Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Клиническое течение и лечение диссеминированных форм ланетрансово-клеточного гистиоцитоза у детей

I la правах рукописи

Пичуi кии .Итдмнла Юрьепна

• : од

- 1 КОЯ Ь93

ЮШИПЧКСКОЕ ТЕЧЕНИЕ И ЛЕЧЕНИЕ

дп( сл.мшштнлииых фогм

ЛЛШТИ'ЛМСОВО КЛЕТОЧНОГО ГИСТИОЦИТОЪЛ

У ДЕТЕЙ.

Ы.ОО.М. - Онкологни

А.шорефсраг диссертации п.ч соискание ученой степени кандилага медицински4: на\ к

Москзл, 1<№

Работа выполнена в Российском Онкологическом Научном Центре им.Н.Н.Блохина РАМН (Научно-исследовательском , Институте Детской Онкологии и Гематологии)

Научный руководитель:

заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор В.И.Курмашов

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, член-корр. РАМН, профессор Н.С.Кисляк доктор медицинских паук, профессор И.В. Поддубная

Ведущее научное учреждение -Научный центр здоровья детей РАМН

Защита диссертации состоится '¿/У" 1999 года

Российском Онкологическом научном центре им.Н.Н.Блоки на РАМН (Москва. Каширское шоссе, 24).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке РОНЦ им.Н.Н.Блохинс

в

заседании специализированного совета К.001.17.01 при

РАМН.

Автореферат разослан

Ученый секретарь специализированного Совета доктор медицинских наук, профессор

В.С.Турусов

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.

АКТУАЛЬНОСТЬ.

Лангергансово-клеточный гистиоцитоз (ЛКГ) относится к ipyinie гистиоцитарных пролиферативнмх заболеваний. В соответствии с рекомендациями Международной группы экспертов термин "гистиоцитоз из клеток Лангерганса" заменил широко распространенный термин "гистиоцитоз X", а также другие названия этого заболевания: болезнь Леттерере-Знве, болезнь Хенда-Шюллсра-Крисчеиа, эозинофильная гранулема (D'Angio G, 1998; Egeler R.. 1993; GadnerH., 1996; Komp D„ 1987.).

Заболеваемость составляет 0.2 - 6 на 1 миллион детского населения. По частоте встречаемости ЛКГ значительно уступает лейкозам и лимфомам, однако, по удельному весу неблагоприятных исходов у больных с IV стадией превосходит их, достигая 50% (Махонова Л.А., 1992; Минков М„ 1992; Chu А., 1987; Egeler R., 1998; Gadner H., 1996; Hamre M., 1997; Thomas С., 1996). Существует связь между возрастом и клиническими проявлениями ЛКГ (Bernstrand С., 1992; Braier J., 1997; Broadbent V., 1997; Ceci A., 1988)

Этиология и патогенез ЛКГ остаются не до конца изученными. В настоящее время доказано наличие клоналыюй пролиферации CDla+ гистиоцитов, что позволило отнести данное заболевание к опухолевым (EI-Ghorr А., 1995; Kelly K.M., 1994; Rabkin M.S., 1988; Rifabert I., 1996; Shurin M.R., 1996; Willman C.L., 1994; Yu R.C., 1994).

Клиническая картина полиморфна и варьирует от генерализованного поражения различных систем организма до спонтанно излечивающихся одиночных очагов деструкции костной ткани (Минков М., 1995; Angeli S.. 1995; Cunningham M., 1989; Egeler R.M., 1998; Lieberman P., 1996). Наиболее благоприятным прогнозом характеризуются клинические варианты, протекающие с изолированным поражением костей, наименее благоприятным -варианты, протекающие с поражением внутренних органов и нарушением их функции, особенно у детей раннего возраста.

Основополагающим в диагностике ЛКГ является исследование морфологического субстрата пораженных органов. Диагноз ЛКГ считается

заключительным при обнаружении гранул Бирбека в клетках морфологического субстрата при электронной микроскопии и/или выявлении CDla антигена на их поверхности при иммунопатологическом исследовании (Лукина Е.А., 1996; Angelí S., 1995; Egeler R.M., 1998; Meacham R., 1985). С 60-х годов в терапии ЛКГ используются цитОстатические препараты (Komp D., 1981; Starling D„ 1987). В течение многих лет совершенствование лечения шло по пути применения новых комбинаций цитостатиков, интенсификации схем химиотерапии, применения лучевой терапии (Земскова В., 1981; Ceci А., 1984; KompD., 1979; Sims D., 1977; Starling К., 1972).

На сегодняшний день тактика лечения больных ЛКГ зависит от формы заболевания - локализованная или генерализованная. Большинство исследователей единодушны в назначении химиотерапии пациентам с диссеминированными формами ЛКГ. По вопросам выбора препаратов, тактики лечения, времени начала терапии и длительности лечения мнения расходятся (Колосов П.В., 1994; Махонова Л.А., 1992; Basade M., 1996; Egeler R., 1993; Gadner H., 1996; McLellandJ., 1990).

В настоящее время можно заключить, что оптимальный метод лечения пока еще не найден. Применение различных схем химиотерапии привело к улучшению результатов лечения у большинства больных ЛКГ. Однако, эффективность лечения больных с IV стадией ЛКГ, рефрактерными формами, рецидивами остается неудовлетворительной. Нет убедительных данных преимущества полихимиотерапии перед монохимиотерапией (Ladisch S., 1994). В литературе продолжается дискуссия о риске развития вторых опухолей при использовании вепезида (D'Angio G., 1994; Gadner H., 1996; Haupt R., 1993; Ishii E., 1992; Ladisch S., 1994; Womer R., 1993). В связи с этим актуальным является изучение особенностей клинического течения, эффективности и токсичности при использовании различных схем химиотерапии (ЦОП, DAL-HX-83, LCH-I), применяемых при лечении диссеминированных форм ЛКГ и при рецидивах заболевания.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Оценить особенности клинического течения и эффективность лечения на отдельных этапах течения диссеминированных форм ЛКГ. Выявить наиболее информативные клинико-лабораторные признаки, влияющие на прогноз заболевания.

