Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Клиническое и прогностическое значение дислипопротеидемий у больных гломерулонефритом

САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ

^ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ

0 го!, акад. И П. Павлова

-о

........................ .............

на правах рукописи

СМИРНОВ А Л е К С В 11 В Л А Д И М И Р С 13 VI Ч

КЛИНИЧЕСКОЕ И ПРОГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ДИСЛЙПОПРОТЕИДЕМИЙ У БОЛЬНЫХ ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТОМ

14.00.05 - Внутренние болеши

АВТОРЕФЕРАТ

ДИССЕРТАЦИИ НА СОИСКАНИЕ УЧЕНОЙ СТЕПЕНИ ДОКТОРА МЕДИЦИНСКИХ НАУК

Санкт-Петербург 1997

САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ

медицинский УНИВЕРСИТЕТ им. окал. И П. Павлова

иа ттравах рукописи

С М И ? Н О В А Л Е К С Е ГТ В Л А Д И М И Р О В И Ч

КЛИНИЧЕСКОЕ И ПРОГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ДИСЛИПОПРО'ГЕИ ДЕМИЙ У БОЛЬНЫХ ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТОМ

14.00.05 - Енгутреште болел ни

АВТОРЕФЕР АТ

ДИССЕРТАЦИИ НА СОИСКАНИЕ УЧЕНОЙ СТЕПЕНИ ДОКТОРА МЕДИЦИНСКИХ НАУК

Санкт- Пспериур! 1997

Работа выполнена в научно-исследовательском институте нефрологии Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И. П. Павлова

Научный консультант: з. д. н. России, доктор медицинских наук,

профессор С. И. Рябов

Официальные оппоненты: Академик РАМН, доктор медицинских

наук, профессор В.А. Алмазов Член-корр. АЕН, доктор медицинских наук, профессор А.В.Папаян Доктор медицинских наук, профессор В.М.Ермоленко

Ведущее учреждение - Медицинская академия постдипломного образования, Санкт-Петербург

Защита диссертации состоится "/5 " оигтд Яр* 199710да

в час. на заседании диссертационного Совета Д 074.37.01 при Санкт-Петербургском государственном медицинском университете имени акад. И. П. Павлова (197089, г. Санкт-Петербург, ул. Л. Толстого, д. 6/8) в зале Ученого Совета.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке университета

Автореферат разослан "_"_ 1997 года.

Ученый секретарь:

доктор медицинских наук, профессор

Т. В. Антонова

Актуальность проблемы Нефрогенкьге ;и гслипо про rei 1 де м и к (ДЛИ), представленные наиболее ярко при нефрс-тическоч етшдроме (НС) и у больных с хронической почечной гедоста точностью (ХПН), :1;;!,а;>,на »анимают «кнмзние исследователей и их изучение составляет отдельное направление в нефрологии. В приоритетных работах отечественных авторов было показано, что нарушения липидиого обмена у больных хроническим гяомеруяомефриточ (ХГН) выявляются не только пря НС и при ХПН, fro гакже определяются при изолированном мочевом синдроме (ИМС) я при вторичной артериальной nsaiep геизии {В Г) [Алексеев Г.И., Стороженко A.A., 1974; Бугрий Т.В., 1982; Неверов Н.И. и др., 1389; Митрофанова О.В.. Кудико«« Д.И., 1996; Пыркг Л.Л и яр., 1981]. Тем не менее, до сих пор отсутствуют комплексные исследования, в которых был бы дан анализ факторам, определяющим уровень показателей липидного обмена при различных клинических вариантах течения ХГН. Данное направление научных исследований представляется весьма актуальным, в связи с тем, что в последние годы гиперлипопротеидемшо (ГЛП) стали рассматривав в качестве олного из неиммунных механизмов прогрессирования гяомфулонсфрита fsJahr S., 199ß; Meyer T.W. et al., \Ш: Wee P.M.. Donker A,, 1992; Wheeler D.C. i9y5], К настоящему моменту ß литературе накопился достаточно обширный экспериментальнмн материал об ускорении формирования гломсрулосклероза (ГСК) под влиянием ГЛП у крыс с НС. вызванным »ведением аминогликозида гсурпмицина или адриамишша poles J.A. et al., 1993; Van Gooz H. et ai„ 1992]. Однако менее изученным является вопрос об участии нефрогеннои ДЛП в прогрессировать гломерулонефрита у человека. В последние годы получены данные о наличии отложенш! апопротеина-В, апо-A-i и апо-С-Ш в мезантиуме клубочка и в клетках эпителия проксимальных канальцев у больных ХГН с НС [Невер<;|? Н.И. и др., 1991, 1994; Safe К. el al., 5988: Wavanable Y. et al., 1989]. Вместе с тем, если принять точку зрения об универсальном значении ДЛП при гломерулонефрите, то, очевидно, ее роль в развитии склеротических изменений в почечной паренхиме следует рассматривать не только при НС, но и при других клинических вариантах течения заболевания, а также при разных морфологических формах нефрита. В данном ракурсе вопрос о роли нарушений литцного обмена при ХГН никогда не рассматривался. В практическом отношении представляется чрезвычайно важным оценить прогностическую значимость отдельных показателей липидного обмена для оценки выраженности морфологических

признаков, характеризующих развитие необратимых, склер отеческих изменений в почечной паренхиме, и, следовательно, определяющих скорость формирования необратимой ХПН у больных гломерулонефритом. Очевидно, что результаты данного направления научных исследований могут быть использованы в целях проведения патогенетически обоснованной гиполипидемической терапии у больных ХГН, направленной на замедление прогрессирования заболевания и формирования необратимой ХПН.

Успехи клинической нефрологии за последние 25 лет закономерно связываются с широким применением гемодиализа (ГД) для лечения ХПН. Значительное увеличение продолжительности жизни ранее обреченных больных с уремией выдвинуло на первый план проблему изучения и коррекции метаболических расстройств, выраженность которых в конечном итоге определяет прогноз заболевания в целом. Практически все исследователи считают, что уремическая ДЛП способствует ускоренному развитию атеросклероза [Attman P.O., 1993; Lazarus J.M. et al., 1996; Lindner A. et al., 1974], который лежит в основе возникновения летальных сердечно-сосудистых осложнений у больных на ГД [Lazarus J.M. et al., 1996; Man N.K. et al., 1995]. Однако конкретные механизмы, посредством которых ДЛП участвует в процессах ускоренного атерогеяеза у больных на ГД, остаются до конца неизученными. Наиболее ранние представления о преимущественной роли уремической гипертригяицеридсмии (ГТГ) в формировании атеросклероза [Bagdade J.D., 1970; Chan M.K. et al., 1981] в настоящее время пересматриваются [Horkko S. et al., 1994; Kaysen G.A., 1994; Yang W.S. et al., 1995]. ГТГ и повышенная концентрация ЛОНП, свойственные больным с ХПН в начале лечения гемодиализом., через несколько лет терапии приходят к норме или даже снижаются [Avram М.М. et al., 1992; Paragh G. et al., 1993], тогда как клинические проявления атеросклероза продолжают прогрессировать [Man N.K. et al., 1995; Tsakiris D. et al., 1996]. Некоторые исследователи находят объяснение этому факту в том, что при ХПН нарушается нормальная структура низкопдотных липопротеидов, что делает их более атерогенными и приводит к формированию атеросклероза у больных с нормо- и гиполииопротеидемией [Cheung A.K. et al., 1993; Horkko S. et al., 1994; O'Neal D. et al., 1996]. В связи с этим, изучение патофизиологических особенностей уремической ДЛП является актуальной клинической задачек, так как позволяет подойти к обоснованной терашш нарушении липидного обмена не только у больных с повышенной концентрацией липидов и липопротеидов, но и при нормо- и гиполипопротеидемии [Wanner С. et al., 1991].

