Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Клиническое обоснование лечебной тактики как основа повышения эффективности системы оказания помощи детям с бронхиальной астмой

На правах рукописи

Коростовцев Дмитрий Сергеевич

КЛИНИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ ЛЕЧЕБНОЙ ТАКТИКИ КАК ОСНОВА ПОВЫШЕНИЯ ЭФФЕКТИВНОСТИ СИСТЕМЫ ОКАЗАНИЯ ПОМОЩИ ДЕТЯМ С БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ

14.00.09 - педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Санкт-Петербург 2004

Работа выполнена на кафедре аллергологии и клинической фармакологии ФПК и ПП ГОУВПО «Санкт-Петербургская государственная педиатрическая медицинская академия» МЗ РФ.

Научный консультант:

доктор медицинских наук, профессор Геппе Наталья Анатольевна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Алферов Вячеслав Петрович доктор медицинских наук, профессор Пуринь Владимир Иванович доктор медицинских наук Мизерницкий Юрий Леонидович

Ведущее учреждение:.

Научный Центр здоровья детей РАМН, Москва

Защита диссертации состоится « оиА/спЫ^ 2004 г. в_часов

на заседании диссертационного совета Д 208.087.03 при ГОУВПО «Санкт-Петербургская государственная педиатрическая медицинская академия МЗ РФ» (Санкт-Петербург, ул. Литовская, д. 2)

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке Санкт-Петербургской государственной педиатрической медицинской академии МЗ РФ (194100, Санкт-Петербург, ул. Кантемировская, д. 16)

Автореферат разослан «_»_2004 г.

Ученый секретарь Диссертационного Совета доктор медицинских наук, профессор

Чухловина М.Л.

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы. Бронхиальная астма является одной из актуальных проблем хронических заболеваний у детей; Высокая распространенность, частые рецидивы бронхообструкций у больных детей определяют высокое социальное бремя болезни, как для самого пациента, так и для общества.

В 1988 г. в США было проведено исследование-опрос, в соответствии с которым дети с Б А пропустили 10,1 млн дней в школе (в 2 раза больше, чем дети не страдающие Б А), 12,9 млн раз обращались к врачу и были госпитализированы 200 тыс. раз; почти у 30 % детей с Б А наблюдалось ограничение физической активности в отличие от детей без БА - 5%[GINA, 2002].

БА рассматривается сегодня, как заболевание, поддающееся лечению, с возможностью эффективной профилактики обострений. Хотя стоимость профилактического лечения является высокой, стоимость неправильного лечения намного выше. Некоторые пути, по которым органы здравоохранения и правительства могут направить свои усилия: а) поддержка амбулаторного лечения БА, — субсидирование применения профилактических препаратов, б) придание лечению Б А приоритетного статуса в здравоохранении и др. [GINA, 2002]. Умение работать с больными таким массово распространенным заболеванием, как Б А, является задачей номер один для педиатров общего профиля, специалистов (пульмонологи, аллергологи), а также для организаторов здравоохранения.

В доступной литературе мы не встретили работ, в которых бы обобщались различные проблемы организации помощи детям, больным астмой, в крупном промышленном городе на протяжении длительного периода времени (10—20 лет). Прежде всего, влияние изменения тактики лечения больных на показатели тяжести течения БА, частоты и тяжести приступов, характеристики ургентной помощи и т.д. Организация системы детской аллергологической службы Санкт-Петербурга, в которой наблюдается 70—75 % детей, больных астмой, позволила создать уникальную возможность таких обобщений.

Внимание многих специалистов России в последние годы приковано к проблеме детей инвалидов по БА. Однако обобщающих исследований по этой группе наиболее тяжелых больных Б А не проводилось. Разработки, проведенные в Санкт-Петербурге, являются первыми и в значительной степени расширяют представления специалистов о клинических, функциональных характеристиках этих больных и путях индивидуализации и интенсификации терапии.

Дискуссионным в педиатрии является вопрос о наличии «не атопи-ческой» БА у детей. В середине 80-х годов профессорами И.М.Воронцовым и А.Д.Зисельсоном, на основании строго проведенного анализа, была выделена группа больных БА, не имеющих атопических механизмов в генезе астмы. В наших материалах вновь поднимается эта проблема, прежде всего, относительно группы больных с тяжелым течением Б А.

Дискуссионным является также вопрос о применении современных антигистаминных препаратов в качестве контролирующих течение Б А лекарственных средств. Проведенные нами исследования, начатые в конце 90-х годов, свидетельствуют об эффективности этих лекарственных средств у определенного контингента больных, что расширяет возможности комбинированной базисной терапии у детей, больных Б А.

Метод специфической иммунотерапии (СИТ) является патогенетически обоснованным методом лечения атопических заболеваний. Анализ этапов применения СИТ в Санкт-Петербурге на протяжении последних 15—20 лет, выделение ошибок и конкретные меры, принятые по их устранению, позволяют совершенствовать рекомендации по применению СИТ у детей, больных БА.

Цель исследования. На основании всестороннего анализа заболеваемости Б А детей в крупном промышленном городе, состояния медицинской помощи данному контингенту больных, разработать комплексную программу мер медицинского и организационного характера, направленных на совершенствование системы раннего выявления, лечения, профилактики и диспансеризации детей, больных бронхиальной астмой, особенно с тяжелым течением заболевания.

Задачи исследования:

1. Провести оценку заболеваемости, смертности и инвалидизации: от Б А у детей Санкт-Петербурга за последние годы.

2. Изучить особенности клинического течения БА у детей, перенесших астматический статус (АС) в зависимости от исходов, выявить ошибки на разных этапах оказания помощи.

3. Выделить наиболее значимые критерии оценки степени тяжести астмы у детей. Оценить методы регистрации «периода ремиссии».

4. Изучить возможность современной контролирующей терапии: ингаляционные кортикостероиды (иГКС), антигистаминные препараты, в комплексной терапии детей, больных БА.

5. Изучить эффективность СИТ при БА у детей, организационные аспекты проведения СИТ, выявить ошибки, возникающие при использовании метода и провести их коррекцию.

6. На основании выявленных положительных и отрицательных позиций в диагностике и лечении детей, больных Б А, разработать и вне-

дрить в практическую работу педиатров и специалистов комплекс рекомендаций, которые позволят оптимизировать индивидуальную работу с этими пациентами.

Научная новизна исследования

Впервые представлены комплексные (клинические, функциональные, морфологические) и многолетние данные по изучению Б А у детей на уровне такого мегаполиса, каким является Санкт-Петербург.

Детальный анализ различных клинических аспектов БА, допущенных ошибок, позволяет предложить пути оптимизации диагностических и терапевтических подходов. Все положения подтверждаются путем их апробации в практической работе специалистов.

Детально представлены клинико-анатомические параллели в группе умерших от БА детей, а также клинические особенности группы детей, перенесших АС с благоприятным исходом; что позволило решить ряд клинических и организационных вопросов с существенным уменьшением, как летальности, так и частоты АС в городе.

Впервые представлена клинико-функциональная характеристика группы детей инвалидов по БА, что позволило выделить подгруппу наиболее тяжелых больных, требующих индивидуализации терапии, и поставить вопросы по уточнению клинических критериев регистрации инвалидности при БА.

Впервые представлена комплексная клинико-функциональная характеристика периода «клинической ремиссии» БА.. Показано, что в большинстве случаев, независимо от степени тяжести заболевания, имеются те или иные функциональные нарушения, что требует переоценки степени контроля заболевания при решении вопроса об изменении базисной терапии.

Впервые комплексно оценена индивидуальная и популяционная эффективность и безопасность иГКС.

Впервые оценена эффективность современных антигистаминных препаратов при атопической Б А легкой и средней тяжести в качестве средств контролирующих течение заболевания.

Впервые дан анализ многолетнего применения метода СИТ в Санкт-Петербурге, обсуждены ошибки, приводящие к снижению эффективности метода, и по материалам последних лет показаны положительные результаты, полученные после устранения выявленных ошибок.

Практическая значимость работы

Полученные результаты могут быть использованы в работе специализированных (аллергологическое, пульмонологическое) и соматических отделений детских стационаров, детских консультативно-диагностических центров, детских поликлиник. Применение в практике педиат-

ров и специалистов (аллергологи и пульмонологи) рекомендуемых подходов в лечении детей, больных БА, в разные периоды течения заболевания позволит в еще большей степени сократить число обострений, частоту вызовов -«скорой медицинской помощи», частоту госпитализаций, степень тяжести приступов и, соответственно, частоту развития АС и летальность больных БА. Большинство из предлагаемых методов терапии доступны педиатрам независимо от их специализации. Совершенствование методики проведения специфической иммунотерапии аллергологами позволит существенно повысить эффективность метода.

Положения, выносимые на защиту:

1. Изменения в тактике ведения больных Б А за счет внедрения применения адекватной базисной терапии, позволяют уменьшить летальность, количество тяжелых приступов и АС, число вызовов скорой медицинской помощи при БА у детей.

2. Ингаляционные ГКС у детей, больных БА, имеют высокую индивидуальную и популяционную эффективность; их применение при тяжелом и среднетяжелом течении БА позволяет достичь клинико-фун-кциональную стабилизацию заболевания у большинства больных и приводит к существенному уменьшению потребности в ургентной помощи.

3. При решении вопроса о минимизации объема базисной терапии необходимо учитывать не только клинические, но и комплекс функциональных показателей, характеризующих степень стабилизации течения БА.

4. Создание динамической базы данных наблюдения за детьми инвалидами по БА позволяет систематизировать медицинские и социальные аспекты их регистрации и выделить клинико-функциональные подгруппы больных, в том числе подгруппу больных с наиболее тяжелым течением заболевания.

5. Применение длительных курсов неседативных антигистаминных препаратов в комплексном лечении больных легкой и средней тяжести атопической БА улучшает степень контроля течения заболевания.

6. Специфическая иммунотерапия, являясь высокоэффективным методом лечения атопических форм респираторной аллергии, должна проводиться со строгим соблюдением правил, регламентированных отечественными специалистами и экспертами ВОЗ, основным из которых является достижение эффективной суммарной дозы аллергена на курс лечения.

Реализация результатов исследования и апробация работы

Все представленные в работе материалы внедрены в работу детской аллергологической службы и педиатрии в Санкт-Петербурге и СевероЗападном Федеральном Округе. Внедрение представленных данных, осуществляется также и в других регионах России. Активные формы

внедрения современных подходов в базисной терапии больных и в приступе БА, позволили существенно изменить оказание помощи на всех этапах этим больным. Материалы использованы при создании документов МЗ РФ и Союза педиатров России: Национальная программа «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика», научно-практическая программа «Аллергический ринит у детей», пособие для врачей «Неотложная терапия бронхиальной астмы у детей». Опыт работы детской аллергослужбы С.-Петербурга учтен при создании приказа МЗ РФ № 336 от 04.11.2002 «О совершенствовании аллергологической помощи детям в Российской Федерации». Издано 3 учебно-методических пособия, 3 методических пособия для родителей детей, больных Б А. Результаты исследования используются в учебном процессе на кафедре аллергологии и клинической фармакологии ФПК и ПП СПбГПМА.

Материалы диссертации доложены на национальных конгрессах «Человек и лекарство» (1997—2003, Москва); национальных конгрессах по болезням органов дыхания (1997—2003, Москва, Санкт-Петербург, Новосибирск); I и II конгрессах по детской аллергологии (Москва, 2001, 2003); конгрессах РААКИ (1999 и 2001 гг., Москва); I съезде аллергологов и клинических иммунологов Украины (1999 г.); различных Российских и региональных конференциях (1996—2003 гг). По теме диссертации опубликовано 84 научных работы.

Личный вклад автора. Автором произведены: формирование концепции оптимизации помощи детям, больным БА, в системе детской аллергослужбы и педиатрии С.-Петербурга в течение последних 10 лет, планирование диссертации, разработка формализованных историй болезни (ФИБ), применяемых в изучении различных аспектов диагностики и лечения Б А. Доля участия автора в сборе информации около 80 %, а в анализе и обобщении материала — 100 %. Кроме того, решив все .поставленные задачи в рамках данной работы, автор определил перспективные направления дальнейших исследований, которые выделены в самостоятельные научно-исследовательские темы. Отдельные исследования выполнены совместно со специалистами СПбГПМА и других организаций. Результаты исследования опубликованы в виде статей в медицинских журналах и тезисах конференций, конгрессов и съездов.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на ZS'^f^ страницах машинописного текста и состоит из введения, материалов и методов, обзоры литературы, результаты и обсуждение полученных данных приведены в каждой из глав, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Работа иллюстрирована 36 рисунками и 3 6 таблицами. Список литературы содержит 306 источников, в том числе 219 иностранных.

Результаты проведенных исследований начинаются с анализа случаев смерти больных БА и астматических статусов, завершившихся благоприятно. Это связано с тем, что именно эта работа, проведенная нами в середине 90-х годов, позволила выявить многие ошибки в подходах в ведении больных, считавшихся традиционными в те годы, и пересмотреть многие вопросы диагностики и терапии астмы у детей.

Содержание работы

Материалы и методы исследования.

Исследования проводили на базе различных подразделений детской аллергослужбы города (детская городская больница № 1, дневной стационар ДКДЦ Центрального района, городской и районные аллерго-кабинеты). Для решения поставленных в работе задач проводился комплекс перечисленных ниже исследований.

I. Проанализированы следующие показатели, отражающие характеристики регистрации и течения БА у детей в С.-Петербурге в динамике (от показателей медицинской статистики до применяемых методов терапии на различных этапах);

1) распространенность Б А у детей в С.-Петербурге за последние 15 лет (по данным медицинской городской статистики);

2) смертность при БА (по данным городской статистики и нашего собственного поиска возможных ошибок диагностики) с 1974 по 2003 гг.;

3) показатели тяжести приступа и диагностированного «АС» по данным ведущего стационара города (детская городская больница № 1), в который госпитализируются больные с «острой» астмой (анализ журналов госпитализации, журналов отделений реанимации и интенсивной терапии) за период 1990—2002 гг;

4) 37 историй болезни детей, находившихся в отделении реанимации и интенсивной терапии ДГБ N° 1 в 1990—96 гг по поводу АС. Часть детей в эти годы поступала в отделение реанимации повторно. Поэтому на 37 историй болезни «пришлось» 24 пациента. У них дополнительно проанализированы амбулаторные карты (форма 112/у), карты специалиста (форма 30/у) и истории болезни всех предыдущих госпитализаций (общее число документов — 111);

5) данные, полученные в подстанции скорой/неотложной медицинской помощи, в которой в периоде 1990—2000 гг. не изменилась структура помощи, территория деятельности и сохранен архив (общее число документов — 1282);

6) по первичным медицинским документам (амбулаторные карты больного) и годовым отчетам детских аллергологов города (с 1990 по 2002 гг.) проанализирована частота применения базисных препаратов — иГКС и кромонов за изучаемый период;

7) анализ ряда из перечисленных выше показателей за 1996 и 2002 гг проведен в Колпинском районе города: данные медицинской статистики района (распространенность Б А у детей и др.), журналы приемного покоя и отделения интенсивной терапии и реанимации больницы, картотека аллергологического кабинета;

8) для оценки эффективности СИТ проанализированы карты диспансерного наблюдения (форма 30/у) аллергологов двух кабинетов за 1993—94 и 2000—2002 гг. Всего проанализировано 220 документов.

II. Проанализированы все случаи (n = 33), при которых Б А или ее осложнения расценивались как причина смерти (1974—2002 гг). Изучены истории болезни пациентов (последняя и предыдущие госпитализации), амбулаторная карта пациента (форма 112/у), амбулаторная карта специалиста (форма 30/у). Общее число документов — 128. Разработка анамнеза, динамических данных (клинические и функциональные характеристики, лечебные мероприятия и др.) проводилась на основании разработанной нами ФИБ. Аутопсийный материал (общее число аутопсий — 26) исследовали по стандартным методикам (все случаи анализировали совместно с членом-корреспондентом РАМН А.В.Цинзерлингом, а после его смерти — проф. В. А.Цинзерлингом). Посмертно проводили бактериологическое и вирусологическое исследование, гистологическое исследование с окраской парафиновых срезов гематоксилин-эозином, азуром-эозином, реактивом Шиффа. Ряд клинических и патологоанатомических данных был недоступен анализу из-за их отсутствия в медицинских документах или в случае отказа родителей от вскрытия.

III. Помимо данных анамнеза и общеклинических методов исследования, у детей больных Б А использовали дополнительные клинические, аллергологические, лабораторные и функциональные методы.

Л) Клинические. Ведение дневников наблюдения (самоконтроля), в которые пациенты/родители вносили сведения о наличии симптомов астмы и ее эквивалентов (в разделе, посвященном антигистамин-ным препаратам, учитывались также симптомы аллергического ринита), о приеме бронхорасширяющих препаратов и данные пикфлоумони-торинга. Оценка симптомов БА в баллах (от 0 до 3). Дневные симптомы астмы (баллы): 0 — отсутствие симптомов в течение дня; 1 — симптомы были, но не беспокоили ребенка; 2 — симптомы были и иногда ограничивали обычную активность ребенка; 3 — симптомы были настолько выражены, что ребенок не мог выполнять обычные дневные дела.

Ночные симптомы астмы (баллы): 0 — отсутствие симптомов в течение ночи; 1 — ребенок спал ночью беспокойно и проснулся из-за появления симптомов астмы; 2 — ребенок просыпался более 1-го раза за ночь из-за симптомов; 3 — ребенок не спал всю ночь из-за симптомов астмы. При балльной оценке симптомов ринита (заложенность носа, выделения, чиханье, зуд носа) каждый из симптомов оценивали по балльной шкале (0—3 балла для каждого из перечисленных признаков); максимальная сумма баллов, таким образом, могла составить 12.

Оценка роста, детей больных БА (раздел «безопасность применения иГКО). Показатели роста до начала наблюдения получали по данным амбулаторных, медицинских карт детских садов и школ или по сведениям от родителей, в дальнейшем — измеряли ежеквартально с помощью ростомера Raven Equipment Ltd (Великобритания). Проводили сравнение кривых роста от рождения до настоящего момента, которые накладывали на стандартный перцентильный график, соответствующий распределению показателей роста (см) по возрасту у детей Санкт-Петербурга [Воронцов И.М., 1996]. Выделили 3 группы в зависимости от значений центилей роста: группа А — рост в пределах 25—75 перцен-тилей; группа В — рост выше 75; группа С — ниже 25. При оценке роста выделяли 4 этапа: 1) от рождения до первого эпизода синдрома бронхиальной обструкции (1 СБО), расцениваемого как дебют астмы, 2) от 1 СБО до момента назначения иГКС, 3) от начала применения иГКС до окончания первого года их применения ежеквартально, 4) через год от начала применения и далее ежеквартально в течение всего периода лечения иГКС.