Для достижения выбранной цели были поставлены следующие задачи:

1.Изучить особенности клиническою течения диссеминированных форм ЛКГ.

2.Дать характеристику особенностей клинического течения диссеминированных форм ЛКГ у детей раннего нозрастл.

3.Оценить эффективность индуктивного и программного лечения у детей с диссеминированными формами ЛКГ по модифицированной программе ОАЬ-НХ-83 в сравнении с программой ЦОП.

4.11зучить побочные реакции и осложнения индуктивной и поддерживающем химиотерапии по двум программам лечения (ОАЬ-НХ-83 и ЦОП).

5.Дать характеристику рецидивов при диссеминированных формах ЛКГ и оценить эффективность лечения по программам ПАЬ-НХ-83, ЦОПХСН-1.

6.На основании однофакторного анализа оценить безрецидивную выживаемость детей с диссеминированными формами ЛКГ в зависимости от клинико-лабораториых признаков при программах лечения ЦОП и ОАЬ-ПХ-83.

7.Провести многофакторный корреляционный анализ БРВ в зависимости от клинико-лабораторных показателей у детей с диссеминированными формами ЛКГ для выявления совокупности факторов, влияющих на прогноз заболевания.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА. Впервые в России на большом клиническом материале проведено изучение клинического течения диссеминированных форм ЛКГ, в том числе у детей раннего возраста. Проведена оценка результатов лечения детей по модифицированной программе ОАГ-НХ-83 и ЦОП по эффективности индуктивной и программной терапии и длительности борецидивной выживаемости.

С помощью методов статистического анализа оценена прогностическая значимость ряда клинических и лабораторных показателей, а также результатов лечения диссеминированных форм ЛКГ.

Впервые дана характеристика рецидивов при диссеминированных формах ЛКГ. Оценена эффективность лечения рецидивов по программам ЦОП, ОАГ-НХ-83, ЬСН-1.

На основании многофакторного анализа клинико-лабораторных признаков определены критерии благоприятного (БРВ >36мес.) и неблагоприятного (БРВ < 36 мес.) прогноза диссеминированных форм ЛКГ у детей, получавших лечение по программам ОАЬ-НХ-83 и ЦОП. На основании оценки результатов лечения даны научно обоснованные рекомендации по выбору программ терапии детей с диссеминированными формами ЛКГ.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ.

Определен комплекс методов обследования, необходимый для постановки диагноза и определения степени распространения процесса у детей с диссеминированными формами ЛКГ. Выявлены особенности клинического течения диссеминированных форм ЖГ в зависимости от возраста больного.

Модифицированная программа ОАЬ-НХ-83 является наиболее эффективной по сравнению с другими программами при лечении детей с диссеминированными формами ЛКГ.

На основании оценки эффективности лечения, оценки побочных реакций п осложнений при использовании двух программ терапии (ЦОП и ОАЬ-НХ-83) диссеминированных форм ЛКГ даны рекомендации по целесообразности применения одной из наиболее оптимальных программ лечения.

Дана характеристика рецидивов при диссеминированных формах ЛКГ и оценка результатов их лечения по программам ЦОП, ПАГ-НХ-83, ЬСН-1. На основании оценки клинико-лабораторных показателей установлены факторы риска развития рецидивов при диссеминированных формах ЛКГ.

Даны рекомендации по выявлению факторов индивидуального прогноза у детей с диссеминированными формами ЛКГ. У больных с неблагоприятным прогнозом необходимо дальнейшее совершенствование программ лечения с

внедрением новых подходов к лечению (трансплантация костного мозга, применение модуляторов биологических реакций и др.).

ПУБЛИКАЦИИ. По теме диссертации опубликовано 4 печатных работы.

АПРОБАЦИЯ ДИССЕРТАЦИИ.

Апробация диссертации проведена 19 февраля 1999 г. на совместной научной конференции отделов химиотерапии гемобластозов у детей, детской онкологии, лаборатории гемоцитологии детского возраста, отделения трансплантации костного мозга, амбулаторных методов диагностики и химиотерапии НИИ ДОГ РОНЦ им.Н.Н.Блохина РАМН, отделения химиотерапии гемобластозов НИИ КО РОНЦ им.Н.Н.Блохина РАМН, кафедры детской онкологии РМА ПО.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ.

Диссертационная работа изложена на 130 страницах, состоит из введения, обзора литературы, 6 глав, в которых представлены результаты собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и библиографического указателя, включающего 170 источников отечественных (20) и зарубежных авторов (150). Работа иллюстрирована 68 таблицами и 42 рисунками.

Обследование, лечение и наблюдение детей с диссеминированными формами ЛКГ осуществлялось в отделе химиотерапии гемобластозов (зав. отделом д.м.н., профессор В.И.Курмашов) и в отделении амбулаторных методов диагностики и химиотерапии (зав. отделением д.м.н. Е.И.Моисеенко) НИИ ДОГ РОНЦ им.Н.Н.Блохина РАМН.

Цитологические исследования проводились в лаборатории гемоцитологии детского возраста РОНЦ им.Н.Н.Блохина РАМН (зав. лабораторией д.м.н., профессор И.С.Петерсон)

Гистологические исследования проводились в отделе патологической анатомии опухолей человека РОНЦ им.Н.Н.Блохина РАМН (завлабораторией д.м.н., профессор Н.Н.Петровичев)

Материал был обработан в группе медицинской кибернетики отдела рентгенодиагностики РОНЦ им.Н.Н.Блохина РАМН совместно с научным

сотрудником Л.Е.Ротабельской с помощью пакета медицинской статистики "ACTA" (алгоритм статистического анализа), "SPSS" (зав. лабораторией д.т.н., профессор Т.Г.Глазкова).