Таким образом, изучение патофизиологических механизмов формирования ДЛП у больных гдомерулонефритом с достаточной функцией почек и при ХПН, позволяет решить две, принципиально значимых в клиническом отношении, проблемы. Во-первых, оценить удельный вес метаболического липидного фактора в общей схеме иеиммунных механизмов прогрессировал!«! гломерулонефрита и, во-вторых, выяснить закономерности участия уремической ДЛП в процессах атерогенеза у больных на ГД. Решение этих двух вопросов открывает перспективы иг..' патогенетически обоснованно]"! тернгаш нефрогенных нарушений липидного обмена.

Цель иселсдоашиы

Цель настоящей работы заключалась в изучении клинических факторов, определяющих патофизиологические особенности нефрогенных дислипопротеидемий, а также в уточнении роли нарушении липидного обмела в прогрессировавши гломерулонефрита и в атерогенезе у больных с ХПН, получающих лечение гемодиализом.

Задачи исследования

Для достижения поставленной цели решались следующие конкретные задачи:

1) оценка клинических и биохимических факторов, определяющих уровень показателей липидного обмена у оолыгых ХГН с достаточной функцией почек и при ХПН;

2) изучение профиля флотации плазменных лилопротеидов с помощью аналитического ультрацектрифугирования у больных ХГН с достаточной функцией почек и при ХПН;

3) поиск взаимоотношении между морфологическими признаками склероза и сосудистых изменений в почечной ткани и показателями .типичного обмена у больных ХГН;

4) опенка урояня пер оксидации апо-8 содержащих .типепротендоп у больных, с ХПН, получающих лечение гемодиализом;

5) изучение холестерин-акцепторной способности лиштротеидев высокой плотности у больных с ХПН на гемодиализе;

6) оценка частоты отдельных клинических проявлений атеросклероза у больных на гемодиализе;

7) оценка эффективности некоторых методов коррекции дпеднпопротеидемшт у больных с ХПН на гемодиализе.

Научная новизна

В результате комплексного анализа нефрогенных дислииопротеидемий, впервые были установлены наиболее значимые

клинические и биохимические факторы, определяющие выраженность нарушений лшшдного обмена у больных с различивши клиническими вариантами течения ХГН, а также при ХПН.

С помощью метода аналитического ультрацентрифугирования плазмы крови впервые было показано, что дефект в системе периферической утилизации низкоплотных липопротеидов выявляется не только при НС и ХПН, но определяется и у больных ХГН с ИМС и со ВГ.

В результате детального анализа взаимосвязей между морфологическими признаками, характеризующими развитие склеротических и сосудистых изменений в почечной паренхиме, и показателями липидного обмена впервые дана клиническая оценка роли иефрогенной дислипопротеидемии в прогрессировании гломерулонефрита у человека.

У пациентов с ХПН, получающих лечение г емодиализом впервые была доказана роль пероксидации апо-В содержащих липопротеидов в возникновении аутоантигенности частиц этого класса, а также впервые установлено нарушение холестерин-акцепторной способности липопротеидов высокой плотности. Обнаруженные особенности уремической дислипопротеидемии, позволили уточнить ее роль в атерогенезе у больных на гемодиализе, особенно в случаях с нормо- и гиполипопротеидемией.

Практическая значимость работы

Результаты исследований, показавших наличие тесных взаимосвязей между морфологическими признаками, характеризующими развитие склеротических и сосудистых изменений в почечной паренхиме, и показателями липидного обмена, позволили создать концепцию об участии нефрогенной ДЛП в прогрессировании ХГН при всех его клинических вариантах течения.

На основе современных методов статистического анализа выбран относительно узкий, в практтеском отношении, спектр показателей липидного обмена у больных с различными клиническими вариантами течения ХГН, позволяющий прогнозировать развитие склеротических и сосудистых изменегаш в почечной паренхиме при гломерулонефрите.

С учетом полученных данных о роли перекисной модификации апо-В содержащих липопротеидов в возникновении ауто-актшенности частиц этого класса и данных об изменении функциональных свойств липопротеидов высокой плотности по акцепции и встраиванию дополнительных количеств холестерина в частицу, раскрываются механизмы атерогенеза у больных с ХПН на гемодиализе, имеющих нормо- и гиполипопротеидемию. С учетом

укачанных теоретических результатов работы, а также оценки эффективности некоторых методов коррекции уремической дислипопротеидемии, даются рекомендации по оптимальному выбору терапии нарушении липидного обмена у больных с ХПН на гемодиализе.

Положения, выносимые на защиту

У всех больных ХГН, даже при самых благоприятных клинических (метаболических) вариантах его течения формируется дефект в системе периферической утилизации липопротеидов очень НИЗКОЙ плотности.

Нефрогенная ДЛИ, способствуя развитии» склеротических и сосудистых изменений в почечной ткани, участвует тем самым в процессах прогрессирования ХГН и формировании необратимой ХПН.

Высокий уровень пероксидации апо-В содержащих липопротеидов у больных с ХПН, находящихся на гемодиализе, может служить причиной модификации липопротеидов, а, следовательно, их аутоангигенности.

У больных с ХПН, получающих лечение гемодиализом, отмечается не только снижение общего числа частиц ЛВП, но наблюдается и изменение их функциональных свойств по акцепции и встраиванию дополнительных количеств холестерина в частицу.

Реализация результатов исследования

Результаты диссертационной работы внедрены в практику обследования больных в НИИ нефрологии Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова, Санкт-Петербургском городском нефрологическом центре, в отделении гемодиализа городской больницы № 26.

По материалам диссертации опубликовано 28 печатных работ.

Апробация работы

Материалы диссертационной работы докладывались на IV конференции нефрологов Северо-Запада России с участием ведущих специалистов из западно-европейских стран (Иматра, Финляндия, 1995 г.), рабочем совещании главных нефрологов и заведующих отделениями хронического гемодиализа России (Санкт-Петербург, 1995 г.), V конференции нефрологов Северо-Запада России (Санкт-Петербург, 1997).