Степень тяжести БА оценивали согласно рекомендациям Национальной программы -«Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика».

Б) Аллергологические. Стандартная процедура аллергологическо-го обследования (оценка атопического статуса ребенка) включала: 1) семейный и индивидуальный атопический анамнез; 2) данные комплексного клинического обследования (сопутствующие аллергические заболевания); 3) кожные аллергопробы с неинфекционными аллергенами; 4) лабораторные данные — содержание в сыворотке крови общего IgE (иммуноферментный анализ — ИФА) и специфических IgE (методы ИФА, PACT).

В) Функциональные. 1) Спирометрия и проба на обратимость обструкции. Применяли пневмотахограф Vitalograph-Alpha (« Vitalograph Ltd.», Великобритания). Отдельные фрагменты работы выполнены на диагностической системе «Валента» (Россия). Спирометрию проводили с соблюдением стандартных правил. Перед исследованием отменяли брон-

холитические препараты на срок, превышающий длительность их действия. Для анализа из трех технически удовлетворительных попыток отбирали попытку с наибольшим ОФВь При этом второй по величине OOBi отличался от наилучшего не более, чем на 5 %.

После исходной спирометрии пациент ингалировал Вентолин («GlaxoSmithKline») в дозе 100 мкг (дети до 8 лет) или 200 мкг (дети старше 8 лет) из дозирующего ингалятора через спейсер «Волюматик». Спирометрию повторяли через 15 мин. Пробу на обратимость обструкции считали положительной при повышении OOBi после ингаляции сальбу-тамола на 12 % и более. Кроме того, анализировали изменение показателей кривой поток-объем: максимальные объемные скорости выдоха МОС25, МОС50, MOC75. При отсутствии существенного (более 5 %) изменения форсированной жизненной емкости выдоха (ФЖЕЛ) учитывали в качестве критерия положительной пробы на обратимость повышение перечисленных показателей в сумме на 37 % и более, при условии, что вклад каждого из показателей в суммарное изменение превышает 10 %, 12,56 % и 13,64 % соответственно [Лукина О.Ф., 2002]. Показатели МОС выдоха на различных уровнях ЖЕЛ высоко чувствительны для диагностики обструктивных нарушений вентиляции. OФBi — более надежный, но менее чувствительный показатель [Лукина О.Ф., 2002]. В связи с этим, положительную пробу на обратимость по сумме МОС выдоха расценивали как легкие нарушения, положительную пробу на обратимость по OOBi как более выраженные нарушения вентиляции.

2) Бронхопровокационный тест с метахолином. Использовали дозиметрическую методику с контролируемым спонтанным дыханием в соответствии с рекомендациями Европейского Респираторного Общества [«Стандартизация тестов легочной функции...», 1993, Nieminen et al., 1988]. Применяли метахолина хлорид Provocholine* («Methapharm Inc.», Canada) предназначенный для проведения БПТ у взрослых и детей старше 5 лет. Сухой порошок метахолина (100 мг во флаконе) разводили ex tempore стерильным физиологическим раствором с получением растворов двух рабочих концентраций: 2,5 мг/мл и 20 мг/мл. Для проведения БПТ использовали компрессорный небулайзер с автоматической синхронизацией с вдохом и дозиметрическим контролем Spira Electro 2 («Respiratory Care Center», Finland).

При отсутствии значимого изменения ОФВ1 (10 % и более) после ингаляции физ. раствора проводили ингаляции дискретных доз метахо-лина. Через 2 мин после каждой ингаляции метахолина повторяли спирометрию. Если снижение OOBi не достигало порогового, непосредственно после спирометрии проводили следующую ингаляцию метахо-лина. Тест завершали после того, как OOBi снижался на 20 % и более

или появлялись клинические признаки бронхоспазма или, в случае отрицательного теста — по завершении протокола, то есть после последней дозы метахолина.

Провокационную дозу метахолина (ПДго метахолина) рассчитывали методом интерполяции по общепринятой формуле:

ПК20 = antilog {logCi + (logC2-logC,)x(20-Rt)/(R2-Ri)}, где Cj — предпоследняя доза метахолина (изменение OOBi менее 20 %), Сг — последняя доза метахолина (изменение OOBi более 20 %), Ri — % снижения OOBi после Ci, R2 — % снижения OOBi после Сг [Стандартизация тестов легочной функции.-, 1993].

Результат интерпретировали следующим образом: ПДго менее 82,4 мкг — высокая степень ГВБ, 82,4—740,4 мкг — умеренная, ЩЪо более 740,4 мкг — низкая. Максимальная кумуляционная доза в тесте составляла 2999,5 мкг метахолина. В качестве индекса бронхиальной реактивности использовали показатель наклона кривой (ПНК) «доза-реакция» по O'Connor, который рассчитывали как отношение конечного изменения OOBi к суммарной дозе метахолина: ПНК = lg ( % изменения OOBi \ суммарная доза метахолина, мг + 0,55) [Ownby et al, 2000]. Константа 0,55 добавляется для того, чтобы значение было обязательно положительным, в противном случае не удастся произвести логарифмическую трансформацию. В случае отрицательного БПТ, когда изменение OOBi после последней дозы метахолина незначительно, показатель приближается к нулю. Необходимость вычисления такого показателя объясняется тем, что у ряда детей не удалось определить значение ПДго метахолина (БПТ был отрицательным).

БПТ проводили с учетом всех современных правил и рекомендаций, строго соблюдали сроки отмены бронхолитических препаратов перед БПТ, препараты базисной терапии не отменяли; минимальный интервал между БПТ и предшествовавшей ОРИ составлял 4 недели.

3) Всем больным проводили мониторинг пиковой скорости выдоха с помощью пикфлоуметра («Ferraris» или «Clement Clark» Великобритания). Показатели пикфлоуметрии оценивали по общепринятой методике [Чучалин А.Г. и соавт., 1997, Коростовцев Д.С, Макарова И.В., 1998], рассчитывали показатель среднесуточной бронхопроходимости (СБП) и показатель среднесуточных колебаний пиковой скорости выдоха (СЛБ). Последний считали главным для контроля за течением БА, поскольку он отражает лабильность тонуса бронхов (гиперреактивность бронхов) у больных Б А.

Г) Лабораторные (раздел «безопасность применения иГКС»). Измеряли утренний уровень кортизола в сыворотке крови иммуно-ферментным методом с использованием набора реактивов «Стерои-

дИФА-кортизол». Исследование выполняли в лаборатории кафедры патологической физиологии СПбГПМА (зав. кафедрой проф. A.M. Зайчик, зав. лабораторией А.А.Кравцова). Нормальные величины показателя — 150—660 нмоль/л.

IY. Для оценки индивидуальной клинической эффективности и безопасности иГКС (совместно с Т.Е.Пак) были сформированы 3 группы детей, больных атопической БА. 1-я группа — пациенты со среднетяжелой и тяжелой степенью БА, к началу исследования длительно (от 3-х месяцев и более) получающие иГКС (п = 54), 2-я группа — больные со среднетяжелой степенью БА до начала назначения иГКС и на разных сроках их применения (37 человек), 3 группа (группа сравнения) — больные с легкой и среднетяжелой степенью БА, получающие кромоны (п = 35).

Соотношение по полу (мальчики: 73 %, 68 % и 69 %, соответственно в 1—3 группах), возрасту начала наблюдения (11,1 ±2,60 — 10,5 ± 3,25 — 11,8 ± 2,0 лет) и возрасту начала Б А (3,6 ±2,10 -4,5 ± 1,76 — 4,4 ± 1,53 лет) в группах идентичны.

В 1-й группе возраст начала применения иГКС — 9,6 ±3,02 лет (от 3 до 16 лет). К началу исследования больные получали иГКС в течение от 3-х мес. до 5,5 лет (в среднем 3,52 ± 2,01 лет). Средняя суточная лабильность бронхов составила в этой группе — 12,3 ± 3,01 %.

2-я группа представлена детьми, которые ранее не получали иГКС. Работа проводилась по варианту открытого клинического рандомизированного исследования. Рандомизацию проводили по эффекту от применения кромонов. Из 60 детей, больных БА средней степени тяжести и получающих кромоны в течение 4—6 недель, выделены 23 ребенка, которые имели положительный клинико-функциональный эффект лечения (включены в 3-ю группу), и 37 детей — с отсутствием эффекта кромонов. Им были назначены иГКС в средних дозах. Частота дневных симптомов (баллы/сутки) во 2-й группе до начала применения иГКС составила 1,9 ± 0,91; ночных симптомов астмы — 1,4 ± 0,52; среднее число ингаляций адрено-миметиков в сутки в группе — 3,5 ± 1,34; среднее значение OOBi — 69,8 ± 25,21 %, суточная лабильность бронхов — 24,4 ± 3,74 %. Совокупность представленных критериев явилась обоснованием регистрации «плохо контролируемой» БА и назначением этим больным иГКС.

В 3-ю группу (контрольную) включены дети, больные БА легкой и средней степенью тяжести, получающие кромоны. В эту группу вошли в том числе дети, у которых отмечался положительный эффект от применения кромонов в течение 4—6 недель в процессе рандомизации.

По каждому больному оценивали средние величины клинических и функциональных показателей ежеквартально на протяжении полутора лет. Данные клинического и функционального мониторинга оценивали

в периоды относительной стабильности вне ОРИ и других инфекционных заболеваний.

Критерии включения были общими для детей всех 3-х групп, за исключением степени тяжести БА и получаемой терапии (см. выше): возраст — от 5 лет до 16 лет 11 месяцев 29 дней; атопический генез БА; отсутствие другой бронхолегочной патологии; отсутствие сопутствующей клинически значимой патологии других органов и систем; адекватность семьи и способность выполнять назначения.

Для объективной оценки эффекта терапии у детей с БА использовали комплекс клинико-функциональных исследований: клинические симптомы по балльной шкале (дневники самоконтроля), частоту использования рг-агонистов короткого действия, показатели пикфлоуметрии. У всех детей ежеквартально измеряли рост, исследовали ФВД (см. выше), определяли содержание утреннего кортизола в сыворотке крови,

Использовали различные иГКС (при выборе препарата учитывались экономические возможности семьи). Больные получали ингаляционный флютиказона пропионат (ФП, «Фликсотид»), будесонид (БУД, «Будесонид») и беклометазона дипропионат (БДП, «Бекотид»). Учитывали эквипотентные дозы иГКС (вША, 2002). В 1-й группе ФП получали 26 больных, БДП — 18, БУД — 10. Во 2-й группе ФП'получали 28 детей, БДП — 6, БУД — 3. Больные получали иГКС постоянно в средних дозах (понятие низких-средних-высоких доз соответствует рекомендациям GINA, 2002), в период благополучия у части больных среднюю суточную дозу препарата удавалось уменьшить до «низкой» дозы, а на фоне обострения, при интеркуррентных заболеваниях — увеличивали до высоких. Таким образом, усредненной дозой при расчете за истекший год, оказывалась средняя доза иГКС.

Y. При изучении группы детей инвалидов, больных бронхиальной астмой нами с 2001 г. разрабатывается и внедряется (совместно с А.В. Камаевым) система динамического наблюдения за этими пациентами на основе компьютерной базы данных в среде MS Access, ориентированная на кабинет районного специалиста (пульмонолог/аллерголог). Предлагаемая система основана на ФИ Б, имеющей модульный принцип построения. Основной набор вопросов ФИБ, на который отвечают все пациенты при включении в систему наблюдения, представлен восьмью блоками. Первые пять («Идентификация», «Ранний анамнез», «Общие сведения», «Атопический статус», «Анамнез заболевания») содержат данные, касающиеся всей жизни пациента. Блоки «Характеристики обострений» и «Лечение» характеризуют данные по последнему году; предусмотрена возможность накопления динамических данных, обновляемых при последующих ежегодных визитах. Последний блок — «Кли-

нические данные», заполняется на визите. Кроме основных, предусмотрены дополнительные модули, особенность которых в том, что при отрицательном ответе на ключевой вопрос из основного набора они целиком исключаются из опроса, что существенно облегчает работу («Наследственность», «Астматический статус», «Аллергообследование» и др.). Например, в случае отсутствия наследственной отягощенности, в основном наборе вопросов ФИБ на вопрос «Есть ли у ребенка родственники, страдающие аллергическими заболеваниями?» будет получен ответ «НЕТ», что приведет к исключению из дальнейшего опроса всего дополнительного модуля «Наследственность». Наряду со «статичными» данными (сроки постановки диагноза, регистрации инвалидности и т.п.), ФИБ содержит группу «динамических» вопросов (длительность приема иГКС, других препаратов, характеристики течения БА за последний год и т.п.). При повторном обследовании пациенту задается только «динамическая» группа вопросов. Компьютерная база данных, структура которой аналогична структуре ФИБ, обеспечивает надежное хранение данных, быстрое формирование выборок пациентов по заданному параметру, позволяет оперативно передавать полные данные о пациенте.

По данным районной регистрации детей-инвалидов выявлены все больные, проживающие на территории двух изучаемых районов— 114 человек. Общая численность детского/подросткового населения (от 0 до 18 лет) на данной территории составляет 130 тысяч; общее количество зарегистрированных больных с диагнозом «БА» — 3412. Использована группировка по стандартным критериям (пол, возраст, длительность заболевания и т.п.), а также предложены шкалы степени кооперации и уровня компенсации Б А. При оценке комплаейнса каждый следующий пункт оценивался в один балл: 1) соблюдение условий гипоаллергенного быта; 2) полнота аллергообследования ребенка; .3) согласие родителей на плановые госпитализации; 4) регулярность ведения графика пикфлоуметрии; 5) субъективное мнение постоянно наблюдающего специалиста. По результатам обследования ребенок, набравший 4—5 баллов, относился к группе с высоким уровнем кооперации, 2—3 балла — средним, и 0—1 — низким уровнем.

Для формирования клинических подгрупп детей инвалидов использовали стандартные и дополнительные критерии контроля над течением БА (степень компенсации заболевания) по данным за последний год: 1) вызовы скорой/неотложной помощи по поводу обострения БА; 2) экстренные госпитализации по поводу обострения Б А; 3) кратность приема короткодействующих адреномиметиков в и вне периодов обострения; 4) средняя длительность периодов обострения; 5) данные пик-флоумониторинга. На основании этих критериев выделены подгруппы

пациентов с «отлично и хорошо», «удовлетворительно» и «плохо» контролируемым течением БА.

Анализ атопического статуса проведен у 89 детей-инвалидов, имевших полный комплекс аллергологического обследования. Возраст детей: от 4 лет 2 мес до 18 лет 2 мес, средний возраст — 11 лет 9 мес. Мальчики составили 64 %.

YI. Изучение функциональных нарушений у детей в периоде стабильного течения Б А проводили в группе, состоявшей из 50 детей (38 мальчиков, 12 девочек) в возрасте от б до 17 лет с атопической БА легкой и средней степени тяжести (совместно с О. В.Трусовой). Длительность стабильного течения БА составляла от 0,5 до 24 месяцев.

Для отбора пациентов разработали критерии, представляющие, по возможности, количественные характеристики каждого признака. Критерии разработаны по тому же принципу, что и международные [Bateman Е., 1999, 2001]. Допускали наличие легких, незначительных симптомов БА, «эквивалентов», но не приступов затрудненного дыхания; как правило, у детей отмечались кратковременное покашливание в дневное время, легкое ощущение дыхательного дискомфорта при физической нагрузке. Подавляющее число детей обследовано в бессимптомном периоде заболевания. Средний суточный балл симптомов в группе составил 0,08, а среднее употребление бронхолитиков — 0,04 ингаляции в сутки. Критерии: 1) отсутствие приступов затруднения дыхания; минимальное число эквивалентов симптомов БА в дневное время (средний балл — не более 0,3 в сутки), 2) полное отсутствие ночных симптомов, 3) нормальная переносимость физических нагрузок, 4) потребность в -агонистах короткого действия — не более 3 доз за 10 суток, 5) отсутствие обращений за неотложной помощью, 6) отсутствие признаков бронхообструкции при физикаль-ном обследовании, 7) отсутствие побочных эффектов проводимой терапии.

Пациенты находились под длительным наблюдением; функциональное обследование (спирография, БПТ с метахолином) повторяли у каждого ребенка 2—4 раза в год, как правило, при изменении режима терапии и при изменении периода течения болезни (обострение — стабильное течение). Среднее число комплексных обследований за 2 года наблюдения составило 3,4 на каждого ребенка. Для анализа отобраны результаты 75 обследований у 50 детей, проведенных в то время, когда состояние пациента не менее чем в течение двух недель, соответствовало разработанным критериям стабильного течения БА.

44 ребенка не получали базисной терапии, кромоны получали 15 детей, иГКС — 16. Наличие или отсутствие базисной терапии не учитывали при включении детей в исследование и при статистической обработке данных. Каждое обследование включало сбор анамнеза, ос-

мотр, анализ графика ПСВ за последние 14 дней, спирометрию + пробу с адреномиметиком и БПТ с метахолином. Все пациенты вели дневники наблюдения (см. выше).

УН. Для изучения эффективности неседативных антигистамин-ных препаратов при БА у детей проводили следующие исследования.

А) Эффективность лоратадигш. В открытое сравнительное исследование включены 52 ребенка, больных атопической БА легкой и средней степени тяжести в возрасте от 3,5 до 11 лет. Все пациенты имели в той или иной степени выраженные признаки АР (основное показание для назначения Кларитина), у 30 детей были также проявления атопического дерматита. Длительность течения БА от первого эпизода СБО не превышала 5 лет, средняя — 2,5 года. Все пациенты прошли стандартное аллерголо-гическое обследование. По принципу случайной выборки, были выделены

2 группы: 1-я (основная) — 32 ребенка, получавших ежедневно в течение

3 месяцев Кларитин по 5 мг 1 раз в сутки, и 2-я (группа сравнения) — 20 детей. Средний возраст детей основной группы составил 6 лет 8 мес, группы сравнения — 6 лет 11 мес. Все дети не получали другие антигиста-минные препараты, кромогликат и недокромил натрия и иГКС.

