Клиническое и прогностическое значение некоторых белков острой фазы при Астраханской риккетсиозной лихорадке и лепрозной узловатой эритеме

Рылова, Ольга Сергеевна

Диссертации по медицине → Инфекционные болезни

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.09) на тему:Клиническое и прогностическое значение некоторых белков острой фазы при Астраханской риккетсиозной лихорадке и лепрозной узловатой эритеме

ДИССЕРТАЦИЯ

Клиническое и прогностическое значение некоторых белков острой фазы при Астраханской риккетсиозной лихорадке и лепрозной узловатой эритеме - диссертация, тема по медицине

АВТОРЕФЕРАТ

Рылова, Ольга Сергеевна Москва 2012 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.01.09

Автореферат диссертации по медицине на тему Клиническое и прогностическое значение некоторых белков острой фазы при Астраханской риккетсиозной лихорадке и лепрозной узловатой эритеме

На правах рукописи

00500»э^

Рылова Ольга Сергеевна

«Клиническое и прогностическое значение некоторых белков острой фазы при Астраханской риккетсиозной лихорадке и лепрозной узловатой эритеме»

14.01.09 - Инфекционные болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 2 Я Н В 26/2

Москва - 2011

005008522

Работа выполнена в ГБОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации и в ФГБУ «Научно-исследовательский институт по изучению лепры» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Научные руководители:

Доктор медицинских наук,

профессор Галимзянов Халил Мингалиевич

Доктор медицински* наук Дегтярев Олег Владимирович

Официальные оппоненты:

Заслуженный деятель науки РФ, член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук,

профессор Богомолов Борис Павлович

Доктор медицинских наук Чекапина Ксения Ивановна

Ведущая организация:

ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Защита диссертации состоится 2012 года в -^часов

на заседании диссертационного совета Д.208.114.01 ФБУН «Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии» Роспотребнадзора по адресу: 111123, г. Москва, ул. Новогиреевская, ЗА.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФБУН «Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии» Роспотребнадзора.

Автореферат разослан «

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор Горелов Александр Васильевич

Актуальность темы

С начала 70-х годов в Астраханской области регистрировались случаи лихорадочного заболевания неясного генеза, которое первоначально расценивалось как вирусная экзантема, иногда как псевдотуберкулез. С 1983 года происходит рост выявления случаев заболеваний, число которых увеличилось за прошедшие 20 лет в 20-25 раз. Более подробные эпидемиологические данные и серологические исследования позволили говорить о риккетсиозной природе заболевания, исключив вирусную этиологию, как предполагалось ранее. Ежегодно в Астраханской области и сопредельных с ней регионах отмечается сезонный подъем заболеваемости Астраханской риккетсиозной лихорадкой - от 27 до 34 на 100 тысяч населения (Галимзянов Х.М., Василькова В.В., и соавт., 2009). В результате внедрения метода комбинированной терапии лепры, 44-я Ассамблея ВОЗ приняла решение о ликвидации лепры как проблемы общественного здравоохранения к 2000 г. Несмотря на это, эпидемиологическая ситуация в мире по лепре до сих пор остается неблагополучной. [Global Strategy for the Elimination of Leprosy as a Public Health Problem. WHO.LEP.96.7; Leprosy Elimination Campaigns (LEC) and Special Action Projects for the Elimination of Leprosy (SAPEL): Questions and Answers. WHO.LEP.97.3). На территории Российской Федерации продолжают регистрироваться спорадические случаи заболевания. Основным очагом лепры по-прежнему остаётся Астраханская область, хотя за последнее десятилетие больные лепрой были выявлены и в девятнадцати других регионах России. Как правило, это пациенты с лепроматозным типом лепры (Ющенко A.A. с соавт., 2001).

Доминирующими ранними клиническими признаками вышеуказанных инфекций являются общие симптомы лихорадки, интоксикации, артралгий, поражения кожи в виде первичного аффекта при Астраханской риккетсиозной лихорадке и изменений на коже в виде полиморфных первичных элементов при лепрозной узловатой эритеме (Галимзянов Х.М., Василькова В.В., и соавт., 2009-Дуйко В.В.,2008).

Белки острой фазы, являясь неотъемлемым проявлением любого воспалительного процесса и имея тесную связь с кинетикой иммунной системы, при заболевании лепрой и Астраханской риккетсиозной лихорадкой, характеризуются специфической картиной проявления (Дегтярев О.В., 2006). Определение отдельных остро-

фазовых белков в динамике позволит обеспечить новый подход в оценке развития данных инфекционных патологий и их дифференциальной диагностики.

Цель исследования

Определить дифференциально-прогностические критерии Астраханской риккетсиозной лихорадки и лепрозной узловатой эритемы на основании выявленных закономерностей содержания белков острой фазы - лактоферрина, сывороточного амилоида А и неоптерина, в зависимости от степени тяжести и сроков данных заболеваний.

Задачи исследования

1. Определить клинические особенности течения лепрозной узловатой эритемы при лепроматозном типе лепры в зависимости от тяжести течения процесса.

2. Исследовать динамику уровня антител к комплексу на-тивных и видоспецифическому синтетическому антигенам М.leprae у больных лепроматозным типом лепры и с развитием лепрозной узловатой эритемй.

3. Выяснить клиническую и прогностическую значимость содержания в сыворотке крови неоптерина, сывороточного амилоида А и лактоферрина у больных Астраханской риккетсиозной лихорадкой.

4. Установить клиническую и прогностическую ценность содержания некоторых белков острой фазы воспаления: неоптерина, сывороточного амилоида А и лактоферрина в сыворотке крови у больных лепроматозным типом лепры при развитии лепрозных реакций.

5. Определить уровень белков острой фазы (неоптерина, сывороточного амилоидного белка А и лактоферрина) при Астраханской риккетсиозной лихорадке и лепрозной узловатой эритеме в зависимости от проведенной терапии.

Научная новизна исследования

Впервые разработаны ранние дифференциально-рогностиче-ские критерии Астраханской риккетсиозной лихорадки и лепрозной узловатой эритемы при лепроматозном типе лепры на основании изучения клинической симптоматики и содержания в сыво-

ротке крови неоптерина, лактоферрина и сывороточного амилоидного белка А.

Практическая значимость работы

Полученные результаты позволяют прогнозировать утяжеление течения и своевременно коррегировать терапию больным Астраханской риккетсиозной лихорадкой и лепрозной узловатой эритемой при лепроматозном типе лепры на основании изучения белков острой фазы воспаления-неоптерина, лактоферрина и сывороточного амилоидного белка А.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Состояние антительного ответа к видоспецифическому и перекресно реагирующим антигенам М.leprae не дает достоверной информации о развитии лепрозных реакций.

2. Концентрация белков острой фазы у больных Астраханской риккетсиозной лихорадкой и лепроматозным типом лепры с развитием лепрозных реакций и без них коррелирует с тяжестью течения и сроками болезней.

3. Уровень,белков острой фазы (лактоферина, неоптерина, сывороточного амилоида А) служит клинико-прогностическим критерием утяжеления течения Астраханской риккетсиозной лихорадки и реактивных состояний у больных лепроматозным типом лепры.

Апробация работы, публикации

Результаты исследования в процессе выполнения научной работы докладывались на ежегодных итоговых научно-практических конференциях АГМА, заседаниях Астраханского областного научного общества дерматовенерологов (2009-2011 гг.), на научно-практических конференциях ассоциации врачей-инфекционистов Астраханской области (2009-2011 гг.), на совместных заседаниях кафедр дерматовенерологии, лепрологии и инфекционных болезней АГМА, областного кожно-венерологического диспансера, НИИ по изучению лепры и областной инфекционной клинической больницы г. Астрахани (2009-2011 гг.).

Публикации материалов исследования. По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ, в местной и центральной научной

печати, в том числе 4 из них в научных журналах, рекомендованных ВАК.

Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы материалов и методов, результатов собственных исследований (4 главы), заключения, выводов, практических рекомендации и библиографического указателя. Список литературы включает 230 источников, из них 65 отечественных и 165 зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 30 таблицами, 5 рисунками, включает 10 клинических примеров.

Методы исследования

Для решения поставленных задач нами ретроспективно были исследованы сыворотки крови от 99 больных лепрой в активной стадии болезни, впервые выявленные или леченные в ФГУ «НИ-ИЛ» более 2-х лет. Среди них - 63 больных с лепроматозным типом лепры без развития у них лепрозных реакций и 36 больных лепрой с развитием реактивных эпизодов. В условиях Астраханской областной инфекционной клинической больницы в период с 2009 по 2011 годы на клинической базе кафедры инфекционных болезней Астраханской государственной медицинской академии были обследованы 103 больных Астраханской риккетсиозной лихорадкой. При этом использовался метод простой рондомизации.

Обследование проводилось при поступлении в стационар и в динамике болезни в процессе проводимого лечения.

Материалом исследования служила венозная кровь, забираемая из локтевой вены в утренние часы.

-Количественное определение концентрации лактоферрина в сыворотке крови проводили в ИФА с использованием иммуно-ферментного коммерческого набора с иммобилизированными антителами к ЛФ. Производитель ЗАО «Вектор-Бест».

-Для определения количественной концентрации неоптерина в сыворотке кррви использовали коммерческую тест-сисиему фирмы «IBL international» для лабораторной диагностики определения неоптерина в сыворотке крови человека, его плазме и моче.

-Определение количественной концентрации сывороточного белка амилоида А в сыворотке крови проводили с использованием коммерческой тест-системы фирмы « Invîtrogen Corporation» для

определения человеческого сывороточного амилоида А в сыворотке, плазме, забуферном растворе и в среде тканевой культуры.

-Для изучения спектра антительного ответа был использован ряд антигенов: DiS-BSA (дисахарид-бычий сывороточный альбумин — БСА), УЗД (ультразвуковой дезинтеград) М. leprae, УЗД М. lufu. Набор данных антигенов был применен для более полной и целостной картины состояния лепрозного процесса:

УЗД М. leprae - нативный обработанный ультразвуком препарат из М. leprae, пассируемых на экспериментальных животных и выделенных из инфицированных тканей. М. leprae выделяли из инфицированных тканей крыс с экспериментальной лепрой по методу P. Draper (1976). Конечная концентрация белка в УЗД М. leprae соответствовала 1,5-2 мг/мл.

УЗД М. lufu - нативный подвергнутый обработке ультразвуком препарат из М. lufu, выращенных на среде Левинштейна-Йенсена, первоначально выделенных из почвы в Заире. Полученную культуру трижды отмывали и так же, как и предыдущие, подвергали ультразвуковому разрушению. Концентрация белка в препарате соответствовала 1-2 мг/мл.

DiS-BSA - полусинтетический аналог дисахаридной детерминанты ФГЛ-1, специфического антигена М. leprae, конъюгиро-ванный с БСА, полученный из банка ВОЗ. Концентрация белка в препарате соответствовала 10 мг/мл.

Все антигенные препараты до их использования хранили при t= -20°С.

Антитела в сыворотке крови определяли в иммупофсрмент-ном анализе с вышеназванными антигенами для чего за основу был взят непрямой вариант ИФА для определения антител в сыворотке крови по А. Воллер (1977).

Величину оптического сигнала определяли на фотометре Униплан (фирма «Пикон», Россия) при длине волны 492 нм.

- Статистическая обработка результатов проводилась общепринятыми методами с использованием критерия достоверности Стьюдента и расчета следующих показателей: М - средняя арифметическая, 5 - среднее квадратичное отклонение, ш - средняя ошибка средней арифметической, t - показатель существенной разницы, р - показатель достоверности. Различия считались достоверными при р<0,05 (Двойрин В.В., 1985). Математическая обработка

показателей проводилась согласно формуле для групп с неравным числом наблюдений

Полученные данные иммуноферментного анализа, клинических и параклинических методов исследований заносились в систему Microsoft Access 2007. Статистическая обработка проводилась с помощью компьютерной программы Microsoft Excel] 2007.

Результаты исследований и их обсуждение

Сыворотки крови от 99 больных лепрой в активной стадии болезни, впервые выявленные или леченные в ФГУ «НИИЛ» более 2-х лет исследовались ретроспективно. Среди них - 63 больных с лепроматозным типом лепры без развития у них лепрозных реакций и 36 больных лепрой с развитием реактивных эпизодов. У 10 человек лепроматозным типом лепры наблюдалось легкое течение ЛУЭ, у 19-отмечалась ЛУЭ средней степени тяжести и у 7 человек ЛУЭ протекала тяжело. Все обследованные были распределены на три группы: лица молодого возраста (19-29лет), зрелого возраста (30-49лет) и третью группу составили лица старше 50 лет. Большинство больных составили сельские жители - 68 (68,6%) человек. Городских жителей-31(31,3%) человек. Из 36 обследованных больных лепроматозной лепрой к началу проявлений лепрозной узловатой эритемы (ЛУЭ) 50% пациентов (18 чел.) получали комбинированное лечение в виде 2-3-х препаратов (лампрен, дапсон, рифам-пицин), а остальным больным -50% (18 чел.) проводилась монотерапия. Оказалось, что ЛУЭ возникала чаще через 1-2 года от начала лечения по сравнению как с ранними(!-3 мес.), так и с более поздними (3-4 года и более) сроками лечения. Продолжительность реактивного состояния варьировала от ¡месяца до I года, у 4 (11,1%) пациентов ЛУЭ продолжалась от 2 до 4 лет, когда за одним острым эпизодом следовал другой.