Структура и объем диссертации _ _

Диссертационная работа изложена на "г страницах и состоит из 5 глав, обсуждения результатов, заключения, выводов и практических рекомендаций. Текст диссертации проиллюстрирован 45 таблицами и 19 рисунками. Библиографический список включает 68 источников на русском и 403 - на иностранных языках.

Материал и методы исследования

Основную группу обследованных лиц при выполнении настояхцей работы составили 337 больных и 25 практически здоровых людей. Из 337 больных у 176 человек был диагностирован гломерулонефрит (из них у 2 человек острый) с достаточной функцией почек, у 74 пациентов ХГН протекал с почечной недостаточностью, причем все эти больные получали только консервативную терапию, направленную на коррекцию дизэлектролитемии и метаболических нарушений. 76 больных, среди которых были пациенты не только с гломерулоиефритом, имели терминальную стадию хронической почечной недостаточности и в связи с этим получали лечение хроническим ГД. У 11 человек была диагностирована ИБС и ГЛП Нб типа. Последняя группа больных использовалась в качестве группы сравнения при анализе некоторых патофизиологических механизмов уремической ДЛП.

Из 174 больных ХГН с достаточной функцией почек (87 мужчин и 87 женщин) у 166 (95%) диагноз был подтвержден с помощью морфологического исследования почечных биоптатов. У 8 человек (5%) диагноз идаопатического ХГН был выставлен на основании типичных клинических и лабораторных признаков при отсутствии симптомов системной патологии. При морфологическом исследовании 168 биоптатов почки у 2 больных выявлен диффузный эндокапиллярный пролиферативный гломерулонефрит (ДЭПГН) (острый гломерулонефрит), в 6 случаях диагностирован гломерулонефрит с минимальными изменениями (ГНМИ), у 20 больных установлен мембранозный гломерулонефрит (МБГН), у 23 человек констатирован мембранозно-пролиферативный гломерулонефрит (МБПГН), у 106 человек обнаружен мезангиально-проли-феративньш гломерулонефрит (МезПГН), у 6 пациентов морфологическая картина в препарате была классифицирована как фокально-сегментарный гломерулосклероз (или фокально-склеро-зирующий гломерулонефрит - ФСГН), у 5 больных идентифицировать морфологическую форму нефрита не удалось вследствие выраженности фибропяастических изменений, поэтому они были отнесены в группу пациентов со склерозирующим гломерулоиефритом (СКГН). У 74 больных хроническим

пгомеруло нефритом (41 мужчина, 33 женщины) определялась хроническая почечная недостаточность (у 23 чел. - I ст., у 36 чел. - И сг. и у !7 чел. - III ст.) . Из них у 43 человек (59 %) диагноз ХГН был подтвержден морфологически.

Третью группу иолькых. составили 76 пахдаентов с терминальной ХПН, получавишх лечение ГД с использованием бикарбонатного буфера в течение 3-10 лет, в среднем 4+1,2 лег. У 51 человека был диагностирован ХГН, у 5 - хронический пиелонефрит (ХПНТ), у 8 -поликистоз почек, у 8 - ХГН в сочетании с ХПНТ, у 4 человек -прочие заболевания почек (артериодоекдероз, атеросклероз почечных артерий). Все больные с ХГШ получали лечение ГД в стандартном режиме: 3 раза ß неделю по 4-4,1 часов. Использовались капиллярные диализаторы с купрофановои мембраной с площадью поверхности от 1,0 до 1,5 м2 ("Althin", "Kawasumi"), Применялся диализируюпщй раствор с бикарбонатным буфером, который готовился из стандартных наборов химических реактивов ("Sterima", Бельгия). Процедуру ГД проводили на аппаратуре: "Fresenius 2008", "AlthinNikisso", "HD-Secura". Скорость кровотока зависела от веса пациента, длительности предполагаемой терапии и в среднем составляла 250 мл/мш. Скорость потока диализата не превышала 400-500 мл/мии. Величина ультрафялътрашш подбиралась индивидуально в зависимости от прибавки в весе в междаллизпый период и уровня АД.

Все пациенты на момент обследовашхя (за исключением амбулаторных гемодиализиых больных) находились в нефрологических отделениях. НИИ нефрологии Санкт-Петербургского государственного медицинского университета.

Биохимические исследования шшиллого обмена выполняли, руководствуясь рекомендациями экспертов ВОЗ для липидных лабораторий. Исследования по выделению и анализу низкоплотных Л'ияопротеидоБ плазмы кропи выполнялись в ИЭМ РАМН С.Петербурга (ст. н, с. A.C. Кузнецов, В.Т. Лозовский). Липопротеиды очень тшзкой и тшзкой плотности выделяли из платы крови путем улътрацентрифугирования в градиенте плотности бромистого натрия. Для определения чистоты выделенной фракции ЛНП материал из средней част пробирки подвергали электрофорезу на ацетат-целлюлозе. Во фракциях ЛОНП и ЛНП определяли общепринятыми методами содержание шшидов и апопротеина-В. Для фенотипирования ГЛП использовали электрофорез липопротшдов в 3-слойнои системе полиакриламидпого геля. Аналитическое ультрацентрифугирование проводилось па центрифуге Bcckman, модель Е, со стандартной оптической системой

при 26°С и 52000 об/мин. Профили флотации регистрировали на 8, 14 и 52 М1Ш. Корреляция шлирен-профилей, распределение липопротеидов по скорости флотации и графическое представление результатов проводилось на компьютере НР9845Т (Hewlett-Packard). С целью оценки уровня аутоиммунных липопротеидных комплексов определяли содержание иммуноглобулина G в аутоиммунном комплексе апо-В-антитело. Гидроперекиси (ГП) определяли по методу M.El-Saadani и соавт.(1989). Для определения содержания ГП в составе апо-В содержащих липопротеидов их предварительно осаждали из 1 мл плазмы крови гепарином в присутствии ионов марганца. Для оценки холестерин-акцепторной функции ЛВП, выделенные при ультрацентрифугировании липопротеиды делили на две части, к одной из которых добавляли целит, содержащий 4 % ХС, из расчета 5 мг смеси холестерин-целита на 50 мкл. После инкубации образцы подвергали электрофорезу в градиентном акриламидном геле. Окрашенный гель сканировали на лазерном денситомере Ultrascan XL (LKB, Швеция), полученные денситометрические кривые в цифровом виде вводили в компьютерный файл в формате ASCII для последующей обработки. Все вышепдэечисленные исследования, также выполнялись в ИЭМ РАМН (ст. н. с. A.C. Кузнецов, С.А. Плавинский). В гистологических исследованиях проводили светооптическую морфометршо нефробиоптатов, выполняемую морфологами. Гломерулоаслероз (ГСК) считали незначительным, если было склерозировано менее 15 % юту б очков в срезах, умеренным - при склерозе от 15 до 30 % клубочков, выраженным - при склерозе более чем 30 % всех клубочков в срезах. Корковый и мозговой интерстициальный склероз (КИС, МИС), вакуольную и зернистую дистрофии (ВД, ЗД), субатрофию и атрофию (CA, АП) эпителия проксимальных канальцев, а также периваскулярный склероз (ЛВС) оценивали в баллах: 0 - отсутствие изменений; 1 - незначительные изменения (менее 30 % структур); 2 -умеренные изменения (от 30 до 70 %) и 3 - выраженные изменения (более 71 % структур). В отношении эластофиброза артерий среднего калибра (ЭФ) и гиалиноза артериол (ГА) учитывали наличие или отсутствие морфологического признака. Статистическую обработку полученных результатов проводили с использованием общеупотребительных методов параметрической и непараметрической статистики. Критический уровень достоверности нулевой статистической гипотезы (об отсутствии значимых различий или факторных влияний) принимали равным 0,05.