Для проведения работы был создан формализованный протокол исследования, включавший бланки визитов (заполнял врач), дневники самоконтроля. Во время первого визита (включение в исследование) регистрировали клинико-анамнестические данные, выдавали пикфлоу-метр, бланки графиков ПФМ и дневники самоконтроля; родители получали инструкцию по их заполнению. Через 2 недели периода включения на 2-м визите оценивали исходные данные по дневникам самоконтроля, детям основной группы выдавали Кларитин. 3-й — 5-й визиты проводились 1 раз в месяц на протяжении всего основного периода наблюдения. В группе сравнения была та же этапность наблюдения, лече-,ние проводили по клиническим показаниям бронхоспазмолитиками, муколитиками, короткими курсами антигистаминных препаратов (не более 5 дней) и физиотерапевтическими методами. У детей этой группы исключали прием Кларитина.

В дневниках самоконтроля регистрировали в баллах (см. выше) симптомы ринита, БА, применение бронхоспазмолитиков и показатели пик-флоуметрии. У 8 детей в возрасте до 4 лет пикфлоумстрию не проводили, течение астмы у них оценивали только по балльной шкале, клинической симптоматике и объему используемых бронхоспазмолитиков. Оценивали также особенности течения ОРИ у детей обеих групп. Все перечисленные показатели рассчитывали, как средние за неделю. В разделе «результаты» представлены показатели, полученные в течение недели периода включения, на 2-й, 6-й и 12-й неделе основного периода наблюдения.

Всем больным проводили контрольную ЭКГ в вводном периоде, через месяц после начала приема лоратадина и в .конце курса лечения. Повторные осмотры оториноларингологом проведены у 28 детей в те же сроки.

Б) Эффективность фексофенадина. Проведено открытое клиническое исследование эффективности фексофенадина (Телфаст) в комплексной терапии у детей, имеющих сочетание атопической БА (бытовая сенсибилизация) легкой и средней степени тяжести и АР. В исследование включено 28 детей в возрасте от 12 до 16 лет. В течение вводного периода (8 недель) для лечения астмы пациенты получали кромогликат натрия (Интал, 10 детей) по 10 мг 4 раза в день или Тайлед (18 детей) по 4 мг 4 раза в день, рг-агонисты — по потребности. Для лечения АР применяли кромогликат натрия интраназально по одной дозе (2,8 мг) 4 раза в день. В период исследования, который продолжался 8 недель, к проводимой терапии был добавлен Телфаст в дозе 120 мг 1 раз в день. В случае ОРИ пациенты получали парацетамол, курсы антибактериальной терапии (2 больных). Пациенты вели дневники самоконтроля (см. выше). Все показатели рассчитывали как средние за неделю.

Исследование эффективности лоратадина и фексофенадина проводили в осенне-зимние месяцы, наиболее неблагоприятные для больных БА и поэтому наиболее показательные для оценки эффективности проводимой терапии.

У1П. При изучении эффективности специфической иммунотерапии использовали стандартную шкалу баллов, предложенную академиком А.Д.Адо, согласно которой, 1 балл — отсутствие эффекта, 2 балла — удовлетворительный эффект, умеренное уменьшение клинических проявлений заболевания и объема принимаемых лекарств, 3 — хороший эффект, более выраженное уменьшение клинических проявлений заболевания, отсутствие выраженных приступов удушья у больных БА, существенное уменьшение объема, используемых лекарственных средств, 4 — полное исчезновение симптоматики атопического заболевания (приступы удушья, кашель, ринорея), нет потребности в применении лекарственных средств [Частная аллергология, 1976].

IX. Для оценки эффективности внедрения Российских и международных программ по Б А и АР нами было проведено в 1998 г. анонимное анкетирование педиатров и терапевтов в ряде городов России, где усилиями главных специалистов регионов названные программы получили большое развитие (Владивосток, Екатеринбург, Пермь, Санкт-Петербург, Хабаровск, Челябинск). Анкетирование проводили перед началом городских конференций, в каждом из городов опрошено от 20 до 80 врачей. Вопрос 1. Ставили ли Вы первичный диагноз «бронхиальная астма» в течение последнего года? Вопрос 2. Назначаете ли Вы препа-

раты кромогликата натрия при АР и (или) БА или недокромил натрия (при В А)? Вопрос 3. Назначаете ли Вы иГКС интраназально? Вопрос 4. Назначаете ли Вы иГКС больным БА? Вопрос 5. Контролируете ли Вы эффективность лечения БА у Ваших больных методом пикфлоумет-рии (ПФМ)? Исключены анкеты, заполненные специалистами и врачами со стажем работы менее 3 лет. Общее число анкет, включенных в анализ, — 224. Ответы оценивали в зависимости от стажа работы, наличия той или иной врачебной категории.

Статистическую обработку данных проводили с применением программы М8 Ехе1 пакета М8 ОАйсеХР. Достоверность различий сравниваемых показателей определяли по ^критерию Стьюдента, проводили анализ корреляций. Использовали также непараметрический критерий — парный критерий Вилкоксона. Различия считали достоверными при р < 0,05.

Результаты исследования и их обсуждение

1. Анализ смертности (летальности) от бронхиальной астмы у детей Санкт-Петербурга (клинико-анатомические параллели).

Проанализированы все случаи, при которых БА или ее осложнения расценивались как причина смерти за 1974—2003 гг (п = 33). Показатели смертности от БА Санкт-Петербурге ниже, чем в большинстве стран мира, однако, отчетлив рост числа случаев смерти в 1985—94 годах по сравнению с 1975—84 годами. Средний годовой показатель смертности в первом анализируемом десятилетии — 0,075 на 100 000 детского населения в возрасте до 15 лет. Во втором десятилетии (1985—94 гг) — 0,2, т.е. смертность возросла более чем в 2 раза. В последние 9 лет, однако, несмотря на увеличение абсолютного количества детей с тяжелым течением БА (см. ниже), смертность снизилась до 0,076 на 100 000 детского населения.

Критическим возрастом является возраст 11—15 лет, особенно 12—14 лет (умерло 20 детей). В возрасте до 5 лет смерть от астмы редка; в С.-Петербурге в этом возрасте погиб 1 ребенок. Среди умерших больных преобладали девочки (55 %). Этот факт обращает на себя внимание тем, что хорошо известно преобладание мальчиков в детской популяции больных БА.

Длительность течения БА к моменту смерти у большинства (90 %) составляла более 6 лет. Первый эпизод бронхиальной обструкции у 80 % был зарегистрирован в возрасте до 3 лет, а у каждого третьего ребенка — до 1 года. У большинства умерших больных (94 %) в течение последнего года БА имела тяжелое течение. Длительность течения

астмы к моменту формирования ее тяжелого течения: тяжелое течение с дебюта астмы — 19 %, 1—2 года — 29 %, 3—4 года — 22 %, более 4 лет — 30 %. Наличие «АС» в анамнезе: не было — 29 %, были — 71 % (в том числе АС III ст. — 22 % от общего числа умерших). Причем, у половины из них АС в анамнезе зарегистрирован 3 и более раз. Искусственная вентиляция легких проводилась ранее у 40 % больных. Повторные АС и ИВЛ в анамнезе многими клиницистами рассматриваются как факторы высокого риска смерти больного [Flora et al., 1991; Janson-Bjerklie et al., 1992 и др.].

Клиническая неоднородность астмы, доказанное сегодня независимое наследование ряда иммунных и не иммунных механизмов аллергии и астмы ^ША, 2002], позволяют считать перспективным поиск механизмов этиопатогенетической гетерогенности БА [Воронцов И.М., Зи-сельсон А.Д., 1985; Федосеев Г.Б., 1982—96 и др.]. В педиатрии в настоящее время признана единственно доказанной и преобладающей ато-пическая форма БА. Тем не менее, в группе умерших атопический механизм был подтвержден лишь в 78 % случаев (по МКБ 10-го пересмотра — «аллергическая» и «смешанная астма»), несмотря на повторные аллергологические обследования, проводившиеся в течение ряда лет. При этом у больных была типичная клиника тяжелой Б А, результаты гистологических исследований бронхолегочной системы имели характерные для БА черты, что исключает возможность трактовки астмы с неподтвержденным атопическим механизмом, как «синдромной». Преобладание «неаллергической астмы» среди умерших взрослых больных отмечается в ряде исследований клинико-анатомического характера [Almind et al., 1992; Weiss et al., 1992].

В группе больных с подтвержденным атопическим механизмом в 85 % была доказана при жизни бытовая сенсибилизация, у 40 % больных — в сочетании с пыльцевой. У 30 % умерших больных при ретроспективном анализе медицинской документации выявлены отчетливые анамнестические признаки пыльцевой аллергии, которые не были заподозрены и подтверждены при жизни. У всех больных анамнестически отмечено действие неаллергенных триггеров, причем средний возраст детей с атопической Б А, в котором они начинали играть значительную роль в провоцировании приступов удушья, составил 7,5 лет; длительность БА к этому моменту составляла 4—5 лет.

Последний этап жизни детей, умерших от Б А. У большинства детей астма в последний год жизни протекала тяжело, требовались повторные обращения в «скорую помощь» (среднее число вызовов на 1 пациента за год — 4,0), повторные госпитализации по неотложным показаниям (среднее число госпитализаций на 1 пациента за год — 2,5),

ежедневно использовались бронхоспазмолитики в различных комбинациях и дозах. У 85 % имел место непрерывно-рецидивирующий характер заболевания. Только у одного ребенка 12 лет не было приступов удушья и затрудненного дыхания в течение последнего месяца жизни, однако, сохранялись их эквиваленты; АС развился внезапно и через 2 суток закончился летально. Длительность последнего обострения у 90 % детей составила более 1 месяца.

Из сопутствующих заболеваний, которые могут расцениваться как факторы, утяжеляющие течение БА в анализируемой нами группе умерших у 1 ребенка имели место эписиндром и диэнцефальный тип ожирения, развившиеся после 4 лет жизни, трактуемые как постгипоксичес-кие (в анамнезе — повторные АС). У 1 ребенка выявлены локальные спайки между мягкой и твердой оболочками мозга, не имевшие при жизни клинической симптоматики; расценены как последствия родовой черепно-мозговой травмы. Различные неврологические нарушения являются факторами, существенно влияющими на течение и исход астмы [Иванова Н.А., 1989 и др.].

Все случаи смерти вне медицинского учреждения (11 детей) относятся к вариантам управляемой астмы. Смерть вне медицинского учреждения, даже случаи смерти «с ингалятором в руках», далеко не всегда должны трактоваться как внезапная смерть от астмы. При анализе периода, предшествовавшего летальному исходу, во всех случаях оказалось, что ребенок длительно находился в обострении болезни, не получал адекватную терапию. В большинстве случаев его смерть, хоть и является внезапной, но не является «неожиданной». Возрастной состав умерших на дому колеблется от 12,5 до 15,5 лет. Это — подростки, у которых всегда имеются проблемы в соблюдении режимных и лечебных мероприятий и, в отношении которых, ограничены возможности контроля со стороны семьи и врача.

Причины развития АС, приведшего к летальному исходу. Часть обсуждаемых ниже причин последнего кризиса у погибших детей относится собственно к триггерным факторам, действующим на достаточно коротком промежутке времени. Часть — к более растянутым во времени причинам развития АС. Ко второй группе можно отнести ятрогенные факторы, касающиеся нарушений тактики ведения больных, отмеченных нами у всех больных, умерших до 1995 г. (табл. 1). В таблице представлено сочетание расшифрованных факторов, имевших значение для трагического исхода последнего обострения. У большинства больных имело место сочетание причин, из которых наиболее значимыми являлись неадекватная тяжести заболевания фармакологическая терапия и наслоение респираторной инфекции.

Таблица 1

Сочетание причин, приведших к астматическому статусу <

Причины (фаУторы) Число больных

Сочетание 4-х причин (ТАМ+1ГКС+0РИ+ другие) 3

Сочетание 3-х причин (ТаМ+4-ГКС+ОРИ) 6

Сочетание 2-х причин: 20

из них: (ТАМ+1ГКС) 14

(4ГКС+0РИ) 4

(ТАМ+другие) 1

(ОРИ+другие) 1

Одна причина 2

Всего 31

Примечание. ТАМ — передозировка адреномиметиков, 4-ГКС — отсутствие назначения или неадекватные тяжести БА дозы иГКС ОРИ — острая респираторная инфекция, «другие» — психогенный стресс, интенсивная экспозиция аллергенов и др.

Таким образом, по клинико-анамнестическим данным факторами повышенного риска смерти больных от БА являются: 1) тяжелое течение заболевания (комплексная оценка), 2) повторные АС и ИВЛ в анамнезе, 3) возраст 12—16 лет, 4) сочетание астмы с органическими поражениями ЦНС, 5) ошибки в тактике ведения больного (ошибки врача и/или несоблюдение рекомендаций семьей ребенка).

Морфологическая характеристика и клинико-анатомические параллели в группе детей, умерших от бронхиальной астмы. Выявлены определенные закономерности, основанные на детальном сопоставлении клинического и морфологического материала 26 случаев смерти детей от Б А.

Большая часть детей (п = 18) умерла в остром периоде на фоне не купирующегося приступа («АС»). 7 детей умерли вне приступа астмы (после его купирования). 4 ребенка не имевших явлений бронхоспазма находились на ИВЛ в течение нескольких суток после констатированной клинической смерти.

Изменения бронхолегочной системы в периоде приступа характеризуются следующими признаками: а) спазм мелких бронхов и бронхиол, б) отек подслизистого слоя, в) слизистое содержимое в просвете бронхов и бронхиол с большим содержанием спущенных эпителиальных клеток, эозинофилов и лимфоцитов, г) наличие отечной жидкости в просвете альвеол, д) усиленная инфильтрация слизистой оболочки и подслизистого слоя лимфоцитами и эозинофилами, е) гиперсекреция слизи увеличенными в количестве и размерах бокаловидными клетками, ж) мелкие дистелектазы.

Первый из перечисленных признаков — спазм, отчетлив по морфологическим характеристикам: фестончатый край слизистой («звездочка»), спазмированная гладкая мускулатура. Этот признак важен при обсуждении механизмов танатогенеза в спорных случаях. Достоверность регистрации бронхоспазма по названным морфологическим чертам некоторыми авторами подвергается сомнению [Черняев А.Л. и соавт., 1997].

Характерными морфологическими признаками изменений бронхо-легочной системы при астме, не зависящими от фазы болезни являются: а) гипертрофия мышечного слоя — 100 %, б) лимфоцитарно-эозино-фильная инфильтрация — 100 %, в) утолщение базальной мембраны — 92 %, г) перибронхиальный склероз — 77 %, и/или межальвеолярный склероз — 12 %, д) гипертрофия регионарных лимфатических структур и наличие фолликулоподобных скоплений лимфоцитов — 100 %.

Многие из этих признаков характеризуют ремоделирование дыхательных путей при Б А (гипертрофия мышечного слоя, утолщение ба-зальной мембраны, фиброз и ряд других). Ремоделирование дыхательных путей приводит к появлению необратимого компонента бронхиальной обструкции, а в клинической картине — к утяжелению течения Б А и снижению эффективности всех лечебных мероприятий. Известно, что раннее (своевременное) назначение иГКС может предотвратить этот процесс [Ageгtoft, Pedersen, 1994, Haatela et вЬ, 1991, Selroos et а1., 1995].

У 5 девочек-подростков 13—15 лет обнаружено типичное для курящих отложение угольного пигмента в респираторных отделах легких и бронхолегочных лимфоузлах, что позволило судить о достаточно длительном курении пациенток. Не вызывает сомнения триггерная роль табачного дыма, повышающая как риск развития БА, так и ее утяжеление [Гавалов СМ., 1980, Chilmonczyk, 1993, Toгenetal., 1991].

У 13 больных (50 % от всех 26 аутопсий) на основании комплексного морфологического, микробиологического и вирусологического исследования были выявлены признаки ОРИ различной этиологии. Анализ материала позволяет считать инфекционный фактор одной из существенных причин спровоцировавших развитие приведшего к смерти тяжелого приступа (АС) у этих больных. Наиболее часто выявлялась вирусная инфекция изолированно (п = 6) или в сочетании с бактериальной флорой (п = 5). У 1 ребенка имел место очаг хронического воспаления с локализацией в средней доле. У 4 детей пневмония явилась осложнением реанимационных мероприятий (ИВЛ) и была обусловлена грамм-отрицательной флорой (синегнойная палочка, протей, клебсиелла).

Принципиальных отличий по характеру внелегочных изменений у умерших в приступе и вне его не было. Наибольшее значение в механиз-

мах смерти имело поражение сердечно-сосудистой системы: а) острые дистрофические изменения кардиомиоцитов (90 %), б) диффузная или очаговая лимфоцитарно-эозинофильная инфильтрация (88 %), в) гипертрофия кардиомиоцитов (27 %), г) очаговый кардиосклероз (15 %), д) острый внут-рисосудистый гемолиз (13 %). Острая дистрофия кардиомиоцитов заключалась в истощении запасов гликогена, жира, вакуолизации цитоплазмы, стертости или исчезновении поперечной исчерченности, смещении ядер. Выраженность перечисленных изменений была особенно яркой у больных с передозировкой адреномиметиков в последние сутки жизни. У отдельных больных отмечалась гипертрофия кардиомиоцитов и очаговый кардиосклероз (7 больных, в том числе сочетание признаков — у 4 из них). Все пациенты этой группы имели срок болезни более 8 лет, в анамнезе — неоднократные передозировки адреномиметиков, наличие АС.

В трех случаях выявлены характерные морфологические признаки острого внутрисосудистого гемолиза, развившегося во время проведения лечебных мероприятий: 2 случая — сеанс гемосорбции, 1 — введение реополиглюкина (расценено как псевдоаллергическая реакция на полимер). Анализ клинического материала позволяет рассматривать эти факторы как непосредственные причины смерти больных.

У большинства умерших больных выявлена лимфоцитарно-эозино-фильная инфильтрация и в других органах: различные отделы слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, кожа, миндалины. Эти данные совпадали с наличием клинических проявлений пищевой аллергии: атопический дерматит, заболевания ЖКТ.