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ. Общая характеристика больных. Методы исследования и лечения. В настоящее исследование включено 114 детей с диссеминированными формами ЛКГ, которые находились на лечении в отделе химиотерапии гемобластозов и в отделении амбулаторных методов диагностики и химиотерапии НИИ ДОГ РОНЦ им.Н.Н.Блохина РАМН с 1984 г. по сентябрь 1998 г. Результаты терапии оценивались на 1.10.98 г.

Всем больным диссеминированными формами ЛКГ проводилось комплексное обследование, которое состояло из сбора анамнеза, объективного клинического обследования и лабораторно-инструментальных методов исследования, включавших анализ периферической крови, пункгата костного мозга (42,1%), биохимический анализ сыворотки крови, коагулограмму (38,7%); рентгенологическое исследование костей, легких, сцинтиграфическое исследование костей с технецием (41,2%).

Диагноз ЛКГ у 107 (93,8%) больных был установлен на основании морфологического исследования субстрата опухоли и у 7 (6,2%) - на основании типичной клинико-рентгенологической картины заболевания. Цитологическое исследование было выполнено у 55 (48,2%) больных, гистологическое - у 52 (45,6%).

Больным осуществлялось лечение по двум программам химиотерапии. По программе ЦОП лечение получили 76 больных (1984-1990гг.), а по модифицированной программе DAL-HX-83 - 32 ребенка (1990-1998гг.). Программа химиотерапии по схеме ЦОП состояла из индуктивной (6-ти 2-х недельных циклов с интервалами между курсами 2 недели) и поддерживающей терапии (2-х недельные курсы реиндукции через 1,5-2 мес. в течение 1-3 лет) (рис.1).

Модифицированная программа DAL-HX-83 состояла из курса индукции (6 недель) и поддерживающей терапии до 54 недель от начала лечения,

адаптированной для каждой стадии заболевания. В отличии от оригинальной программы DAL-HX-83 мы не проводили введение метотрексата (500 мг/кв.м/сут) в курсах реиндукции при IV стадии заболевания из-за значительного повышения токсичности (рис.2).

Наблюдаемые дети были в возрасте от 5 дней до 14 лет, из них мальчиков было 67 (58,8%), а девочек - 47 (41,2%). Большинство больных (81,6%) были младше 5 лет, при этом 36(31,6%) детей были в возрасте до 2 лет. Длительность периода до постановки диагноза в среднем составила 7,4мес. (от 2нед. до 5 лет).

Клинические проявления заболевания полиморфны. Симптомы интоксикации (лихорадка выше 38.ОС , снижение веса) отмечены у 46 (40%) больных, в основном при III-IV стадиях заболевания, и у детей раннего возраста (66 %).

Поражение костей было у 103 (90.3%) больных, которое у 76,3% детей сопровождалось болевым синдромом и образованием мягкоткапиого компонента. Наиболее часто поражались кости черепа (81,6%), таза (22,8%), бедренные кости (26,3%). Реже очаги деструкции выявлялись в позвонках (14,9%), ребрах (14,0%), плечевых (11,3%) и берцовых (12,3%) костях. Сочетание костных поражений было различным.

При поражении костей черепа отмечались: "рецидивирующий отит" у 30 (26,3%) детей, который часто был первым проявлением заболевания, экзофтальм - у 26 (22,8%), расшатывание и выпадение зубов у 14 (13,1%).

Несахарцый диабет выявлен у 28 (24,6%) пациентов. Гипофизарный нанизм был у 3 (2,6%) детей с диссеминированными формами ЛКГ.

Поражение лимфатических узлов наблюдалось у 32 (28,1%) больных, чаще поражались лимфатические узлы шейно-надключичной группы.

Поражение кожи выявлено у 44 (38,6%) детей, которое у 12 больных проявлялось себореей волосистой части головы, у 9 - типичной папулезной сыпыо, а у 23 - их сочетанием. Поражение слизистых оболочек полости pí a было диагностировано у 20 (17,5%) пациентов, проявлялось стоматитом, гингивитом, гиперплазией десен.

Вовлечение в процесс печени отмечено у 35 (30%) больных, проявлялось гспатомегапией и повышением уровня трлнсаминаз (АлАТ у 14 детей, АсАТ у

12). Нарушение функции печени было у 9 больных. Сочетанпое поражение печени и селезенки наблюдалось у 24 (22,1%) больных.

Поражение легких выявлено у 24 (21,1%) больных. Характерным была двусторонняя локализация процесса (95,8%). Интерстициальные изменения выявлены у 58,3% больных, очаговые - у 16,7%, сочетанпое поражение - у 16,7%. Нарушение функции легких было у 8 больных.

Специфическое поражение костного мозга выявлено у 5 (4,4%) больных, клинически проявлялось анемическим и, значительно реже, геморрагическим синдромами.

Проведен анализ клинической характеристики диссемиинрованных форм ЛКГ в зависимости от возраста (Таблица 1).

Таблица 1.

Клинические проявления заболевания в зависимости от возраста

у детей с диссемииироваиными формами ЛКГ.

