовании считались различия при р<0.05.
Результаты исследования и их обсуждение.
Анализ клинических данных обследованных жещин показал, что средний возраст обследованных пациенток колебался от 45 до 79 лет. В группе пациенток с гиперплазией эндометрия без атипии был отмечен наиболее молодой средний возраст (47.6±7.6 лет), что значимо отличалось от пациенток из группы контроля и пациенток с полипами эндометрия: 53.0±9.1 и 57.2±9.5 сответственно (р<0.01). Группа женщин с полипами эндометрия была наиболее старшей по возрасту: (р<0.001) по сравнению с пациентками с ГЭ и (р<0.05) по сравнению с группой контроля.
Показаниями для диагностического поиска у пациенток с ПЭ практически одинаково часто являлись нарушения менструального цикла (35.4%), данные
УЗИ (37.5%), кровяные выделения в постменопаузе (36.1%). У пациенток с ГЭ в 100% случаев показаниями для диагностического поиска служили различные нарушения менструального цикла, (р<0.01).
Средний возраст начала половой жизни у пациенток с ПЭ составил 21.5±1.5 лет, а у пациенток с ГЭ 21.9±2.2 лет, что достоверно ниже по сравнению с женщинами из группы контроля, у которых средний возраст начала половой жизни оказался равным 23.1±1.2 (р<0.01).
Все пациентки с гиперплазией эндометрия без атипии оказались женщинами с сохраненным менструальным циклом (100%), ни у одной из них не наступила менопауза. 66.7% пациенток с полипами эндометрия были женщинами постменопаузального возраста.
Анализ репродуктивной функции не показал каких-либо статистически значимых отличий в количестве беременностей, родов, самопроизвольных и исскуственных абортов у женщин из исследуемых групп. В среднем у обследованных женщин было 3.3±1.8 беременностей, из которых роды составили 1.2±0.8, исскуственные аборты 1.7±1.4, самопроизвольные аборты 0.4±0.8
Наиболее часто встречаемой сопутствующей гинекологической патологией у обследованных пациенток оказались доброкачественные заболевания шейки матки, они были в анамнезе 48.2 % женщин. Реже всего среди гинекологических заболеваний у обследованных женщин встречались доброкачественные образования яичников (8%). Также отмечена высокая частота встречаемости миомы матки (44.6%) и аденомиоза (42.9%) у обследованных женщин. У пациенток с гиперплазией эндометрия без атипии в 68.4% случаев сопутствующей гинекологической патологией являлся аденомиоз, что было статистически значимо выше по сравнению с пациентками из группы контроля и пациентками с полипами эндометрия (р<0.05).Среди пациенток с гиперплазией эндометрия без атипии у каждой четвертой пациентки сопутствующей патологией являлись доброкачественные заболевания молочных желез (фиброзно-кистозная мастопатия).
В структуре сопутствующей экстрагенитальной патологии у обследованных женщин преобладали заболевания сердечно-сосудистой системы (44.6%) и заболевания органов пищеварения (46.4%). Наиболее редко встречаемой экстрагенитальной патологией оказались болезни мочевой системы (9.8%). Среди пациенток с полипами эндометрия по сравнению с контрольной группой в 2 раза чаще встречались женщины с метаболическим синдромом. Также у пациенток с полипами эндометрия в 3 раза чаще по сравнению с группой контроля и пациентками с гиперплазией эндометрия без атипии встречалась варикозная болезнь вен нижних конечностей.
При ультразвуковом исследовании малого таза в структуре М-эхо у пациенток с различными формами гиперпластических процессов эндометрия определяли ряд общих изменений: увеличение его размеров, гиперэхогенность и неоднородность. Также имелись некоторые особенности, патогномоничные для каждой отдельной формы гиперпластического процесса эндометрия. Для полипов эндометрия это наличие округлого, гиперэхогенного включения в полости матки, иногда содержащего анэхогенные включения. Для гиперплазии эндометрия это утолщенное и неоднородное М-эхо, иногда содержащее жидкостные включения, определяемое в первые 2-3 дня после окончания менструации.
Всем обследованным пациенткам проводилась гистероскопия с раздельным диагностическим выскабливанием. Чувствительность этого метода в нашем исследовании составила 100%, а специфичность 92.5%.
Гистероскопическая диагностика полипов эндометрия позволила выявить достоверные различия в локализации полипов у женщин в постменопаузе, в этой возрастной группе ПЭ достоверно чаще были локализованы в области трубных углов и на боковых стенках матки (р<0.05). У пациенток с ПЭ, находящихся в перименопаузальном периоде полипы достоверно чаще визуализировались в дне матки (р<0.05) .
Среди пациенток с гиперплазией эндометрия без атипии достоверно чаще встречалась гистероскопическая форма гиперплазии с равномерно утолщенным эндометрием по сравнению с «полиповидной» формой (р<0.05)
Патоморфологическое исследование являлось основным в постановке диагноза гиперпластического процесса эндометрия.
При анализе аллельного распределения гена вРШа нами было выявлено, что у пациенток из группы контроля частота встречаемости генотипов РЬА1А1, РЬА1А2 не отличалась от популяционной. Поэтому статистический анализ пациенток с гиперпластическими процессами эндометрия проводился с популяционными частотами, как статистически более значимыми. Аллельное распределение гена СРШа при ГПЭ, в группе контроля и в популяции.
Группа А1А1 N % А1А2 N % А2А2 N % N Всего %
Полипы эндометрия 32 66.6 14 29.2 2 4.2 48 100%
Гиперплазия эндометрия без атипии 19 50 19 50 0 0 38 100%
Контроль 19 73.1 6 23.1 1 3.8 26 100%
Популяция NA 76 NA 22 NA 2% NA 100%
Примечание: N - число пациентов, NA - неприменимо (поп applicable) У 51 пациентки с ГПЭ (59.3%), был выявлен генотип PLA1A1; генотип PLA1A2 обнаружен у 33 пациенток (38.4%) и генотип PLA2A2 - у 2 больных (2.3%). При анализе наблюдаемых и ожидаемых частот (метод у_2), аллельное
распределение гена GPIIIa у больных с ГПЭ статистически значимо отличалось от такового в популяции (р < 0,005).
Среди пациенток с гиперплазией эндометрия (п=38) выявлено 19 носителей аллелей PLA1A2 (50%) и 19 носителей аллелей PLA1A1 (50%). Носителей генотипа PLA2A2 в группе пациенток с гиперплазией эндометрия без атипии не было выявлено. Частота PLA1 AI генотипа в данной группе была одинакова с частотой PLA1A2 генотипа (р=1.0). Генотип PLA1A2 в группе пациенток с ГЭ встречался статистически значимо чаще, а генотип PLA1A1 реже, чем в популяции (р<0.001).
У 12 пациенток (66.7%) с впервые выявленной ГЭ (п=18) был выявлен генотип PLA1A1; генотип PLA1A2 - у 6 пациенток (33.3 %). Внутри группы частота встречаемости генотипов PLA1A1 и PLA1A2 статистически не отличалась от частоты в популяции (р=0.26). Частота генотипа PLA1A1 была достоверно выше частоты генотипа PLA1А2 (р<0.05).
Среди пациенток с рецидивом ГЭ (п=20) у 7 (35%) был выявлен генотип PLA1A1, а у 13 (65%) выявлен генотип PLA1A2. Внутри группы частоты встречаемости генотипов PLA1A1 и PLA1A2 статистически не отличались друг от друга (р=0.23). Частота встречаемости генотипа PLA1A2 у пациенток с рецидивом ГЭ была статистически значимо выше, чем в популяции (р<0.001), а генотипа Р1А1 AI реже, чем в популяции.