В заключение раздела необходимо подчеркнуть ряд положений значимых при анализе каждого случая смерти больного с БА. Необходимость: а) полноценного гистологического, вирусологического и бактериологического исследования, б) детальных клинико-анатомических сопоставлений в том числе осложнений проводимой терапии.

2. Анализ группы детей, больных Б А, перенесших АС с благоприятным исходом (до 1996 года). Сравнение с группой детей, умерших от Б А.

Мы используем клинически принятый и в настоящее термин «астматический статус», несмотря на то, что понимание его патогенетических характеристик существенно изменилось в последние годы. Сохраняем градации (степени тяжести — 1-11-111), разработанные в 70—80-е годы [Чучалин А.Г., 1985, Сорокина Т.А., 1987].

В возрастном аспекте, как в группе детей, умерших от БА, так и в изучаемой группе, преобладали дети школьного возраста. Однако, средний возраст детей в группе умерших составил — 13,7 лет, в изучаемой группе — 8,5 лет (р < 0,05). Существенно отличалась частота встре-

чаемости детей возрастной группы 13—16 лет: 62 % и 29 % соответственно (р < 0,05). Дети младше 4 лет составили в изучаемой группе 21 % (т.е. каждый пятый ребенок), в группе умерших детей этого возраста не было. Высокая частота АС с благоприятным исходом в дошкольном возрасте может быть объяснена анатомо-физиологическими особенностями трахеобронхиального дерева ребенка и выраженностью вазо-сек-реторного компонента в остром приступе. Последний, с одной стороны, обусловливает выраженность клинической симптоматики, но с другой стороны, видимо, является более курабельным.

Длительность течения БА в изучаемой группе в 50 % была более 6 лет. В группе умерших эта длительность болезни встречалась значительно чаще — в 76 % случаев. В то же время, количество детей, имевших анамнез БА менее 4-х лет, в изучаемой группе составило 34 %. Причем, по возрасту это были дети в основном первых лет жизни, кроме 2-х пациентов (6 и 9 лет). В группе умерших дети с длительностью заболевания менее 4 лет составили лишь 6 % (р < 0,05).

У всех больных БА имела тяжелое течение, причем, у 63 % в варианте непрерывно-рецидивирующего. Далеко не во всех случаях тяжесть БА адекватно оценивалась врачами. Так, врачами приемного отделения у 26 % БА оценена как «средней тяжести». В половине случаев АС не диагностировался врачом приемного отделения. Состояние пациента характеризовалось как «затянувшийся приступ БА» или «при-ступный период Б А». Недооценка степени тяжести приступа и АС ведет к двум основным тактическим ошибкам: 1) несвоевременность начала интенсивной терапии и 2) несвоевременность перевода пациента в ОРИТ. Практически сразу (в пределах 1 часа) из приемного отделения в ОРИТ было переведено 44 % больных, в пределах суток — 45 %, более суток — 11 %. Дети, переведенные в ОРИТ в пределах первых 6 часов от поступления в стационар не имели прогрессирования АС, в то время как при более позднем переводе прогрессирование АС было в 75 % случаев. При суммировании недооценки тяжести приступа и АС у детей получена величина — 85 % от всех случаев.

Также как и в группе умерших, у 62 % детей изучаемой группы зафиксированы АС в анамнезе, но если у первых средний балл степени тяжести АС составил 2,1, то в изучаемой труппе — 1,3 (р < 0,05). ИВЛ в анамнезе в группе умерших отмечена в каждом 3-м случае, в изучаемой группе — только у одного ребенка.

У 11 % детей, анализируемой группы, несмотря на повторные ал-лергологические исследования не выявлено никаких признаков атопии. Следует отметить, что у детей инвалидов по БА, получена та же частота «неподтвержденности» атопии (см. ниже).

Длительность периода обострения более 1 мес. перед последним АС в группе умерших отмечена практически у всех детей, в изучаемой группе — только у половины пациентов (р < 0,05), причем, у 22 % — менее 3-х дней.

Анализ причин приведших к АС выявил те же нарушения тактики ведения больных на амбулаторном этапе и наличие, провоцирующих данное обострение и приступ, факторов (см. табл. 1). Статистически значимых различий с группой детей, умерших от БА, не получено. Таким образом, на исход АС, даже существенные нарушения планового ведения больных на амбулаторном этапе не влияют. Наиболее значимыми нарушениями ведения больных в анализируемом периоде (до 1996 года) было отсутствие или нарушения в методике применения иГКС (100 %) и чрезмерное применение бронхоспазмолитиков (83 %). Однако полное отсутствие применения иГКС в группе умерших выявлялось чаще (70 %), в группе больных перенесших АС с благоприятным исходом - реже (42 %) (р > 0,05)

У одного ребенка непосредственной причиной развития АС явилась психогенная травма, у одного — сеанс галотерашга, у 8 детей (33 %) — воздействие причинно-значимых пыльцевых аллергенов. Последнее было подчеркнуто нами ив предыдущем разделе. В настоящее время положение об усилении базисной терапии в период цветения причинно-значимых растений внедрено нами в системе аллергослужбы города и четко выполняется.

В сравниваемых группах статистически достоверно различается роль респираторной инфекции (р < 0,05): среди умерших больных ее частота была доказана более, чем у 2/3 детей, в случаях АС с благоприятным исходом — в 25 %.

Анализ терапии (этап — стационар). А) Бронхоспазмолитики. Анализ терапии в первые сутки пребывания ребенка в стационаре выявил следующие особенности. У всех детей старт терапии начинался с внутривенного введения эуфиллина, причем, у половины детей (52 %) стартовая доза была выше 6 мг/кг, из них у половины — 9—12 мг/кг (I). Подсчет суммарной суточной дозы эуфиллина с учетом его приема на амбулаторном этапе показал, что 77 % детей получили дозу, превышающую 20 мг/кг/сутки. У 1/3 детей суточная доза составила свыше 30 мг/кг, а у двоих из них — более 50 мг/кг (!). Хорошо известно, что суточная доза более 30 мг/кг является абсолютно токсичной. Признаки передозировки (тахикардия, тошнота, рвота, слабость) отмечены у всех детей, причем такой важный симптом токсического действия препарата, как рвота, отмечен у 37 % детей.

Адреномиметики (сальбутамол, фенотерол) применялись с помощью дозирующих аэрозольных ингаляторов (без спейсеров) в высоких до-

зах: у 2/3 детей — более 2 мг/сутки. При этом большинство детей поступали уже с имеющейся передозировкой адреномиметика (по сумме принятых доз и по клиническим ее проявлениям). Увеличение дозы адреномиметика при использовании дозирующих аэрозольных ингаляторов (преобладание крупных частиц вещества — более 5 мкм) лишь увеличивает системную резорбцию из верхних дыхательных путей, ротоглотки, что приводит к нарастанию побочных, в первую очередь кар-диальных, эффектов, которые усиливаются при отсутствии системных ГКС (см. ниже) и при сочетании с высокими дозами теофиллина. Характерная морфологическая черта, выявляемая у умерших* детей — острая дистрофия миокарда — является следствием этого.

Б) Глюкокортикостероиды системные. Системные ГКС были применены в стационаре у 88 % детей (21 ребенок) изучаемой группы. Трем детям в условиях стационара ГКС не применялись, у двух из них была введена однократная доза 1—2 мг/кг врачом неотложной помощи. Поздняя диагностика тяжелого приступа/АС привела к нарушениям терапевтической тактики. Своевременное начало ГКС-терагаш (в пределах первых 2-х часов от момента госпитализации) было лишь у 25 % больных.

Анализ стартовой дозы ГКС показал, что каждый пятый ребенок получил дозу менее 1 мг/кг, дозу 1—2 мг/кг получили 1/4 пациентов. При сравнительном анализе степени тяжести АС и стартовой дозы ГКС никакой закономерности не выявлено, т.е. назначение сГКС зависело только от конкретного врача, их назначающего, а не от объективной трактовки степени тяжести приступа. Таким образом, 57,5 % детей с АС получили в первые сутки дозу сГКС менее 5 мг/кг, а 12,5 % — вообще не получили. Как видно из представленных данных, ни первая (разовая или стартовая), ни общая (суточная) дозы ГКС, в большинстве случаев не соответствовали рекомендуемым Национальной программой (1997). -В результате такой тактики (низкие первая разовая и общая суточная дозы ГКС, короткий курс, отсутствие перевода больного на иГКС) каждый шестой больной, переведенный из ОРИТ в соматическое (аллерго-логическое) отделение через 1—3 дня вновь возвращался в ОРИТ.

Анализ терапии (после выведения из АС и после выписки). Основные ошибки, выделенные нами в те годы и исправленные в течение последних 6—7 лет сводятся к следующим: 1. Отсутствие мониторирования астмы с помощью пикфлоуметрии, как в условиях отделения, так и после выписки. 2. Неадекватная базисная терапия после купирования тяжелого приступа. Положение о том, что каждому больному Б А, перенесшему тяжелый приступ, должны быть назначены иГКС с первых дней терапии и «на них» он должен быть выписан на амбулаторное лечение, в настоя -щее время внедрено в работу практических врачей города.

В заключение первых разделов работы можно выделить следующие ключевые положения. К середине 90-х годов мы поняли многие ошибки (в% том числе и свои), которые допускались в оказании помощи больным БА. Основные из них следующие:

1. Отсутствие у большинства больных адекватной тяжести заболевания базисной терапии (для группы больных с тяжелой БА — иГКС) в сочетании с чрезмерной симптоматической бронхоспазмолитической терапией.

2. Ошибки в своевременной регистрации тяжелого течения Б А и тяжелого приступа (на всех этапах медицинской помощи), позднее начало интенсивной терапии при АС, несвоевременное и неадекватное назначение сГКС.

3. Отсутствие пикфлоумониторинга — объективного метода оценки состояния больного и эффекта от терапии при долговременном наблюдении.

3. Вопросы организации помощи детям, больным бронхиальной астмой и изменения, произошедшие в последние годы в ряде показателей, характеризующих тяжесть течения астмы у детей и тяжесть ее обострений.

Оценив нерешенные клинические проблемы, изложенные выше, мы существенно изменили ряд тактических подходов в лечении детей, больных БА. На первом этапе (середина 90-х годов) была поставлена основная задача — изменить прежние стереотипы базисной терапии. Решению этой задачи способствовало то, что курс «Клиническая аллергология детского возраста», а затем — вновь образованная кафедра, курирует детскую аллергологическую службу города, в системе которой в настоящее время наблюдается 75 % детей с БА и 70 % детей инвалидов по Б А.

Одним из основных направлений стала подготовка врачей-педиатров широкого профиля по актуальным проблемам А3 и БА (вне плановых циклов курса/кафедры с 1996 г.: городские конференции; 3-х дневные школы-семинары; лекции в поликлиниках города). Одним из результатов работы с педиатрами явилось улучшение диагностики БА. Прослеживается постепенный рост числа зарегистрированных больных с 6724 детей в 1993 г. до 17896 детей в 2002 г. и увеличение показателя распространенности за последние 10 лет с 0,7 до 2,1 %. Это свидетельствует об улучшении диагностики БА, а не о ее истинном росте. Доказательством последнего служит изменение соотношения степеней тяжести БА. В 1992 г., при показателе распространенности БА 0,7 %, преобладала астма тяжелой и средней степени тяжести (13 и 77 %, соответственно). К 2002 г. существенно улучшилась диагностика легкой астмы (65 %), что и отразилось на росте показателя распространенности БА.

Тенденция к снижению относительного показателя инвалидизиру-ющих форм БА (7,5 -> 4,2 % к общему количеству зарегистрированных больных) свидетельствует также не столько об облегчении течения астмы в популяции, сколько об улучшении диагностики легких форм астмы. Хотя и абсолютное количество инвалидов по Б А в 1997—2001 гг. стабилизировалось (896—934), а в 2002 г. — снизилось (757).

В последние годы существенно изменилась базисная терапия при БА. Среди детей с БА, наблюдаемых аллергологами (3/4 всех больных, зарегистрированных в городе), по данным за 2002 г. более 2/3 детей получают терапию кромонами (от 3 месяцев до круглогодичного применения), 16 % — иГКС (от двух месяцев до круглогодичного применения). Причем иГКС-терапию получают более чем 95 % больных с зарегистрированной тяжелой БА (см. ниже). В случаях коротких курсов иГКС, все эти пациенты переводятся на «преемственную» терапию кро-монами.

В заключение этого раздела следует подчеркнуть одну из основных «назревших» сегодня нерешенных проблем в системе организации помощи детям с А3 и астмой. В условиях улучшающейся диагностики А3 и Б А, количество пациентов «приходящихся» на «узкого» специалиста (аллерголог, пульмонолог, дерматолог) резко увеличилось. Уже сейчас их диспансерные группы, существенно превышают их возможности в работе с больными, имеющими хронические заболевания, т.е. требующие постоянного наблюдения (500—600 и более пациентов). По мере улучшения диагностики, прежде всего за счет легких форм А3 и БА, в ближайшее время возникнет ситуация, когда специалисты не смогут обеспечить необходимый объем лечебной работы. В настоящее время актуальной стала проблема участия педиатров общего профиля в лечении больных с легкими формами БА, атопического дерматита и др.

Актуальность последнего положения очевидна, однако, представленный тезис сразу же ставит и важный вопрос: готовы ли сегодня педиатры общего профиля к работе с больными астмой?

Для оценки эффективности внедрения Национальных и международных программ по БА и АР нами было проведено анонимное анкетирование педиатров и терапевтов в ряде городов России. При анализе полученных ответов оказалось, что большая часть врачей не ставит диагноз БА (30 %), не владеют методом пикфлоуметрии (не знают о методе — 20 %, не используют — 46 %), не достаточно представляют себе базисную терапию БА и АР (не применяют кромоны интраназально и у больных БА — 42 %, иГКС интраназально 85 %, иГКС при БА — 72 %, при перечислении иГКС 11 % врачей указывают торговые названия брон-хоспазмолитиков). Важно также подчеркнуть, что по большинству из

Коростповиев Д.С.

анализируемых ответов не получено зависимости от стажа работы и врачебной категории (р > 0,05).

Итак» несмотря на возросший в последние годы интерес врачей к проблеме диагностики и лечения А3 и Б А, интенсивное внедрение соответствующих программ ведущими специалистами регионов, остается много нерешенных вопросов в оказании помощи пациентам врачами общего профиля. Результативность «школ» по проблемам аллергии и астмы для педиатров общего профиля, начатых нами в 1996 году, оценена нами ретроспективно (2001 г.). Так, из числа опрошенных врачей, участников предыдущих «школ», первичный «рабочий» диагноз астмы стали ставить 84 % врачей, назначать кромоны — 43 %, проводить контроль пикфлоумониторинга — 72 %, применять преимущественно несе-дативные антигистаминные препараты — 92 % врачей.

Изменения, произошедшие в последние годы в ряде показателей, характеризующих тяжесть течения бронхиальной астмы у детей и тяжесть ее обострений в Санкт-Петербурге. В течение последних лет произошли существенные изменения в оказании помощи больным БА, благодаря внедрению многих клинических аспектов диагностики и лечения БА, отраженных в таких документах, как «Глобальная инициатива по астме» (ОША, 1995, 2002) и Российских: а) формулярная система по БА (под ред. А.Г.Чучалина), 1999, б) Национальная программа «Бронхиальная астма у детей...», 1997, в) «Неотложная терапия Б А у детей», 1999. Цель данного раздела — проанализировать изменения ряда показателей, характеризующих тяжесть «острой» астмы у детей в С.-Петербурге за период 1990—2002 гг.

По данным пяти крупных стационаров города, в которые госпитализировались больные с АС в течение последних 25 лет, число больных уменьшилось более чем в 5 раз (50—60 больных в 1990 ± 1 год и 8—12 больных в последние годы). В последние 3 года в городе не зарегастрировано ни одного статуса III степени тяжести, не было случаев ИВЛ. По данным одного из основных стационаров, в которые поступают больные с тяжелым приступом БА (детская городская больница № 1) за 1990 год среди 20 пациентов, получавших лечение в ОРИТ по поводу тяжелого приступа астмы, у 7 детей зафиксирован «АС» со средней степенью тяжести 1,8 (среднее арифметическое степеней тяжести каждого случая); средняя длительность пребывания в отделении реанимации — 5,2 дня. В 2000—02 гг. 31 больной находился в ОРИТ, только у 1 ребенка был зарегистрирован АС 1 ст. тяжести, средняя длительность пребывания — несколько часов.

Изменение количества вызовов скорой/неотложной помощи по причине «приступ астмы» за периоды 1990-92 и 1997—2000 гг. проанализировано с учетом изменения показателя распространенности БА. По ма-

териалам изучаемого района показано, что общее количество детей с зарегистрированной БА выросло в 2,12 раза, абсолютное количество вызовов практически не изменилось, но относительное число вызовов неотложной помощи по поводу приступа БА уменьшилось в 1,95 раза. Изменилось также соотношения приступов по тяжести: в 1990—92 годах доля тяжелых приступов составила 13 %, в конце 90-х годов, за счет перераспределения в пользу легких, она сократилась до 5 %.

Мы полагаем, что единственным объяснением данным фактам является принципиальное изменение в базисной терапии больных БА, в первую очередь, частота применения иГКС. Так, абсолютное количество детей, больных БА, получающих иГКС от б до 12 мес. в год в течение последних лет (1990—2002) менялось следующим образом: 1990/91 гг. — 15-20 детей, 1995 г. - 110-115, 2000 г. - 1050-1100 (7,3 % от числа зарегистрированных больных), 2002 г. — 1800—1900 (10 % от числа зарегистрированных больных). Исходя из этих данных, можно считать, что все дети с тяжелым течением БА и часть детей с течением средней тяжести в настоящее время получают иГКС.

Эффективность внедрения иГКС в лечение больных с тяжелым течением БА (и у части — с течением средней тяжести, при неэффективности кромонов) оценена также отдельно в Колпинском районе С.-Петербурга. Этот район специфичен, в связи со своей изолированностью от основного городского массива, наличием отдельного аллер-гологического кабинета (врач-аллерголог — Т.Е.Пак) и детского многопрофильного стационара. Это определяет тот факт, что более чем 95 % детей, больных БА, наблюдаются по месту жительства и госпитализируются при необходимости в указанную больницу. Эта «самообеспеченность» района позволяет с высокой степенью информативности использовать данные медицинской статистики и показатели специалиста для характеристики происходящих в районе изменений.