Показатель Количество больных

младше 2 лет старше 2 лет

п=36 % п=78 %

Поражение костей:

черепа 24 66,0 69 88,5

таза 4 11,1 22 28,2

бедренных 11 30,6 19 24,6

Поражение лимф.узлов 19 52.8 13 16,7

"Отит" 10 27,7 20 25,6

Несахарный диабет 4 11,1 24 30,8

Экзофтальм 2 5,6 24 30,8

Поражение кожи:

себорея 3 8,3 9 11,5

папулезная сыпь 5 13,9 4 5,1

сочетанпое 13 36,1 10 12,8

Поражение: печени 20 55,6 15 19,2

легких 8 22,2 —

костного мозга 4 11,1 1 1,2

селезенки 15 41,7 9 11,5

Симптомы интоксикации

лихорадка 24 66,7 20 25,6

снижение веса 13 36,1 15 19,2

У детей раннего возраста достоверно чаще отмечено поражение

лимфатической системы (52,8%), кожи (58,4%), печени (55,6%), селезенки (41.7%), костного мозга (11,1%). Поражение легких с нарушением их функции

наблюдалось только у детей младше 2 лет. У большинства больных раннего возраста были симптомы интоксикации: лихорадка - у 66,7%, снижение или недостаточная прибавка в весе- у 36,1% детей. Поражение костей в обеих группах было практически одинаковым. Несахарный диабет, экзофтальм чаще отмечались у детей старше 2-х лет.

В соответствии с рекомендациями DAL-HX Study Group была уточнена стадия ЛКГ: II - у 44 (38,6%), III - у 47 (41,2)%, IV - у 23 (20,2%) больных.

РЕЗУЛЬТАТЫ КЛИНИЧЕСКОГО ИССЛЕДОВАНИЯ.

Нами оценивались результаты лечения больных диссеминированными формами ЛКГ по модифицированной программе DAL-HX-83, которая в течении многих лет используется в странах Западной Европы. Для сравнения была пзяга ipynna больных, которым применялась прог рамма ЦОП.

Гак, после проведения индуктивной терапии по модифицированной программе IML-IIX-83 благоприятный ответ был у 21 (65,6%) больного, частичный - у 10 (31.3%), стабилизация заболевания - у 1 (3,1%). При применении индуктивной терапии по программе ЦОП благоприятный ответ зарегистрирован у 20 (26,3%) больных, частичный - у 22 (28,9%), стабилизация заболевания - у 12(15,8%), и у 22 (28,9%) детей отмечено прогрессирование процесса.

При проведении модифицированной программы DAL-HX-83 ответ на лечение в среднем регистрировался через 3.7 недель, а при применении программы ЦОП -через 16 недель от начала терапии.

Таким образом, при проведении индуктивной терапии по программе DAL-HX-83 число благоприятных и частичных ответов было в 2 раза больше, чем при программе ЦОП (96,9% и 55.2% соответственно, р<0,05) и эффект регистрировался в более ранние сроки.

При оценке эффективности программного лечения были получены следующие результаты. У больных, получавших лечение по модифицированной программе DAL-HX-83 полная ремиссия была достигнута у 25 (58,1%) детей, частичная - у 17 (39.5%). стабилизация заболевания - у 1 (2,3%), в то время как при лечении по программе ЦОП полная ремиссия наблюдалась у 26 (45.6%). частичная - у 11 (19.3%). стабилизация заболевания - у 18 (31,6%). а у 2 (3,5%)

детей отмечено прогрессирование заболевания. Таким образом, число полных и частичных ремиссий было в 1,8 раза больше при лечении по модифицированной программе БАЬ-НХ-83 в сравнении с программой ЦОП (р<0,05). Важным фактором является также отсутствие прогрессирования заболевания и летальных исходов при проведении лечения по модифицированной программе ОАЬ-НХ-83.

Преимущество программы ОАЬ-НХ-83 отмечено и при оценке отдаленных результатов лечения. Так, 3-летняя безрецидивная выживаемость у этих больных была в 2 раза выше, чем при лечении по программе ЦОП (75,1% и

34,9% соответственно, р=0,2). (График 1). %

мес.

рис. 2 БРВ детей с ЛКГ в зависимости от программы индуктивной терапии.

_ЦОП 0,35±0,15 (п=76)

____БАЬ-НХ 83 0,75±0,1 (п=32)

Число побочных реакций и осложнений на этапе индукции ремиссии по

программе ЭАЬ-НХ-83 было в 2 раза меньше, чем при лечении по программе

ЦОП (43,8% и 94,7% соответственно, р<0,05). Кроме того, при лечении по

программе ЦОП 5 больных умерли от септических осложнений на фоне

цнтостатнческого угнетения миелопоэза и прогрессировапия основного заболевания.

Особое внимание уделено качеству жизни детей с ЛКГ. Так, остаточные явления (несахарный диабет, ппюфизарный нанизм, ортопедическая патология) в 2 раза чаще наблюдались у детей, получавших лечение по программе ЦОП в сравнении с программой 1)АГ-НХ-83 (35,5% и 18,7% соответственно, р<0,05). Развитие рецидива отмечено у 43 (37,7%) детей с диссеминированными формами ЛКГ, в среднем через 10,5 мес. от начала лечения. Рецидивы в 2 раза чаще развивались у больных, первично леченных по программе ЦОП, чем при использовании программы ОАЬ-ПХ-83 (44,7% и 18,8% соответственно, р<0,05). При развитии первого рецидива у 17 (39,5%) детей зарегистрировано появление нового очага деструкции, у 5(11,6%) - увеличение размеров очагов деструкции, у 5 (11,6%) - было их сочетание. У 7 (16,3%) больных отмечено прогрессировать органных поражений, у 7 (16,3%) - прогрессирование органных поражений сочеталось с появлением новых очагов деструкции.

Повторные рецидивы были у 15 больных, первично получавших лечение по программе ЦОП, при этом у 4 детей заболевание имело непрерывно-рецидивирующее течение.

Программное лечение рецидивов позволило достичь в большинстве случаев полной или частичной ремиссии или стабилизации заболевания (95,3% при первом рецидиве. 86,7% - при повторном рецидиве). Лучшие результаты лечения рецидивов получены при использовании программы ОАЬ-НХ-83.

