Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Клиническое прогнозирование и возможности профилактики рецидивов у больных раком ободочной кишки
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.14
Автореферат диссертации по медицине на тему Клиническое прогнозирование и возможности профилактики рецидивов у больных раком ободочной кишки
На правах рукописи
ИШМУРАТОВА Рената Шамилевна
КЛИНИЧЕСКОЕ ПРОГНОЗИРОВАНИЕ И ВОЗМОЖНОСТИ ПРОФИЛАКТИКИ РЕЦИДИВОВ У БОЛЬНЫХ РАКОМ ОБОДОЧНОЙ КИШКИ
14.00.14 - онкология
АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
Уфа-2005
Диссертация выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Российской Федерации»
Научный руководитель: доктор медицинских наук
Рахматуллина Ирина Робинзоновна
Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор
Латыпов Ринат Закирович доктор медицинских наук Орлова Рашида Вахидовна
Ведущая организация: Государственное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования «Казанская государственная медицинская академия Федерального агентства но здравоохранению и социальном)' развитию Российской Федерации»
Защита состоится «_» _ 2005г. в_часов на заседании
диссертационного совета К 208.006.01 в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Российской Федерации» по адресу 450000, г Уфа, у л Ленина, 3.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Российской Федерации
Автореферат разослан «_»_2005г.
Ученый секретарь диссертационного совета
И.Р. Рахматуллина
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность темы. В Российской Федерации, как и в большинстве развитых стран мира, отмечается тенденция к неуклонному росту заболеваемости злокачественными новообразованиями толстой кишки и смертности от них (Чиссов В.И. и соавт., 2004).
Заболеваемость раком ободочной кишки (РОК) у лиц обоего пола в России имеет выраженную тенденцию к росту. Если в 1992 году интенсивный показатель заболеваемости РОК составлял 14 на 100000 населения, то в 2001 г. - 18,4; прирост показателя составил 34,5%, среднегодовой темп прироста - 3,4% (Давыдов М.И, Аксель Е.М., 2003).
Основным методом комбинированного лечения резектабельных опухолей толстой кишки остается хирургический. При раннем выявлении опухоли и проведении адекватного лечения 5-летняя выживаемость составляет 80-90%. При наличии метастазов в регионарные лимфатические узлы (III стадия) показатели выживаемости резко снижаются, и составляют 50-40%
После проведения контролируемых рандомизированных исследований стало очевидным, что адьювантная химиотерапия при III стадии заболевания и II стадии с высоким риском регионарного метастазирования увеличивает 5-летнюю выживаемость до 75% по сравнению с пациентами, получавшими только хирургические методы лечения (65%) Таким образом, важным является выявление групп повышенного риска по возникновению рецидивов у больных раком ободочной кишки для назначения адекватного адъювантного лечения с учетом факторов прогноза (Мельников О.Р., 2004).
Ключевой вопрос для больных, подвергшихся операции по поводу коло-ректального рака (КРР) - точный прогноз результатов лечения. В настоящее время классификация опухолей по гистопатологическим стадиям является наиболее точным фактором прогноза риска прогрессии опухоли после лечения
Большинство научных исследований, посвященных выявлению факторов прогноза КРР, ведутся в направлении идентификации прогностических детерминант у конкретного пациента, что позволит формировать подгруппы пациентов, основанных на индивидуальных молекулярных параметрах для рационального принятия решений относительно выбора терапии.
Однако, несмотря на прогресс гистологической техники и применение новых иммуногистохимических и молекулярн выяснены
биохимические и генетические события, которые предсказывают клинический результат для кавдого конкретного больного. Одна из причин отсутствия прогресса в этом вопросе та, что факторы, определяющие метастатический потенциал первичной опухоли, все еще неизвестны
Правила клинического прогнозирования позволяют оценивать вероятность исхода на основании набора характеристик пациента На наш взгляд, создание многоступенчатой прогностической системы с использованием сочетания пре-дикторных факторов позволит получить более точный прогноз, чем каждый из факторов, взятый по отдельности Таким образом, до конца нерешенной и актуальной задачей онкологии является клиническое прогнозирование и профилактика рецидивов у больных раком ободочной кишки.
Цель: улучшение результатов диагностики рецидивов у больных раком ободочной кишки
В соответствии с целью исследования решались следующие задачи:
1 Провести анализ показателей заболеваемости раком ободочной кишки и изучить отдаленные результаты лечения больных по материалам Республики Башкортостан.
2 Дать характеристику клинико-морфологических факторов и методов лечения у больных раком ободочной кишки.
3. Выявить прогностические факторы рецидивов рака ободочной кишки
4 Разработать прогностическую систему для оценки и прогноза рецидивов у больных раком ободочной кишки.
Научная новизна. На основании анализа показателей заболеваемости раком ободочной кишки, результатов общей и безрецидивной выживаемости больных по материалам Республики Башкортостан научно обоснована необходимость усовершенствования методов клинического прогнозирования и профилактики рецидивов.
На основании ретроспективного анализа большого клинического материала подучена информация о прогностически значимых факторах рецидивов рака ободочной кишки.
Разработана прогностическая система оценки и прогноза с целью профилактики рецидивов у больных раком ободочной кишки
Теоретическая и практическая значимое! ь. Разработанная методология научного анализа расширяет возможности клинического прогнозирования и профилактики рецидивов у больных раком ободочной кишки, и может
быть основой для выполнения дальнейших научных исследований при других онкологических заболеваниях Полученные результаты способствуют совершенствованию способов третичной профилактики при новообразованиях ободочной кишки Профилактика рецидивов рака ободочной кишки возможна путем назначения адъювантного химиотерапевтического лечения у этой категории больных при N0 стадии и наличии установленных прогностически значимых факторов
Основные положения, выносимые на защиту:
1 Неуклонный рост заболеваемости новообразованиями ободочной кишки и неудовлетворительные показатели выживаемости больных обосновывают необходимость исследований по клиническому прогнозированию и профилактике рецидивов.
2. Рецидивы возникают у 41% больных раком ободочной кишки (стадии Л, В и С по классификации в модификации Дюкса) в течение первых трех лет от даты начала специального лечения.
3 Мужской пол, возраст 58 лет и старше, стадия С по классификации в модификации Дюкса, дистальная локализация опухоли (сигмовидная кишка), признаки кишечной обструкции при поступлении на специальное лечение являются прогностически значимыми факторами рецидивов рака ободочной кишки.
4 Наиболее точный прогноз рецидива у больных раком ободочной кишки может быть получен на основании многофакторного анализа «деревьев классификации» с последовательной оценкой каждого из значимых признаков.
Внедрение. Результаты исследования внедрены в Республиканском клиническом онкологическом диспансере Министерства здравоохранения Республики Башкортостан, в Клинике профилактики рака г. Уфы, в Клиническом онкологическом диспансере Министерства здравоохранения Республики Татарстан, в Челябинском областном онкологическом диспансере
Результаты исследования используются в лекционных курсах и практических занятиях кафедры онкологии с курсом ИПО ГОУ ВПО Башкирского государственного медицинского университета МЗ РФ.
Апробация работы. Основные положения диссертации обсуждены на проблемной комиссии «Онкология» (Уфа, 2003); на Республиканских конференциях онкологов (в рамках VII, VIII сессий Ассоциации онкологов РБ), (Уфа, 2003; 2004); на Ученом Совете ИПО ГОУ ВПО Башкирского государственного
медицинского университета МЗ РФ (Уфа, 2003), в законченном виде - на межкафедральном совещании I 'ОУ ВПО Башкирского государственного медицинского университета МЗ РФ (Уфа, 2005)
Публикации. По теме диссертации опубликовано в печати 12 научных работ
Объем и структура диссертации. Работа изложена на 123 страницах машинописного текста, иллюстрирована 16 рисунками и 15 таблицами, состоит из введения, 6 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 175 источников (67 отечественных и 108 зарубежных).
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Материалы и методы исследования. Диссертация выполнена в соответствии с планом научных исследований ГОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет ФА 3 и СР РФ». Научное исследование проводилось в несколько этапов Этапы, объем и методы исследования отражены в табл. 1.
На первом этапе сформулированы цель и задачи исследования, изучено состояние проблемы по отечественным и зарубежным источникам литературы, определены объекты и единицы наблюдения, выбраны методы сбора, обработки и анализа материала Проведен сбор и первичная статистическая обработка материала.
На втором этапе проведен анализ заболеваемости раком ободочной кишки населения Республики Башкортостан с 1993 по 2003 гг. Объем наблюдения составил 5337 единиц Для изучения отдаленных результатов лечения больных раком ободочной кишки определялась выживаемость больных, исчисляемая с момента начала лечения, которая вычислялась динамическим методом Также исчислялись сроки и частота рецидивов и метастазов, исчисляемые с момента лечения Объектом исследования были больные раком ободочной кишки, впервые взятые на учет в Республике Башкортостан в 1999 и 2000 гг Объем наблюдения составил 1960 единиц.
Таблица 1
Этапы, объем и методы исследования
№ Этапы исследования Методы Объем
1 Изучение состояния проблемы по отечественным и зарубежным источникам литературы, определение объектов и единиц наблюдения, выбор методов сбора, обработки и анализа материала. Архивный, статистический, аналитический Сбор и первичная статистическая обработка материала.