Результаты исследований и их обсуждение

1. Характеристика дислтшпротшдемий у больных гломеруло-нефрнтом без нарушения функции почек а при хронической почетной недостаточности на фоне консервативной герагаш.

1.1. Факторы, определяющие уровень показателей липидного обмена у больных хроническим гломерулонефритом.

При обследовании 250 больных ХГН ГЛП была обнаружена в 60% сггучаев. Из mix в 3 % случаев была диагностирована ГЛП На. в 26% - Иб и в 26 % - ГЛП IV типа. У 40 % больных ковдентрация липидов и ааоцротсипа-В в плазме крови и в составе низкоплотных дипопротеидоз (ЛОНП, ЛНП) находилась в нормальных пределах (нормолипопрогеидемия или нормо-ЛП), однако и у них уровень ЛВП (а-ХС) (1,04+0,03 ммоль/л) был снижен по сравнению не только с группой больных ХГН с ГЛП (0,58+0,04 ммоль/л; р<0,001), но и с контролем (1,33+0,05 ммоль/л; р<0,001). Таким образом, полученные данные подтвердили необходимость и диагностическую целесообразность термина "дислипопротеидемия" для характеристики нефрогенных нарушений липидного метаболизма.

Наиболее сильное влияние на уровень всех показателей липидного обмена оказывал ведущий клинический* синдром на момент обследования (табл. I). При этом ГЛП (различные ее типы) выявлялись при любом из клинических вариантов течения ХГН и при ХПН, но с разной частотой. При ИМС ГЛП регистрировалась в 24 % случаев, при ВГ - » 41 при непрерывно-рецидивирующем течении НС - в 100 % я при ХПН - в 87 % случаев. Преобладание пациентов с нормо-ЛП (76 %) при ИМС, по-видимому, определяло нормальный уровень большинства показателей шапщгого обмена в целом в этой группе больных (табл. 1). Во всех подгруппах больных, вне зависимости от наличия или отсутствия ГЛП, уровень а-ХС был снижен по сравнению с контролем, Какого-.шбо влияния морфологической формы ХГН на выраженность ДЛП нами обнаружено не было. Учитывая приоритетное значение ведущего клинического синдрома в формировании нефрогенной ДЛП, мы задались целью выяснить, какие клинические факторы определяют уровень показателей липидного обмена при каждом из клинических вариантов течения ХГН (ИМС, ВГ, НС) и при ХПН. Помимо упоминаемых в литературе возраста и пола больных, учитывались длительность заболевания, значения артериального давления, прием медикаментов (гипотензивные и мочегонные средства).

При ИМС из всей совокупности клинических факторов на уровень ХС плазмы крови оказывали влияние (R2=0,31; F= 10,69; р<0,001)

Таблица 1.

Уровень липидов и апопротенпа-В в плазме крови и в составе низколлотных лияонротеидов при различных клинических вариантах ХГН и у больных с ХИН, получающих консервативную терапию

Лй Группа обследо- Плазма крови лнп лонп

ванных ХС тг а-ХС апо-В ХС апо-В ХС тг апо-В

(п= ) ммоль/л ммоль/л ммоль/л мг% ммоль/л мг% ммоль/л ммоль/л мг%

1 Контроль (п=25) 4,93+0,22 1,29+0,13 1,33+0,05 123,9+3,0 2,7+0,2 23,7+1,6 0,55+0,05 0,46+0,02 3,3+0,2

2 ИМС (п=67) 5,5+0,23 1,63+0,14 1,03+0,04а 117,1+4,7 2,5+0,1 26,0+1,5 0,64+0,06 0,63+0,05 5,2+0,7

5 ВГ (п=68) 6,22+0(286 2,42+0,18а 0,82+0,04а 142,2+5,7 2,9+0,2 33,2+2,1в 1,8+0,9в 0,79+0,066 6,7+0,8в

4 НС (п=441 9,96+0,6! а 3,0+0,За 0,87+0,05а 168,2+6,1а 5,8+0,4а 45,7+2,2а 1,53+0,13а 1,21+0,206 13,4+1,6а

5 хпн (п=б9) 7,41+0,67в 3,75+0,28а 0,61+0,04а 175,2+2,4а 3,6+0,3 45,0+2,1а 1,4+0,1а 1,3+0,1а 9,3+1,36

2-3 0,05 0,001 0,001 0,001 _ 0,008 - - -

2-4 0,001 0,001 0,02 0,001 0,001 0,001 0,001 0,001 0,001

р< 2-5 0,009 0,001 0,001 0,001 0,004 0,001 0,001 0,001 0,007

3-4 0,001 - - 0,003 0,001 0,001 0,02 0,001

3-5 - 0,001 0,001 0,001 0,05 0,001 0,001 _

4-5 0,01 - 0,001 - 0,001 - - - 0,05

Примечание: а, б, в - достоверность различий с контролем: а - р<0,001; б - р<0,01; в - р<0,03.