Чем тяжелее протекала ЛУЭ, тем длительнее сохранялись симптомы и появлялись новые или осложнялись старые, например, при тяжелом течении ЛУЭ изъязвлялись лепроматозные узлы, появлялись реактивные узлы, псевдоревматические симптомы. Ост-

M, - M,

рое развитие ЛУЭ начиналось с повышения температуры у 72,2% больных. Среди наиболее частых симптомов, сопровождающих данную реакцию, отмечались слабость, головная боль, появление пятнистых высыпаний на коже и узлов, которые располагались на лице, руках, ногах, а с меньшей частотой на туловище, подошвах и ладонях. Часто наблюдалось увеличение лимфатических узлов, боли в суставах, плохой аппетит, вплоть до анорексии, мышечные боли. Реже лепрозная реакция сопровождалась тошнотой и рвотой.

Учитывая проведенные нами исследования и исследования других авторов (Бюкинг Е.П., 1981; Waters M.F., Ridley D.S., 1963; Pfalzgraff R.E., 1994; Pocaterra L., 2006), описанные в обзоре литературы, можно выделить основные клинические признаки лепроз-ной узловатой эритемы при лепроматозном типе лепры с учетом терапевтического воздействия:

- Лепрозная узловатая эритема чаще возникает на 7-й месяц, 2-й год после начала противолепрозной терапии(27,75 и 22,2% соответственно), но также, в некоторых случаях, может наблюдаться уже через 3 месяца после начала терапии(6,5%).

- Чаще Ьсего наблюдается острое развитие ЛУЭ и начинается с повышения температуры (в 72,2% случаев), слабости (77,7%), головной боли (66,6%), появления на коже пятнистых высыпаний (80,5%), узлов (68,8%). Наблюдается увеличение лимфатических узлов (80,5%), боли в суставах (61,1%).

Длительность течения ЛУЭ варьирует от 2-х месяцев до года (13,8 и 19,4% соответственно), но встречаются случаи многократно повторяющейся ЛУЭ в течение 4-х лет (8,3%).

Длительность симптомов при ЛУЭ зависит от степени тяжести процесса. Наиболее длительно сохраняется лихорадка при тяжелом течении процесса (до 9 дней), головная боль (до 8 дней), артралгия (до 7 дней), высыпания в виде пустул (16 дней).

После применения глюкокортикостероидной терапии, часть клинической симптоматики регрессирует, однако не исключаются случаи развития повторных лепрозных реакций по типу ЛУЭ.

Всего обследовано 103 больных Астраханской риккетсиоз-ной лихорадкой с легкой (42 человека), средней (46 человек) и тяжелой (15 человек) степенью течения заболевания в возрасте от 16 до 72 лет. Чаще вбего больные поступали на 3-4-5-6 дни заболевания. Лихорадка, головная боль, слабость превалировали у больных

со среднетяжелым и тяжелым течением заболевания в 100% случаев, при легком течении болезни данные симптомы наблюдались у 42% больных. Первичный аффект определялся у 47,5% больных APJI. Розеолезно-папулезная сыпь с геморрагическим компонентом у больных с тяжелым течением наблюдалась чаще, чем у больных со среднетяжелым течением, а при легком течении заболевания геморрагические г1роявления сыпи отсутствовали. У всех больных в 100% случаев сыпь локализовалась на коже туловища и нижних конечностях (91,6-100%), на коже верхних конечностей высыпания наблюдались одинаково часто как при среднетяжелом, так и при тяжелом течении. Реже сыпь локализовалась на коже лица, ладоней, подошв. Выраженность и продолжительность симптомов при APJ1 зависела от тяжести течения'заболевания. Так, чем тяжелее протекала APJI, тем выраженнее были лихорадка до 39,5 "С, гиперемия зева, появление сыпи, увеличение печени и селезенки.

В настоящее время, учитывая диагностический полиморфизм острых и хронических инфекционных патологий как на догоспитальном этапе, так и во время пребывания больного в стационаре, возникает необходимость в разработке дополнительных клинико-диагностических критериев оценки данных патологий.С целью разработки системы комплексной клинико-лабораторной диагностики активации лепрозного процесса и тяжелого течения Астраханской риккетсиозной лихорадки у выше представленных пациентов в динамике был исследован ряд показателей крови.

Известно, что на разных стадиях развития лепрозного процесса в сыворотке крови больных обнаруживаются антитела к отдельным антигенным детерминантам М. leprae, которые являются маркерами присутствия возбудителя в организме и служат индикаторами активности или регресса лепрозной инфекции (Дегтярёв О.В., 1998; Meng М., 1993; Parkash О. et al., 1995). Нами была изучена динамика уровня антител в крови больных лепрой к комплексу антигенов: синтетическому, видоспецифическому DiS-BSA и нативным протеиновым УЗД М. leprae и УЗД М. lufu. У обследованных больных лепроматозным типом лепры с развитием ЛУЭ был достоверно повышен антительный ответ на некоторые антигены (DiS-BSA, УЗД М. leprae, 1 УЗД М. lufu) по сравнению с донорами р<0,001, но достоверных различий с группой активных ле-проматозных больных без ЛУЭ не выявлено. При легкой степени течения ЛУЭ уровень антител к исследуемым тест-антигенам ко-

лебался от 0,94±0,05 до 1,22±0,09, при нормальных показателях от О до 0,30. Пациенты со средней степенью тяжести имеют показатели, не превышающие 0,57±0,09.У пациентов с тяжелой формой ЛУЭ отмечается резкое снижение уровня антител - от 0.18±0.01 до 0,41±0,06 , что соответствует показателям больных в активной стадии болезни с лепроматозным типом лепры, но без ЛУЭ. После того как фаза обострения и клинические признаки ЛУЭ на коже регрессировали, уровень антител к тест-антигенам вновь возрастал. Показатели оптической плотности в стадии регресса данной реакции составляли: для DiS-BSA от 0,41-0,45, для УЗД М. leprae от 0,35-0,42, для УЗД M. lufu от 0,67 до 0,78. Необходимо отметить, что уровень антител к исследуемым тест-антигенам в стадии регресса ЛУЭ возрастал у всех пациентов примерно за одинаковые промежутки времени от 2-х недель до 1,5 месяцев. У пациентов без проявления ЛУЭ уровень антител к видоспецифическим антигенам М. leprae оставался высоким и снижался на фоне проводимой специфической химиотерапии по мере элиминации возбудителя. Эти результаты косвенно согласуются с исследованиями некоторых авторов (Baumann H., 1986; Hussain R„ 1995; Дегтярев O.B., 1997), которые доказали, что динамика уровня антител у пациентов с ЛУЭ показывает, что перед обострением и во время него уровень.исследуемых антител по отношению к используемым тест-антигенам (DIS-BSA, М. leprae) снижается, что объясняется связыванием антител избытком антигена с образованием иммунных комплексов(Низэат R., 1995). После того как фаза обострения и клинические признаки ЛУЭ несколько затухают, уровень антител к тест-антигенам вновь возрастает. Спектр антительного ответа у больных лепрой не всегда может служить критерием диагностики острых эпизодов. .Обнаруженные у этих больных антитела могут быть следовыми или анамнестическими. Следовательно, серологическая диагностика, направленная на выявление активности патологического процесса, не всегда раскрывает конкретную причину специфических серологических реакций. В этой связи возникает вопрос о многокомпонентном лабораторном обследовании больных лепрой с целью выявления в их крови группы маркеров возможной активации лепрозного процесса для дальнейшего контроля и эффективного лечения.

У больных лепроматозным типом лепры без проявлений ЛУЭ уровень ЛФ превышал донорский в 1,6 раза (р<0,001). но

уравнивался с количеством ЛФ у больных лепроматозным типом лепры с легким течением ЛУЭ, а также имел тенденцию к снижению в 1,2 раза по сравнению с уровнем ЛФ при среднетяжелом течении ЛУЭ и был ниже в 1,4 раза при тяжелом течении ЛУЭ (табл. 1). При определении уровня лактоферрина у всех больных с лепроматозным типом лепры с развитием лепрозных реакций с легким, среднетяжелым и тяжелым течением отмечается статистически достоверное повышение концентрации ЛФ в сравнении с количеством у доноров в 1,3-1,8-2,2 раза соответственно (р<0,001).

Чем тяжелее протекала ЛУЭ, тем выше нарастал уровень ЛФ. У больных с легким течением ЛУЭ уровень ЛФ уравнивался с количеством ЛФ у больных лепроматозным типом лепры без лепрозных реакций, а также имел тенденцию к повышению в 1.2 раза при среднетяжелом течении ЛУЭ и был выше в 1,4 раза при тяжелом течении ЛУЭ по сравнению с пациентами лепроматозным типом лепры без ЛУЭ (табл. 1).

Таблица I

Концентрация лактоферрина, сывороточного амилоидного белка и неоптерина в сыворотках крови у больных лепроматозным

типом лепры

Группы обследованных больных лепроматозным типом лепры, степень тяжести Количество пациентов, п Концентрация ЛФ (нг/мл) Концентрация САП Л (нг/мл) Концентрация 11П (нг/мл)

1 Без ЛУЭ 48 1560,3± 127,1 Р|-2>0,1 Р1-з>0,1 Р|-4<0,0 I Р|.5<0,001 78.1 ±0.12 Р,.2<0,001 Р,.,<0,001 Р,.4<0,001 26,82±0,')2 Р,.з <0,001 Р|.4<0.001 Р,.5<0,001

2 ЛУЭ с легким тече нием 10 1305.4 ±27,8 Рм<0.001 Р,.4<0,001 Р2.,<0,001 306.2i0.I6 Р,.,<0.001 Р2.4 <0.001 27,85±0.У8 IV ,<0.001 Р:.4<0.001 Р,.,-<0.001

3 ЛУЭ средней тяжести * 19 1854,2± 102,3 Р3-4>0,1 Р3.5<0,001 324,1 ±2,28 Р3.4<0,001 42.5i-l.t5 Р,.4 <0.001 Р,.,<0,001

4 ЛУЭ тяжелого течения 7 2156,2±87.4 Р4.,<0.001 345.1 ±1,23 75.210.55 <0.001

5 Доноры 100 1002,7±20.4 0 5.58±0.18

Уровень лактоферрина в стадии начала регресса ЛУЭ несколько снижался,tно оставался высоким по сравнению с донорами. Необходимо отметить, что концентрация ЛФ в данный период снижалась у всех пациентов примерно за одинаковые промежутки времени - от 2-х недель до 1,5 месяцев. Было установлено, что уровень ЛФ у больных с ЛУЭ коррелировал с показателями БИН, отражающими интенсивность выделения больными М. leprae. Так, у пациентов с лепроматозным типом лепры без ЛУЭ, не выделявших микобактерии лепры, значения данного белка были повышены в 1,2 раза в сравнении с показателями в контроле (г=0,58). При БИН, достигающим 0,33+, показатели ЛФ увеличивались в 1,2 раза, при умеренном и интенсивном бактериовыделении, уровни данного белка повышались в 1,4 и 1,7 раза соответственно (табл. 2) по сравнению с содержанием ЛФ у больных лепроматозным типом лепры с ЛУЭ и без ЛУЭ при БИН равному нулю.

Таблица 2

Показатели ЛФ, САБ А, НП у больных лепроматозной лепрой в зависимости от БИН

Лепроматозный тип лепры Коли 1 честно боль ных, п Показатели БИН Уровни лактоферрина ( нг/мл) Уровни сывороточного амилоидного белка А Уровни неоптерина ( нг/мл)

( нг/мл)

1. Без ЛУЭ 36 0 1240+23.5 Р,..,<0.001 Рм<0,001 68.1 ±2.12 Р,.2<0.001 Р,.з<0.001 Р,.4<0.001 25.7+0.17 Р,.5<0.001 Рм<0.001

2. ЛУЭ легкой 8 0,05+; 1300.il 8.9 241.2+6.61 32.6+0,43

степени тяже- - 0,33+ P2.J<0.001 Ры<0,001 p-4<aooi

сти Р,_4<0,001 Р2.4<0,001 Рп_4<0,00 1

3. ЛУЭ средней 0,66+; 1785+21,8 289,7±2,50 48,8+1,05

степени тяже- 14 1,0+ Р3-4<0,001 Р3.4<0,001 Р3.4<0,001

сти

4. ЛУЭ тяжело- 2,0+: 2085+56.2 315,4+1.91 74,3 i 0,58

го течения 5 4,0+

5. Доноры 100 0 1002,7+20,4 0 5,58ЛШ

Полученные нами результаты подтверждают мнение ряда исследователей (Сухарев А.Е. с соавт., 1990; Бородихина C.B.,

1998; РагкаБИ О., 1993) о том, что отклонение концентрации такого белка острой фазы как ЛФ в крови человека от нормальных величин коррелирует с бактериальной нагрузкой и отражает изменения в функционировании иммунной системы, и, следовательно, может иметь диагностическое и прогностическое значение при различных заболеваниях.