2 Анализ заболеваемости раком ободочной кишки населения Республики Башкортостан с 1993 по 2003 гг. Изучение медицинской эффективности лечебных мероприятий у больных раком ободочной кишки, впервые взятых на учет в 1999 и 2000 гг Анализ абсолютных, интенсивных, стандартизованных показателей заболеваемости. Изучение выживаемости больных динамическим методом 5337 человек; 1960человек
3 Анализ результатов обследования и лечения больных раком ободочной кишки, взятых впервые на учет в Республике Башкортостан в 1999 и 2000 гг. Ретроспективное исследование «серии случаев» 173 человек
4 Выявление факторов, достоверно влияющих на возникновение рецидивов у больных раком ободочной кишки Ретроспективное контролируемое исследование, метод одно факторного анализа 2 группы больных численностью 32 и 46 человек
5 Выявление ситуаций с высоким риском возникновения рецидивов у больных раком ободочной кшшси Метод много факторного анализа «деревья классификации» для изучения комплексного, последовательного и независимого влияния неблагоприятных факторов риска Факторы, достоверно влияющие на возникновение рецидивов у больных раком ободочной кишки
Среди обследованных больных мужчин было 77 (44,5%), женщин - 96 (55,5%). Средний возраст пациентов составлял 62,05 ±0,73 лет
Для оценки распространенности опухолевого процесса мы использовали классификацию TNM и в модификации Дюкса (Dukes stage)
Больные распределились по стадиям следующим образом - более половины из общего числа наблюдений составили больные со стадией В2 (58,4%), 19,1%) составили больные со стадией С2, 8,1% - со стадией В1, 6,9% больных соответствовали стадии ВЗ, 4,6% - стадии Л, 1,2%> - стадии С1, 1,7% - стадии СЗ В исследование не включали больных с первично диссеминированным раком ободочной кишки Наибольшее количество опухолей (45,1%) приходилось на долю сигмовидной кишки, на втором месте были опухоли слепой кишки, составляя 17,9%, далее - опухоли восходящей ободочной кишки - 12,1%, поперечной ободочной кишки - 7,5%), нисходящей ободочной кишки - 6,4%, печеночного изгиба - 5,8% и селезеночного изгиба - 5,2%.
Морфологическая верификация опухолей была получена в 97,7% случаев У 143 пациентов была установлена аденокарцинома (82,7%), у 22 - муцинозная аденокарцинома (12,7%), у 1 - недифференцированная форма рака (0,6%), у 3 -злокачественная лимфома (1,7%), у 4 (2,3%) морфологическая принадлежность опухоли не была установлена.
Степень дифференцировки опухоли была установлена в 85,5% случаев При этом, высокодифференцированные опухоли составляли 54,9% (95 случаев), опухоли средней степени дифференцировки - 22,5% (39), низкодифференцированные -14 (8,1%), в 14,5% (25) случаях степень дифференцировки не была установлена
На четвертом тгапе исследования проводился однофакгорный анализ при сравнении двух групп больных, судьбу которых удалось проследить на декабрь 2004 года Срок наблюдения за больными составил 5 лет с даты начала специального лечения
На основании полученных статистических данных в результате однофак-торного анализа была установлена частота выявления рецидивов рака ободочной кишки в зависимости от основных прогностических факторов При статистической обработке рассчитывался удельный вес лиц с различными значениями изучавшихся факторов в основной и контрольной группах
Сочетание факторов обычно дает более точный прогноз, чем каждый из факторов, взятый по отдельности Правила клинического прогнозирования позволяют
оценивать вероятность исхода на основании набора характеристик пациента Было проведено исследование для определения того, какие характеристики пациентов влияют на безреццдивную выживаемость Используя сочетания факторов, полученных на основании однофакгорного анализа, на пятом этапе исследования нами разработана многоступенчатая прогностическая система с оценкой каждого из факторов Выявленные значимые факторы риска рецидивов у больных раком ободочной кишки были проанализированы методом многофакторного анализа деревьев классификации - это метод, позволяющий предсказывать принадлежность наблюдений или объектов к тому или иному классу категориальной зависимой переменной в зависимости от соответствующих значений одной или нескольких предик-торных переменных Обработка дашгых осуществлялась на основе метода математической статистики Для каждого рада данных определялось выборочное среднее, доверительный интервал оценивался на основе критериев Стьюдента, % -Пирсона, Уайтса, Спирмена при уровне значимости р<0,05. В работе использованы уровни доказательности и градации рекомендаций, используемые в руководствах Американского общества Клинической онкологии (Минимальные клинические рекомендации ESMO, 2004). Компьютерные программы, реализующие алгоритмы обработки данных в диссертационной работе, выполнены средствами Windows 2000, Microsoft Office 2000, в частности Microsoft Word 2000, Microsoft Hxcel 2000, на языке программирования Visual Basic 7,0 for Application.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
На первом этапе научного исследования нами был проведен анализ показателей заболеваемости раком ободочной кишки и выживаемости больных по материалам Республики Башкортостан.
В популяции взрослого населения усредненный «грубый» показатель заболеваемости новообразованиями ободочной кишки взрослого населения РБ за период 1993-2002 гг. составил 15,2 на 100 тыс. населения, стандартизованный -10,7 на 100000 населения Среднегодовой теми прироста интенсивных показателей заболеваемости взрослого населения за 1993-2002 гг составил 4,4% в год.
Характеристика показателей заболеваемости раком ободочной кишки в Республике Башкортостан в 2003 г в сравнении с 2002 г. приведена в табл 2
Таблица 2
Характеристика интенсивных показателей заболеваемости новообразованиями ободочной кишки в РБ в 2002-2003 гг.
Годы Показатели заболеваемости, на 100000 населения
мужчины женщины оба пола
2002 13 14,7 13,9
2003 15,26 16,14 15,72
Для изучения выживаемости в исследование были включены больные ко-лоректальным раком, впервые взятые на учет в 1999 и 2000 гг в Республике Башкортостан, за исключением выбывших пациентов, судьбу которых проследить не представлялось возможным.
Объем выборки группы больных колоректальным раком составил 1960 человек Распределение больных по стадиям опухоли было следующим' I стадия новообразования была установлена у 78 человек, что составило 3,98%, II стадия была выявлена у 460 человек (23,47%), III стадия - у 811 человека (41,38%), IV стадия была установлена у 592 пациентов (30,2%), и у 19 больных стадия не была установлена, что составило 0,97%.
Общая выживаемость больных колоректальным раком представлена на рис. 1. В целом она составила: 1-летняя 59,7%, 2-х летняя 45,8%, 3-х летняя 38,7%, 4-х летняя 34,2%, 5-ти летняя 32,9%.
ч
120 1 100 -80 -60 -40 -20 -0 -
Рис 1 Наблюдаемая выживаемость больных колоректальным раком, взятых на учет впервые в 1999 и 2000 гг. в Республике Башкортостан
100,0
89,7
45,8 38,7
34,2 32,9
4 5 6
интервалы наблюдения (годы)
Сроки безрецидивной выживаемости были ниже, чем показатели общей выживаемости (рис. 2).
120 100 80 60 40 20
%
^37,7 в 33.7 ^« а
1 2 3 4 5 6
интервалы наблюдения (годы)
Рис. 2. Безрецидивная выживаемость больных колоректальным раком, взятых на учет впервые в 1999 и 2000 гг. в Республике Башкортостан
Далее на рис. 3 приведены показатели безрецидивной выживаемости больных колоректальным раком в зависимости от стадии опухоли
120 100 80 60 40 20 0
100,0
1
78,2
23,1
73,1
■1 стадия -2 стадия ■3 стадия -4 стадия
44,9 40,0 38,7
7,1 6,3 5,8
4 5 6
интервалы наблюдения (годы)
Рис 3 Безрецидивная выживаемость больных колоректальным раком, взятых на учет впервые в 1999 и 2000 гг в Республике Башкортостан в зависимости от стадии
Без рецидивов и метастазов за весь период наблюдения прожило 65,9% больных с I стадией. 49,0% больных со II стадией, 38,7% больных с П1 стадией и 5,8% больных с IV стадией
На основании ретроспективного анализа данных медицинской документации 173 больных раком ободочной кишки, впервые взятых на учет и получив-
ших специальное лечение в 1999 и 2000 гг в Республике Башкортостан, нами были получены следующие данные.
При выяснении анамнеза заболевания было установлено, что 12,1% больных были госпитализированы в течение 1 месяца с момента появления признаков заболевания. У 46,2% больных время, прошедшее от первого обращения с жалобами к врачу до даты госпитализации, составило от 1 до 6 месяцев, а у 41,6% - более 6 месяцев.
Жалобы на нарушение общего состояния в виде слабости, утомляемости до госпитализации отметили 52% больных, на патологические выделения в виде крови, слизи и гноя во время акта дефекации - 47,4%, жалобы на похудапие до госпитализации предъявляли 36,4% больных До госпитализации жалобы на затруднения дефекации имелись у 31,2% пациентов Клиника частичной обтурационной кишечной непроходимости при поступлении была у 11% больных, полная обту-рационная кишечная непроходимость была у 5,2% больных, у 6.3% больных при поступлении на радикальное лечение были различные варианты колостом, ранее наложенных по поводу непроходимости на первом этапе лечения У 77,5% больных при поступлении признаков нарушения проходимости кишечника не было
Все больные раком ободочной кишки получали хирургическое лечение в различных объемах Наибольший удельный вес в структуре оперативных вмешательств занимали- резекция сигмовидной кишки - 34,1%, гемиколэкгомия справа - 32,8% Наибольшее количество операций, выполненных при раке ободочной кишки, составляли одноэтапные хирургические вмешательства с радикальным удалением участка кишки с опухолью и формированием анастомоза - 74% Осложнения хирургического лечения в послеоперационном периоде возникли у 11 больных, что составило 6,4%. В табл 3 приводится информация относительно видов рецидивов у обследованных больных.
Таблица 3
Виды рецидивов у больных раком ободочной кишки
№ Вид рецидива Абсолютные числа %
1 2 3 4
1 Метастазы в лимфатические узлы брыжейки толстой кишки и парааортальные 1 0,6
2 Метастазы в парааортальные лимфатические узлы 2 0,6
3 Метастазы в надключичные лимфатические узлы 1 0,6
4 Рецидив в зоне первичной опухоли 3 1,8
1 2 3 4
5 Метастазы в печень 16 8,7
6 Метастазы в легкие 6 3,5
7 Метастазы в печень и легкие 1 0,6
8 Метастазы в печень и кости скелета 1 0,6
9 Метастазы в надпочечник, канцероматоз, асцит 1 0,6
10 Пет признаков рецидивов 141 82
Итого. . . 173 100
Для идентификации факторов прогноза рецидивов у больных раком ободочной кишки нами проведен однофакторный анализ при сравнении двух групп больных В зависимости от наличия или отсутствия признаков опухоли в течение всего периода наблюдения больные были подразделены на две группы Группу I основную (п=32) составили больные, у которых в различные сроки всего периода наблюдения возникали рецидивы опухоли Группу II контрольную (п=46) составили больные, которые были живы на конец всего периода наблюдения, и у них не отмечалось признаков опухоли Из анализа мы исключили 95 больных, которые исчезли из-под наблюдения в различные сроки наблюдения, и судьбу которых нам не удалось проследить по имеющейся медицинской документации- учетной формы 025/у «Медицинская карта амбулаторного больного».