возраст пациентов в начале заболевания (1=3,5?.; р<0,001) и на момент обследования ({=4,39; р<0,001), длительность глсмерулонефрита (1=3,23; р<0,002). Концентрация ТГ плазмы крои;! определилась (гч2=0,22; р—14,92; р<0,001) возрастом в начале заболевания (1=4,39; р<0,001) и на момент обследования (5=4,68; р<0,001), длительностью болезни 0=4,20; р<0,001), приемом диуретиков (фуросемида) (1=2,75; р<0,006). Наиболее зависимым от клинических факторов был уровень а-ХС плазмы крови, который определялся (Я2=0,47; Р=32,47; рс0,0С1) возрастом пашкнтов в начале заболевания (1-11,85; р<и,00!) и на момент обследования (1=12,27; р<0,001), полом больных (1=3,68; р<0,001), ведущим синдромом V. начале заболевания (¿=3,34; р<0,001), дуягтельностьто болезни (1=11,7; р<0,001) и уровнем систолического АД (!-4,<*й; р<0,001). Коэффициент атсрогенности зависел (Я2=0,07; Р=5,75; р<0,02) от возраста пациентов на момент обследования (1=2,40; р<0,02). На концентрацию ХС-ЛНП статистически значимое влияш:е (И2=0,26; Р=6,75; р<0,001) оказывали длительность болезни (1=2,23; р=0,03), возраст больных на момент обследования (1=2,64; р=0,01), прием диуретиков 0=2,07; р=0,04). Содержание ХС-ЛОНП определялось (Я2=0,09; Р=3,19; р<0,02) возрастом пациентов в начале заболевания ((=2,26; р-0,03) и на момент обследова!ШЯ (1=2,66: р~0,0П, длительностью болешн (¡=2,03: р<0,05). Концентрация ТГ-ЛОНП зависала (К2-0,16; Р-7.,4; р<0,001) от возраста больных, в котором началось заболевание 0=3,5 2; р<0,003). На содержание апопротеина-В в плазме крови (К.2=0Д7; Р=7,53; р<0,0о1) и йпо-Б-ПНП (Л2=0,!0; Р=4,51; р<0,001) влнал возраст пациентов на момент обследования (соответственно: 1=2,93; р<0,005 и 1=2,20; р<0,03), а уровень апо-В-ЛОНП был подвержен водеиста ¡да (Я2=0,21; Р=6,49; р<0,001) диуретиков 0=2,82; р<0,01).

Таким образом, при ИМС из всех обнаруженных зависимостей иаибольггшй интерес с п нт о ф и з л о л оп ? ческ о й точки зрения представляли положительные корреляции показателей лшшдно!о обмена с длительностью заболевания (ХС, ТГ, и-ХС, ХС-ЛНП, ХС-ЛОНП) и приемом диуретиков (ТГ, ХС-ЛНП, апо-В-ЛОНП). Все остальные связи, в частности, с возрастом (большинство показателен), полом (а-ХС), уровнем систолического АД (а-ХС), кажутся менее значимыми, т. к. свойственны популяции здоровых людей.

У больных ХГН со ВГ из всего многообразия клинических факторов на уровень ХС плазмы крови оказывали влияние (Я2=0,20; Р=6,48; р=0,001) характер начала заболевания ("острое" или "хроническое") (1=2,28; р<0,01), применение диуретиков 0=2,76;

р<0,01). Так же, как и у больных ХГН с ИМС, уровень а-ХС был связан (^=0,11; р=3,79; р<0,01) с длительностью болезни 0=2,35; р=0,02). Совокупность го чегырех клинических факторов: характер начала заболевания 0=2,49; р=0,02), уровень систолического 0=2,35; р=0,02) и диастолического 0=2,55; р=0,01) артериального давления, гипотензивная терапия 0=2,80; р=0,007) оказывали влияние (112=0,18; Р=4,51; р<0,003) на содержание ХС в составе ЛОНП. Уровень апопротеина-В в плазме крови зависел (112=0,15; И=6,99; р<0,002) от уровня диастолического АД 0=2,12; р<0,05) и применения диуретиков 0=2,74; р<0,01).

Таким образом, у больных ХГН со ВГ такие факторы, как возраст и пол, теряли свою значимость в определении уровня показателей лшшдного обмена. Менее заметным было влияние длительности гломерулонефрита (а-ХС). В то же время возросла определяющая роль систолического (ХС-ЛНП) и диастолического (ХС-ЛНП, апо-Впл) артериального давлений, более существенное значение приобрели ятрогенные причины: использование мочегонных (ХС, ХС-ЛНП, апо-Впл) и гипотензивных (ТГ, а-ХС, ХС-ЛНП) средств.

Наименьшая степень влияния клинических факторов на уровень показателей липидного метаболизма отмечалась у больных ХГН с НС. Можно было отметить влияние длительности заболевания на концентрации ХС-ЛНП (п=0,44; р=0,003) и апо-В-ЛНП (п=0,36; р=0,02) и диастолического АД (И2=0,08; р=4,19; р<0,005) на уровень общего ХС плазмы крови 0=2,04; р=0,05). Из ятрогенных влияний сохраняла свое значение гипотензивная терапия, с характером которой были связаны концентрации а-ХС (г=-0,31; р=0,04) и ХС-ЛНП (г=0,32; р=0,03), при этом основное отрицательное действие оказывали р-блокаторы: при их применении отмечались наименьшие значения а-ХС и более высокий уровень ХС-ЛНП. Вопреки ожиданиям, диуретики не имели такого определяющего значения в отношении уровня липидов, как это отмечалось ранее в группах больных с ИМС и ВГ.

Таким образом, у больных ХГН с НС из всех рассматриваемых факторов, определяющим был сам клинический вариант течения заболевания, остальные причины: длительность заболевания (ХС-ЛНП, апо-В-ЛОНП), диастолическое АД (ХС), характер гипотензивной терапии (а-ХС, ХС-ЛНП) дополняли (а, возможно, усугубляли) действие основного фактора.

При ХГН с ХПН-На-Нб стадии оказались незначимыми в отношении нарушений липидного обмена следующие особенности течения ХГН в доазотемическую стадию заболевания: характер

начала, ведущий клинический синдром, длительность доазотемического периода заболевания. Сохранялось влияние ¿фтерна.гьной гипертензии, причем определяющее значение имела ее длительность, особенно в отношении липидного состава ЛОНП:

ХС-ЛОНП=1.25+0,0000 КДАГ)г (О (Я2=0Д4; Р=6,24;р<0,02) (ТГ-ЛОНП)2= 1,92+0,00002«(ДАГ)2 (2) (Я2=0,07; Р=5,14: р<0,03) Не было выявлено связи между степенью почечной недостаточности, ее длительностью и показателями липидного обмена. Только уровeííь л-ХС зависел от степени ХПН (г=-0,28; р=0,02) и гипоадьфахолестеринемия нарастала по мере падения скорости клубочковой фильтрации (г--0,31; р<0,01).

С целью оценки возможного участия в патогенезе нефрогенной ДЛП различных биохимических факторов, нами был проведен подробный корреляционный анализ при разных клинических вариантах течения ХГН и при ХПН. При всех клинических вариантах течения ХГН и при ХПН наиболее четкой и универсальной оказалась зависимость главнейших показателей липидного обмена от значений суточной протеинурии. Так, при ЯМС уровень апо-8-ЛОНН определялся значениями СПБ:

апо-В-ЛОНП-2.77-Ч,64*(СПБ) (3) (1^=0,51; р= 10.43; р<0,01) При ХГН со ВГ протеинурия оказывала наибольшее влияние (Я;=0,21; Р=6,90: р<0,02) на зровень апопротеина-В в плазме крони (1-2,63; р<0,02).