Концентрация ЛФ у больных АРЛ различной степени тяжести процесса отличалась от таковой у доноров и статистически достоверно (в 1,5 раза) превышала их показания (р<0,001). При АРЛ уровень ЛФ уравнивался при легком и среднетяжелом течении, а уровень ЛФ при тяжелом течении АРЛ был выше в 1,9 и 2,0 раза (р<0,001) в сравнении с таковыми при среднетяжелом и тяжелом течении (табл.3).

Таблица 3

Концентрация лактоферрина, сывороточного амилоида А, неоптерина в сыворотках крови у больных Астраханской риккетсиозной лихорадкой

Группы обследованных АРЛ, степени тяжести Количество обследованных, п Уровень ЛФ (нг/мл) Уровень САБ А (нг/мл) Уровень НИ (нг/мл)

1 Легкая 36 < 1495.2±37.6 Р,. Г-0.001 Рм<0,001 6.-110.12 1',.,--0,001 Р|.3<0,001 38.5 ±0.2 5 1',.,<0.001 Р|.3<0,001 Рм<0.001

2 Средняя 23 1625,3±98,5 Р2.3<0,001 Р2-4<0,00! 23.5±1.16 Р,.з<0.001 64,28*1.18 Р2_з<0.001 Р2.4<0,001

3 Тяжелая 15 3046,0±230 Р3.4<0,00! 84.3±0.19 92.5±0.15 Рз-4<0.001

4 Доноры 100 1002,7±20,4 0 5.58±0,18

При сравнительном анализе содержания ЛФ по срокам заболевания АРЛ, оказалось, что у больных АРЛ с легкой степенью тяжести, содержание ЛФ на первой неделе болезни имело тенденцию к увеличению по сравнению с его содержанием на второй неделе заболевания, но в обоих случаях уровни ЛФ были выше показателей доноров в 1,8 и 1,6 раза соответственно. При среднетяжелом

течении APJ1, наибольшее содержание ЛФ отмечалось на первой неделе болезни по сравнению со второй и третьей неделей в 1,1 раза (р<0,001) и s 1,2 раза(р<0,05), между которыми достоверных отличий в содержании ЛФ выявлено не было. Уровень ЛФ при среднетяжелом течении АРЛ на всех сроках болезни был достоверно выше доноров в 2,3-2,0-1,9 раза соответственно на первой, второй и третьей неделях развития заболевания (р<0,05).

При тяжелом течении АРЛ содержание ЛФ было достоверно выше на первой неделе заболевания в 1,4 раза (р<0,05) по сравнению с третьей (на второй неделе заболевания исследования не проводились) и четвертой в 1,9 раза (р<0,01), однако на третьей и четвертой неделе заболевания показатели данного белка уравнивались между собой. При всех сроках болезни (первая, третья, четвертая неделя заболевания) показатели ЛФ при тяжелом течении АРЛ превышали показания доноров в 2,9-1,9 и 1,5 раза соответственно (р<0,05).

Уровень лактоферрина при лепре и АРЛ коррелирует с тяжестью процесса. При лепроматозном типе лепры с развитием ле-прозной узловатой эритемы с нарастанием таких клинических симптомов как головная боль, лихорадка, слабость достоверно увеличивается (в 4,5 раза) уровень лактоферрина и находится в прямой корреляционной зависимости от степени тяжести процесса соответственного,82; 0,79; 0,86) при среднетяжелом и (г=0,61; 0,83; 0,57) при тяжелом течении. При развитии АРЛ отмечена также высокая коррелятивная связь между концентраций ЛФ в крови и активностью заболевания. При среднетяжелом и тяжелом течении АРЛ отмечалась выраженность таких клинических симптомов как лихорадка, гиперемия зева и гепатомегалия. Уровень ЛФ коррелировал с данными симптомами при среднетяжелом течении (г=0,82;0,б9;0,73) и при тяжелом течении (г=0,79; 0,90; 0,89) соответственно.

Полученные нами данные, согласуются прямо или опосредованно, с приведенными выше исследованиями других авторов (Бо-родихина C.B., 1998; Parkash О., 1993), позволяют сделать вывод, что паразитирование в организме хозяина связано с использованием железа хозяина, эту потребность возбудителя отражает уровень железосодержащего белка-лактоферрина в организме больных. Поэтому уровень этого белка в сыворотке крови пациента является маркером возможной активации специфического процесса. Мони-

торинг за уровнем лактоферрина позволит контролировать степень регресса заболевания и своевременно оптимизировать применяемую специфическую химиотерапию.

У больных с лепроматозным типом лепры без развития ле-прозных реакций по типу ЛУЭ, уровень САБ А превышал донорский в 78 раз (табл. 1). При развитии у лепроматозных больных реакций типа лепрозной узловатой эритемы концентрация данного острофазового белка превышала таковую у доноров в несколько сотен раз (табл. 1). При развитии острых эпизодов по типу ЛУЭ концентрация САБ А в 3,9-4,1-4,4 раза превышала значения таковой у больных лепрой без развития лепрозных реакций, а между степенями тяжести ЛУЭ (легкая, среднетяжелая и тяжелая) в 1,1 раза соответственно. В данном случае уровень сывороточного амилоида А демонстрирует реактивность организма и свидетельствует об утяжелении воспалительного процесса.

Было установлено, что уровень сывороточного амилоида А связан с массивностью микобактериальной нагрузки в организме больных лепрой, оцениваемой по результатам БИН. У пациентов лепроматозным типом лепры без ЛУЭ, не выделявших микобакте-рии лепры, значения данного белка были повышены умеренно. При скудном бактериовыделении у больных лепроматозным типом лепры с ЛУЭ уровень САБ А увеличивался в 3,5 раза в сравнении с его содержанием у пациентов, имеющих БИН=0. И продолжал увеличиваться как при умеренной интенсивности бактериовыделения, так и при обильном бактериовыделении в 4,2 и 4,6 раза соответственно (табл. 2).

У больных с развитием ЛУЭ высокая концентрация САБ А коррелировала со степенью активности заболевания. При средне-тяжелом течении выявлена прямая корреляционная связь с клинической симптоматикой при среднетяжелом течении ЛУЭ: слабость(г=0,87); лихорадка 37,5°С (г=0,89); головная боль (г=0,79), а также при тяжелом течении ЛУЭ: слабость (г=0,85); лихорадка 37,5°С (г=0,51); головная боль (г=0,80).

Концентрация данного белка у больных АРЛ превышала показания доноров при легком течении в 6 раз, при средней степени тяжести в 23,5 раз и при тяжелом течении в 84 раза. У больных АРЛ с легким течением САБ А в сыворотке крови присутствовал в небольших количествах, а у больных со среднетяжелым и тяжелым течением заболевания в высоких концентрациях, статистически

достоверно отличающихся от предыдущей группы пациентов в 3,7 и 13,2 раза соответственно, а уровень САБ А при среднетяжелом течении был ниже, чем при тяжелом течении в 3,6 раза (табл. 3). При сравнительном анализе содержания САБ А по срокам заболевания АРЛ, оказалось, что у больных АРЛ с легкой степенью тяжести, содержание САБ А на первой и второй неделе заболевания не имело существенных различий, но превышало показатели доноров в 37,5 раз на первой неделе заболевания и в 34,3 раза на второй неделе заболевания. При среднетяжелом течении АРЛ, уровень САБ А во все сроки (1-2-3 недели) болезни был выше контроля в 53,745,7 раза и достоверно не различался между неделями болезни, хотя у отдельных больных на первой неделе АРЛ уровень САБ.А был выше, чем в остальные сроки заболевания. При тяжелом течении АРЛ содержание САБ А было достоверно выше на первой неделе заболевания по сравнению с четвертой (на второй неделе заболевания исследования не проводились), хотя между первой и третьей неделями болезни достоверной разницы не отмечалось. Уровни САБ А при тяжелом течении АРЛ были значительно выше контрольных значений во все сроки заболевания (р<0,05).

При АРЛ уровень САБ А также коррелировал с нарастанием клинических симптомов заболевания. Так, при среднетяжелом течении АРЛ с появлением гиперемии зева (п=0,88), повышением температуры до 39°С (г=0,69) и гепатомегалии (г=0,79) увеличивался уровень САБ А и находился в прямой коррелятивной зависимости с данной симптоматикой. Тяжелое течение АРЛ также сопровождалось прямой корреляционной связью между клиническим течением и уровнем САБ А: гиперемия зева (г=0,90); лихорадка (г=0,84) и гепатомегалия (г=0,51).

Повторно, через три месяца после завершения интенсивной фазы терапии было обследовано 30 больных с лепроматозным типом лепры и через 7 дней после лечения всех больных с АРЛ. У 28 больных лепрой и у всех больных Астраханской риккетсиозной лихорадкой лечение оказалось эффективным, что документировалось положительной клинико-лабораторной динамикой и БИН=0.

Оказалось, что у больных лепроматозным типом лепры с ЛУЭ через 3 месяца лечения уровень САБ А снизился в 20,3 раза (р<0,001), а у 2-х больных снижения содержания САБ А не отмечалось, что связано с многократно повторяющимися острыми эпизодами по типу лепрозной узловатой эритемы. У всех больных АРЛ

лечение было эффективным и уровень САБ А снизился по сравнению с острым периодом более чем в 36,4 раза (р<0,001).

Полученные результаты согласуются с выводами ряда авторов (Foss N.T., 1993; Kifayet А., 1996), утверждавших, что наличие и уровень САБ А в крови может во многих случаях являться не только маркером присутствия воспалительного процесса, но и служить показателем <его активности. Этими исследователями в эксперименте было выявлено, что существует корреляция между концентрацией САБ А и титрами появляющихся в последствии антител, что вполне согласуется с полученными результатами в данной работе.

У больных лепрой в активной стадии средние показатели не-оптерина более чем в 1,5 раза превышали таковые у доноров (табл. 1) и статистически достоверно отличались от показателей в других группах (р<0,001). При индивидуальном мониторинге выявлено, что для пациентов с высоким содержанием неоптерина характерно развитие тяжелых реакций по типу лепрозной узловатой эритемы (табл. 1). У больных с легким, среднетяжелым и тяжелым течением ЛУЭ в сыворотке крови определяется достоверно высокая концентрация неоптерина в 6,9-11,5-16,7 раз превышающая значения показателей доноров. У больных лепроматозным типом лепры без и с ЛУЭ с легким течением уровни неоптерина были равными, уровни данного белка при средней степени тяжести увеличены в 1,6 раза, а при тяжелом в 2,8 раза в сравнении с легким течением.

Было установлено, что уровень НП, также как и других белков острой фазы (ЛФ и САБ А) у больных с ЛУЭ коррелировал с показателями БИН, отражающими интенсивность выделения больными М. leprae. У пациентов лепроматозным типом лепры без ЛУЭ, не выделявших микобактерии лепры, значения данного белка были повышены в 4,6 раза в сравнении с показателями у доноров. При скудном бактериовыделении у больных лепроматозным типом лепры с ЛУЭ, показатели НП увеличивались в 1,3 раза, при умеренном и интенсивном бактериовыделении, уровни данного белка повышались в 1,9 и 2,9 раза соответственно в сравнении с уровнем неоптерина у больных лепроматозным типом лепры без ЛУЭ и БИН=0 (табл. 2). Следовательно, чем большая обсемененность организма М. leprae, тем выше содержание НП в сыворотке крови.

Неоптерин отражает интенсивность воспалительного процесса при APJI: при среднетяжелом течении его уровень коррелирует с основными клиническими симптомами: гиперемия зева (г=1,18); лихорадка (г=0,66) и гепатомегалия (г=0,52). При тяжелом течении APJ1 уровень НП также находится в прямой коррелятивной зависимости от симптомов болезни: гиперемия зева (г=0,86); лихорадка (г=0,78) и гепатомегалия (г=0,71). У всех обследованных больных с APJI выявлено увеличение продукции неоптерина по сравнению с контролем в зависимости от степени тяжести: при легкой степени тяжести в 6,9 раз, при средней степени тяжести в 11,5 и в 16,6 при тяжелом течении (табл. 3), при этом уровень неоптерина при легком'течении в 1,7 и 2,4 раза был ниже, чем при среднетяжелом и тяжелом течении, а содержание неоптерина при среднетяжелом в 1,4 раза ниже, чем при тяжелом течении АРЛ, т.е. чем тяжелее заболевание, тем выше содержание неоптерина.

Сравнивая содержание НП по срокам заболевания АРЛ, оказалось, что у больных АРЛ с легкой степенью тяжести, содержание НП на первой и второй неделе заболевания не имело существенных различий, но превышало показатели доноров в 6,9 и в 5,8 раз соответственно. Уровень НП при среднетяжелом течении АРЛ достигал максимальных значений на первой неделе болезни, l ia uiupoii и третьей неделях уровень данного белка снижался, но оставался высоким по сравнению с таковым у доноров.