Число зарегистрированных больных Б А в районе с 1996 по 2002 гг. увеличилось более чем в 2 раза (276 640 детей, распространенность с 0,8 % до 2,5 %). Несмотря на некоторое увеличение числа больных с тяжелым течением, их доля снизилась в 2 раза, что свидетельствует об улучшении диагностики легких и среднетяжелых форм. За последние годы в 7 раз увеличилось количество больных, получающих иГКС (10 —> 71 детей). Количество госпитализаций по поводу приступа Б А снизилось более чем в 2 раза (в абсолютных величинах) ив 6 раз при расчете показателя на общее число зарегистрированных больных в районе. Уменьшилась степень тяжести приступов, о чем свидетельствует отсутствие госпитализаций больных в ОИТР в течение последних 3 лет.

Прямая связь между увеличением частоты применения иГКС в популяции и уменьшением частоты приступов БА, госпитализаций и риска смерти показано педиатрами разных стран [Donahue et al., 1997, Jonasson et al., 2000, Suissa et al., 2000, Wennergren et al., 1996]. В работах, посвященных этой же проблеме, подчеркивается высокая экономическая эффективность планомерной и адекватной тяжести заболевания базисной терапии, как для семьи, так и для системы здравоохранения [GrobanetaL, 1998, McCowan, Neville, 1998, Neville et al., 1999, Weiss, Sullivan, 2001].

Таким образом, за 10 лет в С.-Петербурге при общем росте абсолютного количества детей с диагнозом «БА» и количества детей с ее тяжелым течением, имеется отчетливое уменьшение количества вызовов скорой/неотложной помощи по поводу тяжелых приступов, резко снизилось количество АС и смертельных исходов. Очевидно, что эти тенденции связаны с комплексным изменением подходов, как к базисной терапии, так и к тактике лечения больных в остром приступе.

4. Индивидуальная эффективность и безопасность ингаляционных глюкокортикостероидов в лечении детей, больных бронхиальной астмой.

В предыдущих разделах представлены материалы, явившиеся основой для изменения нашего отношения к базисной терапии и результаты внедрения адекватной базисной терапии на уровне города — попу-ляционная оценка эффективности иГКС. В данном разделе обсуждается индивидуальная эффективность и безопасность иГКС.

Из основного современного международного документа по БА в начале этого раздела можно привести несколько цитат ^ША, 2002, глава 7]. «Хотя метод излечения БА еще не найден, можно ожидать, что у большинства больных БА можно и нужно достичь контроля заболевания и удерживать его». «Самыми эффективными препаратами для контроля БА ... являются в настоящее время иГКС». Ингаляционные ГКС подавляют воспалительный процесс в дыхательных путях, уменьшают гиперреактивность бронхов, предотвращают возникновение симптомов БА.

Оценка индивидуальной эффективности иГКС.

Для решения этой задачи оценены в динамике клинические и функциональные показатели у детей 2-й группы, т.е. у тех больных БА, которым иГКС назначали впервые. Через 1 месяц терапии выявлено достоверное (р < 0,05) уменьшение дневных (с 1,9 ± 0,91 до 0,8 ± 0,15 баллов в сутки) и ночных (с 1,4 ± 0,52 до 0,6 ±0,15 баллов в сутки) симптомов астмы, потребности в Рг-агонистах (с 3,5 ± 1,34 до 0,8 ± 0,21 ингаляций в сутки, р < 0,05). Число дней без 02-агонистов/месяц через 1 месяц существенно увеличилось (с 2,3 ± 0,54 до 24,7 ± 3,52, р < 0,05). Все

показатели постепенно улучшались к 3-м месяцам лечения (р < 0,05 в сравнении с показателями 1-го месяца терапии), затем оставались приблизительно на одном уровне (р > 0,05 при сравнении с 3-м месяцем лечения) в течение 1,5 лет наблюдения. Столь быстрый и выраженный эффект иГКС у детей в отличие от взрослых пациентов, можно объяснить относительно небольшим сроком заболевания и не глубоко зашедшими процессами ремоделирования дыхательных путей.

ООБ1 существенно повысился уже через месяц лечения (с 69,8 ±25,21 % до 84,5 ± 8,35 %, р < 0,05), а в тесте на обратимость его прирост снизился (с 19,0 ± 5,24 % до 12,0 ± 2,13 %, р < 0,05). СЛБ по данным пикфлоуметрии также снизилась через 1 месяц до «пограничного» значения (с 24,4 ± 3,74 % до 17,5 ± 7,47 %, р < 0,05). Через 3 месяца показатели ФВД в среднем по группе нормализовались (ООБ1 - 87,7 ± 7,56 %, ОФВ1 в тесте на обратимость - (+)10 ± 2,46 %, СЛБ — 14,3 ± 4,35 %, р < 0,05 по сравнению с исходными данными). В последующие месяцы эти показатели несколько улучшились, но по сравнению с данными 3-го месяца терапии не достоверно.

Нормализация признаков, характеризующих степень гиперреактивности бронхов на фоне лечения иГКС у детей, больных БА, косвенно свидетельствует о снижении воспалительного процесса в дыхательных путях и подтверждает эффективность проводимой базисной терапии при среднетяжелой форме заболевания.

Оценка безопасности применения иГКС.

В отличие от системных ГКС, иГКС оказывают преимущественно местное действие, в связи с чем, они обладают значительно меньшим количеством побочных эффектов, которые делятся на местные и системные. К первым относятся: охриплость голоса, кандидоз ротовой полости, пищевода. Ко вторым — угнетение функции гипотала-мо-гипофизарно-надпочечниковой оси, которое проявляется известным клиническим комплексом, в том числе замедлением роста, развитием остеопороза.

При изучении роста детей, получающих иГКС или кромоны, выявлено, что большая их часть (средние величины 49 % и 56 %, соответственно) растет с нормальными темпами, меньшая (38 % и 36 %) — с повышенными и самая малая часть (13 % и 8 %) — с пониженными. Статистических различий между группами детей, получающих иГКС и кромоны, на всех этапах наблюдения не получено (р > 0,05). Изменение темпов роста (смена перцентильного коридора на разных этапах оценки показателя), как в сторону замедления, так и ускорения, происходило в процессе динамического наблюдения лишь у единичных больных, причем, как в группах 1 и 2 (лечение иГКС), так и в группе 3

РОС. НАЦИОНАЛЬНА)!: 33

БИБЛИОТЕКА | СПекрбург { 03 «)0 »ГГ _ ]

(лечение кромонами). Здесь следует отметить, что рост детей инвалидов по БА, большая часть которых, длительно применяет иГКС, соответствует популяционному.

Измерения утреннего кортизола сыворотки крови у детей, получающих иГКС (группы 1 и 2), проводили на протяжении 2,5 лет. Достоверность различий оценивали по сравнению с исходными значениями 2-й группы (488,2 ± 169,69 нмоль/л), т.к. на этом этапе дети 2-й группы не получали иГКС. Ни разу ни у одного больного не был обнаружен сниженный показатель. Причем, у 62,2 % детей 2-й группы, обнаружено увеличение исходного уровня кортизола (713,2—994,0 нмоль/л). Это, вероятно, связано с частыми обострениями БА и компенсаторной реакцией организма. Назначение иГКС приводило к снижению содержания кортизо-ла до нормальных значений. У 19,6 % детей 1-й и 2-й групп периодически отмечали повышенный показатель на разных этапах наблюдения (725,8—1013,0 нмоль/л). При объединении показателей ежеквартально изучаемого содержания кортизола крови у детей первых двух групп, применяющих иГКС от 3—4 мес. до 2,5 лет выявлены нормальные показатели среднегрупповых значений уровня кортизола за все время наблюдения (411,5 — 492,3 нмоль/л, р > 0,05 по сравнению с исходными показателями 2-й группы). Статистически достоверных отличий содержания кортизола у детей 3-й группы от показателей 1—2-й групп не получено. У 3-х из 35 детей 3-й группы отмечался на разных этапах исследования повышенный уровень кортизола (700,9—1176,0 нмолъ/л).

Полученные данные позволяют сделать выводы, что: а) длительное лечение иГКС не оказывает влияния на уровень сывороточного корти-зола, б) кратковременное повышение уровня кортизола, выявляемое у части больных, возможно, отражает компенсаторную реакцию при недостаточной степени контроля над заболеванием; назначение иГКС приводит к достижению контроля БА и, как следствие — к снижению кортизола сыворотки до средних значений, в) отсутствуют различия содержания кортизола в сыворотке у детей, получающих иГКС и кромоны.

Таким образом, иГКС в средних дозах у детей, больных БА, высокоэффективны и безопасны (нет нарушения функции коры надпочечников, нет влияния на темпы роста детей, при правильном контроле за их применением отсутствуют местные побочные эффекты).

5. Система динамического наблюдения за детьми инвалидами по бронхиальной астме. Клинико-функциональная характеристика группы детей инвалидов.

Своеобразным «зеркалом», отражающим работу с больными, имеющими тяжелое течение БА, в масштабах города, кабинета специалиста, могут служить дети инвалиды по БА. Частота инвалидизации среди детей

с диагнозом БА в изучаемых районах составила 3,34 %. Большая часть детей (69 %) регулярно наблюдаются районным аллергологом, 22 % — районным пульмонологом и 9 % — другими педиатрами. Такое распределение специальностей лечащих врачей с преобладанием «аллергологов» является организационной особенностью С.-Петербурга.

В группе детей-инвалидов преобладают мальчики (64 %). Возраст детей находится в диапазоне от 4 лет 2 месяцев до 18 лет, средний возраст — 11 лет 9 месяцев. Более 2/3 детей (70,8 %) зарегистрированы в качестве инвалидов более 5 лет назад, 21,2 % — в течение 2—5 лет и 8 % менее 2 лет назад. Возраст дебюта БА и возраст инвалидизации находятся в корреляционной зависимости (г = 0,65).

АС в течение жизни переносили 25 детей (22,1 %), причем 7 (6,2 %) — неоднократно. У 6 детей применялась И ВЛ. Следует подчеркнуть, что 13 (44,8 %) АС отмечались до 1995 г., 9 (31 %) — в период 1995—98 гг.; в последние годы было зарегистрировано 7 АС (24,2 %) и ни одного повторного случая (после постановки больного на учет у специалиста), что отражает общую тенденцию, описанную выше.

В качестве базисной терапии кромоны получали 14 (12,3 %) детей, иГКС — 99 (86,8 %), в том числе 3 детей с курсами Серетида от 1 до 3 месяцев в год и 5 детей с курсами сГКС от 1 недели до 6 мес. в течение последнего года. Один ребенок не получал базисной терапии (девочка 15,5 лет из социально неблагополучной семьи, специалистом не наблюдается). Преобладают пациенты, получающие высокие (36,4 %) и средние (46,5 %) дозы иГКС (более 800 и 400-800 мкг/сут. по беклометазону, соответственно). Большая часть пациентов (55,5 %) получают иГКС в течение 2—5 лет; группы длительно (более 5 лет) получающих иГКС (24,1 %) и недавно начавших терапию (менее 2 лет) (20,4 %) примерно равны.

Проанализированы возможные побочные эффекты длительного применения иГКС: 1) у одной девочки — минимальные проявления ку-шингоида, но она в течение последних двух лет получила 3 курса сГКС продолжительностью от 3 до 6 мес; 2) кандидоз полости рта — Гребенок; при назначении местных средств и обучении правильной технике ингаляции, явления кандидоза разрешились и не рецидивировали. Распределение по показателю роста соответствует средне популяционному.

У 49 детей (43 %) на периоды обострения приходится более 3 мес. в год, а у 17 ДИ (14,9 %) — более полугода. Длительность одного периода обострения более 10 дней имеют 40 ДИ (35,1 %), из них пятеро (4,4 %) — более 30 дней. При первичном заполнении ФИ Б 94 пациента (82,5 %) находились в состоянии «фармакологической» ремиссии (пациент удовлетворяет всем критериям «хорошо контролируемая астма»), но у 20 де-

тей (17,5 %) отмечались клинические признаки декомпенсации БА вплоть до выраженного обострения. По совокупности используемых нами критериев контроля над заболеванием выделены три подгруппы детей инвалидов. Группа 1 — контролируемая астма (отсутствуют все критерии): 35 детей (30,7 %). Группа 2 — недостаточно контролируемая БА (имеется один любой критерий): 31 ребенок (27,3 %). Часть из них получают недостаточный объем терапии, а часть — представлена пациентами с низким комплайенсом. Группа 3 — некомпенсированное течение БА (наличие любой пары критериев): 48 детей (42 %); можно выделить подгруппу с неадекватной терапией и подгруппу детей (22 ребенка, 19,3 %), получающих высокие дозы иГКС (800 и более мкг/сутки по беклометазону), следующих советам врача, но не достигающих компенсации.

Степень кооперации в 1-й группе была высокой (28 детей, 80 %) и средней (7 детей, 20 %). Коэффициент корреляции между комплайен-сом и компенсацией БА составил 0,71 (прямая выраженная связь). Часть пациентов этой группы на момент обследования получала кромоны (7 детей, 6,1 %). Среди них 4 ранее длительное время получали иГКС; лечащему врачу удалось «минимизировать» терапию и в момент обследования эти пациенты находились на завершающем этапе лечения. Трое больных изначально компенсированы на кромонах — для них регистрация инвалидности некорректна, поскольку критерием для регистрации инвалидности является тяжелое течение БА, форма болезни, неконтролируемая кромонами.

Доли пациентов с высоким (14 детей, 45,2 %) и низким (12 детей, 38,7 %) комплайенсом во 2-й группе примерно равны, а доля детей со средней кооперацией незначительна (5 детей, 16,1 %). В этой группе доля детей с низким комплайенсом максимальна. При настойчивой работе врача в этой группе детей инвалидов можно достичь значительных положительных эффектов терапии при повышении степени кооперации.

Наиболее трудоемкая группа — плохо контролируемого течения БА (группа 3). Среди этих пациентов также есть больные с низким комплайенсом; как правило, декомпенсация у этих детей обусловлена стеро-идофобной позицией родителей. Особого внимания требуют плохо компенсированные пациенты с высоким комплайенсом (17 детей, 35,4 %). Несмотря на соблюдение рекомендаций врача и длительное применение иГКС в высоких и средних дозах у них сохраняются симптомы Б А, нестабильность показателей ФВД, высокая потребность в адреномиме-тиках. Вероятно, именно среди таких пациентов «концентрируются» дети инвалиды с различными фенотипами особо тяжелого, трудно контролируемого течения БА (стероид-резистентная астма, трудная для ведения [«^Агсии-ШЧгеаЬ»] и др.).

Несмотря на достаточно большое число детей инвалидов с неполной компенсацией заболевания, по мнению родителей, 47 (41,3 %) детей получают высокоэффективную терапию, 43 (37,7 %) — средней эффективности, 21 (18,4 %) — сомнительной эффективности, у 3 (2,6 %) — нет эффекта от проводимого лечения. Среди детей, лечение которых, по мнению родителей, «высоко- и средне-эффективно», 80,3 % имеют хотя бы один из обсуждаемых критериев неконтролируемости БА, а 36,6 % вообще попадают в группу некомпенсированной БА. Эта «диссоциация» подчеркивает роль объективных клинико-функ-циональных данных, на которые опирается врач при оценке результатов лечения (в тех или иных аспектах эта проблема обсуждаются в каждом из представленных разделов).

Группировка в соответствии с клиническим течением заболевания и степенью компенсации подтверждает тезис о неоднородности группы детей-инвалидов по БА в целом. Различия между подгруппами детей-инвалидов имеют и социальное приложение (показания к перерегистрации инвалидности), и клиническое (показания к коррекции базисной терапии).

Атонический статус детей-инвалидов по бронхиальной астме и его влияние на эффективность проводимой терапии.

Проблема выделения не атопической БА (НБА) вызывает дискуссию среди специалистов. Как было представлено выше, анализ группы пациентов с тяжелым течением БА (умершие больные и больные, переносившие АС) позволяет считать, что больные с НБА в педиатрической практике существуют. Причем, у этих пациентов морфологические проявления характерны для больных БА. В исследование включены 89 детей-инвалидов (см. мат. и методы), имевшие полный комплекс аллерго-логического обследования.

Различные А3 встречаются у родственников детей инвалидов в 71,9 %, р том числе БА — 40,5 %, причем у 11,4 % БА встречается более, чем у одного родственника 1—2 уровня родства. У 63 детей инвалидов (70,8 %) на первом году жизни был атопический дерматит, причем у 46 человек (51,6 %) он сохранился и после 3 лет. Различные проявления лекарственной аллергии были у 36 детей (40,5 %). Частота аллергических реакций в анамнезе на вакцинацию и ужаления/укусы насекомых составила, соответственно, 15,7 % (14 детей) и 9 % (8 детей). У 6 детей (6,7 %) не выявлен ни один из анамнестических критериев атопии.

Общий ^Е у 68 детей (76,4 %) был выше максимальных нормальных значений. У 16 детей (17,9 %) общий ^Е превышал максимальное нормальное значение менее, чем в 2 раза, у 20 (22,5 %) — в 2—5 раз, у 32 (36 %) детей — более, чем в 5 раз. Распределение по спектру сенсибилизации: бытовая — у 24 детей (27 %), эпидермальная — у 2 (2,2 %),

пыльцевая — у 9 (10,1 %), поливалентная — у 40 (45 %), у 14(15,7 %) — спектр сенсибилизации не определен. Па результатам комплекса специальных методов диагностики у 11 детей (12,4 %) не получено подтверждение атопии. Причем, в эту группу вошли все 6 детей (6,7 %) не имевшие «атопического анамнеза». По современным представлениям эти пациенты могут быть отнесены к группе НБА.

При сопоставлении характера течения БА с данными аллергообсле-дования выявлены следующие закономерности. В группе стабильно контролируемой БА доля детей с выраженной сенсибилизацией и/или концентрацией общего ]^Е, превышающей максимальную в 5 и более раз, составляет 53,5 % (15 детей); в группе недостаточно контролируемой БА — 16 % (4 детей); в группе некомпенсированного течения БА — 36,1 % (13 детей). Различия статистически недостоверны (р = 0,22). Корреляционная связь показателей «выраженность сенсибилизации» и «компенсация БА» — прямая умеренная (г = 0,42). Несмотря на невысокую статистическую достоверность, эта зависимость имеет клиническое значение. Так, при обратном анализе (изучение клинического течения БА у пациентов с отсутствием признаков атопии) выявлено, что из 11 таких детей пятеро имеют тяжелое неконтролируемое течение БА. Мы полагаем, что клинически это значимый факт, однако в силу малого объема подгрупп статистическая достоверность не достигнута.