^ первичная ГЭ ■ рецидив ГЭ □ популяция
Рис.1. Распределение генотипов гена СРШа у женщин с ГЭ в зависимости от фактора рецидивирования .
В группе пациенток с полипами эндометрия (п=48) выявлено 14 носителей генотипа РЬА1А2 (29.2%), 32 носителя генотипа РЬА1А 1(66.6%) и 2 носителя генотипа РЬА2А2 (4.2%). Частота РЬА1А1 генотипа в данной группе была достоверно выше частоты РЬА1А2 (р=0.01). При этом распределение генотипов вРШа статистически не отличалось от популяционного (р=0.32).
У 19 пациенток с впервые выявленными ПЭ (п=26), что составило 73.1%, был выявлен генотип РЬА1А1. Генотип РЬА1А2 обнаружен у 5 пациенток (19.2%) и генотип РЬА2А2 -у 2 больных (7.7%). Внутри группы частота встречаемости генотипов РЬА1А1 и РЬА1А2 статистически не отличалась от
частоты в популяции (р=0.91). Частота генотипа РЬА1А1 была достоверно выше частоты генотипа РЬА1А2 (р<0.05). Среди пациенток с рецидивом ПЭ (п=22) у 13 пациенток, что составило 59.1%, был выявлен генотип РЬА1А1, у 9(40.9%) выявлен генотип РЬА1А2. Генотипа РЬА2А2 у пациенток с рецидивом ПЭ обнаружено не было. Внутри группы частоты встречаемости генотипов РЬА1А1 и РЬА1А2 статистически не отличались друг от друга (р=0.46). Частота встречаемости генотипа РЬА1А2 у пациенток с рецидивом ПЭ была статистически значимо выше, чем в популяции (р<0.05), а генотипа
РЬА1А1
популяции.
Р1А1А1
Р1А1А2
Р1А2А2
В первичные ПЭ ■ рецидив ПЭ □ популяция
Рис. 2. Распределение генотипов гена ОРШа при полипах эндометрия в зависимости от фактора рецидивирования.
У 14 пациенток с железистыми ПЭ (п=18), что составило 77.8% , был выявлен генотип РЬА1А1; генотип РЬА1А2 у 4 пациенток (22.2 %). Генотип РЬА2А2 у пациенток с железистыми ПЭ не был выявлен. Внутри группы частота встречаемости генотипов РЬА1А1 и РЬА1А2 статистически не
отличалась от частоты в популяции (р=0.91). Частота генотипа РЬА1А1 была достоверно выше частоты генотипа РЬА1А2 (р<0.05).
Среди пациенток с железисто-фиброзными ПЭ (п=30) у 17, что составило 56.7%, был выявлен генотип РЬА1А1, у 11(36.7%) выявлен генотип РЬА1А2, у 2 пациенток (6.6%) - генотип РЬА2А2. Внутри группы частоты встречаемости генотипов РЬАIА1 и РЬА1А2 статистически не отличались друг от друга (р=0.34). Частота встречаемости генотипа РЬА1А2 у пациенток с железисто-фиброзными ПЭ была статистически значимо выше, чем в популяции (р<0.05), а генотипа РЬА1А1 реже, чем в популяции.
■ железисто-фиброзные а железистые □ популяция
Рис.З.Частота встречаемости генотипов гена вРШа при полипах эндометрия в зависимости от их гистологической характеристики и в популяции.
У 24 пациенток (82.8%), у которых полипы были удалены полностью (п=29), был выявлен генотип РЬА1А1, генотип РЬА1А2 обнаружен у 4 пациенток (13.8%) и генотип РЬА2А2 - у 1 больной (3.4%). Внутри группы частота встречаемости генотипов РЬА1А1 и РЬА1А2 статистически не отличалась от частоты в популяции (р=0.1). Частота генотипа РЬА1А1 была достоверно выше частоты генотипа РЬА1 А2(р<0.001).
Среди пациенток с ПЭ, которым в дальнейшем потребовалась резекция оставшейся части полипа (п=19), у 8 пациенток (42.1%) был выявлен генотип РЬА1А1, у 10 (52.6%) - генотип РЬА1А2 и у 1 пациентки (5.3%) - генотип РЬА2А2. Внутри группы частоты встречаемости генотипов РЬА1А1 и РЬА1А2 статистически не отличались друг от друга (р=0.5). Частота встречаемости генотипа РЬА1А2 у пациенток с ПЭ, которым потребовалась резекция оставшейся части полипа, была статистически значимо выше, чем в популяции (р<0.001), а генотипа Р1А1А1 - реже, чем в популяции.
эо 80 70 60 50 40 30 20 10 О
Р1А1А1 Р1А1А2 Р1А2А2
В ПЭ, удаленные при ГС+РДВ ■ ПЭ, полностью не удаленные при ГС+РДВ □ популяция
Рис.
4. Частота встречаемости РЬА генотипов гена СРГПа при полипах эндометрия, в зависимости от необходимости повторного электрохирургического вмешательства.
Выводы.
1. Аллельное распределение гена ОРШа у пациенток с гиперпластическими процессами эндометрия статистически отличается от популяционного (р<0.005), а именно за счет достоверного увеличения частоты встречаемости генотипа РЬА1А2.
2. У пациенток с полипами эндометрия аллельное распределение гена ОРШа статистически не отличается от популяционного. Однако, генотип РЬА1А2 гена ОРШа статистически значимо чаще встречается у пациенток с железисто-фиброзными полипами эндометрия (р<0.05) по сравнению с пациентками с железистыми полипами эндометрия и популяцией.
3. Генотип РЬА1А2 гена ОРШа у пациенток с гиперплазией эндометрия без атипии встречается достоверно чаще, чем в популяции (р<0.001).
4. При рецидивирующих формах гиперпластических процессов эндометрия достоверно чаще, чем в популяции встречается генотип РЬА1А2 гена ОРШа: у пациенток с рецидивирующими полипами эндометрия (р<0.05) и у пациенток с рецидивирующей гиперплазией эндометрия (р<0.001).
Практические рекомендации.
1.С целью выявления групп риска по возникновению гиперпластических процессов эндометрия показано определение РЬА генотипа гена ОРЗА у женщин в пери- и постменопаузе.
2. Генотип РЬА1А2 у пациенток с гиперпластическими процессами эндометрия ассоциирован с высоким риском рецидивирования заболевания и требует активного наблюдения и лечения этих пациенток после установления диагноза.
3. Присутствие в РЬА генотипе больных с полипами эндометрия мутантного аллеля А2 сопряжено с высокой вероятностью того, что для удаления полипов этим пациенткам потребуется гистерорезектоскопическое вмешательство. Таких пациенток необходимо госпитализировать в клиники, оснащенные гистерорезектоскопическим оборудованием.
Список работ, опубликованных по теме диссертации:
1. Серегина П.Е., Иткес A.B. Определение носительства аллелей PLA1 и PLA2 гена GPIIIa у женщин с гиперпластическими процессами эндометрия. // Материалы V/ Российского форума « Мать и дитя» -Москва, 2004. - с. 465-466.
2. Войташевский К.В., Ордиянц И.М., Гаранина О.С., Серегина П.Е. Роль гена GPIIIa в развитии ГПЭ у женщин в постменопаузе.// Материалы VI Российского форума «Мать и дитя» - Москва, 2004. - с.317-318.