Содержание НП при тяжелом течении АРЛ было достоверно выше на первой неделе заболевания по сравнению с третьей и четвертой (на второй неделе заболевания исследования не проводились), хотя между третьей и четвертой неделями болезни достоверной разницы не отмечалось. Уровни НП при тяжелом течении АРЛ были значительно выше контрольных значений в 17,9-12,9-12,5 раз на всех сроках заболевания соответственно.

Комплексное лечение противолепрозными препаратами и гормонотерапия (преднизолон), купирующая ЛУЭ при лепре, анти-риккетсиозная и иммунокоррегирующая терапия при АРЛ, приводят к снижению уровня неоптерина и исчезновению части клинической симптоматики (интоксикационного синдрома, высыпаний на коже) у больных лепроматозным типом лепры с развитием ЛУЭ на 2-3-й месяц от начала лечения при тяжелом течении болезни, и у больных АРЛ на 7-9-е сутки после начала лечения. Оставшиеся клинические симптомы у больных лепроматозным типом лепры с

ЛУЭ (слабость, миалгия) и АРЛ (головная боль ) при тяжелом течении за короткий срок лечения находилась в прямой коррелятивной зависимости от уровня НП, хотя и снизившегося, но не пришедшего к норме (г=0,87 и г=0,68 соответственно).

Известно, что накопление оксида азота внутри клеток необходимо для обновления биомембран клеток макроорганизма, но увеличение оксида азота, превышающее норму его содержания внутри клеток, токсически действует как на сами клетки, разрушая их, так и на клетки возбудителя(Walker R.I., 1997). Из работ Свиридова Е.А., Телегиной Т.А., 2005,известно, что неоптерин, который накапливаясь в клетках различных органов при лепроматозном типе лепры и клетках эндотелия сосудов при АРЛ будет губительно действовать на микобактерии лепры и риккетсии.

Таким образом, повышенный уровень неоптерина, сохраняющийся в крови и его высокие концентрации, длительно присутствующие у больных лепрой и АРЛ, свидетельствуют о наличии активации клеточного иммунитета по Th-2 гуморальному типу.

Обобщая все вышеизложенное, комплексное клинико-лабораторное обследование, включающее определение в сыворотке крови больных лепроматозным типом лепры и Астраханской рик-кетсиозной лихорадкой, спектра антител к специфическому и перекрестно-реагирующим антигенам (у больных лепрой), уровня белков острой фазы (лактоферрина, сывороточного амилоидного белка А, неоптерина) в сочетании с клиническими наблюдениями, дает более полную и адекватную оценку состояния больных и возможность использовать результаты полученных исследований в качестве клинико-прогностических критериев для раннего выявления начинающихся реактивных состояний (ЛУЭ и др.) при лепре и утяжеления процесса при АРЛ для своевременной коррекции лечения. Это позволяет обеспечить своевременную эффективную помощь, выявить пациентов с тяжелым развитием заболевания и предупредить возможные осложнения патологического процесса.

Выводы

1. Лепрознад узловатая эритема чаще возникает остро с повышения температуры (в 72,2% случаев), слабости (77,7%), головной боли (66,6%), пятнистых высыпаний на коже (80,5%) на 7-й месяц (27,75%) или на 2-й год (22,2%) после начала противоле-прозной терапии и длится от нескольких недель (13,8%) до года (19,4%), реже встречаются случаи многократно повторяющейся

ЛУЭ в течение 4-х лет (8,3%), несмотря на глюкокортикостероид-ную терапию.

2. У больных лепроматозным типом лепры с развитием ле-прозной узловатой эритемы, уровень антител в сыворотке крови к тест-антигенам (DiS-BSA, УЗД М. leprae, УЗД М. lufu) снижается до фоновых значений в разгар реакции и повышается с началом регресса ЛУЭ.

3. Содержание БОФ-ЛФ, САБ А, НГ1 при АРЛ выше контрольных показателей и зависит от степени тяжести (легкой, средней и тяжелой): ЛФ-в 1,5-1,6-3,0 раза; САБ А-в 6,0-23,5-84,0 раза; НП-в 6,9-11,5-16,6 раза, а также находится в прямой коррелятивной зависимости от длительности клинических проявлений и сроков заболевания.

4. При лепроматозном типе лепры без ЛУЭ содержание БОФ: ЛФ-в],6; САБ А в 78,0 и НП в 4,8 раза выше контрольных значений, а при развитии ЛУЭ уровень данных белков зависит от степени тяжести заболевания (легкой, средней и тяжелой) и выше контроля: ЛФ- в 1,3-1,8-2,2 раза; САБ А-в несколько сотен раз; НП-в 5,0-7,6-13,5раз, а также находится в прямой коррелятивной зависимости от величины БИН и длительности клинических проявлений.

5. Комплексное лечение противолепрозными препаратами и гормонотерапия (преднизолон), купирующие ЛУЭ при лепроматозном типе лепры, антириккетсиозная и иммунокоррегирующая терапия при АРЛ приводят к началу регресса и исчезновению интоксикационного синдрома и высыпаний на коже, к снижению уровней БОФ-ЛФ,' САБ А и НП у больных с ЛУЭ через 3 месяца терапии и через 7 дней после лечения АРЛ.

Практические рекомендации

1. Для оценки фазы инфекционного процесса, тяжести течения Астраханской риккетсиозной лихорадки и своевременной корреляции проводимого лечения в комплекс обследования больных рекомендуется включать определение острофазовых белков -лактоферрина, неоптерина и сывороточного амилоида А.

2. Для ранней диагностики начинающихся реактивных состояний и предотвращения многократно повторяющейся лепрозной узловатой эритемы стационарных больных при лепроматозном типе лепры, а также для проведения своевременной коррекции тера-

пии, рекомендуется проводить исследование неоптерина в сыворотке крови.

3. Включить в комплекс диспансерного наблюдения исследование неоптерина для оценки эффективности проводимой терапии при переводе больных лепрой на амбулаторное лечение.

Опубликованные работы по теме диссертации.

1. Рассказов Н.И., Рылова О.С., Дегтярев О.В. Белки острой фазы при псориатической болезни II Астраханский медицинский журнал. 2008. - Т. 3. - № 1. - С. 3-8.

2. Дегтярев О.В., Рылова О.С., Дуйко В.В. Некоторые аспекты иммуногенеза лепрозных реакций // Российский журнал кожных и венерических болезней, 2010. -№ 2. - С. 21-24.

3. Рылова О.С., Дегтярев О.В. Серологическая диагностика лепрозной узловатой эритемы // Астраханский медицинский журнал, 2011. - Т. 6.-№ 1.-С. 149-153.

4. Дегтярев О.В., Рылова О.С. Маркеры сыворотки крови в прогнозировании развития лепрозной узловатой эритемы // Российский журнал кожных и венерических болезней, 2011. - № 4. -С. 39-42.

5. Рылова О.С., Галимзянов Х.М., Дегтярев О.В. Современное состояние проблемы эндемичных для Астраханской области инфекций // Астраханский медицинский журнал, 2011. -№ 2. - С.89-93.

6. Дегтярев О.В., Рылова О.С. Результаты серологического исследования у больных лепрой с лепрозной узловатой эритемой // Сборник трудов 10-го Международного конгресса «Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии», Казань, 2009. - № 3. - С. 189.

7. Дегтярев О.В., Рылова О.С. Уровень лактоферрина в сыворотке крови больных с лепрозной узловатой эритемой II Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований, 2010. - № 11. - С. 38.

8. Рылова О.С. Исследование уровня лактоферрина в сыворотке крови больных лепрой // Медицина и фармакология, Астрахань, 2011. - №2. - С.251.

Перечень сокращений и условных обозначений

АРЛ - Астраханская риккетсиозная лихорадка

БИН - бактериоскопический индекс

БОФ - белки острой фазы

ИФА - иммуноферментный анализ

ЛФ лактоферрин

ЛУЭ - лепрозная узловатая эритема

НП неоптерин

ОП оптическая плотность

ПЦР - полимеразная цепная реакция

САБА - сывороточный амилоидный белок А

СРБ - С-реактивный белок

ФИО - фактор некроза опухоли

ИФН - интерферон

ИЛ интерлейкин

DiS-BSA- дисахарид конъюгированный с бычьим сы-

УЗД М. leprae- вороточным альбумином

ультразвуковой дезинтеграт М. leprae

УЗД М. lufu- ультразвуковой дезинтеграт М. Ittfu

LL лепроматозный тип лепры

BL погранично-лепроматозный тип лепры

ТТ туберкулоидный тип лепры

Рылова Ольга Сергеевна

Клиническое и прогностическое значение некоторых белков острой фазы при Астраханской риккетсиозной лихорадке и лепрозной узловатой эритеме

14.01.09- Инфекционные болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Подписано в печать 19.12.2011г. Заказ № 3151 Тираж: 100 экз.

Издательство ГБОУ ВПО «Астраханская Государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации, 414000, г. Астрахань, ул. Бакинская, 121

Оглавление диссертации Рылова, Ольга Сергеевна :: 2012 :: Москва

Перечень сокращений и условных обозначений.

Введение.

Часть I. Обзор литературы.

Глава 1. Современное состояние проблемы лепрозной узловатой эритемы у больных с лепроматозным типом лепры.

Глава 2. Современное состояние вопроса клиники, диагностики и лечения Астраханской риккетсиозной лихорадки

Глава 3. Некоторые аспекты иммуногенеза лепрозной узловатой эритемы и Астраханской риккетсиозной лихорадки.

Глава 4. Значение белков острой фазы в развитии иммунных реакций у больных с лепроматозным типом лепры и Астраханской риккетсиозной лихорадкой.

Часть II. Материалы и методы исследования.

Собственные исследования.

Глава 1. Общая характеристика обследованных лиц.

Глава 2. Клиническая характеристика основных симптомов у больных с лепрозной узловатой эритемой при лепроматозном типе лепры и Астраханской риккетсиозной лихорадкой.

2.1. Клиническая характеристика проявлений лепрозной узловатой эритемы при лепроматозном типе лепры в зависимости от степени тяжести.

2.2. Клиническая характеристика симптоматики Астраханской риккетсиозной лихорадки в зависимости от степени тяжести.

Глава 3. Состояние антительного ответа у больных лепроматозным типом лепры с проявлениями лепрозной узловатой эритемы в зависимости от степени тяжести.

Глава 4. Клинико-прогностическое значение содержания белков острой фазы-лактоферрина, сывороточного амилоидного белка А и не-оптерина у больных Астраханской риккетсиозной лихорадкой и лепрозной узловатой эритемой при лепроматозном типе лепры.

4.1. Содержание лактоферрина в сыворотке крови у больных лепро-матозным типом лепры с развитием лепрозных реакций и у больных

Астраханской риккетсиозной лихорадой.

4.2. Уровень сывороточного амилоидного белка А в сыворотке крови у больных лепроматозным типом лепры с развитием лепрозных реакций и у больных Астраханской риккетсиозной лихорадкой.

4.3. Количество неоптерина в сыворотке крови у больных лепроматозным типом лепры с развитием лепрозных реакций и у больных Астраханской риккетсиозной лихорадкой.

4.4. Корреляционный анализ зависимости уровней белков острой фазы (неоптерина, лактоферрина и сывороточного амилоидного белка А) с антительным ответом, степенью тяжести и клиническими проявлениями лепрозной узловатой эритемы при лепроматозном типе лепры и Астраханской риккетсиозной лихорадки.

Часть III. Заключение.

Выводы.

Введение диссертации по теме "Инфекционные болезни", Рылова, Ольга Сергеевна, автореферат

Актуальность

Давно известно, что Астраханская область характеризуется рядом эндемичных для региона инфекционных болезней, таких как лепра, Крымская-Конго геморрагическая лихорадка, Астраханская риккетсиозная лихорадка и др. Несмотря на многочисленные успехи современной медицины в области лечения, реабилитации и профилактики данных заболеваний, в последнее время все же отмечается нестабильная эпидемическая ситуация по вышеназванным инфекциям. С начала 70-х годов в Астраханской области регистрировались случаи лихорадочного заболевания неясного генеза, которое первоначально расценивалось как вирусная экзантема, иногда как псевдотуберкулез. С 1983 года происходит рост выявления случаев заболеваний, число которых увеличилось за прошедшие 20 лет в 20-25 раз. Более подробные эпидемиологические данные и серологические исследования позволили говорить о риккетсиозной природе заболевания, исключив вирусную этиологию, как предполагалось ранее, выделив возбудителя из крови двух больных в 1990 году [51]. Ежегодно в Астраханской области и сопредельных с ней регионах отмечается сезонный подъем заболеваемости Астраханской риккетсиозной лихорадкой - от 27 до 34 на 100 тысяч населения [13]. В результате внедрения метода комбинированной терапии лепры, 44-я Ассамблея ВОЗ приняла решение о ликвидации лепры как проблемы общественного здравоохранения к 2000 г. Несмотря на это, эпидемиологическая ситуация в мире по лепре до сих пор остается неблагополучной [99]. На территории Российской Федерации продолжают регистрироваться спорадические случаи заболевания. Основным очагом лепры по-прежнему остаётся Астраханская область, хотя за последнее десятилетие больные лепрой были выявлены и в девятнадцати других регионах России. Как правило, это пациенты с лепроматозным типом лепры [63].