Приводим характеристику прогностически значимых факторов Пол больных по результатам проведенного однофакторного анализа явился значимым фактором, оказавшим влияние на часто гу возникновения рецидивов у больных раком ободочной кишки В табл 4 представлено распределение больных исследуемых групп по полу.
Таблица 4
Распределение больных по полу
Группы Мужчины Женщины Уайз СЫ-^иаге Р
п % п %
I 20 62,5 12 37,5 4,77 0,03
II 16 34,78 30 65,22
Из представленных данных следует, что мужской пол является фактором риска возникновения рецидивов у данной категории больных ВI группе мужчин было 62,5%, во второй - 34,78%, различия статистически значимы при р=0,03.
Возраст также может оказывать влияние на прогноз при раке ободочной кишки. Однофакгорный анализ показал, что фактор возраста являлся фактором риска возникновения рецидива рака ободочной кишки. Рецидивы возникали у больных более старших возрастных групп, при этом средний возраст больных I группы составлял 63,97 лет, II группы - 57,98 лет, различия статистически значимы при р=0,01 (табл.5).
Таблица 5
Сравнительная характеристика больных по возрасту
Группы Средний возраст t Стьюдента Р
I 63,97 2,53 0,01
П 57,98
В настоящее время классификация опухолей по гистопатологическим стадиям является наиболее точным фактором прогноза риска прогрессии опухоли
после лечения
Таблица 6
Распределение больных по стадиям опухолевого процесса (Dukes stage)
Группы Стадии А и В Стадия С Yates Chi-square Р
п % п %
I 19 59,38 13 40,63 4,06 0,02
II 38 82,61 8 17,39
Мы распределили больных обеих исследуемых групп согласно классификации в модификации Дюкса, объединив стадии А и В, при которых нет признаков поражения регионарных лимфатических узлов, и на стадию С, при которой определяются метастазы в регионарных лимфатических узлах Как следует из данных, представленной в табл.6, метастазы в лимфатические узлы - важный прогностический фактор рецидивов (отдаленного метастазирования и местных рецидивов) после операции у больных раком ободочной кишки В стадии С были выявлены 40,63% больных, у которых возникли рецидивы в первые 3 года наблюдения, и только 17,39% больных II группы Различия статистически значимы при р=0,02.
Реактивная гиперплазия лимфатических узлов является благоприятным прогностическим признаком. В нашем исследовании, признаки реактивной гиперплазии лимфатических узлов на основании гистологических исследований
удаленных узлов были установлены у 19,35% больных основной группы и у 34,09% больных контрольной группы Однако, эти различия не были статистически значимыми (Yates Chi-square=l,3, р=0,25)
Нами изучена вероятность возникновения рецидивов рака ободочной кишки в зависимости от локализации опухоли Полученные результаты представлены в таблице 7. У большинства больных I группы опухоль локализовалась в сигмовидной кишке - 62,5%.
Таблица 7
Распределение больных по локализации опухолевого процесса
3 Слепая кишка Восходящая, нисходящая, поперечная ободочная кишка, печеночный и селезеночный изгибы Сигмовидная кишка Модифицированный Da Пирсона Р
— п % п % п %
I 3 9,38 9 28,13 20 62,5 8,78 0,03
п 8 17,39 22 47,83 16 34,78
При сравнении с группой II различия являются статистически значимыми, при использованном критерии модифицированном /_2 Пирсона р=0,03. На основании этого наблюдения можно прогнозировать риск рецидивирования у больных с локализацией опухоли в левом фланге ободочной кишки Таким образом, дистальная локализация опухоли и распространенная стадия должны рассма! -риваться как неблагоприятные прогностические факторы
В I группе частичная или полная кишечная непроходимость при поступлении на лечение в онкологический диспансер была выявлена в 28,13% случаев, во II группе - в 6,52%. Различия между группами статистически значимы, р=0,03 (габл 8).
Таблица 8
Распределение больных в зависимости от признаков кишечной обструкции
3 I Отсутствие симптомов кишечной непроходимости Частичная или полная непроходимость Колостома Модифицированный G0 Р
& п % п % п % Пирсона
I 21 65,63 9 28,13 2 6,25 6,77 0,03
п 39 84,78 3 6,52 4 8,7
Обсгруктивная кишечная непроходимость была независимым прогностическим фактором возникновения рецидивов у больных раком ободочной киш-
ки Таким образом, на основании проведенного однофакторного анализа прогностически значимыми факторами рецидивов рака ободочной кишки оказались следующие признаки' пол, возраст, стадия, локализация опухоли, кишечная обструкция.
С целью выяснения условий попадания больных раком ободочной кишки в I или II групп>' в зависимости от сочетания тех или иных значимых переменных, выявленных нами п результате однофакторного анализа, нами был применен один из вариантов многофакторного анализа - «деревья классификации». Предикторными переменными в нашем исследовании явились пол, возраст, стадия, локализация опухоли и признаки кишечной обструкции при поступлении на специальное лечение.
Результаты проведенного многофакторного анализа представлены на рис 4.
Classification Tree for GROUP Number of splits = 6, Number of terminal nodes = 7
Рис. 4 «Деревья классификации» - распределение больных в основную и контрольную группы в зависимости от распределения по факторам риска
В заголовке графа приведена общая информация, согласно которой полученное дерево классификации имеет 6 ветвлений и 7 терминальных вершины.
Терминальные вершины (или, как их иногда называют, листья) это узлы дерева, начиная с которых никакие решения больше не принимаются На рисунке терминальные вершины показаны пунктирными линиями, а остальные - так называемые решающие вершины или вершины ветвления - сплошными линиями Началом дерева считается самая верхняя решающая вершина, которую иногда также называют корнем дерева На рисунке она расположена в верхнем углу и помечена цифрой 1 Первоначально все 78 пациентов приписываются к этой корневой вершине и предварительно классифицируются как пациенты II группы - на это указывает надпись 2 в правом верхнем углу вершины Класс 2 был выбран для начальной классификации потому, что число больных II группы немного больше (п=46), чем больных группы I (п=32) В левом верхнем углу графа имеется надпись - легенда, указывающая, какие столбики гистограммы вершины соответствуют больным группы I и И.
Корневая вершина разветвляется на две новых вершины. Под корневой вершиной имеется текст, описывающий схему данного ветвления Из него следует, что больные, имеющие значение стадии меньшее или равное II, отнесены к вершине номер 2 и предположительно классифицированы как больные группы II, а больные со стадией, большей, чем П приписаны к вершине 3 и классифицированы как больные группы I.
Числа 57 и 21 над вершинами 2 и 3 соответственно обозначают число наблюдений, попавших в эти две дочерние вершины из родительской корневой вершины
Затем точно так же разветвляются вершины 2 и 3
В результате ветвления вершины 3 четверо больных со значениями возраста меньше или равным 57,96 лет приписываются к вершине 6 и классифицируются как больные группы II, а остальные 17 больных старше 58 лет к вершине 7 и классифицируются как больные группы I.
В результате ветвления вершины 2- 28 больных из II группы с локализацией опухоли в сигмовидной кишке распределились в группу I и были отнесены в вершину 4, а 29 больных с локализацией опухоли в других участках ободочной кишки были отнесены в вершину 5 и остались в группе II Далее 28 больных, отнесенных к вершине 4, распределились на две новые вершины - 8 и 9 К вершине 8 были отнесены 9 больных I группы с наличием признаком кишечной непроходимости при поступлении К вершине 9 были приписаны 19 больных из I группы при том условии, что у них не было признаков кишечной обструкции
В результате ветвления вершины 9 семь больных со значениями возраста <58,8 лет остались в группе II (вершина 10), остальные 12 больных старше 58,8 лет распределились в группу I (вершина 11). Однако, это распределение не являлось конечным
Ветвление вершины 11 происходило таким образом, что 8 больных группы I со значениями возраста <70,7 лет остались в группе I (вершина 12), а четверо больных в возрасте старше 70,7 лег распределились в группу II (вершина 13). Проведем подробное описание терминальных вершин деревьев классификации 7,8,12, которые отражают условия попадания больных в I группу в зависимости от последовательного сочетания тех или иных факторов Опишем модель ситуации, соответствующую терминальной вершине деревьев классификации №7: если у больного раком ободочной кишки установлена III стадия опухоли, то, если он старше 57,96 лет, то в этом случае у него следует ожидать возникновения рецидива опухоли - независимо от пола, локализации опухоли и признаков кишечной непроходимости при поступлении на специальное лечение.
Модель ситуации, соответствующая терминальной вершине деревьев классификации №8, описывается следующим образом: если у больного раком ободочной кишки установлена стадия опухоли, равная II или меньшей, то если опухоль локализована в сигмовидной кишке, то, если у него имелись признаки кишечной обструкции при поступлении на специальное лечение, то независимо от пола и возраста у него следует ожидать возникновения рецидива.
Терминальная вершина деревьев классификации №12 описывается следующим образом: если у больного установлена стадия опухоли меньшая или равная П, то, если опухоль локализована в сигмовидной кишке, то, если у больного не было признаков кишечной обструкции при поступлении, то, если возраст больного старше 58 лет и менее 71 года, то в этом случае независимо от пола у него следует ожидать возникновения рецидива опухоли.
Таким образом, отношение предсказанных классов к наблюдаемым показывает высокую прогностическую способность метода «деревья классификации» для прогнозирования рецидивов рака ободочной кишки
Составленный алгоритм в статистике определяется термином «обучающая выборка» При использовании в клинической практике на поликлиническом, раннем госпитальном этапе разработанного алгоритма, загруженного в систему компьютерной сети стационара, и данных предикторов исследуемого больного
раком ободочной кишки можно прогнозировать развитие рецидивов заболевания и их профилактику (рис 5)
Рис 5 Алгоритм прогноза и профилактики рецидивов рака ободочной кишки.