3. Серегина П.Е. Прогностическая значимость аллелей PLA1/PLA2 гена гликопротеина GPIIIa при гиперпластических процессах эндометрия. // Вестник Российского университета дружбы народов № 5 , 2009.-е. 154161.
СЕРЕГИНА ПОЛИНА ЕВГЕНЬЕВНА (Россия)
Клиническое значение аллельного распределения гена интегрина СРШа при гиперпластических процессах эндометрия.
Работа посвящена изучению роли аллельного распределения гена ОРШа у женщин с гиперпластическими процессами эндометрия в пери- и постменопаузе.
Полученные результаты показали, что выявление аллельной принадлежности по гену вРШа может являться прогностическим маркером возникновения гиперплазии эндометрия без атипии, рецидивов гиперпластических процессов эндометрия, а также возникновения полипов эндометрия, для удаления которых необходимо будет выполнение гистерорезектоскопического вмешательства.
Носительство генотипа РЬА1А2 гена вРШа у пациенток с гиперпластическими процессами эндометрия сопряжено с высоким риском рецидивирования заболевания и требует активного наблюдения и лечения этих пациенток после установления диагноза. Пациенток с полипами эндометрия, являющихся носительницами генотипа РЬА1А2, необходимо госпитализировать в клиники, оснащенные гистерорезектоскопическим оборудованием.
POLINA SEREGINA (Russia)
Clinical SIGNIFICANCE OF PLA POLYMORPHYSM OF GLICOPROTEIN Ilia GENE (GPIIIa) IN ENDOMETRIAL HYPERPLASIA.
The aim of the study was to determine the clinical role of PLA polymorphism of GPIIIa gene in peri- and postmenopausal women with endometrial hyperplasia.
The presented results demonstrate that PLA polymorphism of the GPIIIa gene is associated with endometrial hyperplasia without atypia, recurrent endometrial hyperplasia, endometrial polyps and also endometrial polyps, requiring histeroresectoscopia.
The incidence of PLA1A2 genotype of the GPIIIa gene is increased in patients with endometrial hyperplasia and high risk of recurrent diseases. These patients require active surveillance and treatment according to the histology obtained from hysteroresectoscopia.
Подписано в печать 18.09.2009. Формат 60x84/32. Гарнитура «Тайме». Печать цифровая. Усл. печ. л 6 Тираж 100 экз. Заказ 97. Отпечатано в ООО «Реглет» 514-77-47; 790- 47-77
Оглавление диссертации Серегина, Полина Евгеньевна :: 2009 :: Москва
Введение.
Глава I. Современные представления о молекулярно-генетических механизмах патогенеза гиперпластических процессов эндометрия.
1.1 Генетическая предрасположенность.
1.2 Роль генов, регулирующих клеточный цикл в патогенезе ГПЭ.
1.3 Факторы, влияющие на апоптоз.
1.4 Факторы, контролирующие генетическую стабильность клетки.
1.5 Молекулы клеточной адгезии.
Глава II. Материал и методы исследования.{.
Глава III. Клиническая характеристика обследованных пациенток.
Глава IV. Результаты лабораторных и функциональных методов исследования.
4.1. Эхография органов малого таза.
4.2. Данные диагностической гистероскопии.
4.3. Данные патоморфологического исследования.
4.4. Анализ и оценка достоверности различий аллельного распределения гена ОРШа у пациенток с гиперпластическими процессами эндометрия, в группе контроля и в популяции.
Введение диссертации по теме "Акушерство и гинекология", Серегина, Полина Евгеньевна, автореферат
Актуальность проблемы. Гиперпластические процессы эндометрия - часто встречаемая гинекологическая патология, основными клиническими проявлениями которой являются аномальные маточные кровотечения. Частота встречаемости ГПЭ возрастает в период пери- и постменопаузы [37,47]. ГПЭ встречаются у 15-40% гинекологических больных разных возрастных групп [8]. Проблема ГПЭ заслуживает пристального внимания в связи с возможностью их злокачественной трансформации [11,14,15,26,44]. У женщин в пременопаузальном периоде частота злокачественной трансформации гиперпластических процессов матки достигает 10-12.4% [23].
Гиперплазия эндометрия встречается приблизительно у 5 - 42% гинекологических больных [3,25]. В 1% случаев простая гиперплазия эндометрия без атипии переходит в рак эндометрия, сложная гиперплазия эндометрия без атипии — в 3%, простая атипическая гиперплазия эндометрия переходит в рак эндометрия у 8% больных, сложная атипическая гиперплазия -у 29% больных [15].
Полипы эндометрия, по данным различных авторов, встречаются у 5.3%-39.2% гинекологических больных, при этом их малигнизация встречается у 23% женщин [47,56].
Рак тела матки у женщин занимает 4-е место в структуре онкологической заболеваемости [11,14]. В США ежегодно от рака тела матки умирает более 6000 женщин [15]. В России, как указывает Максимова А.И. , заболеваемость раком эндометрия за последние 20 лет увеличилась в 2 раза [34]. По сводным данным 69 клиник мира пятилетняя выживаемость при раке тела матки составляет 66.6% [5].
В 1980 г. Г.М. Савельева и В.Н. Серов предложили клинико-морфологическую классификацию предрака эндометрия. Согласно этой классификации к предраку эндометрия относят: 1) атипическую гиперплазию эндометрия и аденоматозные полипы в любом возрасте женщины; 2) рецидивирующую гиперплазию эндометрия на фоне нейро-обменных эндокринных нарушений в любом возрасте; 3) железистую гиперплазию эндометрия в постменопаузе [44].
Гиперпластические процессы эндометрия характеризуются высокой частотой рецидивирования. Особого внимания заслуживают часто рецидивирующие ГПЭ, которые переходят в инвазивный рак матки в 20-30% наблюдений [26]. Гиперплазия эндометрия рецидивирует у 39.3% женщин, несмотря на применение гормональной терапии, и у 9.5% пациенток после аблации эндометрия [7]. У больных, не получавших лечения, ГПЭ рецидивируют в 71.78% [37].
По отношению к полипам эндометрия термин «рецидивирующий» может быть использован только в том случае, если удаление первичного полипа производилось под контролем гистероскопии [47]. Полипы эндометрия рецидивируют у 25-78% пациенток [43]. При проведении кюретажа почти во всех случаях удаляются железистые полипы эндометрия. Полипы, имеющие фиброзный или мышечный компоненты, полностью удаляются при кюретаже только у 12% больных, с применением гистероскопической эндохирургии в 32%, в остальных 56% в матке остается большая или меньшая часть полипа или его основания, что в дальнейшем требует резектоскопического удаления [56].
В патогенезе гиперпластических процессов эндометрия ведущее значение занимает гиперэстрогения и различные патологические состояния, приводящие к ней [12,18,47, 51].
В последнее время в связи с внедрением высоких технологий в различных отраслях медицины становятся возможными исследования в области молекулярной биологии, генетики и иммунологии. Появляются исследования, посвященные участию в патогенезе гиперпластических процессов эндометрия генов, регулирующих клеточный цикл, протоонкогенов и генов-супрессоров опухолевого роста, различных факторов роста, цитокинов, рецепторов стероидных гормонов и генов, их кодирующих.