Известно, что более чем у 50% больных с лепроматозным типом лепры и у 25% с погранично-лепроматозным типом, после начала специфической проти-волепрозной терапии, развиваются реактивные эпизоды, которые являются одной из причин, приводящих к инвалидизирующим последствиям [169]. Лепроз-ная узловатая эритема или реакция 2-го типа встречается у 15-50% при лепро-матозной и погранично-лепроматозной лепре и развивается в течение первого года лечения. Однако она может возникнуть позднее, в ходе прове-дения терапии и после ее прекращения [150].

Воспалительный процесс представляет собой, во-первых, локальную реакцию тканей, обусловленную освобождением медиаторов воспаления и лизосо-мальных ферментов, приводящую к лейкоцитарной инфильтрации, микроцир-куляторным нарушениям, иммунной реакции и репарации; во-вторых, реакцию всего организма, выражающуюся в появлении боли, лихорадки, лейкоцитоза и повышенном синтезе белков острой фазы воспаления [129, 176].

По данным источников литературы среди ранних лабораторных маркеров острого, инфекционно-иммунологического, специфического воспаления немало важную роль играет ряд острофазовых белков, в том числе неоптерин, сывороточный амилоид и лактоферрин. В прошлые годы установлено, что на начальных этапах течения лепрозного процесса уровень сывороточного амилоида, не-оптерина и лактоферрина в сыворотке крови достоверно повышается [109, 143, 148]. Сведений по изменению уровней неоптерина и сывороточного амилоидного белка А при Астраханской риккетсиозной лихорадке, в доступной литературе, нет.

Неоптерин - белок острой фазы, продукт активации макрофагов. При ле-прозной узловатой эритеме, неоптерин в сыворотке крови имеет тенденцию к увеличению на протяжении всего реактивного эпизода и снижается с началом терапии [88, 204]. При Астраханской риккетсиозной лихорадке данный маркер острого воспаления не изучался.

В последние годы при хронических и паразитарных инфекциях изучается амилоидный сывороточный протеин. Он гомологичен С-реактивному белку [19]. Уровни данного белка при развитии реакций по типу лепрозной узловатой эритемы возрастают в самом начале острой фазы заболевания [143]. У пациентов с клиническими проявлениями лепрозных реакций повышенная концентрация данного белка сохраняется на протяжении всего реактивного эпизода [109, 148]. Данный маркер острого воспаления при Астраханской риккетсиозной лихорадке не изучался.

Один из белков острой фазы - лактоферрин достоверно увеличивается при развитии лепрозной узловатой эритемы и Астраханской риккетсиозной лихорадке, что можно объяснить накоплением данного белка за счет распада поли-морфноядерных лейкоцитов во время некроза тканей [42, 182].

Белки острой фазы, являясь неотъемлемым проявлением любого воспалительного процесса и имея тесную связь с кинетикой иммунной системы, при заболевании лепрой и Астраханской риккетсиозной лихорадкой, характеризуются специфической картиной проявления. Определение отдельных острофазовых белков в динамике позволит обеспечить новый подход в оценке развития данных инфекционных патологий и их дифференциальной диагностики.

Все вышеизложенное позволяет сформулировать цель исследования.

Цель исследования

Задачи исследования

2. Исследовать динамику уровня антител к комплексу нативных и видос-пецифическому синтетическому антигенам М. leprae у больных лепроматозным типом лепры и с развитием лепрозной узловатой эритемы.

Научная новизна исследования

Впервые разработаны ранние дифференциально-прогностические критерии Астраханской риккетсиозной лихорадки и лепрозной узловатой эритемы при лепроматозном типе лепры на основании изучения клинической симптоматики и содержания в сыворотке крови неоптерина, лактоферрина и сывороточного амилоида А.

Практическая значимость работы

Полученные результаты позволят прогнозировать утяжеление течения и корректировать терапию больным Астраханской риккетсиозной лихорадкой и лепрозной узловатой эритемой при лепроматозном типе лепры на основании изучения белков острой фазы воспаления-неоптерина, лактоферрина и сывороточного амилоидного белка А.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Состояние антительного ответа к видоспецифическому и перекресно реагирующим антигенам М. leprae не дает достоверной информации о развитии лепрозных реакций.

2. Концентрация белков острой фазы у больных Астраханской риккетсиоз-ной лихорадкой и лепроматозным типом лепры с развитием лепрозных реакций и без них коррелирует с тяжестью течения и сроками болезней.

3. Уровень белков острой фазы (лактоферина, неоптерина, сывороточного амилоида А) служит клинико-прогностическим критерием утяжеления течения Астраханской риккетсиозной лихорадки и реактивных состояний у больных лепроматозным типом лепры.

Апробация работы, публикации

Публикации материалов исследования. По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ, в местной и центральной научной печати, в том числе 4 из них в научных журналах, рекомендованных ВАК.

Объем и структура диссертации.

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы материалов и методов, результатов собственных исследований (4 главы), заключения, выво

Заключение диссертационного исследования на тему "Клиническое и прогностическое значение некоторых белков острой фазы при Астраханской риккетсиозной лихорадке и лепрозной узловатой эритеме"

Выводы

1. Лепрозная узловатая эритема чаще возникает остро с повышения температуры (в 72,2% случаев), слабости (77,7%), головной боли (66,6%), пятнистых высыпаний на коже (80,5%) на 7-й месяц (27,75%) или на 2-й год (22,2%) после начала противолепрозной терапии и длится от нескольких недель (13,8%>) до года (19,4%), реже встречаются случаи многократно повторяющейся ЛУЭ в течение 4-х лет (8,3%), несмотря на глюкокортикостероидную терапию.

2. У больных лепроматозным типом лепры с развитием лепрозной узловатой эритемы, уровень антител в сыворотке крови к тест-антигенам (DiS-BSA, УЗД М. leprae, УЗД М. lufu) снижается до фоновых значений в разгар реакции и повышается с началом регресса ЛУЭ.

3. Содержание БОФ-ЛФ, САБ А, НП при АРЛ выше контрольных показателей и зависит от степени тяжести (легкой, средней и тяжелой): ЛФ-в 1,5-1,63,0 раза; САБ А-в 6,0-23,5-84,0 раза; НП-в 6,9-11,5-16,6 раза, а также находится в прямой коррелятивной зависимости от длительности клинических проявлений и сроков заболевания.

4. При лепроматозном типе лепры без ЛУЭ содержание БОФ: ЛФ-в1,6; САБ А в 78,0 и НП в 4,8 раза выше контрольных значений, а при развитии ЛУЭ уровень данных белков зависит от степени тяжести заболевания (легкой, средней и тяжелой) и выше контроля: ЛФ- в 1,3-1,8-2,2 раза; САБ А-в несколько сотен раз; НП-в 5,0-7,6-13,5раз, а также находится в прямой коррелятивной зависимости от величины БИН и длительности клинических проявлений.

5. Комплексное лечение противолепрозными препаратами и гормонотерапия (преднизолон), купирующие ЛУЭ при лепроматозном типе лепры, анти-риккетсиозная и иммунокоррегирующая терапия при АРЛ приводят к началу регресса и исчезновению интоксикационного синдрома и высыпаний на коже, к снижению уровней БОФ-ЛФ, САБ А и НП у больных с ЛУЭ через 3 месяца терапии и через 7 дней после лечения АРЛ.

Практические рекомендации

1. Для оценки фазы инфекционного процесса, тяжести течения Астраханской риккетсиозной лихорадки и своевременной корреляции проводимого лечения в комплекс обследования больных рекомендуется включать определение острофазовых белков - лактоферрина, неоптерина и сывороточного амилоида А.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2012 года, Рылова, Ольга Сергеевна

1. Абдиров Ч.А., Ющенко A.A., Вдовина H.A. Руководство по борьбе с лепрой. Москва, 1987. - 172 с.

2. Алексеева JT.A. Диагностическое значение белкового спектра БЦЖ при бактериальных и вирусных менингитах у детей // Клин. лаб. диагн. 2001. - № 7.-С. 15-19.

3. Алешкин В.А., Новикова Л.И., Мотов А.Г., Алешкина Т.Н. Белки острой фазы и их клиническое значение // Клин. мед. 1988. - №8 (66). - С. 39-48.

4. Алтухов С. А. Характеристика кожных проявлений Астраханской лихорадки // Автореф. дисс. канд. мед. наук. Астрахань, 1995. - 20 с.

5. Анохина В.В., Урляпова Н.Г. Иммунологические аспекты патогенетической терапии лепры // Материалы международной научно-практической конференции, посвящ. 60-летию института и 85-летию противолепрозной службы России. Астрахань, 2008. - С. 140-147.

6. Айсен П. Трансферрины (сидерофилины) //Неорганическая биохимия. -М., 1978.-T. 1.-С. 333-360.

7. Бабина С. Е. Лактоферрин как полифункциональная гидролаза молока человека: дис. . канд. хим. наук. Новосибирск, 2006. - 345 с.

8. Бажан С.И., Белова O.E. Молекулярно генетические аспекты индукции и противовирусного действия интерферона // Вестник Академии медицинских наук, 1998.-№3, С. 18-24.

9. Балыбин Е.С. Тиреоидный статус у больных лепрой и влияние на него дапсона // Росс. журн. кож. и венер. болезней. 2010. - № 3. - С. 22-25.

10. Бейсамбаева Р.У. Гаптоглобин и его клиническое значение // Клин, мед. 1986-№ 1.-С. 13-15.

11. Бюкинг Е.П. Некоторые данные о частоте острых фаз лепрозного процесса (лепрозных реакций) у больных до и после начала лечения сульфонами // Сборник научных работ по лепрологии и дерматологии. Изд-во ростовского университета, 1981. № 15 - С. 32-44.

12. Василькова В.В., Кабачек H.H., Галимзянов Х.М. Дифференциальная диагностика Астраханской риккетсиозной лихорадки. Астрахань, 2009. -156 с.

13. Винник JI.A. Туберкулез и лепра: две тени прошлого? // Астрахань, 1997.- 128 с.

14. Воллер А., Бидуэлл А. Иммуноферментные реакции в диагностической медицине. Теория и практика // Бюллетень ВОЗ. 1977. - №53. - С. 38-45.

15. Галимзянов Х.М. Астраханская риккетсиозная лихорадка-клиника, диагностика, лечение: дис. . докт. мед. наук. Астрахань, 1997. - 338 с.

16. Галимзянов Х.М. Ферментативно-клиническая активность фагоцитов крови у больных «астраханской лихорадкой» // В сб. научных трудов «Вопросы риккетсиологии и вирусологии». 1996, Астрахань-Москва. - С. 42-45.

17. Годзенко A.A. Поражение почек при серонегативных спондилоартритах // Трудный пациент. 2006. - № 7 - С. 5-10.

18. Дегтярев О.В. Иммуноэпидемиологический контроль в условиях спорадической заболеваемости лепрой: автореф. дис. . канд. мед. наук. М., 1997.-30 с.

19. Дегтярев O.B. Новые диагностические алгоритмы активности лепроз-ного процесса и мониторинг эффективности лечения больных лепрой в амбулаторных исследованиях: автореф. дис. . д-ра мед. наук. М., 2006. - 47 с.

20. Дербенева, Л.И. Жучкова. Выявление связанного с беременностью альфа2-гликопротеина при различных заболеваниях у детей // Итоговая научная сессия медиков Астраханской области: тез. докл. Астрахань, 1986. - С. 63-64.

21. Дз. Канеле. Лепрозная реакция при сульфонотерапии // Сборник научных работ казахского лепрозория. 1961. - Выпуск первый. - С. 105-109.

22. Долгов В.В., Шевченко О.П. Лабораторная диагностика нарушений обмена белков. М., 1997. - 68 с.

23. Доценко В.Л. Воспаление. Новые аспекты старой проблемы. М., 1998.- 235 с.

24. Дуйко В.В. Противолепрозной службе России 85 лет // Материалы международной научно-практической конференции, посвящ. 60-летию института и 85-летию противолепрозной службы России. 2008, Астрахань. - С. 3-8.

25. Кабанова Е.И., Кокорин И.Н., Широкова Е.М. с соавт. Клеточные механизмы приобретенного постинфекционного иммунитета при риккетсиозах // Вопросы риккетсиологии: сб. научн. трудов. М., 1978. - С. 11-13.

26. Касимова Н.Б. Клинико патогенетические и иммуно-генетические аспекты Астраханской риккетсиозной лихорадки: автореф. дис. . д-ра мед. наук. -М., 2004.-44 с.