На основании выявленных нами закономерностей, для профилактики рецидивов обоснованным является назначение адъювантного химиотерапевтиче-ского лечения больным раком ободочной кишки при N0 стадии, при условии сочетания ее с неблагоприятными факторами риска, согласно моделям ситуаций с высоким риска возникновения рецидивов.
ВЫВОДЫ
1 Отмечается неуклонный рост заболеваемости новообразованиями ободочной кишки населения Республики Башкортостан В популяции взрослого населения усредненный «грубый» показатель заболеваемости новообразованиями ободочной кишки взрослого населения РБ за период 1993-2002 гг. составил 15,2 на 100 тыс. населения, в 2003 году - 15,72. Среднегодовой темп прироста интенсивных показателей заболеваемости взрослого населения за 1993-2002 гг составил 4,4% в год Анализ медицинской эффективности лечебных мероприятий у больных показывает, что в повышении сроков выживаемости основополагающими являются меры по улучшению методов диагностики [IV, В].
2 В течение трех лет от даты начала специального лечения рецидивы возникают у 4Р/о больных местнораспространенным раком ободочной кишки (ста-
дни А, В и С по классификации в модификации Дюкса) Наибольшее количество ич них (8,7%) составляют метастазы в печень [IV, В]
3 На основании проведенного однофаьсторного анализа прогностически значимыми факторами рецидивов рака ободочной кишки являются следующие признаки' мужской пол, возраст 58 лет и старше, стадия С по классификации в модификации Дюкса, дистальная локализация опухоли (сигмовидная кишка), признаки кишечной обструкции при поступлении на специальное лечение [III,В]
4 Полученные в результате многофакторного анализа модели ситуаций с высоким риском возникновения рецидивов у больных раком ободочной кишки учитывают последовательный вклад каждого из значимых факторов в результирующую переменную, и позволяют получит!» наиболее точный прошоз рецидива с оценкой каждого из значимых признаков [III, С].
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Прогнозирование и выявление групп больных с повышенным риском развития рецидива при N0 стадии может способствовать повышению медицинской эффективности лечебных мероприятий путем назначения адъювантного химиотерапевтического лечения [III, В].
2 Назначение адъювантного химиспсрапевтичсского лечения обосновано при стадии В по классификации в модификации Дюкса у больных с высоким риском рецидивирования опухоли (мужской пол, возраст больных средний возраст 57,98 лет и старше, дистальная локализация опухоли (сигмовидная кишка), признаки кишечной обструкции при поступлении на специальное лечение) [ШД].
3. Обязательным является проведение адъювантной химиотерапии при С стадии рака ободочной кишки [I, А].
Список работ, опубликованных по теме диссертации
1 Ишмуратова, Р.Ш Динамика структуры онкологической заболеваемости в РБ за 1993-2002 тт. / Р.Ш. Ишмуратова, И.Р. Рахматуллина // Материалы VII Научной сессии АОБ. - Уфа, 2003. - С 42-44
2 Ишмуратова, РШ. Характеристика показателей смертности взрослого населения Республики Башкортостан от рака ободочной и прямой кишки (1993-2002 гг) / Р.Ш. Ишмуратова, ИР Рахматуллина, Д.А Байков // Мате-
риалы восьмой научной сессии Ассоциации онкологов Республики Башкортостан - Уфа, 2004. - С. 41-45
3 Ишмуратова, РШ Характеристика показателей заболеваемости взрослого населения Республики Башкортостан раком ободочной и прямой кишки (1993-2002 гг) / РШ Ишмуратова, ИР Рахматуллина, ДА Байков // Материалы восьмой научной сессии Ассоциации онкологов Республики Башкортостан - Уфа, 2004. - С. 45-47.
4 Ганцев, Ш X Динамика показателей заболеваемости раком ободочной и прямой кишки в Республике Башкортостан (1993-2002 гг) / ШХ. Ганцев, И Р Рахматуллина, Р Ш Ишмуратова, Д А Байков // Материалы Всероссийской научной конференции с международным участием «Актуальные проблемы коло-проктологии» - М, 2005 - С 197-199
5. Рахматуллина, И Р Динамика показателей смертности от рака ободочной и прямой кишки в Республике Башкортостан (1993-2002 it) / ИР Рахматуллина, Р Ш Ишмуратова, Д А Байков // Материалы Всероссийской научной конференции с международным участием «Актуальные проблемы колопроктоло-гии». - М, 2005. - С. 230-232
6. Ишмуратова, Р.Ш. Основные показатели заболеваемости раком ободочной и прямой кишки взрослого населения Республики Башкортостан / Р Ш Ишмуратова, И.Р Рахматуллина, Р Г. Ахметова, Д А Байков // Сборник научных трудов ученых Республики Башкортостан «Научный прорыв-2004», посвященный Году Окружающей среды, Дню Республики - Уфа, 2004 - С 60-62
7 Ишмуратова, Р Ш Заболеваемость раком ободочной и прямой кишки в Республике Башкортостан (1993-2002 гг) / РШ Ишмуратова, ШХ Ганцев, И.Р Рахматуллина, Р Г Ахметова, Д А Байков // Материалы межрегиональной конференции поев 70-летию кафедры патологической анатомии и патофизиологии БГМУ «Актуальные вопросы патологии» / Здравоохранение Башкортостана -2004 - Спец выпуск №4 - С. 74-75
8 Ганцев, К III Сочетанные и комбинированные операции при раке толстой кишки / К Ш. Ганцев, Ж Т Кулжабаева, Р Ш Ишмуратова // Материалы научно-практической конференции «Онкология' приоритетные напраатения межрегионального развития» - Тобольск, 2004. - С. 51-52.
9 Ишмуратова, Р III Прогностическая система для оценки и профилактики рецидивов у больных раком ободочной кишки / Р Ш Ишмуратова. И Р Рахматуллина//Академический журнал Западной Сибири -2005 -№2 - С 17-18
10 Ишмуратова, РШ. Клиническое прогнозирование рецидивов у больных раком ободочной кишки / Р.Ш Ишмуратова, И Р Рахматуллина И Академический журнал Западной Сибири - 2005 - № 2 - С. 14—17
11 Ганцев, К.Ш Нестандартные операции в абдоминальной онкологии. / И.И. Огий, Ф Р. Мунасыпов, М.В. Танюкевич, P.P. Сайтов, Р Ш Ишмуратова, А.Г. Эйдинов, Н В Фионина // Монография - Уфа, 2005 - 100 с
12 Ганцев, Ш.Х. Анализ показателей заболеваемости, смертности и выживаемости при раке ободочной кишки / Ш.Х Ганцев, А В Важенин, И Р Рахматуллина, В.Ю. Дудник, К.Ш. Ганцев, Р Ш. Ишмуратова // Здравоохранение Российской Федерации. - 2005. - № 1. - С. 21-22.
ИШМУРАТОВА Рената Шамилевна
КЛИНИЧЕСКОЕ ПРОГНОЗИРОВАНИЕ И ВОЗМОЖНОСТИ ПРОФИЛАКТИКИ РЕЦИДИВОВ У БОЛЬНЫХ РАКОМ ОБОДОЧНОЙ КИШКИ
АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
Издательская лицензия № 06788 от 01.11.2001 г. ООО «Издательство «Здравоохранение Башкортостана» 450077, РБ, г. Уфа, ул Ленина, 3, тел. (3472) 22-73-50, факс 22-37-51
Подписано в печать 25 05 2005 г Формат 60x84/16. Гарнитура Times New Roman Бумага офсетная. Отпечатано на ризографе. Уел печ. л. 1,4 Уч-изд л 1,5. Тираж 100. Заказ № 193.
05-14133
РНБ Русский фонд
2006-4 11437
Оглавление диссертации Ишмуратова, Рената Шамилевна :: 2005 :: Уфа
Введение
Глава 1. Обзор литературы
Глава 2. Материалы и методы исследования
Глава 3. Заболеваемость раком ободочной кишки в Республике 53 Башкортостан и анализ показателей выживаемости больных
Глава 4. Характеристика клинического материала и методов 62 лечения больных раком ободочной кишки
Глава 5. Факторы прогноза рецидивов рака ободочной кишки
Глава 6. Прогностическая модель рецидивов у больных раком 79 ободочной кишки
Введение диссертации по теме "Онкология", Ишмуратова, Рената Шамилевна, автореферат
АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ
В Российской Федерации, как и в большинстве развитых стран мира, отмечается тенденция к неуклонному росту заболеваемости злокачественными новообразованиями толстой кишки и смертности от них [18,21,40, 56,61].
Заболеваемость раком ободочной кишки (РОК) у лиц обоего пола в России имеет выраженную тенденцию к росту. Если в 1992 году интенсивный показатель заболеваемости РОК составлял 14 на 100000 населения, то в 2001 г. — 18,4; прирост показателя составил 34,5%, среднегодовой темп прироста— 3,4%. Смертность от новообразований ободочной кишки в России имеет тенденцию к росту: если в 1992 году интенсивный показатель смертности составлял 10,9 на 100000 населения, то в 2001 г. — 13,05; прирост показателя составил 19% [19].
Основным методом комбинированного лечения резектабельных опухолей толстой кишки остается хирургический. При раннем выявлении опухоли и проведении адекватного лечения 5-летняя выживаемость составляет 80-90%. При наличии метастазов в регионарные лимфатические узлы (III стадия) показатели выживаемости резко снижаются, и составляют 50-40%.
После проведения контролируемых рандомизированных исследований стало очевидным, что адъювантная химиотерапия при III стадии заболевания и II стадии с высоким риском регионарного метастазирования увеличивает 5-летнюю выживаемость до 75% по сравнению с пациентами, получавшими только хирургические методы лечения (65%). Таким образом, важным является выявление групп повышенного риска по возникновению рецидивов у больных раком ободочной кишки для назначения адекватного адъювантного лечения с учетом факторов прогноза [36].
Ключевой вопрос для больных, подвергшихся операции по поводу колоректального рака (КРР) - точный прогноз результатов лечения. В настоящее время классификация опухолей по гистопатологическим стадиям является наиболее точным фактором прогноза риска прогрессии опухоли после лечения.