У больных ХГН с НС чем выраженнее были значения СПБ, тем выше оказываюсь концентрации ТГ плазмы крови (г=0,47; р=0,001), ТГ-ЛОНП (г=0,38; р=0,01), апо-В™ (г=0,39; р=0,01). Связь концентраций ХС и ТГ с альбуминов крови отмечалась только при ГЛП Па тина (соответственно: п=-0,57; р=0,02 ¡1 г-,=-0,52; р=0,04) и отсутствовала при нефротической ГЛП По и IV типов. С целью изучения взаимосвязи между скоростью синтеза альбумина (показатели кинетики пЧ-альбумина) и выраженностью ГЛП при НС было обследовано 10 больных. Несмотря на выраженную протеинурию (9,5+1,34 г/сут), скорость синтеза альбумина при НС не превышала нормальных значений (238 +24 мг/кг»сут), а фракционная скорость катаболизма белка (19±3%/сут) была больше, чем у здоровых людей. Среднее значение альбумина сыворотки крови составляло 17,4+2,2 г/л. Не было установлено статистически значимых связей между скоростью синтеза альбумина и концентрациями ХС (г=0,09), ХС-ЛНП (г=0,16), ТГ (г=0,09), а также

между показателями катаболизма альбумина и содержанием сывороточных липидов. Таким образом, нефротическая ГЛП не зависела от скорости синтеза альбумина в печени.

При ХПН IIa-Иб стадии сохранялись высоко значимые связи СПБ с липидным и белковым (апо-В) составом низкоплотных липопротеидов:

ХС-ЛНП=1,84+0,45.(СПБ) (4) (R2=0,30; F=9,41; р<0,01) 16

апо-В-ЛОНП=3,26+1,59.(СПБ) (5) (R2=0,21; F=6,28; р<0,02) Найденные нами зависимости показателей липидного обмена от значений СПБ, свойственные практически всем клиническим вариантам течения ХГН, высокая их достоверность и вероятность обнаружения (у 20-50 % больных ХГН), с нашей точки зрения, отражают некоторые стороны патогенеза нефрогенной ДЛП в целом. Можно предположить, что в ответ на потерю белка с мочой организм отвечает увеличением синтеза белка в печени, в том числе и апопротеина-В. Тот факт, что положительная зависимость между уровнем апо-В-ЛОНП и СПБ определяется у больных ХГН с ИМС, когда значения самой протеинурии минимальны, а белковые резервы организма достаточны для ее компенсации, дает основание предполагать, что при любых значениях протеинурии с мочой теряется субстанция, возможно, белковой природы, обладающая регуляторными свойствами по отношению к синтезу апопротеина-В в печени [Joven J., Vilella Е. 1995]. Синтезируемый апо-В интенсифицирует процесс сборки всей липопротеидной частицы, а именно ЛОНП. По мере прогрессировашм ХГН и увеличения экспозиции таких клинических факторов, как артдшальная гипергензия, прием гипотензивных средств и диуретиков, начинают страдать процессы периферического катаболизма липопротеидов.

Данные аналитического ультрацентрифугирования плазмы крови больных ХГН позволили нам установить факт накопления в ней ЛП промежуточной плотности (ЛППП) не только при НС (п=10) и ХПН (п=7), что описывалось в литературе ранее, но и у больных ХГН с ИМС (п=12) или со ВГ (п=9) (рис.1). Результаты наших исследований означают, что абсолютно у всех больных ХГН, даже при самых благоприятных клинических (метаболических) вариантах его течения (например, при ИМС с нормо-ЛП) формируется дефект в системе периферической утилизации низкоплотных ЛП. Очевидно, в случаях ХГН с нормо-ЛП накопление е плазме кроки ЛППП (Sf 12-20) и/или ЛОНП (Sf 20-400) (рнс.1) не достигает той степени выраженности,

Рис. 1. Распределение липопротеидов по скорости флотации

у больных ХГН со ВГ и при ИМ С по данным аналитического ультрацентрифугироватго плазмы крови.

Примечание: Представлены профили флотации ЛП (сверху вниз) при ХГН со ВГи ГЛП Пб, Па типов и нормолипопротеи-демией. Нижняя кривая представляет усредненные профили флотации 3 больных ХГН с ИМС и яормолипопротеидемией (объяснения в тексте).

которая приводит к увеличению концентраций сывороточных липидов. Столь же универсальный дефект был выявлен нами в распределении липопротеидов высокой плотности. Как и другие исследователи, мы обнаружили увеличение ЛВПз (Р°и 0-3,5) и уменьшение ЛВШ (И0!,2 3-6) фракций у больных ХГН с НС или с ХПН; наряду с этим, такой же дефект в распределении ЛВП был констатирован нами при ХГН с ИМС или со ВГ, о чем ранее в литературе не сообщалось. Увеличение третьей (ЛВПз) и уменьшение второй (ЛВШ) субфракций ЛП высокой плотности косвенно может указывать на снижение активности фермента ЛХАТ, отвечающего за процессы эстерификащш свободного ХС в ЛВП и превращения ЛВПз в ЛВП:. Данный дефект ферментативной системы, по-видимому, является главной причиной гипоалъфахолестеринемии при всех клинических вариантах течения ХГН.

1.2. Участие нефрогашой дислипопротеидемии в процессах склерозировашнг почечной паренхимы у больных гломерулонефритом.

В нашей работе мы исходили из представления об универсальном значении ДЛП при ХГН, а поэтому изучили ее влияние на развитие склеротических процессов в почечной ткани не только при НС, на что указывают некоторые литературные источники, но и при других клинических, а также морфологических, вариантах заболевания.

Из всех шести основных морфологических форм гломерулонефрита, только при ГНМИ отсутствовали взаимосвязи между показателями липидного обмена и морфологическими признаками. При МБГН число корреляционных взаимосвязей зависело от стадии процесса. Так, отсутствовавшие при I стадии МБГН корреляции ГСК и МИС с показателями липидного обмена проявились у больных со II стадией МБГН, при которой ГСК коррелировал с ХС-ЛОНП (г=0,84; р<0,05), апо-В плазмы крови (г=0,89; р<0,05) и апо-В-ЛОНП (г=0,82; р<0,05), а МИС был связан с ХС-ЛОНП (г=0,92; р=0,001), апо-В плазмы крови (г=0,92; р=0,01), апо-В-ЛНП (г=0,89; р<0,05). Более очевидной при II стадии МБГН была связь изменений эпителия проксимальных канальцев с показателями липидного обмена. Так, степень выраженности ВД коррелировала с уровнем апопротеина-В плазмы крови (г=0,86; р<0,05), а атрофия эпителия проксимальных канальцев (АП) определялась концентрациями ХС-ЛНП (г=0,92; р=0,01) и апо-В-ЛОНП (г=0,95; р=0,003). При III стадии МБГН ПВС зависел от таких показателей липидного обмена, как: концентрация ТГ (г=0,95;р=0,001) и а-ХС (г=-<?,82; р=0,02) плазмы крови, уровня

ТГ-ЛОНП (г=0,96; р<0,0001) и апо-В-ЛНП (г=0,33; р=0,02). Значительно более выраженными и богатыми были взаимоотношения между биохимическими и морфологическими показателями при МБПГН, которые в основном относились к склеротическим процессам (ГСК, КИС, МИС, ПЗ) и сосудистым изменениям (ПВС, ЭФ, ГА) (табл. 2.). Менее отчетливой была связь показателей липидного обмена с изменениями эпителия проксимальных канальцев, и касалась она, главным образом, субатрофии и агрофии. Тип МБПГН' не оказывал заметного влияния на качественную или количественную сторону бж.) химико-морфологических взаимоотношений.