27. Ковтунов А.И. Салько В.Н., Седова А.Г. и др.. Об обеспечении эпидемиологического надзора за природноочаговыми инфекциями в Астраханской области // В сб. научных трудов «Вопросы риккетсиологии и вирусологии». -1995, Астрахань-Москва. С. 13-15.

28. Когновицкая А.И., Бохонко А.И., Мамонтова Т.В., Орлова Т.Г. Влияние экстремально высокой температуры на культуру клеток человека, их чувствительность к вирусам и интерферонпродуцирующую активность // Acta Virologica.- 1988.-№31.-С. 7-12.

29. Корнева Е.Э., Шхинек Э.К. Гормоны и иммунная система. JL: Наука, 1988.- 251 с.

30. Краснопольский В.И., Буянова С.Н., Щукина H.JI. Гнойные воспалительные заболевания придатков матки // МЕДпресс. М., 1999. - 124 с.

31. Малеев В.В. Особенности клиники и лечения Астраханской риккетси-озной лихорадки // Эпидемиология, клиника, диагностика, лечение и профилактика важнейших инфекционных болезней. Материалы конференции. Тамбов-Астрахань, 1994.-С. 110-111.

32. Назаренко Г.И., Кишкун A.A. Клиническая оценка результатов лабораторных исследований. М.: Медицина, 2000. - 58 с.

33. Назаров П.Г. Сафронов Б.Н. С-реактивный белок в системе иммуноре-гуляции // Иммунология. 1986. - № 4. - С. 12-18.

34. Немцова Е.Р., Якубовкая Р.И., Уткин М.М. Иммунохимическое сравнение лактоферрина женского молока и лактоферрина нейтрофилов // Вопр. мед. химии. 1988. - № 3. - С. 127-131.

35. Николаев A.A., Поршнев Д.В., Меснянкин А.П. и др.. Средние молекулы и их фракции при астраханской риккетсиозной лихорадке // Клиническая лабораторная диагностика. 1999. - № 6. - С. 41-42.

36. Никулин Б.А. Оценка и коррекция иммунного статуса // М.: ГЕОТАР. Медиа, 2007.-376 с.

37. Переводчиков И.Н. К вопросу о лепрозной реакции // Труды Астраханского мединститута. 1937. - Т. 5. - С. 139-149.

38. Покровский В.И., Малеев В.В., Адамов А.К. Клиника, патогенез и лечение холеры. Саратов: Изд-во Сарат. ун-та, 1988. - 272 с.

39. Полевщиков, A.B., Назаров П.Г. С-реактивный белок и сывороточный амилоид Р: роль в иммунорегуляции // Иммунология. 1999. - № 4. - С. 4-11.

40. Поршнев Д.В. Биохимическая и иммунохимическая характеристика Астраханской риккетсиозной лихорадки: дис. . канд. мед. наук. Астрахань, 1999.-138 с.

41. Рассказов Н.И., Алтухов С.А., Галимзянов Х.М. и др.. Поражение кожи при клещевых пятнистых лихорадках // В сб. научных трудов «Вопросы риккетсиологии и вирусологии». 1996. - Астрахань-Москва. - С. 30-33.

42. Свиридов Е.А., Телегина Т.А. Неоптерин и его восстановленные формы: биологическая роль и участие в клеточном иммунитете. Успехи биологической химии. 2005. - Т. 45. - С. 355-390.

43. Серебрянский Ю.Е., Афанасьев C.B., Алёшкин В.А. и др.. Проблемы цитокинотерапии инфекционных заболеваний. М., 2000. - 106 с.

44. Скрипкин Ю.К., Мордовцев В.М. Кожные и венерические болезни. Руководство для врачей в двух томах. М.: Медицина, 1999. - Т. 1 - 880 с.

45. Сочнев A.M. Алексеев Л.П., Тананов А.Т. Антигены системы HLA при различных заболеваниях и трансплантации. Рига «Зинате», 1987. - 167 с.

46. Суколина О.Г. Состояние оксида азота и адаптивных белков при псориазе // Вестн. дерматол. 2005. - № 5. - С. 15-18.

47. Сухорев А.Е. Лактоферрин, его свойства и значение в паталогии // Патолог. физиология и эксперимент. // Терапия. 1992. - № 3. - С. 55-58.

48. Сухарев А.Е., Николаев A.A., Васильев М.Ю. Уровень сывороточного лактоферрина в норме и при патологии // Вопр. мед. хим. 1990 - № 3. -С. 81-83.

49. Тарасевич И.В. Астраханская пятнистая лихорадка. М.: Медицина, 2002,- 171 с.

50. Тарасов В.В. Экологические подходы к изучению природноочаговых болезней // Медицинская паразитология и паразитарныеболезни. 1990. - № 3. -С. 57.

51. Тиц Н. Энциклопедия клинических лабораторных тестов. -М: Лабинформ., 1997. 346 с.

52. Тотолян A.A., Фрейдлин И.С. Клетки иммунной системы. СПб., 1995. - 226 с.

53. Урляпова Н.Г., Умнова З.Г., Анохина В.В. Частота развития лепрозной узловатой эритемы у больных, получающих комбинированную терапию, предложенную ВОЗ // Тезисы научных работ 10-й Всероссийской конференции дерматовенерологов. М., 2006. - С. 54.

54. Фетисова, Н.Ф., Тарасевич И.В. Экология переносчика возбудителя «Астраханской лихорадки // Вопр. риккетсиологии и вирусологии: Сб. научных трудов. Астрахань-Москва, 1994. - С. 8-12.

55. Фрейдлин И.С., Кузнецов С.А. Иммунные комплексы и цитокины // Медицинская иммунология. 1999. - Т. 1, № 1. - С. 1-2.

56. Хаитов P.M., Игнатьева Г.А., Сидорович И.Г. Иммунология: Учебник. М.: Медицина, 2000. - 432 с.

57. Чеботарев В.Ф. Эндокринная регуляция иммуногенеза. Киев, 1979.— 230 с.

58. Чукаева И.И., Богова О.Г., Корочкин И.М. и др.. Инфаркт миокарда и воспаление. М., 2002. - 112 с.

59. Шевченко О.П., Олефиренко Г. А., Орлова О.В. Неоптерин // Молек. Медицина. 2006. - №2. - С.54-61

60. Шубин М.Г., Нагоев Б.С. Щелочная фосфатаза лейкоцитов в норме и паталогии. М., 1980. - С. 22-23.

61. Ющенко A.A., Дуйко В.В. К вопросу о профилактике лепры при спорадической заболеваемости // 8-ой Всероссийский съезд дерматовенерологов: тез. науч. работ. М., 2001. - Ч. 1. - С. 233.

62. Яблучанский Н.И. Кинетика активности ферментов крови у больных инфарктом миокарда: дис. . д-ра. мед. наук. М., 1990. - 325 с.

63. Яковлев A.M., Туркин В.В., Толмазова Т.В. Роль железо- и медьсвязы-вающих белков в резистентности к инфекции // Журн. микробиол. 1988. -№ Ю.-С. 75-78.

64. Arai K. Cytokines: coordinators of immune and inflammatory responses // Ann. Rev. Biochem. 1990. - Vol. 59. - P. 783.

65. Badolato R., Wang J.M. Serum amyloid A is a chemoat-tractant: induction of migration, adhesion and tissue infiltration of monocytes and polymorphonuclear leukocytes // Journal of Experimental Medicine. 1994. - Vol. 180. - P. 203-209.

66. Baier-Bitterlich G., Fuchs D., Murr C. Effect of neopterin and 7, 8-dihydroneopterin on tumor necrosis factor-alpha induced programmed cell death // FEBS Lett. 1995. - Vol. 364(2). - P. 234-238.

67. Barak M., Gruener N. Neopterin augmentation of tumor necrosis factor production//Immunol. Lett. 1991. - Vol. 30. - P. 101-106.

68. Bassan A., Blomberg M., Siegbahn P. Mechanism of Aromatic Hydroxyla-tion by an Activated FelV Core in Tetrahydrobiopterin-Dependent Hydroxylases // Chem. Eur. 2003. - Vol. 9. - P. 4055-4067.

69. Baumann H., Gauldie J. The acute phase response // Immunologic Today. -1994.-Vol. 2.-P. 74-80.

70. Betts J.C., Edbrooke M.R., Thakker R.V., Woo P. The human acute phase serum amyloid A gene family: structure, evolution and expression in hepatoma cells // Scandinavian Journal of Immunology. 1991. - Vol. 34. - P. 471-482.

71. Bitterlich G., Szabo G., Werner E.R. et al.. Selective induction of mononuclear phagocytes to produce neopterin by interferons // Immunobiology. 1988 -Vol. 176.-P. 228-235.

72. Bode J.G., Fisher R., Haussinger D.J. Alpha2-macroglobulin: an evolutiona-rily conserved arm of the innate immune system // Immunol. 2001. - Vol. 167. - P. 1469-1481

73. Castella X., Villar T., Badal J. et al.. Fiebre botonosa mediterranea malig-ma. Shock septico de origen desconocido? // Rev. Clin. Esp. 1991. - Vol. 188. -P. 45-49.

74. Cochrane R.G. In Leprosy in Theory and Practice // Bristol Davison, 1964. -337 p.

75. Carbonara A., Heremans J. Immunochemical quantitation of antigens by single radial immunodiffusion //1. Immunochem. 1965. - Vol. 2. - P. 235-254.

76. Curtiss R., Blower S., Cooper K. Leprosy research in the post-genome era // Lepr. Rev.-2001.-Vol. 72.-P. 8-22.

77. Daniel E., Duriasamy M., Ebenezer G.J. et al.. Elevated free tear lactofer-rin levels in leprosy are associated with Type 2 reactions // Ind. J. Ophtalmol. 2004. -Vol. 52, № l.-P. 51-56.

78. Denz H., Fuchs D., Hausen A.Value of urinary neopterin in the differential diagnosis of bacterial and viral infections // Klin.Wschr. 1990. - Vol. 68. -P. 218-222.

79. Desikan P., Parkash O., Narang P. Role of antmeural antibodies in perpetuation of a pre-existing peripheral nerve damage in leprosy // Indian J. Lepr. 1995. -Vol. 67. - P. 293-300.

80. Desikan P. Parkash O., Narang P. The role of antiperipheral nerve antibodies tn nerve damage in leprosy //1 .cpr. Rev. 1994. - Vol. 72. - P. 222-230.

81. Dinarello C.A. Proinflammatory cytokines // CHEST. 2000. - Vol. 118.— P. 503-508.

82. Ebenso B.E. Seizures following chloroquine treatment of type 2 lepra reaction: a case report // Lepr. Rev. 1998. - Vol. 69. - P. 178-181.

83. Elimination of Leprosy, WHO Goodwill Ambassador's Newsletter. 2010. -101 (February).

84. Eremeeva M., Balayeva N., Igna-tovich V., Raoult D. Serologic respouse to rickettsial antigens in patients wirh Astrakhan fever.// Eur. j. Epidemiol.- 1995, Vol. 11 (4).-P. 383-387.

85. Essner R., Rhoades K., McBride W.H. et al.. IL-4 down-regulates IL-1 and TNF gene expression in human monocytes // J. Immunol. 1989. - Vol. 142. -P. 3857-3861.

86. Faber W.R., Iyer A.M., FajurdoT.T. et al.. Serial measurement of serum cytokines, cytokine receptors, and neopterin in leprosy patient with reversal reactions // Lepr. Rev. 2004. - Vol. 75. - P. 274-281.

87. Faber W.R., Jensema A.J., Goldschmidt W.F. Treatment of recurrent erythema nodosum leprosum with infliximab // N. Engl. J. Med. 2006. - Vol. 355. - P. 739.

88. Farnaud S., Evans R.W. Lactoferrin-a multifunctional protein with antimicrobial properties // Mol. Immunol. 2003. - Vol. 40(7). - P. 395-405.

89. Fitzpatrick P.F. Tetrahydropterin-dependent amino acid hydroxylases // An-nu. Rev. Biochem. 1999. - Vol. 68. - P. 355-381.

90. Fleck A., Myers M.A., Nagendram Y. Marker proteins inflammation // Berlin. 1986.-Vol.3.-P. 37-40.

91. Foss F.M. Interleukin-2 fusion toxin: targeted therapy for cutaneous T cell lymphoma// Ann. NY Acad Sci. 2001. - Vol. 941. - P. 166-176.

92. Fredrikson S., Link H., Eneroth P. CSF neopterin as marker' of disease activity in multiple sclerosis // Acta Neurol. Scand. 1987. - Vol. 75. - P. 352-355.

93. Fuchs D. Neopterin als immundiagnostische // Dtsch. Med. Wschr. 1995. -Vol. 120.-P. 567-570.

94. Fukushima T., Nixon J. Analysis of reduced forms of biopterin in biological tissues and fluids // Appl. Environ. Microbiol. 1980. - Vol. 40. - P. 244-248.

95. Garcia V.E., Uyemura K., Sieling P.A. et al.. IL-18 promotes type 1 cytokine production from NK cells and T cells in human intracellular infection // J. Immunol. 1999. - Vol. 162(10). - P. 6114-21.