Нами проведен однофакгорный анализ 3-летней безрецидивной выживаемости больных диссеминированными формами ЛКГ в зависимости от клинико-лабораторных данных и результатов лечения. Были изучены следующие факторы: пол и возраст, поражение костей черепа, лимфатических узлов, кожи, печени, селезенки, наличие симптомов интоксикации, несахарного диабета, число эритроцитов, лейкоцитов, уровень гемоглобина, СОЭ, общего белка, альбумина. Особое внимание уделено значению стадии заболевания, срокам ответа на терапию, эффективности и токсичности индуктивной терапии, эффективности программного лечения.

Модифицированная программа DAL-HX-83 позволила увеличить БРВ как у мальчиков (69,1+11,6%), так и у девочек (87,5±11,7%, р<0,3) в сравнении с БРВ больных, леченных по программе ЦОП (мальчики - 51,6+8.8%, девочки -54,1 ±8,2%, р<0,5).

Применение программы DAL-HX-83 позволило увеличить БРВ детей в возрастных группах до 2 лет (55,6+16,6%) и от 2 до 5 лет (87,5+11,7%, р<0,2) по сравнению с БРВ детей, леченных по программе ЦОП (32,4+14,2% и 45,9±11,3% соответственно, р<0,09).

Лечение по модифицированной программе DAL-HX-83 в 2 раза улучшило БРВ у детей с поражением костей черепа. У детей без поражения костей черепа БРВ не зависела от программы лечения (34,4+25,0 и 33,3+27,2).

При применение программы DAL-HX-83 в 1,5 раза улучшилась БРВ детей с поражением лимфатических узлов (83,3±15,2%) по сравнению с программой ЦОП (53,1±10, 6%, р<0,05).

При лечении детей с диссеминированными формами ЛКГ по программе ЦОП на БРВ влиял характер поражения кожи. Так при наличии папулезной сыпи БРВ составила 66,6+19,3%, при себореи - 62,5±17,2%, при сочетанием поражении кожи - 0%, р<0,9. У детей без поражения кожи БРВ была 49,4+7,9%. Лечение но модифицированной программе DAL-HX-83 значительно улучшило показатели БРВ детей без поражения кожи (83,1+9,0%), а так же при папулезном и сочетанном ее поражении (50,0±35,4%, р<0,2)

Лечение по модифицированной программе DAL-HX-83 не повлияло на БРВ больных с несахарным диабетом (44,4+22,2), однако, улучшило БРВ детей без симптомов несахарного диабета (84,2+8,4%, р<0,1).

У всех больных с поражением печени, селезенки при применении программы ЦОП отмечено развитие рецидивов, в то время как БРВ у такой же группы больных, получивших лечение по модифицированной программе DAL-HX-83 составила 60,0+21,9%, р<0,3.

Использование программы DAL-HX-83 в 1,5 раза увеличило БРВ у больных с симптомами интоксикации (лихорадка).

Уровень гемоглобина не влиял на БРИ детей при лечении по программе ЦОП (38,7±16,6%, р<0,05). Применении модифицированной программы DAL-IIX-83 позволило увеличить 1>РГ) детей с уровнем гемоглобина выше 10,0г/% (84,8+8,1%) и практически не изменила БРВ больных с уровнем гемоглобина 7,010.0 г/% (25121,7%, р<0,003).

Повышение уровня СОЭ более 30 мм/час ухудшало БРВ больных, леченных по программе ЦОП и не влияло на БРВ больных при использовании модифицированной программы DAL-HX-83.

Не выявлено влияния уровня общего белка и альбумина па БРВ детей при обеих программах лечения.

Обнаружена корреляция между стадией заболевания и БРВ детей при обеих программах лечения. При применении программы ЦОП БРВ больных со II стадией была 64,1+9,6%, при III - 52,9±9,0%, при IV - 0%. При лечении по модифицированной программе DAL-HX-83 БРВ больных со II стадией составила 74,0+13,2%, при III - 80,0+12,7%, при IV - 50,0+35,4%. Таким образом, использование модифицированной программы DAL-I1X-83 позволило улучшить БРВ при III и IV стадиях заболевания (Табл. 2).

Таблица 2.

3-летняя БРВ больных ЛКГ в зависимости от стадии и программы лечения.

Стадия заболевания Программа ЦОП БРВ (%) Программа DAL-HX-83 БРВ (%)

II Ш IV Котф. достоверности п=26 64,1+9,6 п=33 52,9+9,0 п=17 0 р< 0,06 п=17 74,0+13.2 п=12 80,0+12,7 п=3 50,0+35,4 Р<0,7

При оценке влияния эффективности индуктивной терапии на БРВ выявлено, что при благоприятном ответе БРВ практически одинаковая при обеих программах лечения (80,7+10,0%). Применение программы ОАЬ-НХ-83 позволило увеличить БРВ детей с частичным ответом на индуктивную терапию (75.0±15,3%) в сравнении с БРВ больных, получавших лечение по программе ЦОП (63,0+10,4%). Достижение стабилизации процесса по окончании индуктивной терапии является неблагоприятным фактором прогноза. (Табл. 3).

Таблица 3.

3-летняя БРВ больных ЛКГ в зависимости от эффективности индукции.

эффективность индукции Программа ЦОП БРВ (%) Программа ОАШХ-83 БРВ (%)

Благоприятный ответ Частичный ответ Стабилизация процесса Прогрессированне заболевания Коэф. достоверности п=20 88,0±8,0 п=22 63,0±10,4 п=12 16,7+10,8 п=22 0 р=0,0000 п=21 80,7± 10,0 11=10 75,0+15,3 п=1 0 р<0.1

Осложнения, наблюдаемые при проведении индуктивной химиотерапии приводили к снижению БРВ у больных, леченных по программе ЦОП и существенно не влияли на БРВ при программе ОАЬ-НХ-83.