В заключение этого раздела можно выделить следующие основные положения:

— группа детей инвалидов по БА гетерогенна, включает в себя наиболее тяжелых больных и группу детей, у которых инвалидность зарегистрирована некорректно;

— более трети детей инвалидов по БА имеют плохо контролируемое течение заболевания, причем среди них выделяется подгруппа с наиболее тяжелым течением и подгруппа детей, получающих терапию, неадекватную течению заболевания;

— среди детей с тяжелым течением БА «концентрируются» пациенты с не атоническими механизмами ее формирования, причем эти дети хуже поддаются стандартным подходам фармакотерапии.

6. Функциональная характеристика состояния детей с бронхиальной астмой в периоде стабильного течения заболевания ("клиническая ремиссия").

Определение степени тяжести БА для клинициста является ключевым вопросом в классификации БА. Степень тяжести определяет выбор лечебной тактики и план ведения больного в краткосрочных и долгосрочных программах. Группа экспертов, разрабатывавших Национальную программу, представила основные принципы такой класси-

фикации. Многие ее положения соответствуют международным разработкам, однако клинический опыт российских специалистов позволил уточнить некоторые позиции или ввести дополнительные. Петербургская группа была ответственной за создание этого раздела программы [Д.С.Коростовцев]. В отдельной публикации мы представили материалы несколько шире, чем в основном документе [Коростовцев Д.С, Макарова И.В., 1998]. Поскольку разрабатывавшиеся в те годы материалы по оценке степени тяжести БА уже вошли в практическую жизнь педиатров России, мы останавливаемся, в этом разделе лишь на нерешенном сегодня вопросе — что представляет собой «ремиссия» Б А, регистрируемая врачом на основании клинических критериев. Необходимо подчеркнуть, что определение и четкие критерии периодов течения БА (обострение, ремиссия) отсутствуют в согласительных документах. С учетом того, что в настоящее время не у всех врачей имеется возможность применять комплекс функциональных методов, регистрация стабильного течения БА нередко проводится по клиническим признакам. Поэтому в ходе исследования мы регистрировали стабильное течение Б А у детей только по клиническим критериям и применяли при обследовании детей ряд методов для выявления функциональных нарушений. По результатам 75 обследований у 50 детей с клиническими признаками стабильного течения БА выявлены следующие функциональные нарушения: а) лабильность ПСВ более 15 % в 22 случаях (29 %), более 20 % — в 8 случаях (11 %), б) положительная проба с бронхоспазмолитиком в 51 случае (68 %), в том числе по приросту ООБ1 в 17 случаях (23 %), в) высокая степень ГВБ — в 13 случаях (18 %).

У детей с легким эпизодическим и легким персистирующим течением Б А не выявлено нарушений вентиляции в период ремиссии лишь в 39—40 % случаев; преобладают легкие нарушения. Ни у одного ребенка .с эпизодическим течением заболевания не отмечена положительная проба на обратимость по ОФВь при легком персистирующем течении положительная проба на обратимость зарегистрирована в 25 % случаев. При БА средней степени тяжести нарушений вентиляции не выявлено лишь в 22 % случаев; у значительной части детей (37,5 %) зарегистрирован прирост ООБ1 12 % и более.

При исследовании бронхиальной восприимчивости отрицательный БПТ отмечен лишь в 8 случаях (11 %). У превалирующего большинства детей (89 %) тест был положительным. ГВБ низкой степени выявлена у 24 детей (32 %), умеренной степени — у 30 (40 %) и высокой — у 13 (17 %). Отрицательный БПТ отмечается преимущественно при легкой эпизодической БА на фоне низкой лабильности ПСВ (4—10 %) и встречается достаточно часто. В одном случае отрицательный тест отмечен у ребен-

ка со средней степенью тяжести БА (на фоне терапии иГКС). Таким образом, отрицательный БПТ не дает возможности исключить диагноз БА у больного в бессимптомном периоде (следует отметить, что по нашим данным у детей в периоде обострения БА БПТ с метахолином положителен в 100 % случаев). В некоторых случаях нормальная чувствительность к метахолину может быть достигнута у детей с БА средней степени тяжести на фоне адекватной противовоспалительной терапии. Высокая степень ГВБ не зарегистрирована при эпизодическом течении Б А, при легком персистирующем течении отмечена у 15 % детей, при Б А средней степени тяжести — у 31 %.

При сравнении результатов значений ПДго метахолина и показателя наклона кривой «доза-реакция» в группах детей с различной степенью тяжести БА получены следующие данные. Различие (парный г-тест) ПДго метахолина между группами с БА легкой и средней степени тяжести достоверно при р = 0,0008; различие по ПДго между группами с легким персистирующим течением и средней степенью тяжести также достоверно (р = 0,006); различие между группами с легким эпизодическим течением и легким персистирующим течением не достоверно (р = 0,6).

Для практического применения функциональных тестов представляет большой интерес сопоставление результатов различных методов обследования. Литературные данные по этому вопросу противоречивы [Ате1и^ ег а1., 1992, Higgins ег а1., 1992, 8екеге1 ег а1., 1997]. Коэффициент корреляции между показателем лабильности ПСВ и ПДго метахо-лина составил 0,02, то есть, связи между показателями не было выявлено. Высокая степень ГВБ отмечалась несколько чаще у детей с выраженной лабильностью ПСВ (более 20 %) — в 42 % случаев, чем при малой лабильности (менее 10%) — в 17% случаев (р < 0,05). Отрицательные БПТ не отмечены у детей с лабильностью ПСВ >15 %.

При сравнении степени ГВБ к метахолину у детей с различными результатами спирометрии отмечены отчетливые различия между «крайними» группами. В группе детей с «нормальной» спирограммой (отрицательная проба на обратимость) ни у одного ребенка не встречается высокая степень ГВБ, и у всех детей с выраженными нарушениями бронхиальной проходимости (положительная проба на обратимость обструкции по ОФВО выявляется ГВБ умеренной и высокой степени. В то же время, у пациента с легкими нарушениями вентиляции (положительная проба на обратимость по МО С выдоха) можно ожидать любого результата БПТ с равной вероятностью.

При оценке связи функциональных показателей с длительностью бессимптомного периода, частота встречаемости высокой лабильности ПСВ и легких нарушений вентиляции (положительная проба на обрати-

мость обструкции по МОС выдоха) не зависела от длительности стабильного течения БА. Положительная проба на обратимость обструкции по ООБ] регистрировалась только у детей с длительностью бессимптомного периода менее 5 месяцев. Выявлена слабая положительная зависимость ПДго метахолина от длительности ремиссии (коэффициент корреляции 0,26). Ни у одного ребенка с длительностью ремиссии более 12 мес. не зарегистрирована высокая степень ГВБ.

Таким образом: а) у большинства детей в зарегистрированном по совокупности клинических характеристик периоде стабильного течения БА, присутствуют признаки функциональной нестабильности, б) частота встречаемости и выраженность нарушений легочной функции зависят от степени тяжести БА, в) для полного функционального обследования больных БА желательно применять комплекс взаимодополняющих методов (пикфлоумониторинг, спирометрия с пробой на обратимость обструкции, БПТ). Это положение особенно значимо на этапах пересмотра базисной терапии.

7. Неседативные антигистаминные препараты в лечении детей, больных атопической бронхиальной астмой.

В этом разделе обсуждается возможность дополнительного медикаментозного контроля у больных с атопической БА, главным образом при легких и средней тяжести формах. Мы включили в данную работу, представленные ниже материалы по эффективности современных анти-гистаминных препаратов при БА, прежде всего, в связи с тем, что во второй половине 90-х годов, когда мы начали эти исследования, вопрос о целесообразности применения антигистаминных препаратов при БА считался сомнительным. В последнем документе ВОЗ по БА 2002) неседативные антигистамины отнесены к группе препаратов -«контролирующих» течение Б А.

Эффективность лоратадина.

/. Аллергический ринит. Назначение лоратадина привело к существенному уменьшению проявлений АР в 1-й группе уже на 2-й неделе от начала терапии с последующим закреплением эффекта. Неотчетливая положительная динамика или ее отсутствие отмечена только у 4 детей (12,9%). Средняя балльная оценка симптомов составила: исходно 2,62 ± 0,30 (в группе 2 — группа сравнения: 2,46 ± 0,26), через 2 нед. - 1,18 ± 0,19*. через 6 нед. - 0,80 ± 0,06*. через 12 нед. -0,20 ± 0,02* (* р < 0,05 по сравнению с группой 2).

2. Бронхиальная астма. А) Динамика дневных и ночных симптомов Б А. Средняя балльная оценка дневных симптомов составила: исходно 0,87 ± 0,09 (в группе 2 - 0,65 ± 0,08), через 2 нед. - 0,37 ± 0,04*, через 6 нед. - 0,24 ± 0,02*, через 12 нед. - 0,18 ± 0,02* (* р < 0,05 по

сравнению с группой 2). Средняя балльная оценка ночных симптомов составила: исходно 0,68 ± 0,08 (в группе.2 — 0,70 ± 0,08), через 2 нед. — 0,22 + 0,02*. через б нед. - 0,25 ± 0,02*. через 12 нед. - 0,15 ± 0,01* (*р < 0,05 по сравнению с группой 2). Несмотря на общую положительную динамику изменений симптомов БА, у 2 детей (6,2 %) эффект не получен (у них отмечен недостаточный эффект препарата и в отношении симптомов АР). У 3 (9,4 %) на фоне ОРИ в рассчитываемые сроки отмечались кратковременные симптомы Б А.

Б) Показатели пикфлоуметрии. Исходные средние показатели среднесуточных колебаний ПСВ (СЛБ) в обеих группах были идентичными: группа 1 — 21,5 %, группа 2 — 20,0 %. Уже через 2 недели СЛБу детей 1-й группы снизилась до 14,1 %*, через 6 нед. — 12,1 %*, через 12 нед. — 10,8 %* (* р < 0,05 по сравнению с группой 2). Величина 10,8 % характеризует «нормальный» показатель суточных колебаний ПСВ и свидетельствует о существенном уменьшении ГВБ у детей, получавших лоратадин. При расчете показателя СБП, выраженного для каждого пациента в процентах от исходной величины, в 1-й группе получены следующие данные: на 2-й неделе он составил +7,1 %, на 6-й +14,5 %, на 12-й +17,9 %. У детей 2-й группы положительной динамики не обнаружено.

В) Бронхоспазмолитическая терапия. На 2-м и 3-м месяцах лечения среднее число дней использования бронхоспазмолитиков пациентами основной группы составило 4 дня. В группе сравнения — 16, что не отличалось от исходных показателей периода включения обеих групп (при р2-1 < 0,01). Следует подчеркнуть, что дети, получавшие лората-дин, легче переносили ОРИ, которые протекали без синдрома бронхиальной обструкции или с его минимальными проявлениями. Двое детей основной группы за время лечения перенесли легкую форму коклюша без обострения БА.

Г) Важной является также субъективная оценка эффективности проводимого лечения родителями ребенка. По сравнению с прошлым годом (тот же сезон) более 2/3 родителей отметили положительный эффект длительного курса лечения лоратадином.

Безопасность лоратадина, отсутствие кардиотоксичности препарата, хорошо известны. Тем не менее, мы проводили контроль ЭКГ (стандартные и грудные отведения) в течение всего периода лечения. Изменений на ЭКГ (в том числе рТ-интервала) не выявлено (поэтому эти данные мы не приводим).

Эффективность фексофенадина.

Аллергический ринит. Исходная сумма баллов оценки АР в данном исследовании составила 7,3. В течение вводного периода на фоне

использования интраназальной формы кромогликата проявления АР уменьшились и к концу вводного периода составили 3,1 балла. На фоне лечения фексофенадином (период исследования) проявления АР уменьшились у большинства детей уже на 2-й неделе (1,2 балла), к концу б-й недели лечения — 0,9*, 8-я нед. — 0,8* (*р < 0,05, сравнение с показателем 8-й недели вводного периода). В первые 2 недели уменьшение проявлений АР было связано преимущественно с уменьшением «острых» симптомов ринита (зуд, чихание, ринорея), к концу лечения — с уменьшением отека слизистой и заложенности носа — симптомов, которые обычно плохо поддаются лечению антигистамин-ными средствами.

Бронхиальная астма. Комплексная терапия с включением фексо-фенадина приводила к уменьшению симптомов БА. Это проявлялось в улучшении утренних и вечерних показателей ПСВ, уменьшении потребности в бронхоспазмолитиках и в улучшении переносимости детьми физических нагрузок. СПБ достиг к концу лечения 97,2 %. Динамика СЛБ в периоде исследования: 2-я нед. — 15,3 %, 6-я — 10,4 % *, 8-я — 9,7 %* (*р < 0,05, сравнение с показателем 8-й недели вводного периода). Средняя частота применения Рг-агонистов в течение 8 недель вводного периода составила 5 дней/месяц. На фоне лечения фексофена-дином пациенты не использовали бронхоспазмолитики, даже при ОРИ, которые протекали без явлений бронхиальной обструкции. Через 4 недели от начала применения фексофенадина все пациенты, получавшие Тай-лед, были переведены с 4-х кратных его ингаляций (в сутки) на двукратные, что не повлияло на течение БА у этих детей. 2/3 пациентов отметили улучшение переносимости физических нагрузок и уменьшение зависимости от метеофакторов.

Основные выводы по данному разделу работы: 1) длительное использование неседативных антигистаминных средств (в нашем исследовании — лоратадин, фексофенадин) является эффективным методом лечения респираторных проявлений атопии у детей, 2) нарастание эффективности препаратов по мере удлинения курса лечения, уменьшение выраженности синдрома гиперреактивности бронхов, отражающего степень их воспаления, а также данные о механизмах действия препаратов позволяют считать, что основным механизмом, определяющим их эффективность при длительном применении, является их противовоспалительное действие, 3) для достижения стабильной ремиссии у детей и подростков, больных атопической Б А легкой и средней степени тяжести, сочетающейся с АР, необходимо в комплекс терапии включать длительные курсы неседативных антигиста-минных препаратов.

8. Специфическая иммунотерапия у детей, больных бронхиальной астмой. Анализ ошибок, приводящих к снижению ее эффективности.

Основным, определяющим работу аллергологов-иммунологов, документом по СИТ, являются рекомендации ВОЗ [1998], созданные ведущими специалистами-экспертами мировой аллергологии. Следует подчеркнуть, что рекомендации А.Д.Адо и сотрудников, разработанные еще в 60-е годы, соответствуют этим правилам.

Причиной этой разработки явились данные о том, что эффективность СИТ при Б А существенно уменьшилась в начале 90-х годов (анализ отчетов районных аллергологов). При анализе данной ситуации были выяснены следующие закономерности. Существенно изменилось «место» проведения СИТ после введения системы ОМС: основной акцент был перемещен на амбулаторную службу. Это связано с продолжительностью метода СИТ: для его проведения требуется не менее 30—45 дней пребывания в стационаре, что, естественно, нерентабельно и недопустимо на современном этапе развития здравоохранения. В 1985—90-х гг., более чем в половине случаев (55 %) полные курсы СИТ проводились в условиях аллергологического стационара, в 40 % — в аллергокабинетах, в 5 % — в аллергосанатории. Главной особенностью проведения СИТ в стационаре являлось то, что ребенок находился в условиях элиминации всей группы бытовых аллергенов. Поэтому, даже у больных Б А средней тяжести, удавалось провести полноценные курсы лечения, проводить лечение смесями разных аллергенов и применять ускоренные схемы СИТ.

Изменения в системе здравоохранения в период введения ОМС, повлияли на изменения роли различных структур оказания помощи детям с аллергией и астмой со смещением акцентов на амбулаторное звено помощи. Автоматический перенос принципов, отработанных в звене «стационар», привел к большому числу обострений основного заболевания, невозможности завершить лечение и снижению эффективности СИТ в целом. Нами был проведен анализ причин низкой эффективности СИТ, который выявил серию ошибок, явившихся результатом невыполнения врачами тех или иных условий отбора больных и/или проведения самой методики лечения.

1. Недостаточная суммарная доза аллергена на курс лечения выявлена у каждого второго больного БА (PNU в пределах 1,5—2,0 тыс. ед.). Это явилось следствием перечисленных ниже ошибок (1.1. — 1.3.):

1.1. Проведение СИТ при нестабильном состоянии больного Б А — 32 %; в частности, выявлено отсутствие пикфлоумониторинга у большинства больных;

1.2. Проведение СИТ вне условий элиминации: а) бытовыми аллергенами амбулаторно, при массивном воздействии этих аллергенов в домашних условиях; б) СИТ в период цветения,

1.3. СИТ по ускоренным схемам в амбулаторных условиях (бытовые и/или пыльцевые аллергены). При лечении бытовыми аллергенами ни в одном из проанализированных случаев курс СИТ с эффективной дозой не был завершен;

2. Позднее начало СИТ: эффективность СИТ 3—4 балла при давности заболевания менее 3 лет составила 82 %, а при давности болезни более 5 лет — 64 % (р < 0,05). Это связано с расширением спектра сенсибилизации с возрастом и, вероятно, с более глубоко зашедшими изменениями в бронхолегочной системе.

3. Нарушение строгости отбора детей для лечения: проведение СИТ аллергеном, к которому выявлена сенсибилизация при аллерго-обследовании, но не доказана клинически его роль в реализации болезни — 16 %.

Представленные ниже данные характеризуют изменения, введен -ные нами после проведения анализа ошибок начала 90-х годов в практическую реализацию методики СИТ у детей. Количество детей, получивших СИТ в системе детской аллергослужбы города за последние 10 лет (в скобках — количество детей, больных БА): 1993 г. — 340 (304), 1994 - 440 (321), 1995 - 550 (354), 1996 - 620 (265), 1997-99 гг. - 650-645,2000 - 660 (224), 2001 - 692 (232), 2002 -784 (244). Таким образом, число больных, леченных методом СИТ, растет. Особенно выраженный рост показателя был отмечен после 1994 года, что связано с расширением сети аллергокабинетов. При этом число больных БА, получивших СИТ, по сравнению с началом 90-х годов уменьшилось (к 2002 г. — на 20 %). Этот факт связан с изменением наших установок в отборе больных.