96. Girdhar B.K., Girdhar A., Kumar A. Relapses in multibacillary leprosy patients: effect of length of therapy // Lepr Rev. 2000. - Vol. 71(2). - P. 144-53.

97. Global Strategy for the Elimination of Leprosy as a Public Health Problem. WHO.LEP.96.7

98. Gorren A., Kungl A., Schmidt K. et al.. The role of tetrahydrobiopterin in the activation of oxygen by nitricoxide synthase // NitricOxide. 2001. - Vol. 5. -P. 176-186.

99. Grande J.M. Mycobacteria and Human Disease // New York: Arnold, 1996-230 p.

100. Gross E., Yagupsky P. Israeli ricketsial spotted fever in children. A review of 54 cases // Acta. Trop. Basel. 1987. - Vol. 44(1). - P. 91-96.

101. Hawkins P.N., Lavender J.P., Pepys M.B. Evaluation of systemic amyloidosis by scintigraphy with 1231-labeled serum amyloid P component // The New England Journal of Medicine. 1990. - Vol. 323. - P. 508-513.

102. He R., Shepard L.W., Chen J. et al.. Serum amyloid A is an endogenous ligand that differentially induces IL-12 and IL-23 // J. Immunol. 2006. - Vol. 177(6). - P. 4072-4079.

103. Herzyk D.J., Soos J.M., Maier C.C. et al.. Immunomodulatory effects of anti-CD4 antibody in host resistance against infections and tumors in human CD4 transgenic mice // Cytokine. 2002. - Vol. 20. - P. 38-48.

104. Hibetic M.D., Baumann H. Influence of chronic inflammation on the level of mRNA for acute-phase reactants in the mouse liver // J. Immunol. 1986. -Vol. 137.-P. 1616-1622.

105. Hoffman G., Frede S., Kenn S. et al.. Neopterin induced tumor necrosis factor-alpha synthesis in vascular smooth muscle cells in vitro // Int. arch. Allerhy Immunol. 1998. - Vol. 116. - P. 240-245.

106. Huang R.X., Lu L.N., Shao K.W. Treatment of type II lepra reaction with Tripterygium Wilfordii Hook F (leigongteng) and thalidomide (Chinese) // Journal of Chinese leprosy. 1987. - Vol. 3(3). - P. 163-164.

107. Huber C., Fuchs D., Hausen A. et al., Neopterin as a new biochemical marker for diagnosis of allograft rejection // J. Immunol. 1983. - Vol. 130. -P. 1047-1050.

108. Huber C., Batchelor J.R., Fuchs D. et al.. Immune response-associated production of neopterin// J. Exp. Med. 1984.-Vol. 160. - P. 310-316.

109. Hussain R., Lucas S.B., Kifayet A. et al.. Clinical and histological discrepancies in diagnosis of ENL reactions classified by assessment of acute phase proteins SAA and CRP // Int. J. Lepr. 1995. - Vol. 63. - P. 222-230.

110. Vega-Lopez F., Stoker N.G., Locniskar M.F. et al.. Recognition of mycobacterial antigens by sera from patients with leprosy. Journal of clinical microbiology // Ibid. 1988. - Vol. 26. - P. 2474-2479.

111. Inoue S., Kisilevsky R. In situ electron microscopy of amyloid deposits in tissues // Methods Enzymol. 1999. - Vol. 309. - P. 496-509.

112. Iwagaki H., Hizuta A., Kobashi K. et al.. A case of local recurrence of rectal cancer responding to local intraarterial infusion therapy // Pteridines. 1999. -Vol. 10.-P. 20-23.

113. Jamet P., Traore I., Husser J.A., Ji B. Short-term trial of clofazimine in previously untreated lepromatous leprosy // International Journal of Leprosy & Other Mycobacterial Diseases. 1992. - Vol. 60(4). - P. 542-548.

114. Job C.K., Gude S. and Macaden P. Erythema nodosum leprosum. A clinical-pathologic study // Ibid. 1964. - Vol. 32. - P. 177.

115. Jopling W.H. Reactions in leprosy // Lepr Rev. 1970. - Vol. 41. -P. 62-63.

116. Joss N., McLaughlin K., Simpson K., Boulton-Jones J.M. Presentation, survival and prognostic markers in AA amyloidosis // Q. J. Med. 2000. - Vol. 93. -P. 535-542.

117. Kahawita I.P., Lockwood D.N. Towards understanding the pathology of erythema nodosum leprosum // Transactions of the Royal Society of Tropical Medicine and Hygiene. 2008. - Vol. 102(4). - P. 329-337.

118. Karat A.B., Jeevaratnam A., Karat S., Rao P.S. Double-blind controlled clinical trial of clofazimine in reactive phases of lepromatous leprosy // British Medical Journal. 1970. - Vol. 1(5690). - P. 198-200.

119. Kaufman S. New tetrahydrobiopterin-dependent systems // Annu. Rev. Nutr. 1993. - Vol. 13. - P. 261-286.

120. Kifayet A., Hussain R. Selective decrease of M. leprae-specific IgGl and IgG3 antibodies in leprosy patient associated with ENL // Int. J. Lepr. 1996. -Vol. 64.-P. 105-114.

121. Kifayet A., Shahid F., Lucas S., Hussain R. Erythema nodosum leprosum is associated with upregulation of polyclonal IgGl antibody synthesis // Clin. Exp. Immunol. 1996. - Vol. 106. - P.447-453.

122. Krause A., Protz H., Goebel K.M. Correlation between synovial neopte-rin and inflammatory activity in rheumatoid arthritis // Ann. Rheum. Dis. 1989. -Vol. 48. - P. 636-640.

123. Kushner I., Gewurz H., Benson M.D. C-reactive protein and the acute-phase response // J. Clin. Labor. Med. 1981. - Vol. 97. - P. 739-749.

124. Kushner I. The acute phase response: an overview // Methods Enzymol.- 1988. Vol. 163. - P. 373-399.

125. Labro M.T. Immunological effects of macrolides // Curr Opin Infect Dis.- 1998. Vol. 11(6). - P. 681-688.

126. Leffel M.S. & Spitznagel J.K. Fate of human lactoferrin and myeloperoxidase in phagocytosing human heutophils: effects of immunoglobulin G subslasses and immune complexes coated on latex beads // Infect. Immunol. 1975. - Vol. 12. -P. 813-820.

127. Leprosy Elimination Campaigns (LEC) and Special Action Projects for the Elimination of Leprosy (SAPEL): Questions and Answers. WHO.LEP.97.3

128. Levings M.K., Schrader J.W. IL-4 inhibits the production of TNF-alpha and IL-12 by STAT-6 dependent and independent mechanisms // J. Immunol. 1999. -Vol. 162. - P. 5224-5229.

129. Levis W.R., Meeker H.C., Schuller-Levis G., Sersen E., Brennan P.J., Fried P. Mycobacterial carbohydrate antigens for serological testing of patients with leprosy // J. Infect. Dis. 1987. - Vol. 156(5). - P. 763-769.

130. Mahajan P.M., Jadhav V.H., Patki A.H., Jogaikar D.G., Mehta J.M. Oral zinc therapy in recurrent erythema nodosum leprosum: a clinical study // Ind. J. Lepr.- 1994.-Vol. 66.-P. 51-57.

131. Mahajan V.K., Sharma N.L., Sharma R.C., Sharma A. Pulse dexametha-sone, oral steroids and azathioprine in the management of erythema nodosum leprosum // Lepr. Rev. 2003. - Vol. 74(2). - P. 171-174.

132. Makarova V., Tarasevich I., Stepanov A. Causative agent of Astrakhan spotted fever // Abstracts of 5-th European Congress of Clinical Microbiol, and Infect. Diseases. Oslo. - 1991. - P. 22.

133. Maranaka S., Takakura J. et al.. HLA-DR antigens and rubella-specific response in man // Tissue Antigens. 1982. - Vol. 19(21). - P. 140-145.

134. Margreiter J., Schlager A., Balogh A. et al.. Exogenous neopterin causes cardiac contractile dysfunction in the isolated perfused rat heart // J. Mol. Cell Cardiol. 2000. - Vol. 32. - P. 1265-1274.

135. Masson P.L., Heremans J.F., Schonne E. Lactoferrin, an iron-binding protein in neutrophilic leukocytes // J. Exp. Med. (USA). 1969. - Vol. 130(3). -P. 643-658.

136. McAdam K.P., Elin R.J., Sipe J.D., Wolff S.M. Changes in human serum amyloid A and C-reactive protein after etiocholanolone-induced inflammation // J. Clin. Invest. 1978. - Vol. 61(2). - P. 390-394.

137. McAdam K.P., Anders R.F., Smith S.R. et al.. Association of amyloidosis with erythema nodosum leprosum reactions and recurrent neutrophil leucocyto-sis in leprosy // Lancet 1975. - Vol. 2. - P. 572-576.

138. McBride W:H., Economou J.S., Nayersina R., Comora S., Essner R. The influence of IL-2 and IL-4 on TNF production by mononuclear phagocytes // Cancer. Res. 1990. - Vol. 50. - P. 2949-2952.

139. Melichar B., Lenzi R., Rosenblum M. et al.. Growth inhibitory effects of sodium phenylacetate (NSC 3039) on ovarian carcinoma cells in vitro // J. Immu-nother. 2003. - Vol. 26. - P. 270-276.

140. Meng M. Serological surveillance with PGL-I and LAM-B for leprosy relapse // China Lepr. J. 1993. - Vol. 9. - P. 13-18.

141. Memon R.A., Hussain R., Raynes J.G. et al.. Alteration in serum lipids in lepromatous leprosy patients with and without ENL reactions and their relationship to acute phase proteins // Int. J. Lepr. 1996. - Vol. 64. - P. 115-122.

142. Meyerson M.S. Erythema nodosum leprosum // Int. J. Dermatol. 1996. -Vol. 35.-P. 389-392.

143. Monroe R.K. Inducers of oxidative stress block ciliary neurotrophic factor activation of JAK/STAT signaling in neurons // J. Neurochem. 2005. - Vol. 92. -P. 521-530.

144. Moreira A.L., Kaplan G., Villahermosa L.G. et al.. Comparison of pentoxifylline, thalidomide and prednisone in the treatment of ENL // Int. J. Lepr. other Mycobact. Dis. 1998. - Vol. 66(1). - P. 61-65.

145. Morrison N.E. Mycobacteriumileprae Iron Nutrition: Bacterioferritin, Mycobactin, Exochelin and Intracellular Growth // Int. J. Lepr. 1995. - Vol. 63. -P. 89-91.

146. Moutabarrik A., Takahara S., Namiki M. et al.. Contrasting effects of intrferon-gamma and interleukin-4 on neopterin generation from human adherent monocytes // Lymphokine Cytokine Res. 1992. - Vol .11. - P. 327-330.

147. Murr C., Widner B., Wirllither B., Fuchs D. Neopterin as a marker for immune system activation // Curr. Drug. Metab. 2002. - Vol. 3. - P. 175-187.

148. Murohashi T., Yoshida K. Stimulating effect of leucine on the growth of M. leprae // Acta Leprol. 1958. - Vol .70. - P. 23-33.

149. Nery J.A., Vieira L.M., de Matos H.J. et al.. Reactional states in multi-bacillary Hansen disease patients during multidrug therapy // Revista do Instituto de Medicina Tropical de Sao Paulo. 1998. - Vol. 40(6). - P. 363-370.

150. Opal S.M., De Palo V.A. Anti-inflammatory cytokines // CHEST. -2000.-Vol. 117.-P. 1162-1172.

151. Ottenhoff T.H., Kumararatne D., Casanova J.L. Novel human immunodeficiencies reveal the essential role of type-1 cytokines in immunity to intracellular bacteria // Immunol. Today. 1998. - Vol. 19. - P. 491-494.

152. Parkash O.M., Girdhar B.K., Sengupta U. Serum lactoferrin in lepromat-ous leprosy patients // Lepr. Rev. 1993. Vol. 64. - P. 295-301.

153. Patel H., Fellowes R., Coade S., Woo P. Human serum amyloid A has cytokine-like properties // Scandinavian Journal of Immunology. 1998. - Vol. 48. -P. 410-418.

154. Patil S.A., Ramu G., Prasad R. Detection of disease related immune complexes in the erum of leprosy patients. A novel single step method // Journal of neuroimmunology. 2000. - Vol. 1. - P. 64-68.

155. Peltola H.O. C-reactive protein as predictor of sequelae of meningitis // Lancet. 1982. - Vol. 1. - P. 980-982.

156. Penna M.L., de Oliveira M.L., Penna G.O. The epidemiological behaviour of leprosy in Brazil // Lepr Rev. 2009. - Vol. 80(3). - P. 332-344.

157. Pepys M.B., Baltz M.L. Acute phase proteins with special reference to C-reactive protein and related proteins (pentaxins) and serum amyloid A protein // Adv. Immunol. 1983. - Vol. 34. - P. 141-212.

158. Pepys M.B., Booth D.R., Hutchinson W.L. et al.. Amyloid P component // A critical re-view. Amyloid. 1997. - Vol. 4. - P. 274-295.