Одним из исследовательских направлений является изучение молекул клеточной адгезии, обеспечивающих межклеточное и клеточно-матрикспое взаимодействие. На настоящий момент выделено более 50 молекул клеточной адгезии. В зависимости от их белковой структуры они подразделяются на 4 семейства: кадхерины, интегрины, иммуноглобулины и селектины.
Интегрины являются трансмембранными гл икопротеи мам и клеточной поверхности, осуществляющими рецепторную функцию. Эти молекулы выполняют также функцию проведения внутриклеточных сигналов, которые опосредуют влияние матрикса на экспрессию генов, движение, пролиферацию, дифференцировку, апоптоз и другие функции клетки. В настоящее время установлена центральная роль интегринов в развитии некоторых злокачественных опухолей человека. В первую очередь, это относится к различным формам меланомы и некоторых других злокачественных опухолей кожи , также выявлена повышенная экспрессия интегрина а2рЗ в линии клеток рака предстательной железы Ои-145 у мышей [112]. Ген вРШа кодирует (3-субъединицу типа III, подтипа а интегринового рецептора.
Опубликован ряд работ, посвященных исследованиям экспрессии интегриновых рецепторов при раке эндометрия, из которых следует, что интегрины участвуют в патогенезе рака эндометрия и играют важную роль в его метастазировании. Наличие некоторых интегриновых рецепторов в ткани рака эндометрия определяет степень дифференцировки опухоли [100,104,124,127].
В последние годы на кафедре акушерства и гинекологии РУДН выполнен ряд исследований, посвященных участию аллельного распределения гена ОРШа в патогенезе различных гинекологических заболеваний, таких как миома матки, эндометриоз, а также гиперпластические процессы эндометрия
1,13,16,30,31,36,42]. Однако, в данных исследованиях мало внимания уделено рецидивирующим формам гиперпластических процессов эндометрия, кроме того совершенно отсутствуют данные о влиянии аллельного распределения гена вРШа на необходимость применения электрохирургических вмешательств при гиперпластических процессах эндометрия.
Цель исследования: определить клиническое значение аллельного распределения гена вРШа при гиперпластических процессах эндометрия. Для осуществления цели нами были поставлены следующие задачи:
1. Определить особенности алллельного распределения гена вРШа у пациенток с гиперпластическими процессами эндометрия.
2. Изучить аллельное распределение гена ОРШа у пациенток с полипами эндометрия.
3. Изучить аллельное распределение гена вРШа у пациенток с гиперплазией эндометрия без атипии.
4. Оценить влияние аллельной принадлежности по гену вРШа на возникновение рецидивов гиперпластических процессов эндометрия.
Научная новизна.
Впервые на большом клиническом материале изучено аллельное распределение гена ОРШа при рецидивирующих формах полипов и гиперплазии эндометрия.
Установлено, что носительство генотипа РЬА1А2 увеличивает риск возникновения гиперпластических процессов эндометрия, что позволяет выявить дополнительную группу риска по заболеваемости гиперпластическими процессами эндометрия.
Установлено также, что носительство генотипа РЬА1А2 гена вРШа увеличивает риск рецидивирования полипов эндометрия и гиперплазии эндометрия.
Практическая значимость.
Определение РЬА генотипа гена вРШа у женщин в пери- и постмепопаузе позволяет выявить группу риска по возникновению гиперпластических процессов эндометрия.
Также определение РЬА генотипа гена ОРШа помогает выявить пациенток с гиперпластическими процессами эндометрия, сопровождающимися высоким риском рецидивирования заболевания и требующими активного наблюдения и лечения этих пациенток после установления диагноза. Положения, выносимые на защиту:
1. У женщин с гетерозиготным генотипом РЬА1А2 гена ОРШа в 2.2 раза выше риск возникновения гиперпластических процессов эндометрия по сравнению с гомозиготами РЬА1А1.
2. Присутствие в РЬА генотипе мутантного аллеля РЬА2 в 2.3 раза повышает риск возникновения рецидива полипа эндометрия и в 6.4 раза -риск возникновения рецидива гиперплазии эндометрия без атипии.
3. У женщин-носительниц генотипа РЬА1А2 гена вРШа в 2.2 раза выше риск возникновения железисто-фиброзных полипов эндометрия по сравнению с женщинами с генотипом РЬА1А1.
Апробация диссертации.
Настоящая работа выполнена в 2003-2005 гг. на кафедре акушерства и гинекологии с курсом перинатологии РУДН, на клинической базе 22 и 23 гинекологических отделений ГКБ им. С.П.Боткина.
Основные положения работы доложены на заседании кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии РУДН (2007). Объем и структура диссертации.
Диссертация изложена на 108 страницах машинописного текста, состоит из введения, 5 глав с описанием результатов собственных наблюдений, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка использованной
Заключение диссертационного исследования на тему "Клиническое значение аллельного распределения гена интегрина GPIIIa при гиперпластических процессах эндометрия."
Выводы.
1. Аллельное распределение гена ОРШа у пациенток с гиперпластическими процессами эндометрия статистически отличается от популяционного (р<0.005), а именно за счет достоверного увеличения частоты встречаемости генотипа РЬА1А2.
2. У пациенток с полипами эндометрия аллельное распределение гена ОРШа статистически не отличается от популяционного. Однако, генотип РЬА1А2 гена ОРШа статистически значимо чаще встречается у пациенток с железисто-фиброзными полипами эндометрия (р<0.05) по сравнению с пациентками с железистыми полипами эндометрия и популяцией.
3. Генотип РЬА1А2 гена ОРШа у пациенток с гиперплазией эндометрия без атипии встречается достоверно чаще, чем в популяции (р<0.001).
4. При рецидивирующих формах гиперпластических процессов эндометрия достоверно чаще, чем в популяции встречается генотип РЬА1А2 гена ОРШа: у пациенток с рецидивирующими полипами эндометрия (р<0.05) и у пациенток с рецидивирующей гиперплазией эндометрия (р<0.001).
Практические рекомендации.
1. С целью выявления групп риска по возникновению гиперпластических процессов эндометрия показано определение PLA генотипа гена GP3A у женщин в пери- и постменопаузе.
2. Генотип PLA1A2 у пациенток с гиперпластическими процессами эндометрия ассоциирован с высоким риском рецидивирования заболевания и требует активного наблюдения и лечения этих пациенток после установления диагноза.
3. Присутствие в PLA генотипе больных с полипами эндометрия мутантного аллеля А2 сопряжено с высокой вероятностью того, что для удаления полипов этим пациенткам потребуется гистерорезектоскопическое вмешательство. Таких пациенток необходимо госпитализировать в клиники, оснащенные гистерорезектоскопическим оборудованием.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Серегина, Полина Евгеньевна
1. Акмурадова Г.Р. Роль иммунологических и генетических детерминант в возникновении гиперпластических заболеваний репродуктивной системы женщин. Автореф. дисс. канд. мед. наук.- Москва.- 2005.-18 с.
2. Акуленко Л.В., Манухин И.Б. и др. Современные взгляды на этиологию, патогенез и профилактику наследственного рака органов женской репродуктивной системы.//Проблемы репродукции — 2000.- № 1 -С. 14-19.
3. Андреева E.H., Адамян Л.В. Гиперплазия эндометрия: принципы хирургического и гормонального лечения.// Лапароскопия и гистероскопия в гинекологии и акушерстве. / Под редакцией В.И.Кулакова и Л.В.Адамян. -М., 2002-С.402-413.
4. Азиева А. А. Гистерорезектоскопическая деструкция эндометрия. Автореф. дисс. канд. мед наук.- Москва. 1999.-20 с.