Большинство научных исследований, посвященных выявлению факторов прогноза КРР, ведутся в направлении идентификации прогностических детерминант у конкретного пациента, что позволит формировать подгруппы пациентов, основанных на индивидуальных молекулярных параметрах для рационального принятия решений относительно выбора терапии.
Однако, несмотря на прогресс гистологической техники и применение новых иммуногистохимических и молекулярных методов, все еще не выяснены биохимические и генетические события, которые предсказывают клинический результат для каждого конкретного больного. Одна из причин отсутствия прогресса в этом вопросе та, что факторы, определяющие метастатический потенциал первичной опухоли, все еще неизвестны.
Правила клинического прогнозирования позволяют оценивать вероятность исхода на основании набора характеристик пациента. На наш взгляд, создание многоступенчатой прогностической системы с использованием сочетания предикторных факторов позволит получить более точный прогноз, чем каждый из факторов, взятый по отдельности. Таким образом, до конца нерешенной и актуальной задачей онкологии является клиническое прогнозирование и профилактика рецидивов у больных раком ободочной кишки.
ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ
Цель: улучшение результатов диагностики рецидивов у больных раком ободочной кишки.
В соответствии с целью исследования решались следующие задачи:
1. Провести анализ показателей заболеваемости раком ободочной кишки и изучить отдаленные результаты лечения больных по материалам Республики Башкортостан.
2. Дать характеристику клинико-морфологических факторов и методов лечения у больных раком ободочной кишки.
3. Выявить прогностические факторы рецидивов рака ободочной кишки.
4. Разработать прогностическую систему для оценки и прогноза рецидивов у больных раком ободочной кишки.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА
На основании анализа показателей заболеваемости раком ободочной кишки, результатов общей и безрецидивной выживаемости больных по материалам Республики Башкортостан научно обоснована необходимость усовершенствования методов клинического прогнозирования и профилактики рецидивов.
На основании ретроспективного анализа большого клинического материала получена информация о прогностически значимых факторах рецидивов рака ободочной кишки.
Разработана прогностическая система оценки и прогноза с целью профилактики рецидивов у больных раком ободочной кишки.
ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ
1. Неуклонный рост заболеваемости новообразованиями ободочной кишки и неудовлетворительные показатели выживаемости больных обосновывают необходимость исследований по клиническому прогнозированию и профилактике рецидивов.
2. Рецидивы возникают у 41% больных раком ободочной кишки (стадии А, В и С по классификации в модификации Дюкса) в течение первых трех лет от даты начала специального лечения.
3. Мужской пол, возраст 58 лет и старше, стадия С по классификации в модификации Дюкса, дистальная локализация опухоли (сигмовидная кишка), признаки кишечной обструкции при поступлении на специальное лечение являются прогностически значимыми факторами рецидивов рака ободочной кишки.
4. Наиболее точный прогноз рецидива у больных раком ободочной кишки может быть получен на основании многофакторного анализа «деревьев классификации» с последовательной оценкой каждого из значимых признаков.
ТЕОРЕТИЧЕСКАЯ И ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ
Разработанная методология научного анализа расширяет возможности клинического прогнозирования и профилактики рецидивов у больных раком ободочной кишки, и может быть основой для выполнения дальнейших научных исследований при других онкологических заболеваниях. Полученные результаты способствуют совершенствованию способов третичной профилактики при новообразованиях ободочной кишки. Профилактика рецидивов рака ободочной кишки возможна путем назначения адъювантного химиотерапевтического лечения у этой категории больных при N0 стадии и наличии установленных прогностически значимых факторов.
ВНЕДРЕНИЕ
Результаты исследования внедрены в Республиканском клиническом онкологическом диспансере Министерства здравоохранения Республики Башкортостан, в Клинике профилактики рака г. Уфы, в Клиническом онкологическом диспансере Министерства здравоохранения Республики Татарстан, в Челябинском областном онкологическом диспансере.
Результаты исследования используются в лекционных курсах и практических занятиях кафедры онкологии с курсом ИПО ГОУ ВПО Башкирского государственного медицинского университета МЗ РФ.
АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ
Основные положения диссертации обсуждены на проблемной комиссии "Онкология" (Уфа, 2003); на Республиканских конференциях онкологов (в рамках VII, VIII сессий Ассоциации онкологов РБ), (Уфа, 2003; 2004); на Ученом Совете ИПО ГОУ ВПО Башкирского государственного медицинского университета МЗ РФ (Уфа, 2003), в законченном виде — на межкафедральном совещании ГОУ ВПО Башкирского государственного медицинского университета МЗ РФ (Уфа, 2005).
ПУБЛИКАЦИИ
По теме диссертации опубликовано в печати 13 научных работ.
ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ
Работа изложена на 123 страницах машинописного текста, иллюстрирована 16 рисунками и 15 таблицами, состоит из введения, 6 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 175 источников (67 отечественных и 108 зарубежных).
Заключение диссертационного исследования на тему "Клиническое прогнозирование и возможности профилактики рецидивов у больных раком ободочной кишки"
ВЫВОДЫ
1. Отмечается неуклонный рост заболеваемости новообразованиями ободочной кишки населения Республики Башкортостан. В популяции взрослого населения усредненный «грубый» показатель заболеваемости новообразованиями ободочной кишки взрослого населения РБ за период 1993-2002 гг. составил 15,2 на 100 тыс. населения, в 2003 году - 15,72. Среднегодовой темп прироста интенсивных показателей заболеваемости взрослого населения за 1993-2002 гг. составил 4,4% в год. Анализ медицинской эффективности лечебных мероприятий у больных показывает, что в повышении сроков выживаемости основополагающими являются меры по улучшению методов диагностики.
2. В течение трех лет от даты начала специального лечения рецидивы возникают у 41% больных местнораспространенным раком ободочной кишки (стадии А, В и С по классификации в модификации Дюкса). Наибольшее количество из них (8,7%) составляют метастазы в печень.
3. На основании проведенного однофакторного анализа прогностически значимыми факторами рецидивов рака ободочной кишки являются следующие признаки: мужской пол, возраст 58 лет и старше, стадия С по классификации в модификации Дюкса, дистальная локализация опухоли (сигмовидная кишка), признаки кишечной обструкции при поступлении на специальное лечение.
4. Полученные в результате многофакторного анализа модели ситуаций с высоким риском возникновения рецидивов у больных раком ободочной кишки учитывают последовательный вклад каждого из значимых факторов в результирующую переменную, и позволяют получить наиболее точный прогноз рецидива с оценкой каждого из значимых признаков.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Прогнозирование и выявление групп больных с повышенным риском развития рецидива при N0 стадии может способствовать повышению медицинской эффективности лечебных мероприятий путем назначения адъювантного химиотерапевтического лечения.
2. Назначение адъювантного химиотерапевтического лечения обосновано при стадии В по классификации в модификации Дюкса у больных с высоким риском рецидивирования опухоли (мужской пол, возраст больных средний возраст 57,98 лет и старше, дистальная локализация опухоли (сигмовидная кишка), признаки кишечной обструкции при поступлении на специальное лечение).
3. Обязательным является проведение адъювантной химиотерапии при С стадии рака ободочной кишки.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2005 года, Ишмуратова, Рената Шамилевна
1. А., Де Грамонт. Системная терапия колоректального рака /А. Де Грамонт //Материалы VIII Российского онкологического конгресса. -М., 2004.-С. 116-117.
2. Агавелян, A.M. Метастазэктомии при колоректальном раке / A.M. Агавелян, С.А. Акопян, Ар.М. Агавелян //Материалы I съезда колопроктологов России с международным участием. Самара, 2003. -С. 165-166.
3. Алентьев, С.А. Применение оксалиплатина для масляной химиоэмболизации печеночной артерии при метастазах колоректального рака в печень / С.А. Алентьев, Б.Н.Котив, Д.И. Дзидзава //Материалы VIII Российского онкологического конгресса. -М., 2004. С. 229.
4. Алиев, С.А. Хирургическая тактика при осложненных формах рака ободочной кишки у больных пожилого и старческого возраста / С.А. Алиев //Материалы I съезда колопроктологов России с международным участием. Самара, 2003. - С. 169-170.
5. Бердов, Б.А, Возможности лучевой терапии в комбинированном лечении рака ободочной кишки / Б.А. Бердов, Л.В. Евдокимов //Материалы VII Российского онкологического конгресса. М., 2003. -С. 62-65.
6. Ганцев, Ш.Х. Онкология. Учебник для студентов медицинских вузов. -М.: Медицинское информационное агентство, 2004- 516с.
7. Гарин, A.M. Рак толстой кишки. Современное состояние проблемы. М., 1998.-58 с.
8. Гранов, A.M. Интервенционная радиология в комбинированном хирургическом лечении рака печени / A.M. Гранов, П.Г. Таразов, Д.А. Гранов //Материалы VIII Российского онкологического конгресса. -М., 2004.-С. 109-114.
9. Залит, Н.Ю. Проблема рака ободочной кишки на рубеже третьего тысячелетия/ Н.Ю. Залит, В.В. Пророков, М.Н. Решетников //Материалы I съезда колопроктологов России с международным участием. Самара, 2003. - С. 233-235.
10. Злокачественные новообразования в России в 1980-1995 годах /Под ред. В.И.Чиссова, В.В.Старинского, Л.В.Ременник. -М., 1998. 168 с.
11. Злокачественные новообразования в России в 2001 году (заболеваемость и смертность) //Под ред. В. И. Чиссова, В. В. Старинского, Г. В. Петровой.-М.: МНИОИ им. П. А. Герцена, 2003-240с.
12. Злокачественные новообразования в России и странах СНГ в 2002 г. /Под ред. М.И.Давыдова, Е.М.Аксель; ГУ РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН. -М.: Медицинское информационное агентство, 2004. 279 с.
13. Злокачественные новообразования в России: статистика, научные достижения, проблемы / В.И.Чиссов, В.В. Старинский, Н.Б. Ковалев и др. //Казанский медицинский журнал. 2000. - Т.81. - №4. - С.241-248.