БРВ зависела от скорости наступления первичного эффекта. Так, при регистрации эффекта в течении первых 6 недель БРВ составила: при программе ЦОП - 82,5+11,3% и при программе ОАЬ-НХ-83 -72,8±9,6%. В случае достижения эффекта в более поздние сроки, БРВ составила 28,9±20,9%, р<0,05.

Выявлена зависимость БРВ от эффективности программного лечения (Табл.4). Использование модифицированной программы 1)АЬ-11Х-83 позволило в 3 раза увеличить БРВ больных с частичной ремиссией по сравнению с программой ЦОП.

Таблица 4.

3-летняя БРВ больных диссеминированными формами ЛКГ

в зависимости от эффективности программного лечения.

Эффективность лечения Программа ЦОП БРВ (%) Программа ОАЬНХ-83 БРВ (%)

Полная ремиссия Частичная ремиссия Стабилизация заболевания Коэф. достоверности п=38 86,4±5,7 п=14 26,8+12,3 п=19 0 р=0,0000 п=16 80,7±10,0 п=15 64,8 + 16,5 п=1 100 р<0,3

Таким образом, с помощью однофакторного анализа удалось выявить признаки, влияющие на БРВ больных диссеминированными формами ЛКГ. Гак, при применении программы ЦОП на БРВ влияли: поражение печени, селезенки, показатели СОЭ, токсичность индуктивной химиотерапии. При применении модифицированном программы ЭАЬ-НХ-83 на БРВ влияли пол больных, наличие несахарного диабета, снижение уровня гемоглобина. При обеих программах лечения БРВ зависела от возраста больных, поражения костей

черепа, кожи, наличия симптомов интоксикации, стадии заболевания, эффективности индуктивной и программной терапии, сроков наступления эффекта.

В результате однофакторного анализа клинико-лабораторных признаков и результатов лечения установлены благоприятные и неблагоприятные' факторы прогноза. При этом признаки изучены в сравнительной характеристике в зависимости от программы химиотерапии.

Для оценки прогноза у детей с диссеминированными формами ЛКГ применен многофакторный математический анализ клинико-лабораторных признаков и результатов лечения. Изучена также совокупность факторов, влияющих на краткосрочный и долгосрочный прогноз заболевания. В качестве порогового срока наблюдения было выбрано время 36 мес., так как у большинства больных первый рецидив возникал к этому сроку. Следовательно, мы считали благоприятный прогноз, когда БРВ превышала 36 мес., а неблагоприятный прогноз - при БРВ менее 36 мес.

Изучение клинических и гематологических данных, а также эффективности индуктивной терапии, программного лечения, времени возникновения первичного эффекта, длительности поддерживающей терапии у 108 леченных больных (76 по программе ЦОГ1 и 32 по модифицированной программе DAL-НХ-83) дало возможность провести многофакторны и анализ этих параметров для определения индивидуального прогноза и адекватной терапии с целью улучшения результатов лечения. Из 48 выбранных клинико-лабораторных признаков у больных диссеминированными формами ЛКГ были оставлены 16 наиболее информативных:

A. Клинические - 5 (возраст, количество очагов деструкции в костях, стадия заболевания, симптомы интоксикации, поражение легких);

Б. Гематологические - 4 (уровень гемоглобина, число лейкоцитов и эритроцитов, показатели СОЭ периферической крови);

B. Характеристика лечения - 7 (эффективность индуктивной терапии, время наступления первичного эффекта, интервал между индуктивной и поддерживающей терапией, схема и длительность поддерживающей терапии,

интервалы между курсами поддерживающей терапии, эффективность программного лечения).

В зависимости от степени информативности выявленные признаки были разделены на 3 группы:

1) группа высокой информативности (КИ от 0,39 до 0,1 для программы ЦОГ1 и КИ от 0,097 до 0,06 для программы DAL);

2) группа средней информативности (КИ от 0,079 до 0,04 для программы ЦОП и КИ от 0,048 до 0,024 для программы DAL-83);

3) группа малой информативности (КИ от 0,029 до 0,01 для программы ЦОП и КИ от 0,01 до 0,003 для программы DAL).

При использовании программы ЦОП у больных диссеминированными формами JIKF высокий КИ был у следующих признаков: эффективность индуктивного и программного лечения, уровень СОЭ, время наступления первичного эффекта, а при применении модифицированной программы DAL-НХ-83 высокий КИ имели следующие признаки: уровень гемоглобина, симптомы интоксикации, эффективность индуктивной терапии, интервалы между курсами поддерживающего лечения, поражение легких, число лейкоцитов. Таким образом, следует отметить, что при обеих программах лечения высокую информативность имела эффективность индуктивной химиотерапии. В то время, как КИ большинства признаков меняется в зависимости от программ лечения (Таблица 5).

По отобранным признакам были построены решающие правила для индивидуального прогнозирования. Выявленные таким образом признаки позволяют с вероятностью 88% прогнозировать возможность развития рецидива диссеминированных форм ЛКГ соответственно программам ЦОП и DAL-HX-83 (Таблица 6,7).

Таблица 5.

Сравнительная информативность клинико-лабораторных признаков у детей с

днссемннированнымп формами ЛКГ при различных программах лечения.