5. Ашрафян Л.А. Стандартизированная диагностика рака эндометрия. Автореф. дисс. докт. мед. наук. Москва.- 1989.-24 с.
6. Барышников А.Ю., Шишкин Ю.В. Иммунологические проблемы апоптоза. — М., Эдиториал УРСС, 2002.-320 с.
7. Бахвалова A.A. Эффективность аблации эндометрия при рецидивирующих гиперпластических процессах слизистой оболочки тела матки. Автореф. дис. канд.мед.наук.- Москва.-1998.- 22 с.
8. Безрукова Н.И. Дифференцированный подход к ведению больных с гиперпластическими процессами эндометрия. Автореф. дис. канд. мед. наук.- Иркутск.-2001.- 19 с.
9. Берман А.Е., Козлова Н.И. Структура и функциональные свойства интегринов и их роль в проведении внутриклеточных сигналов, злокачественном росте и апоптозе.// Биологические мембраны.- 1999.-№2(16), С.169-19.
10. Берштейн JI.M., Имянитов E.H. и др. Изучение полиморфизма гена GYP19 убольных раком эндометрия.//Вопросы онкологии.- 2000.-№3.-С. 302-305. П.Бохман Я.В. Руководство по онкогинекологии.-Спб.: ООО Фолиант, 2002.540 с.
11. Вихляева Е.М. Руководство по эндокринной гинекологии./ Под редакцией Е. М. Вихляевой М. : Медицинское информационное агенство, 2006. - 784 с.
12. Войташевскй К.В. Генетические аспекты гиперпластических процессов эндометрия у женщин в постменопаузе. Автореф. дисс. канд. мед. наук, Москва -2005.-16 с.
13. Гилязутдинова З.Ш. Онкогинекология./ Под редакцией З.Ш. Гилязутдиновой и М.К.Михайлова. М.: Медпресс, 2000. 384 с.
14. Гинекология по Эмилю Новаку. / Под ред. Дж. Берека, И. Адши и П. Хиллард. Перевод с англ., М.: Практика, 2002. 892 с.
15. Григорьева Н.Ю. Генетические и биохимические аспекты гиперпластических процессов миометрия. Автореф. дисс. канд. мед. наук. — Москва. 2003.-28 с.
16. Дамиров М. М. Гиперпластические процессы в матке: роль фосфоиннозитидов в патогенезе, д иагностике и оценке результатов лечения. Автореф. дисс. докт. мед. наук.- Санкт-Петербург,- 2000.- 26 с.
17. Дедов И.И., Андреева E.H. Гиперплазия эндометрия: патогенез, диагностика, клиника, лечение (методическое пособие для врачей). Москва.-2001 .-21 с.
18. Дементьева М.М. Оценка показателей апоптоза при гиперпластических процессах и раке эндометрия. Автореф. дисс. канд. мед. наук. Москва. -1999.-24 с.
19. Демидов В.Н., Гус А.И. Эхография полости малого таза у женщин. Патология полости матки и эндометрия. ВМК.: Практическое пособие -Вып. З.-М.: РАМН ,2001.- 138 с.
20. Демидов В.Н., Красикова С.П. Рак эндометрия возможные пути его профилактики. Ультразвуковое исследование. Клинические лекции по ультразвуковой диагностике в акушерстве, гинекологии и перинатологии. М.,1994, с. 66-78.
21. Долгих В. Т. Опухолевый рост. М., Медицинская книга.- 2001.- 82 с.
22. Каппушева Л.М., Бреусенко В.Г., Голова Ю.А. и др. Внутриматочная патология в постменопаузе. Диагностика и лечение. // Акуш. и гин.-2003.-№2. — с.36-41.
23. Кузин Ф.А. Диссертация: Методика написания. Правила оформления. Порядок защиты. Практическое пособие для докторантов, аспирантов и магистрантов.- М., Ось-89; 2000. 320 с.
24. Кузнецова И.В. Гиперпластические процессы эндометрия.// Вопросы гинекологии, акушерства и перинаталогии. 2007.- №5.- 6.-с.2-10.
25. Кулаков В.И., Прилепская В.Н. Практическая гинекология. / Под редакцией В.И. Кулакова и В.Н.Прилепской.-М.: Медпресс-информ, 2001. 720 с.
26. Кулаков В.Н., Сухих Г.Т., Гатаулина Р.Г. Апоптоз в клинике гинекологических заболеваний.// Проблемы репродукции.- 1999.- № 2.
27. Кушлинский Н.Е. Рак предстательной железы./ Под ред. Кушлинского Н. Е., Соловьева Ю. Н., Трапезниковой М. Ф., М.: Издательство РАМН, 2002.- 432 с.
28. Кушлинский Н.Е. Возможности, неудачи и перспективы исследования опухолевых маркеров в современной онкологической практике.// Клинико-лабораторная диагностика.- 1999.№ 3.-е. 123-129.
29. Лавер Б.И. Особенности клеточной регуляции ГПЭ. Автореф. дис. канд.мед.наук.-Москва.-1999.-20 с.
30. Лобанова О.Г. Генетические и иммунологические аспекты внутреннего эндометриоза. Автореф. дисс. канд. мед. Наук. Москва.- 2003.-22 с.
31. Макаров О.В„ Патрушев Л.И. и др. Нестабильность микросателлитов -актуальность и клиническая значимость при гиперпластических процессах и раке эндометрия. //Клинико-лабораторная диагностика.- 2001 .№ 12.-е. 16-22.
32. Макаров О.В., Патрушев Л.И. и др. Нестабильность микросателлитов, как маркер дестабилизации генома при раке и гиперпластических процессах эндометрия. Материалы II Российского форума « Мать и дитя».-М., 2000.-С. 239-240.
33. Максимова А.И. Некоторые аспекты ультразвуковой диагностики рака эндометрия.//Ультразвуковая диагностика в акушерстве, гинекологии и педиатрии.-1999. №3.- С.199-201.35.0зерская И.А. Эхография в гинекологии. Медика.-2005, 292 с.
34. Оразмурадова Л.Д. Роль генетических и иммунных факторов в развитии эндометриоидных кист яичников. Автореф. дисс. канд. мед. наук.-Москва. -2002.- 24 с.
35. Плиева Э.Г. Оптимизация лечения больных репродуктивного периода с гиперпластическими процессами эндометрия. Автореф. дисс. канд .мед наук.- Москва, 1997.- 20 с.
36. Полетова Т.Н. Клинико-инструментальные биохимические критерии диагностики и контроля за лечением атипической гиперплазии эндометрия. Автореф. дисс. канд. мед наук.- Москва, 1997. — 19 с.
37. Раскуратов А.Ю. Клинико-биохимические показатели у больных с доброкачественной патологией матки. Материалы II Российского форума «Мать и дитя».-М.- 2000.-С.274-275.
38. Ровенский Ю.А. Клеточные и молекулярные механизмы опухолевой инвазии. //Биохимия.- 1998.№ 63.-е. 1204-1221.
39. Романовский О.Ю. Оптимизация диагностики и лечения гиперпластических процессов эндометрия. Автореф. дисс. канд. мед. наук,- Москва. 2006.- 21с.
40. Рудакова Е.Б., Кононов A.B., Акулинина И.Н. Клипико-морфологические параллели между рецепторным статусом полипов эндометрия и частотой возникновения рецидивов после применения гормонального лечения.// Гинекология.-2001.-№3,6.