При МезПГН наиболее отчетливо (табл. /.) определялись положительные корреляционные связи между склеротическими процессами (ГСК, КИС, МИС, ПЗ) и сосудистыми изменениями (ПВС, Эф, ГА), с одной стороны, и концентрацией липидов, апо-В в плазме крови и в составе низкоплотных липопротеидов, с другой стороны. Практически все морфологические признаки нефрита были связаны отрицательной корреляционной зависимостью с уровнем а-ХС плазмы крови. Не установлено каких-либо связей со специфическими отложениями иммуноглобулинов.

При ФСГН наиболее явными оказались связи ГСК" и К"ИС с показателями липидного обмена. Так, ГСК коррелировал положительно с уровнем ХС (г=0,67; р<0,05), ТГ (г-0,80; р<0,01), коэффициентом атерогенноети (г=0,82: р<0,01) и отрицательно со значениями а-ХС плазмы крови (г=-0.72; р<0,02), а КИС зависел от уровня апо-В плазмы крови (г=0,70; р<0,02) и его содержания в ЛНП (г=0,72; р<0,02) и в ЛОНП (г-0,71; р<0,02). Наименьшее число взаимосвязей было обнаружено при СКГН, при котором ГСК коррелировал с ТГ-ЛОНП (г=0,96; р<0,003), а ПЗ с уровнем ТГ плазмы крови (г=0,91; р<0,01) и ТГ-ЛОНП (г=0,96; р<0,002). Очевидно, что немногочисленность биохимико-морфологических взаияоошошеши! гфи СКГН была обусловлена выраженными необратимыми склеротическими изменениями в почечной паренхиме, когда исчезали не только специфические признаки исходной морфологической формы, но и нарушались причинно-следственные связи.

Учитывая задачи настоящего исследования, мы произвели группировку отдельных м ор ф о логических признаков с целью выделения наиболее значимой в прогностическом отношении совокупности показателей, характеризующих наличие или отсутствие склеротических и сосудистых изменений в почечной ткани, а, следовательно, отражающих прогрессирование гломерулонефрита. В

Таблица 2.

Корреляции показателей лшшдиого обмена е осноьными морфологичегкими признаками у больных мембранозно-л]шл£|фератнвт>1м (А; п=3б) и мезат-изльво-пролмфсратавньм глсмерулонсфрнтом (Б; п=114)

Морфологический признак Форма хгн Плазма крови Кат. лнп лонп

ХС тг а-ХС апо-Б ХС апо-В ХС | тг апо-В

ГСК А - 0,59*** -0,52** 0,72*** 0,40+ - 0,59*** 0,59*** 0,62*** 0,42++

Б 0,36*** 0,57*** -0,46*** 0,57*** 0,47*** 0,36*** 0,47*** - 0,42*** 0,41***

КИС А 0,41++ 0,64*** -0,54** 0,64*** 0,48* 0,64*** 0,41 + 0,49* -

Б 0,21 + 0,50*** -0,45*** 0,35*** 0,45*** - 0,41*** - 0,37*** 0,36***

МИС А 0,37+ 0,55** -0,56** 0,59*** 0,39+ - 0,55** 0,42+ 0,46* -

Б 0,2 9** 0,49*** -0,48*** 0,45*** 0,43*** - 0,41** - 0,37*** 0,36***

ГКД А - - ■ - - . - - -

Б - 0.27** -0,18+ 0,28** 0,24* 0,32*** 0,41*** - 0,35*** 0,36***

СА А - - . - 0,39* - - 0,47*

Б 0,33*** 0,40*** -0,32*** 0,49*** 0,41*** -0,32*** 0,40*** - 0,34*** 0,38***

АП А 0,45* - - 0,58** - - 0,62***

Б 0,28** 0,39*** -0,32*** 0,43*** 0,42*** 0,26* 0,31** - 0,35*** 0,33***

ПЗ А - 0,60*** -0,66*** 0,67*** 0,41+ - 0,48* 0,65*** 0,51* -

Б - 0,46*** -0,46*** 0,39*** 0,36*** 0,20+ 0,32*** - 0,33*** 0,31**

ПВО А - 0,41 + 0,51* - - 0,63*** - - -

Б - - -0,21++ - - - - - - -

ЭФ А 0,42+ 0,61*** . - 0,71*** - 0,46* 0,56**

Б 0,20+ 0,44*** -0,37*** 0,43*** 0,39** 0,20+ 0,28** - 0,28** 0,18+

ГА А ■ 0,58** -0,57** 0,63*** 0,37+ - 0,56* 0.46* 0,66*** 0,37+

Б - 0,24* -0,22++ 0,32** 0,25* - - - 0,24* -

ПК А - - 0,65** - - 0,77** - - 0,85***

Б - - - - - 0,20+ - - - -

Примечание: *** -р<0,001; ** - р<0,004; * - р<0,01;++ - р<0,02; + - р<0,05

группу склеротических изменений были включены: гломерулосклероз, корковый и мозговой интсрстнциалькый склероз, понефронное заттустевание.

Интегральный показатель наличия или отсутствия сосудистых изменений в почечной паренхиме составили: периваскулярный склероз, эластофиброз артерий среднего калибра, гиалиноз артериол. Учитывая, что ведущий клинический синдром при ХГН был определяющим фактором в отношении степени выраженности нарушений лшкщиого метаболизма, нами были изучены биохимнко-морфолопгческие параллели в группах больных с ИМС, ВГ, НС и при ХПН.

У больных ХГН с И МС наличие склероза в почечкой ларехшмс сочеталось с гапертриглицеридемией (¡,9+0,2 ммоль/л против 0,99+0,2. ммоль/л; р<0,0005) и повышенным содержанием апо-В в плазме крови (127+6 мг% против 95+6 мг%; Р<0,002). Уровень ос-ХС не имел прогностического значения. Наличие или отсутствие сосудистых изменений в почечной паренхиме при ХГН с ИМС не зависело от показателей липидного обмена. У больных ХГН со ВГ концентрация ТГ плазмы крови также была выше в группе пациентов с наличием склероза в почечной ткани (2,6+0,2 ммоль/л против 1,4+0.7 ммоль/л; р<0,001). В случае сосудистых изменений прогностическою роль выполняли два показателя: концентрация ТГ и уровень сх-ХС в плазме крови. Первый из них был выше (2,8+0,2 ммоль/л против 1,9+0,3 ммоль/л; р<0,02), а второй - ниже (0,75+0,05 ммоль/л против 0,94+0,07 ммоль/л; р<0,02) ¡з группах больных с присутствием данного совокупного морфологического признака. Значение концентрации а-ХС плазмы крови в определении наличия сосудистых изменений в почечной паренхиме при ХГН со ВГ подтверждалось при множественном регрессионном анализе (К.2=0,05; Р=4,15: р<0,04; 1=2,04; р<0,05).