159. Pessolani M.C.V., Smith D.R., Rivoire B. et al.. Purification, characterization, gene sequence and significance of a bacterioferritin from Micobacterium leprae//J. Exp. Med. 1994.-Vol. 180. - P. 319-327.

160. Pettit J.H., Waters M.F. The etiology of erythema nodosum leprosum // Int. J. Lepr. Other Mycobact. Dis. 1967. - Vol. 35(1). - P. 1-10.

161. Pflatzgraff R.E., Bryceson A. Clinical leprosy. In: Hastings RC, Opro-molla DVA, ed. Leprosy. London // Churchill Livingstone. 1985. - Vol. 34. -P. 165-171.

162. Presta A., Siddhanta U., Wu C. et al.. Comparative functioning of di-hydro- and tetrahydropterins in supporting electron transfer, catalysis, and subunit dimerization in inducible nitric oxide synthase // Biochemistry. 1998. - Vol. 37. -P. 298-310.

163. Pocaterra L., Jain S., Reddy R. et al.. Clinical course of erythema nodosum leprosum: an 11-year Interventions for erythema nodosum leprosum // American Journal of Tropical Medicine and Hygiene. 2006. - Vol. 74(5). -P. 868-879.

164. Puddu P., Borghi P., Gessani S. et al.. Antiviral effect of bovine lacto-ferrin saturated with metal ions on early steps of human immunodeficiency virus type 1 infection // Int. J. Biochem. Cell Biol. 1998. - Vol. 30(9). - P. 1055-1062.

165. Putman F.W. Marker proteins in inflammation // J. Exp. Med. 1982. -Vol. 35.-P. 1-19.

166. Rao T.D. and Rao P.R. Serum immune complex in erythema nodosum leprosum reactions of leprosy // Int. Jour, of Lepr. 1988. - Vol. 60. - P. 189-195.

167. Ratledge C. Iron metabolism in micobacteria // In: Iron Transport in Microbes, Plants and Animals. Eds. G. Winkeilmann, D. van der Helm, // J. Neilands. Weinheim: VCH Verlagsgesellschaft. 1987. - Vol. 5. - P. 207-233.

168. Rees R.F., Gewurz H., Siegel J.N. et al.. Expression of C-reactive protein neoantigen (neo-CRP) in inflamed rabbit liver and muscle // Clin. Immunol. Im-munopathol. 1988. - Vol. 48. - P. 95-107.

169. Reibnegger G., Huber L.A., Jurgens G. et al.. Approach to define «normal aging» in man. Immune function, serum lipids, lipoproteins and neopterin levels // Mech. Ageing Dev. 1988. - Vol. 46. - P. 67-82.

170. Reibnegger G., Fuchs D., Zangerle R.,Wachter H. Urinary neopterin concentrations and T-cell subset data in HIV-1 infection // Clin. Chem. 1990. -Vol. 36. - P. 1379-1380.

171. Rehacek J., Tarasevich I. AcariBorne rickettsial and rickettsioses in Eurasia. -Bratislava: Slovak Academy of Sciences, 1988. 343 p.

172. Ribeiro F.P., Furlaneto C.J., Hatanaka E. et al.. mRNA expression and release of interleukin-8 induced by serum amyloid A in neutrophils and monocytes // Mediators Inflamm. 2003. - Vol. 12(3). - P. 173-178.

173. Ridley D.S., Jopling W.H. Classification of leprosy according to immunity. A five-group system // International Journal of Leprosy and Other Mycobacterial Diseases. 1966. - Vol. 34(3). - P. 255-273.

174. Roche P.W., Britton W.J., Failbus S.S. et al.. Treatment of subjects with refractory periodontal disease // Ibid. 1993. - Vol. 61. - P. 35-43.

175. Roche P.W., Button W.J., Failbus S.S. et al. Serology in primary neu-ritic leprosy // Int. J. Leprosy. 1990. - Vol. 58. - P. 319-327.

176. Rodriguez J.N., Abalos R.M., Reich C.V., Tolentino J.G. Effects of the administration of B663, G 30, 320, Lamprene, clofazimine on three groups of lepro-matous and borderline of leprosy // Lepr. Rev. 1974. - Vol. 34. - P. 54-59.

177. Rosenmund A., Friedli J., Bebie H., Straub P.W. Plasmalactoferrin and the Plasmalactoferrin/Neutrophil Ratio // Acta Haematol. 1988. - Vol. 80(1). -P. 40-48.

178. Rosenthal C.J., Sullivan L.M. Serum amyloid A to monitor cancer dissemination // Ann. Intern. Med. 1979. - Vol. 91(3). - P. 383-390.

179. Salim A.H. Montelukast in ENL reaction. Available from http:// clinical-trials.gov/show/NCT00406861.

180. Sampaio E.P., Oliveira R.B., Warwick J. et al.. T-cell-monocyte con-tactenrhances TNF-a production in response to Mycobacterium leprae // J. Infect. Dis.-2000.-Vol. 182.-P. 1463-1472.

181. Santos D. O., Castro H. C., Bourguignon S. C. et al.. Expression of B7-1 costimulatory molecules in patients with multibacillary leprosy and reactional states // Clin. Exp. Dermatol. 2007. - Vol. 32. - P. 75-80.

182. Santos D.O., Suffys P.N., Bonifacio K. et al.. In vitro tumor necrosis factor production by mononuclear cell from lepromatous leprosy patients and from patients with erythema nodosum leprosum // Clin. Immunol. Immunopathol. 1993. -Vol. 67.-P. 199-203.

183. Sarno E.N., Grau G.E., Vieira L.M., Nery J.A. Serum levels of tumour necrosis factor-alpha and interleukin-1 ß during leprosy reactional states // Clin. Exp. Immunol. 1991.-Vol. 84.-P. 103-108.

184. Saunderson P., Gerbre S., Byass P. ENL reactions in the multibacillary cases of the AMFES cohort in central Ethiopia:incidence and risk factors // Lepr. Rev. 2000. - Vol. 71. - P. 318-324.

185. Schinkel C., Licht K., Zedier S. et al.. Schinkel S., Fuchs D., Faist E. Monitoring tryptophan metabolism in chronic immune activation // Shock. 2001. -Vol. 16. - P. 329-333.

186. Scherak O., Kolarz G., Mayr W. HLA-B8 in Caucasian patients with systemic lupus erythematosus // Scand. J. Rheumatol. 1978. - Vol. 1. - P. 3-6.

187. Schreuder P.A. Comment: sensory testing of the hands in leprosy // Lepr Rev. 1998. - Vol. 69(2). P. 184-185.

188. Schennach H., Murr C., Gachter E. et al.. Neopterin concentrations in cord blood: a single-cohort study of paired samples from 541 pregnant women and their newborns // Clin. Chem. 2002. - Vol. 48. - P. 643-645.

189. Scollard D.M., Adams L.B., Gillis T.P. et al.. The continuing challenges of leprosy//Clin. Microbiol. Rev. 2006. - Vol. 19. - P. 338-381.

190. Sengupta U. Cell-mediated immunity in leprosy: An update /U. Sengupta // Int. J. Leprosy. 1993. Vol. 61. - P. 439-454.

191. Sehgal V.N. Upgrading borderline tuberculoid (subpolar tuberculoid tuberculoid) developing in tattoos. //International journal of dermatology.- 1987,- Vol. 26.-P. 332-3

192. Sheskin J. Thalidomide in the Treatment of Lepra Reactions // Clin Pharmacol Ther. 1965. - Vol. 6. - P. 303-306.'

193. Silva E.A., Iyer A., Ura S. et al.. Utility of measuring serum levels of anti-PGL-I antibody, neopterin and C-reactive protein in monitoring leprosy patients during multi-drug treatment and reactions // Trop. Med. Int. 2007. - Vol. 12. -P. 1450-1458.

194. Sinha S., McEntegart A., Girdhar B. K. et al.. Appraisal of two M. leprae specizc serological assays for monitoring chemotherapy in lepromatous (LL/BL) leprosy patients // Int. J. Leprosy. 1989. - Vol. 57. - P. 24-32.

195. Skogen B., Natvig J.B., Borresen A.L., Berg K. Degrada-tion of amyloid-related serum protein SAA by a component present in rabbit and human serum // Scand. J. Immunol. 1980. - Vol. 11. - P. 643-648

196. Shongwe M.S., Smith C.A., Ainscough E.C. et al.. Baker H.A., Brodie A.M., Baker E.N. Anion binding by human lactoferrin: results from crystallographic and physicochemical studies // Biochem. J. 1992. - Vol. 31. - P. 4451-4458.

197. Smith K.A. The TNF receptor superfamily of cellular and viral proteins: activation, costimulation, and death // Cell. 1994. - Vol. 76. - P. 959-962.

198. Sugumaran D.S. Leprosy reactions-complications of steroid therapy // Int. J. Lepr. Other Mycobact. Dis. 1998. - Vol. 66(1). - P. 10-15.

199. Sojar H.T., Hamada N., Genco R.J. Structures involved in the interaction of Porphyromonas gingivalis fimbriae and human lactoferrin // FEBS Lett. 1998. -Vol. 422.-P. 205-208.

200. Souza Lima L., Maurano F. Reacao leprotica // Sao Paulo. 1957. -234 p.

201. Sunderkotter C.H., Tomimori-Yamashita J., Nix V. et al.. High expression of myeloid-related proteins 8 and 14 characterizes an inflammatorily active but ineffective response of macrophages during leprosy // Immunology. 2004. - Vol. 111. - P. 472-480.

202. Taguchi H., Armarego W. Glyceryl-ether monooxygenase. A microsomal enzyme of ether lipid metabolism // Med. Res. Rev. 1998. - Vol. 18. - P. 43-89.

203. Uhlar C.M., Whitehead A.S. Serum amyloid A, the major vertebrate acute-phase reactant // Eur. J. Biochem. 1999. - Vol. 265. - P. 501-523.

204. Xanthou M. Immune protection of human milk // Biol. Neonate. 1998. -Vol. 74.-P. 121-133.

205. Van Snick I.L., Masson P., Heremans J. The involvement of lactoferrin in the hyposideremia of acute inflammation // J. Exp. Med. 1974. - Vol. 140(4). -P. 1068-1084.

206. Wächter H., Fuchs D., Hausen A. et al.. Neopterin as marker for activation of cellular immunity: immunologic basis and clinical application // Adv. Clin. Chem. 1989. - Vol. 27. - P. 81-141.

207. Walker D., Matten W. Rickettsial vasculitis // Am. Heart. J. 1980. -Vol. 100.-P. 896-906.

208. Waters M.F. An internally-controlled double blind trial of thalidomide in severe erythema nodosum leprosum // Leprosy Review. 1971. - Vol. 42(1). -P. 26-42.

209. Waters M.F., Ridley D.S. Necrotizing reactions in lepromatous leprosy; a clinical and histologic study // Int. J. Lepr. 1963. - Vol. 31. - P. 418-436.

210. Weiss G., Murr C., Zoller H. et al.. Modulation of neopterin formation and tryptophan degradation by Thl and Th2-derived cytokines in human monocytic cells // Clin. Exp. Immunol. 1999. - Vol. 116. - P. 435-440.

211. Weiss G., Glaser K., Kronberger P. et al.. Lymphocyte subsets and beta 2-microglobulin expression in chronic hepatitis // Biol. Chem. HoppeSeyler. 1992. -Vol. 373. - P. 289-294.

212. Werner/Felmayer G., Werner E.R., Fuchs D. et al.. Neopterin derivatives together with cyclic guanosine monophosphate induce c-fosgene // Biol. Chem. Hoppe Seyler. 1989. - Vol. 370. - P. 1063-1069.

213. Werner/Felmayer G., Golderer G., Werner E.R. Tetrahydrobiopterin biosynthesis, utilization and pharmacological effects // Curr. Drug Metab. 2002. -Vol. 3. - P. 159-173.

214. Whicher J.T. Marker proteins in inflammation // N-Y. 1984. - Vol. 2. -P. 88-98.

215. Yagupsky P., Sarow B., Sarow J. A cluster of cases of spotted fever in ribbutz in southern Israel // Scand. J. Infect. Dis. 1989. - Vol. 21(2). - P. 155-160.

216. Zaheer S.A., Misra R.S., Sharma A.K. et al.. Immunotherapy with Mycobacterium w vaccine decreases the incidence and severity of type 2 (ENL) reactions // Lepr Rev. 1993. - Vol. 64(1). - P. 7-14.

217. Ziegler I., Schott K., Lubbert M. et al.. Control of tetrahydrobiopterin synthesis in T lymphocytes by synergistic action of interferon-gamma and interleu-kin-2 // J. Biol. Chem. 1990. - Vol. 265. - P. 17026-17030.

Оглавление диссертации Рылова, Ольга Сергеевна :: 2012 :: Москва

Введение диссертации по теме "Инфекционные болезни", Рылова, Ольга Сергеевна, автореферат

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2012 года, Рылова, Ольга Сергеевна

Похожие научные работы

Каталог диссертаций