41. Савельева Г.М., Серов В.Н. Предрак эндометрия. М.: Медицина, 1980. -168с.
42. Савельева Г.М.Эндоскопия в гинекологии. / Под ред. Савельевой Г. М., М.Медицина.-1983.- 200 с.
43. Савельева Г.М., Бреусенко В. Г., Каппушева JI. М. Гистероскопия. М.: ГЭОТАР Медицина, 2001.- 176 с.
44. Савельева Г.М. Справочник по акушерству, гинекологии и перипатологии. М., МИА, 2006.- 720 с.
45. Саркисов С. Э. Гистероскопическая электрохирургия матки. Автореф. дисс. докт. мед. наук. Москва. -1999.- 28 с.
46. Серегин А. А. Роль аллельного распределения гена GP3A при раке предстательной железы. Автореф. дисс. канд. мед. наук.- Москва. 2005. — 20 с.
47. Сметник В.П., Тумилович Л.Г. Неоперативная гинекология. 3-е изд., перераб. и доп., М.: МИА.-2003. 591 с.
48. Стрижаков А.Н., Давыдов А.И., Белоцерковцева Л.Д. Клинические лекции по акушерству и гинекологии / Под ред. А.Н.Стрижакова, А.И. Давыдова, Л.Д.Белоцерковцевой. М.: Медицина, 2004. 624 с.
49. Сухих Г.Т., Серов В.Н., Дементьева М.М. и др. Активность Са/ Mg-зависимой эндонуклеазы, как биологического маркера апоптоза при гиперпластических процессах и раке эндометрия.//Акушерство и гинекология. 2000. № 4. - с.41-45.
50. Топчиева О.И., Прянишников В. А., Жемкова 3. П. Биопсии эндометрия., М.: Медицина, 1978. 232 с.
51. Харитонова Т.В. Опухоли женских половых органов. Справочник по онкологии. М., 1996, с.367-389.
52. Хмельницкий O.K. Цитологическая и гистологическая диагностика заболеваний шейки и тела матки. Сотис. Санкт-Петербург.,2000г. 336 с.
53. Хужокова И. Н. Диагностическая и лечебная тактика при полипах эндометрия в постменопаузе. Автореф. дисс. канд. мед. наук.- Москва.-2001.- 24 с.
54. Чиссов В. И., Трахтенберг А. X. Ошибки в клинической онкологии. / Под ред. Чиссова В.И., Трахтенберга А.Х., М.: Медицина.- 2001, 552 е.
55. Шабалина Н.В. Особенности клинико-эндокринологического статуса пациенток с генетически детерминированным риском развития рака органов женской репродуктивной системы. Автореф. дисс. канд. мед. наук. -Москва. 2002.- 21 с.
56. Afify A.M., Craig S., Paulino A.F., Stem R. Expression of hyaluronic acid and its receptors, CD44s and CD44v6, in normal, hyperplastic, and neoplastic endometrium.// Ann. Diagn. Pathol.- 2005. №9(6).- р.312-318.
57. Alao J. P. ,Gamble S. C.,Stavropoulou A.V. ,Pomeranz IC.M. et all.The cyclin D1 proto-oncogene is sequestered in the cytoplasm of mammalian cancer cell lines. // Molecular Cancer. 2006. №5 (7).
58. Arai T., Watanabe J., Kawaguchi M.,et all. Clear cell adenocarcinoma of the endometrium is a biologically distinct entity from endometrioid adenocarcinoma.// H. Int. J. Gynecol. Cancer. 2006 - №16(1). -p.391-395.
59. Ashihara K., Saito T. et all. Mutation of beta-cateninc gene in endometrial cancer but not in assotiated hyperplasia.// Med. Electron. Mirosc.- 2002.- №35 (1). -p. 9-15.
60. Atasoy P., Bozdogan O., Erekul S., Bozdogan N., Bayram M. Fas-mediated pathway and apoptosis in normal, hyperplastic, and neoplastic endometrium.// Gynecol.Oncol. -2003.-№91 (2).- p. 309-17.
61. Banno K., Yanokura M., Susumu N., et all. Relationship of the aberrant DNA hypermethylation of cancer-related genes with carcinogenesis of endometrial cancer.// Oncol. Rep.- 2006.-№16(6).-p.l 189-1196.
62. Bianchi F.,Rosati S.,Belvederesi L.,et all.MSH2 splice site mutation and endometrial cancer.//Int.J.GynecolCancer. -2006.- №16(3).-p. 1419-1423.
63. Bidus M.A., Risinger J.I., Chandramouli G.V., et all. Prediction of lymph node metastasis in patients with endometrioid endometrial cancer using expression microarray. // Clin. Cancer Res. 2006 .-№12(1) - p.83-88.
64. Brakebusch C., Bouvard D., Stanchi F., Sakai T., Fassler R. Integrins in invasive growth.// J. Clin. Invest. 2002.- №109(8). -p.999-1006.
65. Bran J.L., Belaisch J., Rivel J., Hocke C. Endometrial hyperplasias resistant to progestins: alternatives to traditional treatments.//Gynecol. Obstet. Fertil.- 2002.-№30(3).- p.244-251.
66. Bussel J.B., Kunicki T.J., Michelson A.D. Platelets: new understanding of platelet glycoproteins and their role in disease.// Hematology (Am. Soc. Hematol. Educ. Program).- 2000.-№ 5.-p.222-240.
67. Creus M.,Ordi J., Fabregues F., Casamitjana R., et all.The effect of different hormone therapies on integrin expression and pinopode formation in the human endometrium: a controlled study. // Hum.Reprod. 2003,- №18(4).- p.683-693.
68. Dvalishvili I., Charkviani L., Turashvili G., Burkadze G. The expression of cadherin e and clinical prognostic factors in uterine endometrioid adenocarcinoma.// Georgian Med. News.- 2005.- Nov.(128).-p.l7-21.
69. Elhafey A.S., Papadimitriou J.C., El-Hakim M.S., et all.Computerized image analysis of p53 and proliferating cell nuclear antigen expression in benign, hyperplastic, and malignant endometrium. //Arch. Pathol. Lab. Med.-2001. -№125(7).-p.872-879.
70. Erkanli S., Eren F., Pekin S., Bagis T.BCL-2 and P53 expression in endometrial carcinoma.//J.Exp.Clin.Cancer Res. 2004.- №23(1).- p.97-103.
71. Erkanli S., Kayaselcuk F., Kuscu E., et all. Expression of survivin, PTEN and p27 in normal, hyperplastic, and carcinomatous endometrium. // Int. J. Gynecol. Cancer.- 2006.- №16(3).- p.1412-1418.
72. Esteller M., Catasus L., Matias-Guiu X. et all. hMLHl promoter hypermetilation is an early event in human endometrial tumorogenesis.// Am. J. Pathol.- 1999.-№2 155(5).-p. 1767-1772.
73. Fabjam G., Kucera E. et all. Genetic alterations in endometrial hyperplasia and cancer. //Cancer Lett. 2002. -№175 (2). - p. 205-211.
74. Garcia F.U., Chen H.L., Yang Y., Pace J.L., Hu X.L., Hunt J.S. Tumor necrosis factor-alpha mRNA and protein in endometrial tumors: analysis by in situ hybridization and immunocytochemistry. // Hum. Pathol. 1994. - № 25(12).-p.1324-1331.
75. Gunthert U., Hofmann M., Rudy W. A new variant of glycoprotein CD44 confers metastatic potential to rat carcinoma cells. // Cell. 1991. - № 65. - p. 13-24.