Клпнико-лабораторные признаки Программа ЦОП лечения ОАЬ

А.КЛИНИЧЕСКИЕ

1. Возраст С с

2. Характер поражения легких С В

3. Количество очагов деструкции в костях И с

4. Симптомы интоксикации (потеря в весе) — В

5. Стадия заболевания Н с

Б. ГЕМАТОЛОГИЧЕСКИЕ

1. Число эритроцитов периферической крови И С

2. Уровень гемоглобина с В

3. Число лейкоцитов с В

4. СОЭ в И

В.ХАРАКТЕРИСТИКА ЛЕЧЕНИЯ

1. Эффективность имдукгпвпой т ерапии в В

2. Сроки наступления эффекта в и

3. Интервал между индукцией и поддерж. терапией с с

4. Схема поддерживающей терапии н —

5. Длительность поддерживающей терапии н и

6. Интервалы между курсами поддерживающей терапии н В

7. Эффективность программного лечения в с

Таблица 6.

Благоприятные и неблагоприятные факторы прогноза развития

рецидива у больных ЛКГ, леченных по программе ЦОП.

Факторы прогноза Безрсцпдивная выживаемость

< 36 мес. > 36 мес.

1. Возраст больных 2-5 лет < 2 лет и >5 лет

2.Характер поражения легких двустороннее норма; одностороннее

очаговые изменения инфильтративные

ингерстициальные

3. Уровень гемоглобина 7- Юг/% >10,0 г/%; < 7,0г/%

4. Число лейкоцитов >10.0х10л9/л 4,5 - 9,Ох 10л9/л

<1,0х10А9/л 1,0 - 3,0 х10л9/л

5. СОЭ >30,0 мм/ч < 30,0 мм/ч

6. Эффективность индуктивной стабилизация благоприятный ответ

терапии прогрессирование частичный ответ

7. Время наступления эффекта > 12 нед. <12 нед.

8. Интервал между индукцией уменьшен соответствовал програм.

и поддерживающей терапией увеличен

9. Эффекти в ность частичная ремиссия полная ремиссия

программного лечения стабилизация

Таблица 7.

Благоприятные и неблагоприятные факторы прогноза развития

рецидива у больных ЛКГ, леченных по программе DAL-HX-83.

Факторы прогноза Безрецидивная выживаемость

< 36 мес. > 36 мес.

1. Возраст больных < 2 лет > 2 лет

2. Количество очагов в костях нет очагов; множествен. множеств разных костях

в одной кости единичный очаг

3. Стадия заболевания IV II, III

4. Симптомы интоксикации есть нет

5. Характер поражения легких двустороннее норма

очаговые одностороннее

инфильтративные интерстициальные

6. Уровень гемоглобина < 10,0г/% > 10,0 г/%

7.Число эритроцитов < 4,5x10А12/л > 4,5x10л12/л

8. Число лейкоцитов 1.0-3.0x10л9/л 4,5-9,0x10л9/л

< 1,0х 10л9/л > 10,0х 10А9/л

9.Эффективность стабилизация благоприятный ответ

индуктивной терапии частичный ответ

Ю.Интервал между индукцией уменьшен соответств. программе

и поддерживающей терапией увеличен

11. Интервалы между курсами увеличен соответств. программе

поддерживающей терапии уменьшен

12. Эффективность стабилизация полная ремиссия

программного лечения частичная ремиссия

Таким образом, нами проведена сравнительная оценка модифицированной

программы DAL-HX-83 и программы ЦОП для детей с диссеминированными формами ЛКГ и доказано, что модифицированная программа DAL-HX-83 имеет большую эффективность и меньшую токсичность. Выявление и учет прогностических факторов дает основание для дифференцированного подхода к лечению больных диссеминированными формами ЛКГ, что позволит улучшить результаты лечения и предупредить развитие рецидивов заболевания.

ВЫВОДЫ.

1. Для диссеминированных форм ЛКГ характерным является поражение костной системы (90%), мягких тканей в области костного дефекта (76%), кожи (39%), лимфатической системы (28%), печени (30,7%), симптомы интоксикации (40%), "рецидивирующий отит" (26,3%), несахарный диабет (24,6%), экзофтальм (22,8%). Из 114 больных II стадия была у 44 (38,6%), III - у 47 (41,2%), IV - у 23 (20,2%).

2. У детей раннего возраста с ЛКГ достоверно чаще наблюдалось поражение лимфатической системы (52,8%), кожи (58,4%), печени (55,6%), селезенки (41,7%), легких (22%), костного мозга (11%) с развитием органной дисфункции, симптомы интоксикации (66%). Из 36 больных до 2 лет II стадия была у 16,6%, III - у 33,3% и IV - у 50%, что свидетельствует о более агрессивном течении ЛКГ у детей раннего возраста.

3. Из 76 больных диссеминированными формами ЖГ, получавших индуктивную химиотерапию по программе ЦОП благоприятный ответ имели 20 (26,3%), частичный - 22 (28,9%), стабилизацию заболевания - 12 (15,8%), прогрессирование процесса - 22 (28,9%) пациента. При проведения индуктивной терапии по модифицированной программе DAL-HX-83 у 32 больных благоприятный ответ был у 21 (65,6%), частичный - у 10 (31,3%), стабилизация процесса-у 1 (3,1%).

4. При применении программы ЦОП у 57 больных полная ремиссия достигнута у 26 (45,6% ), частичная - у 11 (19,3%), стабилизация процесса - у 18 (31,6%), прогрессирование заболевания - у 2 (3,5%).3-летняя БРВ составила 34,9+14,8%. При использовании модифицированной программы DAL-HX-83 у 43 больных полная ремиссия получена у 25 (58,1%), частичная - у 17 (39,5%), стабилизация процесса - у 1 (2,3%). 3-летняя БРВ составила 75,1+8,9%.

5. Побочные эффекты при лечении по программе ЦОП отмечены у 94,7%, при лечении по модифицированной программе DAL-HX-83 - у 43,8% больных.