В последнее время изменилось соотношение, применяемых врачами аллергенов. Существенно возросла доля детей, получающих СИТ пыльцевыми аллергенами: с 30 % в 1993—94 гг до 76 % — в 2002 г. (р < 0,05). Доля бытовых аллергенов снизилась с 54 % до 18 % (р < 0,05). Уменьшилось количество детей, получающих комбинацию этих аллергенов (с 16 % до 6 %). Б последние годы в условиях стационара полные курсы СИТ получает менее 3 % детей, но значительно возросла частота ее проведения в аллергокабинетах (77 %) и аллерго-санаториях (20 %).

Побочные эффекты СИТ, зарегистрированные у больных БА, получивших СИТ в 2000—2002 гг.: 1. Нежелательные явления, не связанные с аллергическим типом реакции — 3 %; 2. Местные гиперэргичес-

кие реакции — 16 %; 3. Гематологические признаки гиперэргии (эози-нофилия, лейкоцитопения) — 4,5 %; 4. Системные реакции (9 %), из них: усиление проявлений АР (4 %), усиление проявлений БА (3 %), усиление проявлений атопического дерматита (1 %), крапивница, отек Квинке (1 %). За весь период проведения СИТ у детей в Ленинграде/ Санкт-Петербурге ни у одного ребенка не был зарегистрирован анафилактический шок ~ самое грозное осложнение СИТ.

Наши данные подтверждают положение о том, что эффективность СИТ зависит от дозы введенного аллергена. Более того, большинство выявленных ошибок в проведении СИТ, в конечном итоге, влияют именно на этот показатель (незавершенность курса из-за обострения БА и др.). Зависимость эффективности СИТ (2 курса) от дозы аллергена: при дозе 3180 ± 560 PNU/курс эффект - 3,3 ± 0,34, при дозе 1690 ±740 PNU/ курс эффект — 2,1 ± 0,38 (р < 0,05). Зависимость эффекта СИТ от числа курсов терапии: по мере увеличения числа курсов от 1 до 3, растет число отличных и хороших результатов. Один курс СИТ — эффект в 3—4 балла имеют 38 % больных Б А, 3 курса — 83 %.

Итак, СИТ является высокоэффективным и перспективным методом лечения атопической БА, особенно у детей, на ранних стадиях развития заболевания. При проведении этого метода лечения необходимо строго соблюдать правила, регламентированные отечественными специалистами и экспертами ВОЗ.

Выводы

1. За последние 10 лет в С.-Петербурге при общем росте абсолютного количества детей с зарегистрированным диагнозом «бронхиальная астма» и детей с ее тяжелым течением, имеется отчетливое уменьшение количества вызовов скорой/неотложной помощи по поводу тяжелых приступов, снижение количества астматических статусов и смертельных исходов. Это связано с комплексным изменением подходов, как в базисной терапии, так и в тактике лечения больных в остром приступе.

2. Основной ятрогенной причиной развития астматического статуса и летальных исходов является отсутствие адекватной тяжести заболевания базисной терапии в сочетании с чрезмерной симптоматической брон-хоспазмолитической терапией.

3. Ингаляционные глюкокортикостероиды в средних дозах, даже при многолетнем применении, являются у детей, больных БА, высокоэффективными и безопасными и должны применяться по показаниям, рекомендуемым российскими стандартами.

4. При частоте регистрации бронхиальной астмы 2,1—2,5 % от общей численности детского населения, показатель частоты использования ингаляционных ГКС — 10—11 %, можно считать близким к оптимальному (их получают все дети с тяжелым течением болезни и часть со среднетяжелым течением, при неэффективности кромонов); это в большой степени определяет снижение частоты госпитализаций по поводу приступа бронхиальной астмы, тяжесть приступов, а также летальность.

5. Группа детей инвалидов по бронхиальной астме гетерогенна, включает в себя наиболее тяжелых больных и группу детей, у которых инвалидность зарегистрирована некорректно; разные подгруппы пациентов нуждаются в разном объеме медицинской помощи.

6. Более трети детей инвалидов по БА имеют плохо контролируемое течение заболевания; среди них выделяется подгруппа с наиболее тяжелым течением и подгруппа детей, получающих терапию, неадекватную течению заболевания.

7. Среди детей с тяжелым течением БА «концентрируются» пациенты с не атопическими механизмами ее формирования (11% среди больных, перенесших астматический статус, и среди детей инвалидов по бронхиальной астме; 22 % — в группе умерших), причем эти дети хуже поддаются стандартным подходам фармакотерапии.

8. Особого изучения требует выделенная по клинико-анамнестичес-ким признакам подгруппа больных, имеющих плохо контролируемое течение астмы, несмотря на правильную по современным требованиям тактику врача и высокий уровень комплайенса (до 20 % из всей группы детей инвалидов, т.е. в Санкт-Петербурге таких детей около 200).

9. У большинства детей с зарегистрированном, по совокупности клинических данных, периоде стабильного течения БА, присутствуют признаки функциональной нестабильности. Частота встречаемости и выраженность нарушений легочной функции зависят от степени тяжести БА.

11. Использование схем длительного назначения неседативных ан-тигистаминных средств (в нашем исследовании — лоратадин, фексофе-надин) является эффективным методом лечения респираторных проявлений атопии (аллергический ринит и бронхиальная астма) у детей.

12. Нарастание эффективности лоратадина и фексофенадина по мере удлинения курса лечения, уменьшение выраженности синдрома пшерреактивности бронхов, отражающего степень их воспаления, а также данные о механизмах действия препаратов позволяют считать, что основным механизмом, определяющим их эффективность при длительном применении, является их противовоспалительное действие.

13. Специфическая иммунотерапия является высокоэффективным и перспективным методом лечения атопической бронхиальной астмы у

детей, однако при проведении этого метода лечения необходимо строго соблюдать правила, регламентированные отечественными специалистами и экспертами ВОЗ.

14. В условиях роста регистрации больных с аллергическими заболеваниями и БА, специалисты не в состоянии обеспечить должным объемом помощи всех зарегистрированных больных, что определяет необходимость участия в лечебной работе с легкими, ранними формами аллер-гопатологии педиатров общего профиля.

Практические рекомендации

1. Патологоанатомическое исследование детей, умерших от бронхиальной астмы, должно проводиться с полноценным гистологическим, вирусологическим и бактериологическим исследованиями, с детальными клинико-анатомическими сопоставлениями, включающими анализ разнообразных осложнений проводимой терапии.

2. Больные БА, получающие средние дозы иГКС, нуждаются лишь в общеклиническом мониторинге, специальные методы исследования должны проводиться у отдельных больных только по особым клиническим показаниям.

3. Внедрение унифицированных систем динамического учета комплекса анамнестических, клинических и лабораторных показателей у детей инвалидов по бронхиальной астме позволит: а) объективизировать оценку подходов к ведению больных; б) избежать потери данных при смене места жительства, переводе в терапевтическую сеть и т.п.; в) оперативно анализировать состояние работы с этими больными, оптимизировать подходы к лечению этих пациентов, а также может служить основой для планирования научных исследований.

4. Выделенная нами по клинико-анамнестическим признакам подгруппа детей инвалидов, имеющих плохо контролируемое течение бронхиальной астмы, несмотря на правильную по современным требованиям тактику врача и высокий уровень комплайенса, требует индивидуализации комплексной терапии и углубленного изучения, в том числе с применением генетического анализа.

5. Для полного функционального обследования при Б А желательно применять комплекс взаимодополняющих методов, включающий пикф-лоумониторинг, спирометрию и пробу с бронходилятатором, бронхоп-ровокационные тесты. Это положение особенно значимо на этапах пересмотра базисной терапии.

6. Для достижения стабильной ремиссии у детей и подростков, больных атопической БА легкой и средней степени тяжести, сочетающейся с

АР, необходимо в комплекс терапии включать длительные курсы несе-дативных антигистаминных препаратов.

7. При проведении лечения методом СИТ необходимо строго соблюдать правила, регламентированные отечественными специалистами и экспертами ВОЗ, основным из которых является достижение эффективной суммарной дозы аллергена на курс лечения.

Список основных научных трудов, опубликованных по теме диссертации"

1. Коростовцев Д.С. Показания к кортикостероидной терапии при бронхиальной астме у детей / Зисельсон А.Д., Макарова И.В., Орлова М.А., Коростовцев Д.С. // Педиатрия. — 1985. — №4. —С. 37-39.

2. Коростовцев Д.С. Концептуальная модель системы аллергологической помощи детям промышленного региона на основе вычислительной диагностики и прогнозирования аллерго-патологии / Воронцов И.М., Исаева Л.А., Гублер Е.В., Журавлева О.А., Зисельсон А.Д., Коростовцев Д.С, Макарова И.В. // В Республ. сб. науч.трудов: Автоматизир. мед.-технол. системы в леч.-проф.учр-ях здр-я, М., 1986,2-е изд., М0ЛГМИ,С 73-79.

3. Коростовцев Д.С. Бронхиальная астма у детей / Зисельсон А.Д., Коростовцев Д.С. / Л.: ЛПМИ, 1986,Уч.-методич. пособие. — 68 с.

4. Коростовцев Д.С. Специфическая гипосенсибилизация при атопических заболеваниях в детском возрасте/ Коростовцев Д.С, Макарова И.В./ Методич. рекомендации МЗ РФ, СПб, 1995. — 36 с.

5. Коростовцев Д.С. Терапия бронхиальной астмы у детей /Коростовцев Д.С, Макарова И.В. // Terra Medica. — 1996. — № 4. — С10-14.

6. Коростовцев Д.С Methods of calculating for prediction of bronchial asthma in children and preventive measures (prospective study) / D.S.Korostovtsev, I.V.Makarova, E.V.Gubler// J. Allergy din. ImmunoL — 1996. — VoL 51, № 32 (Suppl.). — P. 79.

7. Коростовцев Д.С The mortality caused by bronchial asthma in children / D.S.Korostovtsev I.V.Makarova //J .Allergy din. Immunol. — 1 996. — Vol. 51, № 32 (SuppL). — P. 45.

8. Коростовцев Д.С. Бытовая аллергия у детей и ее предупреждение/ Макарова И.В., Коростовцев Д.С. / СПб: "Яблочко СО", 1996. — 42 с.

9. Коростовцев Д.С Аллергический ринит: медикаментозная и немедикаментозная тера-пия//Акт. проблемы педиатрии (Арханг. мед. журнал). — 1997. — №34. — С13-22.

10. Коростовцев Д.С Принципы лечения бронхиальной астмы у детей и лиц молодого возраста / Коростовцев Д.С, И.В.Макарова // Там же. — 1997. — № 35. — С 25-40.

11. Коростовцев Д.С Национальная программа "Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика". / Балаболкин И.И., Гавалов СМ., Геппе НА, Жаков Я.И., Каганов С.Ю., Коростовцев Д.С, Лукина О.Ф., Макарова И.В., Неретина А.Ф., Огородова Л.М., Ревя-кина В.А., Резник И.Б.,Тюрин НА, Якушенко М.Н. / М.: АртинфоПаблишинг.1997. — 93 с.

1 2. Коростовцев Д.С. Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика. / Балз-болкин И.И., Гавалов СМ., Геппе НА, Жаков Я.И., Каганов С.Ю., Коростовцев Д.С, Лукина О.Ф., Макарова И.В., Неретина А.Ф., Огородова Л.М., Ревякина В.А., Резник И.Б., Тюрин Н.А., Якушенко М.Н. / Русс. мед. журнал. —1998. — т. 6, № 2. — 48 с.

13. Коростовцев Д.С. Бронхиальная астма у детей. /Коростовцев Д.С., И.В.Макарова / СПб, Гранат, 1998. — 54 с.

14. Коростовцев Д.С. Мониторинг функции внешнего дыхания — оптимальный метод диагностики степени тяжести бронхиальной астмы у детей и контроля за ее лечением /Коростовцев Д.С, И. В. Макарова//Аллергология. — 1998. — № 1. — С. 22-26.

15. Коростовцев Д.С. Определение степени тяжести бронхиальной астмы у детей (к материалам Национальной программы) / Коростовцев Д.С, И.В.Макарова // Там же. — С. 17-21.

16. Коростовцев Д.С. Кларитин (лоратадин) в лечении атопической бронхиальной астмы у де-тей/ЖиглинскаяО.В., Иванова ВА, Коростовцев Д.С, Разумовская Т.Н., Соколова И.Б.// Аллергология. — 1998. — № 2. — С. 19-22.

17. Коростовцев Д.С К вопросу об эффективности внедрения программ диагностики и лечения бронхиальной астмы и аллергического ринита //Аллергология. — 1998. — № 3. — С. 26-27.

18. Коростовцев Д.С. Бронхиальная астмау детей./Балаболкин И.И„Гавалов СМ., ГеппеН.А., Жаков Я.И., Каганов С.Ю., Коростовцев Д.С, Лукина О.Ф., Макарова И.В., Неретина А.Ф., Огородова Л.М., Ревякина В.А., Резник И.Б.,Тюрин Н.А.,Якушенко М.Н.// РМЖ. — 1 998. — т. 6, N12 (приложение). — 48 с.

19. Коростовцев Д.С Прогнозирование и принципы профилактики аллергических заболеваний у детей. / Галустян А.Н., Коростовцев Д.С, Макарова И.В. / СПб: СПбГПМА, 1999. — 44 с.

20. Коростовцев Д.С Смертность при бронхиальной астме у детей. Материалы по Санкт-Петербургу за 24 года. I. Клиническая характеристика умерших больных/ Коростовцев Д.С, Макарова И.В.// Аллергология. —1999. — № 1. — С. 19-25.

21. Коростовцев Д.С. Смертность при бронхиальной астме у детей. Материалы по Санкт-Петербургу за 24 года. 11. Патологоанатомические данные и клинико-анатомические параллели/ Коростовцев Д.С, Макарова И.В., ЦинзерлингА.В., Цинзерлинг В.А. // Аллергология. — 1999. — № 2. — С 15-20.

22. Коростовцев Д.С Современное лечение детей с бронхиальной астмой в остром приступе, астматическом статусе (на догоспитальном этапе и приемном отделении стационара) / Гусаров A.M., Коростовцев Д.С, Макарова И.В., Орлов А.В., Сорока Н.Д., Цыбулькин Э.К., Эр-манЛ.В.//Аллергология. — 1999. — № 2. — С 32-42.

23. Коростовцев Д.С Неотложная терапия бронхиальной астмы у детей (пособие для врачей, МЗ РФ и Союз педиатров России) / Геппе Н.А., Коростовцев Д.С, Макарова И.В., Малахов А.Б., Лекманов А.У., Ревякина В.А. / М„ 1999. — 24 с.

24. Коростовцев Д.С. Лечение детей с бронхиальной астмой востром приступе/Коростовцев Д.С, Макарова И.В.,Орлов А.В.//Скорая мед. помощь. — 2001. — т. 2, № 1. — С. 16-25.

25. Коростовцев Д.С Небулайзерная терапия в педиатрической практике/СПб: МедМассМе-диа,2001. — 20 с.

26. Коростовцев Д.С Бронхиальная астма у детей (2-е издание, дополненное и переработанное). / Коростовцев Д.С, Макарова И.В. / СПб: МедМассМедиа, 2001. — 120 с.

27. Коростовцев Д.С. Организационные вопросы лечения детей, больных бронхиальной астмой (плановой в остром приступе)/Коростовцев Д.С, Макарова И.В., Орлов А.В., Кама-ев А.В.// Пульмонология. — 2002. — № 1. — С 21-26.

28. Коростовцев Д.С. Дезлоратадин(Эриус) — новый неседативныйантигистаминный препарат (высокоселективный антагонист Hl-рецепторов)// Аллергология. — 2002. — № 1. — С 44-50.

29. Коростовцев Д.С Интраназальные глюкокортикостероиды — клинические аспекты применения при аллергических ринитах//Аллергология. — 2002. — №2. — С. 39-42.

30. Коростовцев Д.С. Аллергический ринит у детей (пособие для врачей; МЗ РФ и Союз педиатров России). // Рук-ль программы: Баранов А.А., координаторы: Богомильский М.Р., Ка-

ганов B.C., Ревякина В.А., экспертный совет: Абелевич М.М., Арефьева Н.А., Балаболкин И.И., Блистова З.А., Быкова В.П., Коростовцев Д.С.И др. / М.: Междунар. Фонд здоровья матери и ребенка, 2002. — 79 с.

31 . Коростовцев Д.С. Проблема фармакотерапии в группе детей-инвалидов по бронхиальной астме (третичная профилактика)/ Камаев А.В., Коростовцев Д.С.// В сб.: Матер, конфер., посвященной 25-летию Алма-Атинской декларации, СПб: МАПО, 2003. — С. 26-31.

32. Коростовцев Д.С. Педиатрическая аллергологическая служба Санкт-Петербурга: история создания и некоторые организационные проблемы. / Эрман Л.В., Макарова И.В. Коростовцев Д.С. // В сб.: Организация помощи детям с аллергич. заболеваниями и астмой в С-ЗФО, 2003. —С. 60-70.

34. Коростовцев Д.С. Характеристика детей-инвалидов по бронхиальной астме в Санкт-Петер-бурге/КоростовцевД.С, Макарова И.В., Камаев А.В.//Там же,С. 71 -77.

3 5. Коростовцев Д.С. Клинико-функциональная характеристика состояния детей с бронхиаль-

ной астмой в периоде стабильного течения заболевания/ Коростовцев Д.С.,Трусова О.В., Паршуткина О.Ю.// Аллергология. — 2003. — № 3. — С. 29-34.

36. Коростовцев Д.С. Динамическое наблюдение за детьми с бронхиальной астмой, длительно получающими ингаляционные глюкокортикостероиды/ Пак Т.Е., Коростовцев Д.С.// В сб.: Новые методы диагностики, реабилитации и медико-организационные проблемы педиатрии, СПб, 2003. — С. 291-296.

37. Коростовцев Д.С. Клинические аспекты диспансеризации детей инвалидов по бронхиальной астме / Камаев А.В., Коростовцев Д.С. // Там же, С. 298-302.

38. Коростовцев Д.С. Атопический статус детей инвалидов по бронхиальной астме/ Коростовцев Д.С. Камаев А.В., Аракелян Р.Н., Лазарева С.Г., Шевелюк И.М. // Аллергология. — 2003. — N2 4. — С. 11-13.