14. Идеология и результаты неоадъювантной лучевой и термолучевой терапии при комбинированном лечении рака прямой кишки / Ю.А.Барсуков, В.И.Кныш, С.И. Ткачев и др. //Материалы VII Российского онкологического конгресса. М., 2003. - С. 58-62.
15. Интраоперационная диагностика степени распространенности опухолевого процесса при колоректальном раке / Е.В.Пережогин, О.Р.Мельников, В.Н. Галкин и др. //Материалы I съезда колопроктологов России с международным участием. Самара, 2003. -С. 274-275.
16. Кахаров, А.Н. Результаты лечения колоректального рака / А.Н.Кахаров, О.О. Ибрагимов, А.С. Саидов //Материалы I съезда колопроктологов России с международным участием. Самара, 2003. - С. 240-241.
17. Китаев, А.В. Гипертермическая интраоперационная химиотерапия при распространенном раке органов брюшной полости / А.В.Китаев,
18. B.П.Петров, С.В.Леонов //Материалы научной конференции с международным участием «Актуальные проблемы колопроктологии», посвященной 40-летию ГНЦ колопроктологии. М., 2005. - С.238-239.
19. Климачев, В.В. Активность ядрышкообразующих районов в тубулярных аденомах толстой кишки/ В.В.Климачев, Д.С.Кобяков,
20. C.В. Кисляков //Материалы научной конференции с международным участием «Актуальные проблемы колопроктологии», посвященной 40-летию ГНЦ колопроктологии. М., 2005. - С.242-243.
21. Комбинированные операции при местно-распространенных формах колоректального рака / Ш.Х.Ганцев, М.А.Мустафин, Ю.М. Акмалов и др. //Материалы I съезда колопроктологов России с международным участием. Самара, 2003. - С. 213-215.
22. Комплексные лабораторные подходы к диагностике рака толстой кишки / В.И.Прохорова, А.А.Машевский, В.Т. Кохнюк и др. //Материалы I съезда колопроктологов России с международным участием. Самара, 2003. - С. 287-288.
23. Крутий, С.В. Плоидность ДНК и прогноз рака толстой кишки -результаты 10-летнего наблюдения / С.В.Крутий, В.В.Пророков, Т.Г. Николаева //Материалы I съезда колопроктологов России с международным участием. Самара, 2003. - С. 245-246.
24. Мельников, О.Р. Колоректальный рак и концепция «сторожевого» лимфатического узла / О.Р. Мельников //Материалы VIII Российского онкологического конгресса. М., 2004. - С. 94-97.
25. Минимальные клинические рекомендации Европейского Общества Медицинской Онкологии (ESMO) /Редакторы русского перевода проф. С.А.Тюляндин, проф. Н.И.Переводчикова, к.м.н. Д.А.Носов; М.: Издательская группа РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН, 2004. - 112 с.
26. Новиков, В.М. Хирургическая тактика при осложненном раке ободочной кишки / В.М. Новиков, А.Н. Лищенко //Материалы I съезда колопроктологов России с международным участием. Самара, 2003. -С. 263-264.
27. Обширные резекции печени при метастазах колоректального рака / К.И.Осмокеску, Т.Ф.Петренко, А.В. Борисов и др. //Материалы I съезда колопроктологов России с международным участием. Самара, 2003. - С. 269-270.
28. Основные показатели онкологической помощи населению России в 2000г /Чиссов В. И., Старинский В. В., Петрова Г. В. и др. //Российский онкологический журнал 2002г.- №1- С.38.
29. Особенности внутрибрюшной диссеминации опухолевых клеток при раке ободочной кишки /А.П.Жученко, М.З.Тотиков, А.Ф.Филон, И.ДКалганов //Материалы I съезда колопроктологов России с международным участием. Самара, 2003. - С. 230-232.
30. Первично-множественные синхронные злокачественные опухоли толстой кишки /Т.Н.Попова, Ю.А.Дмитриев, Е.Н.Курочкина, Н.В.Плакса //Материалы I съезда колопроктологов России с международным участием. Самара, 2003. - С. 281-282.
31. Петров, С.В. Биомаркеры в диагностике колоректального рака / С.В.Петров, И.Г.Гатауллин, Р.Н.Сафин //Материалы I съездачколопроктологов России с международным участием. Самара, 2003. -С. 211-т.
32. Плоидность ДНК как фактор прогноза рака толстой кишки /
33. B.В.Пророков, С.В. Крутий, Т.Г. Николаева и др. //Материалы научной конференции с международным участием «Актуальные проблемы колопроктологии», посвященной 40-летию ГНЦ колопроктологии. -М, 2005. С.274-276.
34. Пророков, В.В. Комбинированное лечение больных раком ободочной кишки / В.В.Пророков, Н.Ю. Залит //Материалы I съезда колопроктологов России с международным участием. Самара, 2003.1. C. 285-287.
35. Рак ободочной и прямой кишки: Учебное пособие /Под общ. ред. Ш.Х.Ганцева. М: МИА, 2004. - 112 с.
36. Рак толстой кишки при первично-множественных злокачественных опухолях / Н.М.Кузин, Н.Н.Крылов, С.В. Лосев и др. //Материалы I съезда колопроктологов России с международным участием. Самара, 2003. - С. 247-248.
37. Регионарные методы лечения метастазов колоректального рака в печень (предварительные результаты) /А.М.Тибилов, С.А.Маргиев,
38. М.С.Байматов, А.Э.Моргоев //Материалы I съезда колопроктологов России с международным участием. Самара, 2003. - С. 301-302.
39. Сажин, В.П. Лапароскопические операции при раке ободочной кишки / В.П.Сажин, П.А. Госткин //Материалы научной конференции с международным участием «Актуальные проблемы колопроктологии», посвященной 40-летию ГНЦ колопроктологии. М., 2005. - С.284-285.
40. Смертность населения России от злокачественных новообразований в 2000г. / Н.В. Харченко, В.В. Старинский, Г.В. Петрова, О.П. Грецова //Российский онкологический журнал. -2002.-№4.~ С.37-40.
41. Состояние адаптационных механизмов у больных колоректальным раком 3-4 стадии /Е.И.Семионкин, С.Н.Трушин, Г.М.Титов,
42. A.В.Подъяблонский //Материалы I съезда колопроктологов России с международным участием. Самара, 2003. - С. 294-295.
43. Состояние онкологической помощи населению России в 1999г. /Под ред. В.И. Чиссова, В.В. Старинского.-М.,2000-175 с.
44. Факторы прогноза в онкологии. Сб. научных трудов под. ред.
45. B.И.Чиссова, В.В.Старинского, В.И.Борисова. М.:МНИОИ им. П.А.Герцена, 1994.
46. Хирургическое лечение колоректального рака, осложненного метастазами в печень /Н.М.Табола, В.А.Мороз, Н.А.Янчук,
47. Чиссов, В. И. Современное состояние онкологии и перспективы ее развития //Избранные лекции по клинической онкологии. Под ред. В.И. Чиссова, С. JI. Дарьяловой.-М.,2000.- С.9-24.
48. Эффективность и целесообразность ограниченных операций при метастазах колоректального рака в печень / В.Б.Александров, К.Р.Александров, Б.С. Сухов и др. //Материалы I съезда колопроктологов России с международным участием. — Самара, 2003.1. C. 166-167.
49. Юнкеров, В.И. Математико-статистическая обработка данных медицинских исследований/ В.И.Юнкеров, С.Г. Григорьев // С.-Пб.: ВмедА, 2002. — 266 с.
50. Яицкий, H.A. Новые возможности молекулярных исследований в диагностике рака толстой кишки/ Н.А.Яицкий, С.В.Васильев, М.В. Дубина //Материалы VII Российского онкологического конгресса. М., 2003. - С. 54-56.
51. A comparison between hepatic artery ligation and portal 5-Fu infusion versus 5-Fu intra arterial infusion for colorectal liver metastases / P.Naredi, M.Oman, P.J. Blind et al. // Eur. J. Surg. Oncol. 2003. - Vol.29. - N.5. -P.459-466.
52. Aberrant expression of pRb and pl6(INK4), alone or in combination, indicates poor outcome after resection in patients with colorectal carcinoma / X.Cui, Y. Shirai, T. Wakai et al.// Hum. Pathol. 2004. - Vol. 35. - N.10. - P.1189-1195.
53. Aggressive surgical treatment for patients with T4 rectal cancer / Y. Moriya,
54. Т. Akasu, S. Fujita, S. Yamamoto I I Colorectal Dis. 2003. - Vol.5. - N.5. — P.427-431.
55. Amador, M.L. Epidermal growth factor receptor as a therapeutic target for the treatment of colorectal cancer / M.L Amador, M. Hidalgo // Clin. Colorectal Cancer.- 2004. Vol.4. - N1. - P. 51-62.
56. Andre, T. Colon cancer: what is new in 2004?/ T. Andre, C. Louvet, A. de Gramont // Bull Cancer. 2004.- Vol.91. -N. 1. - P. 75-80.
57. Angiogenesis of gastrointestinal tumours and their metastases—a target for intervention? / G.Garcea, T.D. Lloyd, A. Gescher et al. //Eur. J. Cancer. -2004. Vol.40. - N.9. - P. 1302-1313.
58. Baere, T. Contribution of interventional radiology to the treatment of liver metastases of colorectal cancers (pre-operative portal embolization— percutaneous radiofrequency)/ T. Baere // Bull Acad. Natl. Med. -2003. -Vol.187.-N5.-P.835-844.
59. Bennouna J. Prospects for colorectal cancer treatment: oral chemotherapy and targeted biotherapy / J. Bennouna, J.Y. Douillard // Expert Rev. Anticancer Ther.- 2003.-N. 3(4). P.505-517.
60. Berberoglu, U. Prognostic significance of total lymph node number in patients with T1-4N0M0 colorectal cancer/ U. Berberoglu //Hepatogastroenterology. 2004. - Vol. 51. - N60. - P. 1689-1693.
61. Borschitz, T. Value of local surgical therapy for rectal cancer. A literature analysis / T. Borschitz, T. Junginger // Zentralbl. Chir. 2003. - Vol.128. -N.12. -P.1066-1074.