6. Рецидивы при диссеминированных формах ЛКГ зарегистрированы у 43 (37,7%) из 114 детей, при этом частота рецидивов при применении программы DAL-HX-83 оказалась в 2 раза меньше, чем при программе ЦОП (18,8% и 44,7% соответственно). Лечение рецидивов по программам ЦОП, DAL-HX-83, LCH-I позволило получить вторую полную и частичную ремиссии у 65% больных.

7. При однофакторном анализе установлено, что при использовании программ ЦОП и DAL-HX-83. 3-летняя БРВ больных зависела от возраста, стадии заболевания, эффективности индуктивной и программной терапии, сроков наступления эффекта.

8. С помощью многофакторного математического анализа выявлены наиболее информативные признаки, влияющие на прогноз ЛКГ у детей: при программе ЦОП - эффективность программного лечения, уровень СОЭ, сроки наступления эффекта; при программе DAL-HX-83 - уровень гемоглобина, симптомы интоксикации, интервалы между курсами поддерживающего лечения, поражение легких, число лейкоцитов. Для обеих программ высокую информативность имела эффективность индуктивной терапии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ. 1. Для исключения Лангергансово-клеточного гистиоцитоза у детей раннего возраста с рецидивирующими отитами, кожными изменениями (себорея волосистой части головы, папулезная сыпь), при отсутствии эффекта от стандартной терапии в план обследования должна быть включена консультация детского онколога.

2. Базисным методом лечения детей с диссеминированными формами ЛКГ является программа DAL-HX-83. Использование программы ЦОП возможно у детей старше 2 лет при II стадии заболевания.

3. Оценка эффективности лечения должна проводиться через 6 недель от начала терапии. При наличии благоприятного и частичного ответа на индуктивную терапию, лечение может быть продолжено в соответствии с выбранной программой; при стабилизации процесса и прогрессировании заболевания необходима смена программы лечения.

4. При развитии рецидива ЛКГ целесообразна смена программы химиотерапии. В лечении рецидивов ЛКГ возможно использование программ ЦОП, DAL-HX-83, LCH-I.

СПИСОК НАУЧНЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ.

1. Л.Ю.Пичугина. Лечение Лангергансово-клеточного гистиоцитоза у детей. Материалы VIII всероссийского съезда педиатров, секция "Детская онкология". Москва, 24-26 февраля, 1998г. стр. 25.

2. Л.А.Махонова, Л.Ю.Пичугина. Гистиоцитарные прелиферативные заболевания у детей. (Лекция). Педиатрия, 1999, N3, стр. 78-82.

3. JI.IO.I hi'iyniiui, П.П.Курманюв. Результаты лечения детей с диссеминиропашгой формой Лангергансово-клеточного гистиоцитоза. Материалы II Российской конференции по детской гематологии и иммунологии "От науки к практике". 22-24 сентября, 1999г., Санкт-Петербург. "Гематология и трансфузиологня" N4, 1999г. (в печати)

4. JI.IO.I 1ичутина. Клиническая характеристика днсссмипировапных форм Лангергансово-клеточного гистиоцитоза у детей. Материалы II Российской конференции по детской гематологии и иммунологии "От науки к практике". 2224 сентября, 1999г., Санкт-Петербург. "Гематология и трансфузиологня" N4, 1999г. (в печати)

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

АлАТ - аланинаминотрансфераза

АсАТ - аспартатаминотрансфераза

БРВ - безрецпдивная выживаемость

КИ - коэффициент информативности

ЛКГ - Лангергансово-клеточный гнстиоцитоз

СМФ - моноцитарно-макрофагальная система

ЦОП - программа химиотерапии включающая пиклофосфаи,

винкристин, преднизолон DAL - Deutsche Arbeitsgemeinschaft fuer Leukaemieforschung und

therapie im Kindersalter DA1.-1IX-83 - исследовательский протокол группы DAL, 1983 года LCH -I - протокол первого международного исследования по ЛКГ

ПРОГРАММА ЦОП

ИНДУКЦИЯ РЕМИССИИ ЛЕЧЕНИЕ В ПЕРИОДЕ РЕМИССИИ II стадия 6 курсов ЦОП 1 год ЦОП каждые 2 месяца

■ь.

III стадия 6-8 курсов ЦОП 2 год ЦОП каждые 3-4 месяца

IV стадия 6-10 курсов ЦОП з год ЦОП каждые 6 месяцев

ЦОП: циклофосфан 600 мг\кв.м 1,8 сут. в\в струйно Винкристин 1,5 мг\кв.м 1,8 сут. в\в, струйно Преднизолон 40мг\кв.м 1-14 сут.,рег об

ПРОГРАММА ОА1.-НХ-83

Индукция ремиссии I оляяжхоглл лля Л.В.С )

Поддерживающее лечение

ттттт

□

нглсал

т

У

гл с

т

Д Д

тд тд т

УГ И «О П11/П12'<) ¡.т. ашк I - 5

УГИ 150 лДОШ и», дол И.25.)13> УМ. 4 лце/л|7/4 ¡.». ост 15.22.:»,]«

РОМ 40 |гф/Ьп2/«1 р.*. \ 21 аис4

ПМОМ Сдаю. 1МИКГММСДО >П1Л11

в С

и; с

Б

д Т

1:

,Л УНЬ » т{Л1|2/4 ¡.». юн I иганя Г 1115 13.Л,)0.<».»2 РВМ 40 тгЛп2Л ».». вон I - 5 масли « |;.!5 ! ГГ'.^м; I 1-МР 50 т;/т2А1 у.о.

наст с - Л

ЧГ VI» 1« 150 гл{/т2'4 ¡.V. иш., 5 и пап! ». 1! .1*21.>«.К <г Г '• 1 МТХ 50(1 твЛп? I ашь I 1 Ч lS.ll ¿4 3( 41

С ирммоы