76. Hamid A.A., Mandai M. et all. Cyclic change of hMSH2 protein expression in normal endometrium during the menstrual cycle and its overexpression in endometrial hyperplasia and sporadic endometrial carcinoma. // Cancer. 2002. -№94(4).-p. 997-1005.
77. Hachisuga T., Miyakawa T., Tsujioka H., et all. K-ras mutation in tamoxifen-related endometrial polyps. // Cancer. 2003. - Nov. 1; 98(9). - p. 1890-1897.
78. Holway A.H. et all. Somatic mutation of PTEN in vulvar cancer. // Clin. Cancer Res. 2000. - №6(8). - p. 3228-3235.
79. Hong S.C., Song J.Y., Lee J.K., Lee N.W., Kim S.H., Yeom B.W., Lee K.W. Significance of CD44v6 expression in gynecologic malignancies. J. Obstet. Gynaecol. Res. 2006. - № 32(4). - p. 379-386.
80. Hynes R.O. Integrins: a family of cell surface receptors.// Cell. 1987. - №48(4). -p. 549-554.
81. Hynes R.O. Integrins: versatility, modulation, and signaling in cell adhesion. // Cell. 1992.-№69(1).-p.l 1-25.
82. Ito K., Sasano H., Yoshida Y., et all. Immunohistochemical study of cyclins D and E and cyclin dependent kinase (cdk) 2 and 4 in human endometrial carcinoma. // Anticancer Res.- 1998. №18(3A).-p. 1661-1664.
83. Jarvela I., Tekay A., Santala M., Jouppila P. Thermal balloon endometrial ablation therapy induces a rise in uterine blood flow impedance: a randomized prospective color Doppler study. // Ultrasound Obstet. Gynecol. 2001. -№ 17(1). -p. 65-70.
84. Kang S., Lee J.M., Jeon E.S., et all. RASSF1A hypermethylation and its inverse correlation with BRAF and/or KRAS mutations in MSI-associated endometrial carcinoma.//Int. J. Cancer. 2006. - Sep. 15; 119(6). - p. 1316-1321.
85. Kato N., Watanabe J., Jobo T., et all. Immunohistochemical expression of cyclin E in endometrial adenocarcinoma (endometrioid type) and its clinicopathological significance. // J. Cancer Res.Clin.Oncol. 2003. - №129(4). - p. 222-226.
86. Kim J.C., Steinberg G.D. The limits of Bacillus Calmette-Guenn for carcinoma in situ of the bladder. // J. Urol. 2001. - №165. - p. 745-756.
87. Konopka B., Paszko Z. et all. Assesment of the quality and frequencyof mutations occerence in PTEN gene in endometrial carcinoma and hyperplasias. // Cancer Lett. 2002. - №178(1). - p. 43-51.
88. Kyushima N., Watanabe J., Hata H., et all. Expression of cyclin A in endometrial adenocarcinoma and its correlation with proliferative activity and clinicopathological variables. // J. Cancer Res. Clin. Oncol. 2002. - №128(6). -p. 307-312.
89. Lagarda H., Catasus L. et all. K-ras nutations in endometrial carcinoma with microsatellite instability. // J. Pathol. 2001. - №193(2). - p. 193-199.
90. Lax S.F. Molecular genetic pathways in various types of endometrial carcinoma: from a phenotypical to a molecular-based classification. // Virchows Arch. -2004. №444(3). - p. 213-223.
91. Lesley J., Hyman R., Kincade P.W. CD44 and its interaction with extracellular matrix. // Adv. Immunol. 1993. - №54. - p. 271-275.
92. Lessey B.A., Albelda S., Buck C.A., et all. Distribution of integrin cell adhesion molecules in endometrial cancer. // Am. J. Pathol. 1995. - №146(3). - p. 717726.
93. Lessey B.A., Castelbaum A.J., Wolf L., et all. Use of integrins to date the endometrium. // Fertil. Steril. 2000. - №73(4). -p. 779-787.
94. Lessey B.A., Damjanovich L., Coutifaris C.,et all. Integrin adhesion molecules in the human endometrium. Correlation with the normal and abnormal menstrual cycle. // J.Clin.Invest. 1992. - № 90(1). - p. 188-195.
95. Lind G.,Thorstensen L., Lovig T.et all. A CpG island hypermethylation profile of primary colorectal carcinomas and colon cancer cell lines. // Molecular Cancer. 2004.-№3.-p. 28.
96. Lovecchio M., Maiorano E., Vacca R.A., Loverro G.JFanelli M., Resta L., Stefanelli S.,Selvaggi L., Marra E., Perlino E. beta 1C Integrin expression in human endometrial proliferative diseases. // Am. J. Pathol. 2003. - № 163(6). -p. 2543-2553.
97. Maia H. Jr., Maltez A. et all. Hysteroscopic and immunohistochemical findings in type I and type II endometrial carcinoma. // J. Am. Assoc. Laparosc. 2001. -№8(2). - p. 222-230.
98. Mangham D.C., Sneath R.J.S. The normal structure and function of CD44 and its role in neoplasia. // Molec. Pathol. 1998. - №51. - p. 191 -200.
99. Matias-Guin X. et all. Molecular pathalogy of endometrial hyperplasia and carcinoma. // Hum. Pathol. 2001. -№ 32(6). - p. 569-577.
100. Meier-Gibbons F., Messmer E. Sebaceous gland adenoma of the palpebral conjunctiva in a patient with Muir-Torre-syndrome: a case report. // Graefes. Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. 1994. -№ 232(12). - p. 734-736.
101. Michelson A.D., Furman M.I., Goldschmidt-Clermont P., et al. Platelet GP Ilia PLA polymorphisms display different sensitivities to agonists. // Circulation. -2000.-№ 101.-p. 1013-1018.
102. Miyake Y., Matsumoto H., Yokoo M., Miyazawa K., Kimura N. et all. Expression and glycosylation with polylactosamine of CD44 antigen on macrophages during follicular atresia in pig ovaries. // Biol. Reprod. 2006. - № 74(3).-p. 501-510.
103. Mizejewski G.J. Role of integrins in cancer: survey of expression patterns.// Exp. Biol. Med. -1999. № 222. - p. 124-129.
104. Morris S.M. A role for p53 in the frequency and mechanism of mutation. // Mutat. Res. 2002. - № 511. - p. 45-62.
105. Murray M., Zhang J., Lessey B. Expression of a6 and (34 integrin subunits throughout the menstrual cycle:no correlation with uterine receptivity. // Fertility and sterility. 1999. - № 72(3). - p. 522-526.
106. Mutter G.L., Wada H. et all. K-ras mutation appear in the premalignant phase of both microsatelite stable and unstable endmetrial carcinogenesis. // Mol. Pathol. -1999. № 52(5). - p. 257-262.
107. Naot D., Sionov R.V., Ish-Shalom D. CD44: structure, function, and association with the malignant process. //Adv. Cancer Res. 1997. - №71.- p.241-3 19.
108. Palacios J., Catasus L. et all. Beta- and gamma catenin expression in endometrial carcinoma. Relationship with clinicopathological features and microsatellite instability. // Virchows Arch. 2001. - №438(5). - p. 464-469.
109. Palazzo J.P., Mercer W.E., Kovatich A.J., McHugh M.Immunohistochemical localization of p21 (WAF1/CIP1) in normal, hyperplastic, and neoplastic uterine tissues. // Hum. Pathol. 1997. - №28(1). - p. 60-66.