62. Both high intratumoral microvessel density determined using CD 105 antibody and elevated plasma levels of CD 105 in colorectal cancer patients correlate with poor prognosis / C. Li, R.Gardy, B.K. Seon et al.// Br. J.
63. Cancer. 2003. - Vol.88. - N.9. - P.1424-1431.
64. Buchmann, P. Standard technique of oncologic colorectal surgery/ P.Buchmann // Swiss. Surg. 2003. - Vol.9. -N.3. - P. 140-144.
65. Bustin, S.A. Gene expression profiling for molecular staging and prognosis prediction in colorectal cancer / S.A.Bustin, S. Dorudi // Expert. Rev. Mol. Diagn. 2004. - Vol.4. - N. 5. - P. 599-607.
66. Cancer progression and tumor cell motility are associated with the FGFR4 Arg(388) allele / J.Bange, D.Prechtl, Y. Cheburkin et al. // Cancer Res. -2002. Vol.62. - N3. - P. 840-847.
67. Clinical and pathological prognostic indicators with colorectal mucinous carcinomas / K.Kubota, T.Akasu, S. Fujita et al.// Hepatogastroenterology. -2004. Vol.51. - N.55. - P.142-146.
68. Colorectal adenocarcinoma in cirrhotic patients / P.Gervaz, R.Pak-art, S. Nivatvongs et al.// J. Am. Coll. Surg. 2003. - Vol.196. - N6. - P.874-879.
69. Colorectal cancer in the adjuvant setting: perspectives on treatment and the role of prognostic factors / S.Cascinu, V.Georgoulias, D. Kerr et al. // Ann. Oncol. 2003. - Vol.14, Suppl 2. - P. 1125-1129.
70. Colorectal cancer in young patients: characteristics and outcome / S. Alici, N.F. Aykan, B. Sakar et al. // Tohoku J. Exp. Med.- 2003. Vol.199. - N2. -P.85-93.
71. Combined modality therapy for rectal and colon cancer / A.K Chawla, L.A. Kachnic, J.W. Clark, C.G. Willett //Semin Oncol. 2003. - Vol.30 (4 Suppl 9). — P.101-112.
72. Combined regional and systemic chemotherapy by a mini-invasive approach for the treatment of colorectal liver metastases / C. Zanon, M. Grosso, R. Clara et al. // Am. J. Clin. Oncol. 2001. - Vol.24. - N.4. - P.354-359.
73. Compton, C.C. Colorectal carcinoma: diagnostic, prognostic, and molecular features/ C.C. Compton // Mod. Pathol. 2003. - Vol.16.- N.4. - P.376-388.
74. C-reactive protein as a prognostic variable that reflects uncontrolled upregulation of the IL-l-IL-6 network system in colorectal carcinoma / C.Miki, N.Konishi, E. Ojima et al.// Dig. Dis. Sci. 2004. - Vol.49. - N.6. -P.970-976.
75. Cyclin A and cyclin D1 as significant prognostic markers in colorectal cancer patients / A.A Bahnassy, A.R.Zekri, S. El-Houssini et al. //BMC Gastroenterol. 2004. - Vol. 23. - N4. - P. 22.
76. Defining the needs for adjuvant therapy of rectal and colonic cancer / W.E.Enker, N.Kemeny, B.Shank, L. Rotstein // Surg. Clin. North. Am. 1 981. -Vol.61. - N6. -P.1295-1310.
77. Efficient retroviral vector targeting of carcinoembryonic antigen-positive tumors / S.Chowdhury, K.A.Chester, J. Bridgewater et al. // Mol. Ther. -2004. Vol.9. - N.l. - P. 85-92.
78. EGFR-targeted therapy for patients with colorectal cancer: patient management and future directions. /No authors listed // ONS News. -2004. -Vol.19. -N.9 Suppl. P.53-54.
79. Elahi, M.M. Prognosis of colorectal cancer patients with elevated endothelin-1 concentrations / M.M. Elahi, N.W. Everson // Asian J. Surg. -2004. -Vol.27. N. 1. - P.4-9.
80. Elaraj, D.M. Current role of hepatic artery infusion and isolated liver perfusion for the treatment of colorectal cancer liver metastases / D.M. Elaraj, H.R. Alexander// Cancer J. 2004. - Vol.10. - N2. - P.128-138.
81. Elective bowel resection for incurable stage IV colorectal cancer: prognostic variables for asymptomatic patients / L. Ruo, C. Gougoutas, P.B. Paty et al.//J. Am. Coll. Surg. 2003. - Vol.196. - N.5. - P.722-728.
82. Factors affecting successful palliative surgery for malignant bowel obstruction due to peritoneal dissemination from colorectal cancer /
83. H.Higashi, H.Shida, К. Ban et al./ Jpn. J. Clin. Oncol. 2003.- Vol.33. -N7. -P.357-359.
84. Fenjvesi, A. Prognostic significance of tumor-induced angiogenesis in colorectal carcinoma / A. Fenjvesi // Med. Pregl. 2003. - Vol. 56. - N.5-6. -P.263-268.
85. Fernando, N.H. Targeted therapy of colorectal cancer: clinical experience with bevacizumab / N.H.Fernando, H.I. Hurwitz // Oncologist. -2004.-N. 9, Suppl 1.-P.11-28.
86. Folprecht, G. New therapy options in colorectal carcinoma / G.Folprecht, C.H. Kohne // Ther. Umsch. 2004. - Vol.61. - N6. - P.373-378.
87. Gill, S. First-line treatment strategies to improve survival in patients with advanced colorectal- cancer / S.Gill, R.M. Goldberg // Drugs. -2004. -Vol.64.-N1.-P.27-44.
88. Grzebieniak, Z. Prognostic factors in colorectal cancer / Z. Grzebieniak, B. Szynglarewicz // Przegl. Lek. 2004. -Vol.61. - N.l. -P.43-53.
89. Hahnloser, D. Intraoperative radiotherapy in the multimodality approach to colorectal cancer / D. Hahnloser, M.G. Haddock, H. Nelson // Surg. Oncol. Clin. N. Am. 2003. - Vol.12. - N. 4. - P.993-1013.
90. Harris, M. Monoclonal antibodies as therapeutic agents for cancer/ M. Harris // Lancet Oncol. 2004. - Vol.5. - N.5. - P.292-302.
91. Hepatic arterial infusion using pirarubicin combined with systemic chemotherapy: a phase II study in patients with nonresectable liver metastases from colorectal cancer / D.Fallik, M.Ychou, J. Jacob et al.//
92. Ann. Oncol. 2003.- Vol.14. - N6. - P.856-863.
93. How aggressive should we be in patients with stage IV colorectal cancer? / L.J.Kuo, S.Y. Leu, M.C. Liu et al. //Dis Colon Rectum. 2003. -Vol.46.-N12.-P.1646-1652.
94. Immune system and prognosis in colorectal cancer: a detailed immunohistochemical analysis / A.G.Menon, C.M. Janssen-van Rhijn, H. Morreau et al. // Lab. Invest. 2004. - Vol.84. - N4. - P.493-501.
95. Immunohistochemical assessment of basement membrane components in colorectal cancer: prognostic implications / Ach. Lazaris, A.N. Tzoumani, I. Thimara et al. // J. Exp. Clin. Cancer Res. 2003. - Vol.22. - N4. - P. 599-606.
96. In vivo efficacy of HSV-TK transcriptionally targeted to the tumour vasculature is augmented by combination with cytotoxic chemotherapy / G. Mavria, K.J. Harrington, C.J. Marshall, C.D. Porter // J. Gene Med. 2004. -Epub ahead of print.
97. Iqbal S. Integration of novel agents in the treatment of colorectal cancer / S.Iqbal, H.J. Lenz // Cancer Chemother. Pharmacol. 2004. - Epub ahead of print.
98. Isolated hepatic perfusion with high-dose melphalan for the treatment of colorectal metastasis confined to the liver / J. Rothbarth, M.E. Pijl, A.L. Vahrmeijer et al.// Br. J. Surg. 2003. - Vol.90. - N.l 1. - P.1391-1397.
99. Ki-67 and CEA expression as prognostic markers in Dukes' С colorectal cancer / H.Ishida, H.Miwa, M. Tatsuta et al. // Cancer Lett. -2004. Vol.207. - N. 1. - P. 109-115.
100. Local invasion of the bladder with colorectal cancers: surgical management and patterns of local recurrence / P.W.Carne, J.N.Frye, A.
101. Kennedy-Smith et al./ Dis. Colon Rectum. 2004. - Vol. 47. - N.l. -P.44-47.
102. Longley D.B. Predictive markers for colorectal cancer: current status and future prospects / D.B. Longley, U. McDermott, P.G. Johnston // Clin. Colorectal Cancer. 2003. - Vol.2. - N.4. - P.223-230.
103. Long-term prognosis of patients with obstructing carcinoma of the right colon / H.S.Wang, J.K.Lin, C.Y.Mou et al. // Am. J. Surg. 2004. -Vol. 187. - N.4. - P.497-500.
104. Malafosse, M. Familial adenomatous polyposis: long term follow-up of patients after surgical treatment. Prognostic factors / M. Malafosse // Bull. Acad. Natl. Med. 2003. - Vol. 187. - N. 1. - P. 103-114.
105. McLeod, HL. Gene expression profiles and molecular markers to predict recurrence of Dukes' В colon cancer / Y.Wang, T.Jatkoe, Y. Zhang et al. // J. Clin. Oncol. 2004. - Vol.22. - N.9. - P.1564-1571.
106. Medinger, M. Adjuvant and palliative anticancer treatment of coloncarcinoma in 2004 / M. Medinger, S. Steinbild, K. Mross // Schweiz Rundsch. Med. Prax. 2004. - Vol.93. -N.40. - P.1633-1644.
107. Minko, T. Drug targeting to the colon with lectins and neoglycoconjugates / T. Minko // Adv. Drug. Deliv. Rev. 2004. - Vol.56. -N4. - P.491-509.
108. Modulation of Wnt-specific colon cancer cell kill by butyrate and lithium / M. Bordonaro, D.L. Lazarova, R. Carbone, A.C. Sartorelli //Oncol. Res. -2004. Vol.14. - N. 9. - P. 427-438.