39. Коростовцев Д.С. Клиническое значение определения гиперчувствительности бронхов при бронхиальной астме у детей / Трусова О.В., Коростовцев Д.С. // В сб.: Пульмонология детского возраста: проблемы и решения (под ред. Ю.Л.Мизерницкого,А.Д.Царегородцева). — М., 2003, вып. 3. — С. 151-154.

40. Коростовцев Д.С. Динамика роста детей, больных бронхиальной астмой, получающих терапию ингаляционными кортикостероидами/Пак Т.Е., Коростовцев Д.С.//Там же. — С. 172-175.

41 . Коростовцев Д.С. Клинико-функциональная характеристика детей инвалидов по бронхи. альной астме/ Камаев А.В., Коростовцев Д.С.//Там же. — С. 185-189.

4 2. Коростовцев Д.С. Динамическое наблюдение за детьми-инвалидами, страдающими брон-

хиальной астмой / Коростовцев Д.С, Камаев А.В. // Вопр. Соврем, педиатрии. — 2003. — т. 2, № 5. — С 12-16.

Список сокращений, использованных в тексте

А3 аллергические заболевания

АР аллергический ринит

АС астматический статус

БА бронхиальная астма

БПТ бронхопровокационный тест

ГВБ гипервосприимчивость бронхов

ГРБ гиперреактивность бронхов

ИВЛ искусственная вентиляция легких

иГКС ингаляционные глюкокортикостероиды

Кромоны препараты кромогликата и недокромила натрия

ОФВг объем форсированного выдоха за 1 сек

ОРИ острая респираторная инфекция

ОРИТ отделение реанимации и интенсивной терапии

ПСВ пиковая скорость выдоха

ПФМ пикфлоуметр; пикфлоуметрия

СБО синдром бронхиальной обструкции

сГКС системные глюкокортикостероиды

СИТ специфическая иммунотерапия

СЛБ средне-суточная лабильность бронхов

СПБ средне-суточная проходимость бронхов

ФВД функция внешнего дыхания

ФИБ формализованная история болезни

рки единицы белкового азота

Научное издание

Коростовцев Дмитрий Сергеевич

КЛИНИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ ЛЕЧЕБНОЙ ТАКТИКИ КАК ОСНОВА ПОВЫШЕНИЯ ЭФФЕКТИВНОСТИ СИСТЕМЫ ОКАЗАНИЯ ПОМОЩИ ДЕТЯМ С БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ

Автореферат

Подписано в печать 06.02.2004. Формат 60 х 88/16. Гарнитура KudrashovC. Печать офсетная. Бумага офсетная. Объем 2 печ. л. Тираж 120 экз.

000 «МедМассМедиа», 194100, Санкт-Петербург, ул. Кантемировская, 7, оф. 1412

€~ 34 О 1

Актуальность темы

Бронхиальная астма (БА) является одной из самых актуальных проблем хронических заболеваний у детей. Высокая распространенность, частые рецидивы бронхообструкций у больных детей определяют высокое социальное бремя болезни, как для самого пациента, так и для общества.

В 1988 г. в США было проведено исследование-опрос, в соответствии с которым дети с БА пропустили 10,1 млн дней в школе (в 2 раза больше, чем дети не страдающие БА), 12,9 млн раз обращались к врачу и были госпитализированы 200 тыс. раз; почти у 30% детей с Б А наблюдалось ограничение физической активности в отличие от детей без БА -5% [GINA, 2002, глава 2].

БА - сегодня рассматривается как поддающееся лечению заболевание с возможностью эффективной профилактики обострений. Хотя стоимость профилактического лечения кажется высокой, стоимость неправильного лечения намного выше. Некоторые пути, по которым организации здравоохранения и правительства могут направить свои усилия: - поддержка амбулаторного лечения БА, - субсидирование применения профилактических препаратов, - придание лечению БА приоритетного статуса в здравоохранении и др. [GINA, 2002, глава 5].

Умение работать с больными таким массово распространенным заболеванием, как БА, является задачей номер один для педиатров общего профиля, специалистов (пульмонологи, аллергологи), а также для организаторов здравоохранения.

В доступной литературе мы не встретили работ, в которых бы обобщались различные проблемы организации помощи детям, больным астмой, в крупном промышленном городе на протяжении длительного периода времени (10-20 лет). Прежде всего, влияние изменения тактики лечения больных на показатели тяжести течения БА, частоты и тяжести приступов, характеристики ургентной помощи и т.д. Организация системы детской аллергологической службы С.-Петербурга, в которой наблюдается 70-75 % детей, больных астмой, позволила создать уникальную возможность таких обобщений.

Внимание многих специалистов России в последние годы приковано к проблеме детей инвалидов по БА. Однако обобщающих исследований по этой группе наиболее тяжелых больных БА не проводилось. Разработки, проведенные в Санкт-Петербурге, являются первыми и в значительной степени расширяют представления специалистов о клинических, функциональных характеристиках этих больных и путях индивидуализации и интенсификации терапии.

Дискуссионным в педиатрии является вопрос о наличии «не атопической» БА у детей. В середине 80-х годов профессорами И.М.Воронцовым и А.Д.Зисельсоном, на основании строго проведенного анализа, была выделена группа больных БА, не имеющих атопических механизмов в генезе астмы. В наших материалах вновь поднимается эта проблема, прежде всего, относительно группы больных с тяжелым течением БА.

Дискуссионным является также вопрос о применении современных антигистаминных препаратов в качестве контролирующих течение БА лекарственных средств. Проведенные нами исследования, начатые еще в конце 90-х годов, свидетельствуют об эффективности этих лекарственных средств у определенного контингента больных, что расширяет возможности комбинированной базисной терапии у детей, больных БА.

Метод специфической иммунотерапии является патогенетически обоснованным методом лечения атопических заболеваний. Анализ этапов применения СИТ в Санкт-Петербурге на протяжении последних 20 лет, выделение ошибок и конкретные меры, принятые по их устранению, позволяют совершенствовать рекомендации по применению СИТ у детей, больных БА.

Цель исследования

На основании всестороннего анализа заболеваемости бронхиальной астмой детей в крупном промышленном городе, состояния медицинской помощи данному контингенту больных, разработать комплексную программу мер медицинского и организационного характера, направленных на совершенствование системы раннего выявления, лечения, профилактики и диспансеризации детей, больных БА, особенно с тяжелым течением заболевания.

Задачи исследования

1. Провести оценку заболеваемости, смертности и инвалидизации от бронхиальной астмы у детей С.-Петербурга за последние годы.

2. Изучить особенности клинического течения Б А у детей, перенесших астматический статус в зависимости от исходов, выявить ошибки на разных этапах оказания помощи.

3. Выделить наиболее значимые критерии оценки степени тяжести астмы у детей. Оценить методы регистрации «периода ремиссии».

4. Изучить возможность современной контролирующей терапии: ингаляционных кортикостероидов, антигистаминных препаратов в комплексной терапии детей, больных атопической БА.

5. Изучить эффективность специфической иммунотерапии при Б А у детей, организационные аспекты проведения СИТ, выявить ошибки, возникающие при использовании метода и провести их коррекцию.

6. На основании выявленных положительных и отрицательных позиций в диагностике и лечении детей, больных БА, разработать и внедрить в практическую работу специалистов комплекс рекомендаций, которые позволят оптимизировать индивидуальную работу с этими пациентами.

Положения, выносимые на защиту

1. Изменения в тактике ведения больных БА за счет внедрения применения адекватной базисной терапии, позволяют уменьшить летальность, количество тяжелых приступов и АС, число вызовов скорой медицинской помощи при БА у детей.

2. Ингаляционные ГКС у детей, больных БА, имеют высокую индивидуальную и популяционную эффективность; их применение при тяжелом и среднетяжелом течении БА позволяет достичь клинико-функциональную стабилизацию заболевания у большинства больных и приводит к существенному уменьшению потребности в ургентной помощи.

3. При решении вопроса о минимизации объема базисной терапии необходимо учитывать не только клинические, но и комплекс функциональных показателей, характеризующих степень стабилизации течения БА.

4. Создание динамической базы данных наблюдения за детьми инвалидами по БА позволяет систематизировать медицинские и социальные аспекты их регистрации и выделить клинико-функциональные подгруппы больных, в том числе подгруппу больных с наиболее тяжелым течением заболевания.

5. Применение длительных курсов неседативных антигистаминных препаратов в комплексном лечении больных легкой и средней тяжести атопической БА улучшает степень контроля течения заболевания.

6. Специфическая иммунотерапия, являясь высокоэффективным методом лечения атопических форм респираторной аллергии, должна проводиться со строгим соблюдением правил, регламентированных отечественными специалистами и экспертами ВОЗ, основным из которых является достижение эффективной суммарной дозы аллергена на курс лечения.

Научная новизна работы

Впервые представлены комплексные (клинические, функциональные, морфологические) и многолетние данные по изучению БА у детей на уровне такого мегаполиса, каким является С.-Петербург.

Детальный анализ различных клинических аспектов БА, допущенных ошибок, позволяет предложить пути оптимизации диагностических и терапевтических подходов. Все положения подтверждаются путем их апробации в практической работе специалистов.

Детально представлены клинико-анатомические параллели в группе умерших от БА детей, а также клинические особенности группы детей, перенесших астматический статус с благоприятным исходом, что позволило решить ряд клинических и организационных вопросов с существенным уменьшением как летальности, так и частоты астматических статусов в городе.

Впервые представлена клинико-функциональная характеристика группы детей инвалидов по БА, что позволило выделить подгруппу наиболее тяжелых больных, требующих индивидуализации терапии и поставить вопросы по уточнению критериев регистрации инвалидности при БА.

Впервые представлена комплексная клинико-функциональная характеристика периода «клинической ремиссии» БА. Показано, что в большинстве случаев, независимо от степени тяжести заболевания, имеются те или иные функциональные нарушения, что требует переоценки степени контроля заболевания при решении вопроса об изменении базисной терапии.

Впервые комплексно оценена индивидуальная и популяционная эффективность и безопасность ингаляционных ГКС.

Впервые оценена эффективность современных антигистаминных препаратов при атопической БА в качестве средств контролирующих течение заболевания при легких и средней тяжести формах.

Впервые дан анализ многолетнего применения метода специфической иммунотерапии в С.-Петербурге, выявлены ошибки, приводящие к снижению эффективности метода, и по материалам последних лет показаны положительные результаты, полученные после их устранения.

Практическая значимость работы

Полученные результаты могут быть использованы в работе специализированных (аллергологическое, пульмонологическое) и соматических отделений детских стационаров, детских консультативно-диагностических центров, детских поликлиник. Применение в практике педиатров и специалистов (аллергологи и пульмонологи) рекомендуемых подходов в лечении детей, больных БА, в разные периоды течения заболевания позволит в еще большей степени сократить число обострений, частоту вызовов «скорой медицинской помощи», частоту госпитализаций, степень тяжести приступов и, соответственно, частоту развития АС и летальность больных БА. Большинство из предлагаемых методов терапии доступны педиатрам независимо от их специализации. Совершенствование методики проведения специфической иммунотерапии аллергологами позволит существенно повысить эффективность метода.

Внедрение в практику

Все представленные в работе материалы внедрены в работу детской аллергологической службы и педиатрии в целом С.-Петербурга и Северо-Западного ФО. Поскольку наша деятельность проходит в тесной связи со специалистами различных регионов страны, то внедрение представленных данных, осуществляется также и в других регионах России. Активные формы внедрения современных подходов в терапии больных в приступе астмы, позволили существенно изменить оказание помощи на всех этапах этим больным. Материалы использованы при создании документов МЗ РФ и Союза педиатров России: Национальная программа «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика», научно-практическая программа «Аллергический ринит у детей», пособие для врачей «Неотложная терапия бронхиальной астмы у детей». Опыт работы детской аллергослужбы С.-Петербурга учтен при создании приказа МЗ РФ № 336 от 04.11.2002 «О совершенствовании аллергологической помощи детям в Российской Федерации». Издано 3 учебно-методических пособия, 3 методических пособия для родителей детей, больных БА. Общее число публикаций по теме диссертации - 84.

Объем и методы исследования

Основная часть работы выполнялась в период 1993-2002 гг. на различных клинических базах Санкт-Петербургской государственной педиатрической медицинской академии и в различных аллергокабинетах города. Часть материалов до 1993 года являются данными архивов тех или иных медицинских подразделений. В каждом из разделов работы в «материалах и методах» представлены методики исследования, число больных детей и детей групп сравнения, клинические базы, в которых проводилась работа с архивными материалами, методы статистической обработки и т.д.

Структура диссертации

Диссертация изложена на 287 страницах машинописного текста и состоит из введения, материалов и методов, обзоры литературы, результаты и обсуждение полученных данных приведены в каждой из глав, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Работа иллюстрирована 36 рисунками и 36 таблицами. Список литературы содержит 306 источников, в том числе 219 иностранных.

ВЫВОДЫ

1. За последние 10 лет в С.-Петербурге при общем росте абсолютного количества детей с зарегистрированным диагнозом «бронхиальная астма» и детей с ее тяжелым течением, имеется отчетливое уменьшение количества вызовов скорой/неотложной помощи по поводу тяжелых приступов, снижение количества астматических статусов и смертельных исходов. Это связано с комплексным изменением подходов, как в базисной терапии, так и в тактике лечения больных в остром приступе.

2. Основной ятрогенной причиной развития астматического статуса и летальных исходов является отсутствие адекватной тяжести заболевания базисной терапии в сочетании с чрезмерной симптоматической бронхоспазмолитической терапией.

3. Ингаляционные глюкокортикостероиды в средних дозах, даже при многолетнем применении, являются у детей, больных БА, высокоэффективными и безопасными и должны применяться по показаниям, рекомендуемым российскими стандартами.

4. При частоте регистрации бронхиальной астмы 2,1-2,5 % от общей численности детского населения, показатель частоты использования ингаляционных ГКС - 10-11 %, можно считать близким к оптимальному (их получают все дети с тяжелым течением болезни и часть со среднетяжелым течением, при неэффективности кромонов); это в большой степени определяет снижение частоты госпитализаций по поводу приступа бронхиальной астмы, тяжесть приступов, а также летальность.

5. Группа детей инвалидов по бронхиальной астме гетерогенна, включает в себя наиболее тяжелых больных и группу детей, у которых инвалидность зарегистрирована некорректно; разные подгруппы пациентов нуждаются в разном объеме медицинской помощи.

6. Более трети детей инвалидов по БА имеют плохо контролируемое течение заболевания; среди них выделяется подгруппа с наиболее тяжелым течением и подгруппа детей, получающих терапию, неадекватную течению заболевания.

7. Среди детей с тяжелым течением БА «концентрируются» пациенты с не атопическими механизмами ее формирования (11% среди больных, перенесших астматический статус, и среди детей инвалидов по бронхиальной астме; 22 % - в группе умерших), причем эти дети хуже поддаются стандартным подходам фармакотерапии.

8. Особого изучения требует выделенная по клинико-анамнестическому комплексу подгруппа больных, имеющих плохо контролируемое течение астмы, несмотря на правильную по современным требованиям тактику врача и высокий уровень комплайенса (до 20 % из всей группы детей инвалидов, т.е. в Санкт-Петербурге таких детей около 200).

9. У большинства детей с зарегистрированном, по совокупности клинических данных, периоде стабильного течения БА, присутствуют признаки функциональной нестабильности. Частота встречаемости и выраженность нарушений легочной функции зависят от степени тяжести БА.

10. Использование схем длительного назначения неседативных антигистаминных средств (в нашем исследовании - лоратадин, фексофенадин) является эффективным методом лечения респираторных проявлений атопии (аллергический ринит и бронхиальная астма) у детей.

11. Нарастание эффективности лоратадина и фексофенадина по мере удлинения курса лечения, уменьшение выраженности синдрома гиперреактивности бронхов, отражающего степень их воспаления, а также данные о механизмах действия препаратов позволяют считать, что основным механизмом, определяющим их эффективность при длительном применении, является их противовоспалительное действие.

12. Специфическая иммунотерапия является высокоэффективным и перспективным методом лечения атопической бронхиальной астмы у детей, однако при проведении этого метода лечения необходимо строго соблюдать правила, регламентированные отечественными специалистами и экспертами ВОЗ.

13. В условиях роста регистрации больных с аллергическими заболеваниями и БА, специалисты не в состоянии обеспечить должным объемом помощи всех зарегистрированных больных, что определяет необходимость участия в лечебной работе с легкими, ранними формами аллергопатологии педиатров общего профиля.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Патологоанатомическое исследование должно проводиться с полноценным гистологическим, вирусологическим и бактериологическим исследованиями, с детальными клинико-анатомическими сопоставлениями, включающими анализ разнообразных осложнений проводимой терапии.

2. Больные БА, получающие средние дозы иГКС, нуждаются лишь в общеклиническом мониторинге, специальные методы исследования должны проводиться у отдельных больных только по особым клиническим показаниям.

3. Внедрение унифицированных систем динамического учета комплекса анамнестических, клинических и лабораторных у детей инвалидов по бронхиальной астме позволит: а) объективизировать оценку подходов к ведению больных; б) избежать потери данных при смене места жительства, переводе в терапевтическую сеть и т.п.; в) оперативно анализировать состояние работы с этими больными, оптимизировать подходы к лечению этих пациентов, а также может служить основой для планирования научных исследований.

4. Особого изучения требует выделенная по клинико-анамнестическому комплексу подгруппа детей инвалидов, имеющих плохо контролируемое течение бронхиальной астмы, несмотря на правильную по современным требованиям тактику врача и высокий уровень комплайенса (до 20 % из всей группы детей-инвалидов, т.е. в Санкт-Петербурге таких детей около 200).

5. Для полного функционального обследования при Б А желательно применять комплекс взаимодополняющих методов, включающий пикфлоумониторинг, спирометрию и пробу с бронходилятатором, бронхопровокационные тесты. Это положение особенно значимо на этапах пересмотра базисной терапии.

6. Для достижения стабильной ремиссии у детей и подростков, больных атопической БА легкой и средней степени тяжести, сочетающейся с АР, необходимо в комплекс терапии включать длительные курсы неседативных антигистаминных препаратов.

7. При проведении лечения методом СИТ необходимо строго соблюдать правила, регламентированные отечественными специалистами и экспертами ВОЗ, основным из которых является достижение эффективной суммарной дозы аллергена на курс лечения.