110. Pappa K.I.,Choleza M., Markaki S., et all.Consistent absence of BRAF mutations in cervical and endometrial cancer despite KRAS mutation status. // Gynecol.Oncol. 2006. - №100(3). - p. 596-600.
111. Park K.R.,Inoue T.,Ueda M., et all. Anti-CD9 monoclonal antibody-stimulated invasion of endometrial cancer cell lines in vitro: possible inhibitory effect of
112. CD9 in endometrial cancer invasion. // Mol.Hum.Reprod. 2000. - №6(8). - p. 719-725.
113. Peiro G. et all. Cellular apoptosis susceptibility gene expression in endometrial carcinoma: corelatio with Bcl-2, Bax and caspase-3 expression and outcome. // Int. J. Gynecol. Pathol. 2001. - № 20(4). - p. 359-367.
114. Pierro E., Minici F., Alesiani O., et all.In vitro regulation of betal and beta3 integrin subunits in endometrial epithelial cells from normal endometrium. // Am.J.Reprod.Immunol. 2003. - №49(6). - p. 373-376.
115. Prifli S., Zourab Y., Koumouridis A., et all. Role of integrins in invasion of endometrial cancer cell lines. // Gynecol.Oncol. 2002. - № 84( 1). - p. 12-20.
116. Reddy K.V., Meherji P.K. Integrin cell adhesion molecules in endometrium of fertile and infertile women throughout menstrual cycle. // Indian J Exp Biol. -1999.-№37(4).-p. 323-331.
117. Renkonen-Sinisalo L., Butzow R., Leminen A., et all. Surveillance for endometrial cancer in hereditary nonpolyposis colorectal cancer syndrome. // Int. J. Cancer. 2007. - № 15;120(4). - p.821-824.
118. Saegusa M., Hashimura M. et all. Beta-catenin mutations and aberrant nuclear expression during endometrial tumorogenesis. // Br. J. Cancer. 2001. - № 84(2). -p. 209-217.
119. Saito T, Nishimura M, Yamasaki H, Kudo R. Hypermethylation in promoter region of E-cadherin gene is associated with tumor dedifferention and myometrial invasion in endometrial carcinoma. // Cancer. 2003. - №15;97(4). - p. 10021009.
120. Sakuragi N. et all. Bax, Bcl-2 and p53 expression in endometrial cancer. // Gynecol. Oncol. 2002. - №86(3). - p. 288-296.
121. Salvesen H.B., Kumar R., Stefansson I. Low frequency of BRAF and CDKN2A mutations in endometrial cancer. // Int. J. Cancer. 2005. - №20; 115(6). - p. 930-934.
122. Schwartz M.A. Signalling by integrins: implications for tumorigenesis. // Cancer Res. 1993. - №53. p. 1503-1507.
123. Shalon L., Markowitz J., Bialer M., Kahn E., et all. Ovarian neoplasm and endometrioid carcinoma in a patient with Turcot syndrome. // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 1997. - №25 (2). - p. 224-227.
124. Sherman M.E. Theories of endometrial carcinogenesis: a multidisciplinary approach. //Mod.Pathol. 2000. - №13 (3). - p. 295-308.
125. Skrzypczak J., Mikolajczyk M., Szymanowski K. Endometrial receptivity: expression of alpha3betal, alpha4betal and alphaVbetal endometrial integrins in women with impaired fertility. // Reprod.Biol. 2001. - № 1 (2). - p.85-94.
126. Smith M.E.F, Pignatelli M. The molecular histology of neoplasia: the role of the cadherin/catenin complex. // Histopathology. 1997. - №31. - p. 107- 111.
127. Somkuti S.G., Yuan L., Fritz M.A., Lessey B.A.Epidermal growth factor and sex steroids dynamically regulate a marker of endometrial receptivity in Ishikawa cells. //J.Clin.Endocrinol.Metab. 1997. - №82 (7). - p. 2192-2197.
128. Stambolic V., Tsao M.S. et all. High incidence of breast and endometrial neoplasia resembling human Cowden syndrome ih PTEN +/- mice. // Cancer Res. 2000. - № 60 (13). - p. 3605-3611.
129. Stig E. Bojesen, Anne Tybjasrg-Hansen, and B0rge G. Nordestgaard. Integrin3 Leu33Pro Homozygosity and Risk of Cancer. // J. Natl. Cancer Inst. -2003.-№95.-p. 1150-1157.
130. Sun H. et all. Mutational analysis of the PTEN gene in endometrial carcinoma and hyperplasia. // Am. J. Clin. Pathol. 2001. - № 115 (1). - p. 32-38.
131. Syrigos K.N., Harrington K.J., Pignatelli M. Role of adhesion molecules in bladder cancer: an important part of the jigsaw. // Urology. 1999. - № 53 (2). -p. 428-434.
132. Tabibzadeh S.Patterns of expression of integrin molecules in human endometrium throughout the menstrual cycle. // Hum. Reprod. 1992. - № 7 (6). - p. 876-882.
133. Takeichi M. Cadherin cell adhesion receptors as a morphogenetic regulator. // Science. 1991. - №22 (251). - p. 1451-1455.
134. Tanoguchi K., Yaegashi N., Jiko K., et all. K-ras point mutations in spontaneously occurring endometrial adenocarcinoma. // Tohoku J. Exp. Med. -1999.- № 189 (2). p.87-93.
135. Terlikowski S., Lenerewski A. Patterns of mmunohistochemical staining for p53 expression in hyperplastic endometrium and adenocarcinoma. // Folia Histochem. Cytobiol. 2001. - № 39. - Suppl. 2. -p. 195-196.
136. Thomas K., Thomson A.J., Wood S.J., et all. Endometrial integrin expression in women undergoing IVF and ICSI: a comparison of the two groups and fertile controls. // Hum. Reprod. 2003. - № 18(2). - p. 364-369.
137. Tsuda H., Hashiguchi Y., Inoue T., Yamamoto K. Alteration of G2 cell cycle regulators occurs during carcinogenesis of the endometrium. // Oncology. 2003. -№65 (2). - p.159-166.
138. Van Goor M.L., Gomez Garcia E., Brouwers G.J., et all. PLA1/A2 polymorphism of the platelet glycoprotein receptor Ilb/IIIa in young patients with cryptogenic TIA or ischemic stroke. // Thromb Res. 2002. - № 108 (1). - p. 6365.
139. Vascivuo T.E., Stenback F., Tapanainen J.S. Apoptosis and apoptosis-related factors Bcl-2, Bax, tumor necrosis factor-alpha and NP-kappa B in human endometrial hyperplasia and carcinoma. // Cancer 2002. № 95 (7). - p. 14631471.
140. Wallen M., Tomas E., Visakorpi T., Holli K., Maenpaa J. Endometrial IC-ras mutations in postmenopausal breast cancer patients treated with adjuvant tamoxifen or toremifene. // Cancer Chemother. Pharmacol. 2005. - № 55 (4). -p. 343-346.
141. Weinberg R.A. Oncogenes, antioncogenes, and the molecular bases of multistep carcinogenesis. //Cancer Res. 1989. -№49 (14).-p. 3713-3721.
142. Zhou X.P., Loukola A., Salovaara R., et all. PTEN mutational spectra, expression levels, and subcellular localization in microsatellite stable and unstable colorectal cancers. // Am.J.Pathol.- 2002. № 161 (2). - p. 439-447.