109. Molecular lesions in colorectal cancer: impact on prognosis? Original data and review of the literature / B.Klump, O.Nehls, T. Okech et al. // Int. J. Colorectal Dis. 2004. - Vol.19. - N1. - P.23-42.
110. Molecular pharmacology of cancer therapy in human colorectal cancer by gene expression profiling / P.A.Clarke, M.L.George, S. Easdale et al. //Cancer Res.- 2003. Vol. 63. -N.20. - P.6855-6863.
111. Molecular prognostics in colorectal cancer / M.S.Kahlenberg,
112. J.M.Sullivan, D.D. Witmer et al. // Surg. Oncol. 2003. - Vol. 12. - N.3. -P.173-186.
113. Molecule based diagnosis / H.Akaza, T.Ichikawa, T. Tsuruo et al. //Gan To Kagaku Ryoho. 2004. - Vol.31. - N. 1. - P. 125-133.
114. Multiple organ resections for the surgical treatment of locally advanced colorectal cancer infiltrating the urinary tract / G. Baradnay, L.Varga, J. Hohn et al. // Magy Onkol. 2003. - Vol.47. - N4. - P.341-344.
115. Multivariate regression analysis of recurrence following curative surgery for colorectal cancer / J.L.Liang, D.S.Wan, Z.Z. Pan et al.//Ai Zheng. 2004. - Vol.23. - N5. - P.564-567.
116. Multivisceral resection in locally advanced carcinoma of the colon and rectum / D.Mesic, S.Hasukic, S. Serak et al. // Med. Arh. -2003. Vol.57. -N.3, Suppl 1.-P. 15-18.
117. Nan, K.J. Prognostic factors in 165 elderly colorectal cancer patients/ K.J.Nan, H.X.Qin, G. Yang // World J. Gastroenterol. 2003. - Vol.9. -N10. - P.2207-2210.
118. Neoadjuvant therapy of rectal cancer new treatment perspectives / A. De Paoli, R. Innocente, A. Buonadonna et al.// Tumori. 2004. - Vol.90. -N4. - P.373-378.
119. New systemic frontline treatment for metastatic colorectal carcinoma / A.H.Braun, W.Achterrath, H. Wilke et al. // Cancer. 2004. - Vol.100. -N.8.-P. 1558-1577.
120. Nm23-Hl expression does not predict clinical survival in colorectal cancer patients / L. Dusonchet, S. Corsale, M. Migliavacca et al. // Oncol. Rep. 2003. - Vol.10, - N.5. - P.1257-1263.
121. Percutaneous radiofrequency ablation of liver metastases in potential candidates for resection: the "test-of-time approach" / T.Livraghi, L.Solbiati, F. Meloni et al.// Cancer. -2003. Vol.97. - N. 12. - P.3027-3035.
122. Predictive factors in locally advanced rectal cancer treated with preoperative hyperfractionated and accelerated radiotherapy /Н. Bouzourene, F.T. Bosman, M. Matter, P. Coucke //Hum. Pathol. 2003. — Vol. 34. -N.6. - P.541-548.
123. Preoperative CEA: prognostic significance in colorectal carcinoma / A.Turoldo, A.Balani, M. Scaramucci et al.// Tumori. 2003. - Vol.89(4 Suppl). - P.95-97.
124. Prognosis and efficacy of postoperative adjuvant chemotherapy in colorectal cancer correlates with nucleic acid metabolizing enzymes / K.Katsumata, T.Sumi, T. Wada et al. // Gan To Kagaku Ryoho. 2004. -Vol.31.-N.9.-P.1357-1360.
125. Prognostic implications of downstaging following preoperative radiation therapy for operable T3-T4 rectal cancer / M.C.Kaminsky-Forrett, T.Conroy, E. Luporsi et al. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1998. -Vol.42. - N5.-P.935-941.
126. Prognostic role of CD8+ tumor-infiltrating lymphocytes in stage III colorectal cancer with and without microsatellite instability / F.Prall,
127. T.Duhrkop, V. Weirich et al. // Hum. Pathol. 2004. - Vol.35. - N.7. -P.808-816.
128. Prognostic significance of chromosome and microsatellite instability in colorectal cancer / D.Iusco, L. Sarli, L. Bottarelli et al.// Chir. Ital.2003. Vol.55. - N6. - P.821-828.
129. Prognostic significance of microsatellite instability and Ki-ras mutation type in stage II colorectal cancer / C.Wang, M. van Rijnsoever, F. Grieu et al. // Oncology. 2003. -Vol.64. - N.3. - P.259-265.
130. Prognostic significance of microsatellite instability in sporadic colorectal cancer / S.B.Lim, S.Y. Jeong, M.R. Lee et al. // Int. J. Colorectal Dis. 2004. -Vol.19. -N.6. - P.533-537.
131. Prospective evaluation of prognostic factors in patients with colorectal cancer undergoing curative resection / S. Fujita, T. Shimoda, K. Yoshimura et al. // J. Surg. Oncol. 2003. - Vol.84. - N3. - P. 127-131.
132. Relationship between serum calcium and CA 19-9 levels in colorectal cancer / P.Fuszek, P.Lakatos, A.Tabak et al.// World J. Gastroenterol.2004. -Vol. 10. N13. - P. 1890-1892.
133. Renehan, A.G. Cost effectiveness analysis of intensive versus conventional follow up after curative resection for colorectal cancer / A.G.Renehan, S.T.O'Dwyer, D.K. Whynes // BMJ.- 2004.- Vol.328. -N.7431. -P.81.
134. Rescue surgery for unresectable colorectal liver metastases downstaged by chemotherapy: a model to predict long-term survival / R.Adam, V.Delvart, G. Pascal et al.//Ann. Surg. 2004. - Vol. 240. - N. 4.-P. 644-657.
135. Roberts, R.B. Modeling the cancer patient with genetically engineeredmice: prediction of toxicity from molecule-targeted therapies / R.B. Roberts, C.L.Arteaga, D.W. Threadgill // Cancer Cell. 2004. - Vol.5. - N.2. -R115-120.
136. Selective targeted delivery of TNFalpha to tumor blood vessels / L.Borsi, E.Balza, B. Carnemolla et al.// Blood. 2003. - Vol.102. - N.13. -P.4384-4392.
137. Single-agent capecitabine in patients with metastatic colorectal cancer refractory to 5-fluorouracil/leucovorin chemotherapy / J.J.Lee, T.M. Kim, S.J. Yu et al. // Jpn. J. Clin. Oncol. 2004. - Vol.34. - N.7. - P.400-404.
138. Stage of differentiation, proliferative index of tumor cells and cytotoxic activity of peripheral blood lymphocytes in colorectal cancer patients / T.D.Paholyuk, L.M.Zacharzeva, K.V. Koshel et al. // Exp. Oncol. 2004. - Vol.26. -N.2. - P. 161-163.
139. Staging of colonic neoplasms by colonoscopic miniprobe ultrasonography / N.Stergiou, N.Haji-Kermani, C. Schneider et al. // Int. J. Colorectal Dis. 2003. - Vol.18. - N5. - P.445-449.
140. Stratifying risk factors for follow-up: a comparison of recurrent and nonrecurrent colorectal cancer / M.Kraemer, S.Wiratkapun, F. Seow-Choen et al.// Dis. Colon Rectum. 2001. - Vol.44. - N.6. - P.815-821.
141. Surgical technique and survival in patients having a curative resection for colon cancer / E.L.Bokey, P.H.Chapuis, O.F. Dent et al.// Dis. Colon Rectum. 2003. - Vol.46. - N. 7. - P. 860-866.
142. Synchronous colorectal carcinoma: clinico-pathological features and prognosis / M. Oya, S.Takahashi, T. Okuyama et al. // Jpn. J. Clin. Oncol. -2003. Vol.33. - N.l. - P.38-43.
143. Synthesis of angiogenesis-targeted peptide and hydrophobized polyethylene glycol conjugate / N.Maeda, Y.Takeuchi, M. Takada et al. // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004. -Vol.14. -N.4. -P.1015-1017.
144. Targeted therapies for cancer 2004 / J.S.Ross, D.P.Schenkein, R. Pietrusko et al.// Am. J. Clin. Pathol. 2004. - Vol.122. -N.4. - P.598
145. The expression and prognostic significance of HER-2 in colorectal cancer and its relationship with clinicopathological parameters / S.Essapen, H.Thomas, M. Green et al.// Int. J. Oncol. 2004. - Vol.24. - N2. - P.241-248.
146. The role of proteomics in the diagnosis and outcome prediction in colorectal cancer / R.Steinert, T.Buschmann, M. van der Linden et al. // Technol. Cancer Res. Treat. 2002. -N.4. - P.297-304.
147. The surgeon's decision as a prognostic factor in a pool of patients with colorectal cancer coming from different institutions / F.Franchi, L.Rossi, L. Izzo et al. // J. Exp. Clin. Cancer Res. 2003. - Vol.22. - N3. - P.385-388.
148. Tumor karyotype predicts clinical outcome in colorectal cancer patients / G.Bardi, C.Fenger, B.Johansson et al. // J. Clin. Oncol. 2004. -Vol. 22. -N. 13. - P. 2623-2634.
149. Vanhoefer, U. Novel molecular approaches in the therapy of advanced colorectal carcinoma/ U. Vanhoefer // Onkologie. -2003. Vol.26. - Suppl 7. - P.70-74.
150. Vascular endothelial growth factor expression in metastatic pulmonary tumor from colorectal carcinoma: utility as a prognostic factor / M.Tamura, M.Oda, Y. Tsunezuka et al.// J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 2004. -Vol.128.-N.4.-P.517-522.
151. Veronese, M.L. Monoclonal antibodies in the treatment of colorectal cancer/ M.L.Veronese, P.J. O'Dwyer // Eur. J. Cancer. 2004. - Vol. 40. -N.9. - P.1292-1301.
152. Weekly Irinotecan (CPT-11) in 5-FU Heavily Pretreated and Poor-Performance-Status Patients with Advanced Colorectal Cancer / M. Benavides, P. Garcia-Alfonso, M.Cobo et al. // Med. Oncol. 2004. -Vol.21.-N.3.-P.255-262.