При ХГН с НС в группах больных с наличием склероза в почечной ткани были более высокими концентрации ХС (10,6+0,7 ммоль/л против 7,6+1,1 ммоль/л; р<0,001), ТГ (3,3+0,3 ммоль/л против 2,0+0,2 ммоль/л; р<0,001), апопротеина-В (179+6мг% против 124+3 мг%; р<0,001). Гипоальфахолестеринемия не определяла наличие склероза почечной тканн при НС. Сосудистые изменения в биоптате при ХГН с НС не зависели от концентраций ХС, а-ХС и апопротеина-В. но определялись (1^=0,17; р=8,94; р<0,005) уровнем ТГ плазмы крови (1=2,29; р<0,005).

Меньше всего корреляционных связей между склеротическими изменениями и лтптидными показателями выявлялось при ХГН с ХПН, что было очевидным, т. к. само понятие почечной

недостаточности подразумевает наличие необратимого склероза почечной паренхимы. Сосудистые изменения в биоптате определялись уровнями а-ХС и апо-В в плазме крови:

Б = 0,26-0,55в(а-ХС)+0,004*(апо-Впл) (6) (1^=0,38; Р=9,02; р<0,001) Б-наличие сосудистых изменений, а-ХС и апо-Впл - концентрации а-ХС и апопротеина-В в плазме крови.

Таким образом, наличие высокодостоверных и однотипных при разных морфологических формах гломерулонефрита связей между показателями лит иного обмена и гистологическими признаками, характеризующими формирование и развитие склеротических и сосудистых изменении в почечной паренхиме, позволяет сделать вывод об участии нефрогенной ДЛП в процессах прогрессировакия гломерулонефрита.

Характер направленности биохимико-морфологических связей указывает на то, что прогностически неблагоприятное значение в плане развития склеротических и сосудистых изменений при ХГН имеют тенденции к гиперлипид- и гиперлипопротеидемии, сочетающиеся с гипоальфахолестеринемией.

2. Характеристика дислипопротеидгмий у больных с хронической почечной недостаточностью, получающих лечение гемодиализом

2.1. Факторы, определяющие уровень показателей лигшдного обмена у больных с ХГТН, получающих лечение гемодиализом.

Из 76 больных с ХПН, получавших ГД, у 26% (20 чел.) отмечалась ГЛП (116 тип - 7%; IV тип - 19%), а у большинства пациентов (56 чел. или 74%) концентрация ЛНП и ЛОНГ1 не превышала нормальных границ, что по аналогии с популяцнонными исследованиями липидного статуса могло быть охарактеризовано термином "нормолипопротеидемия". Среди больных с "нормо-ЛП" мы выделили две группы пациентов: первую - с гиполипопротеидемией (гнпо-ЛП), а вторую - с гипертриглицеридемией (ГТГ). В первой группе - концентрация апопротеина-В в плазме крови и в составе ЛОНП имела тенденцию к снижению, а во второй - отмечалось повышение уровня ТГ в плазме крови и в составе ЛОНП (табл. 3.). Учитывая, что во второй подгруппе больных одновременно с ТГ в ЛОНП было повышено содержание белка, можно было предположить, что в плазме крови накапливались частицы ЛОНП, однако это увеличение не достигало той степени выраженности, когда по данным электрофоретического распределения ЛП можно

говорить о патологическом типе ГЛП. При сравнении показателей липидного обмена в подгруппах больных с ГТГ и ГЛП, можно было сказать, что первая (ГТГ) занимала промежуточное положение по отношению к пациентам с гипо- и гкперлипопротеидемией {табл. 3,). Во всех трех подгруппах отмечалась гипо а ль ф а холестерин ем ия.

Таким образом, нарушения липидного обмена у больных с ХПН, получающих лечение гемодиализом, неоднородны. Следует строго обозначить три группы пациентов: с гапогатопротеидемией, гипср'фиглицеридсмией и гштерлипопротеидемией. Наиболее характерным и устойчивым признаком уремической ДЛП шз.шется гипоальфахолестеринемкя, т. к. она обнаруживается в 100% случаев. С целью оценки степени влияния кгшнико-оиохгшических факторов на уровень лгашдов и апопротеина-В в плазме кроки и в составе низкоплотных липопротеидов у больных с ХПН на ГД были проанализированы: возраст и пол больных, наличие и характер артериальной гипертензии, средние значения систолического и диастолического АД в междиализные периоды и во время сеансов ГД, характер гипотензивной терапии, уровни креатинина, мочевины, общего белка и альбумина з сыворотке крови.

Из всей совокупности клинических факторов концентрация ХС плазмы крови определялась уровнем систолического АД в междиалшиые периоды н возрастом пациентов:

ХС~-13,00-0.12-(АДс)+0.00045*(АДс)2+0,00025«(В)2 (?) (1*2=0,13; Р=4,75; р<0,004) где ХС - концентрация общего ХС плазмы крови. АДс - уровень систолического АД в междиалшиые периоды, В - возраст пациентов.

Уровень ТГ плазмы крови зависел от возраста больных и значений диастолического АД в междиализные промежутки:

ТГ=12,23+0,0003»(В)2+0,001«(АДд)2-0,25(АДд) (8) (К2=ОЛ7;Р=6.29;р<0,001) где ТГ - концентрация ТГ плазмы крови, В - возраст пациентов, АДд -уровень диастолического АД в междяалшные периоды.

Не было выявлено корреляций между содержанием ХС в плазме крови и уровнем азотемии в междиализные периоды (концентрации креатинина и мочевины), а также концентрациями общего белка и альбумина з сыворотке крови. В отличие от ХС, уровень ТТ положительно коррелировал с показателями азотистого обмена (уровень креатинина) в междиализные периоды, причем это касалось содержания ТГ не только в плазме крови (г=0,28; р—0,015), но и в составе ЛОНП (г=0,28; р=0,015). Не было найдено зависимости концентрации ТГ от уровней общего белка и альбумина крови. Положительный характер корреляций ТГи ТГ-ЛОНП с уровнем

Таблица 3.

Содержание лпшздов н япоиротшиа-В и плазме крови и в составе пизкоилотлых лнпопротеидов в различных группах больных с ХИН на гемодиализе

№ Группа обследованных (п= ) Плазма крови ЛНП ЛОНП

ХС ммоль/л тг ммоль/л а-ХС ммоль/л апо-В мг% ХС ммояь/ я апо-В мг% ХС ммоль/л тг ммоль/л апо-В мг %

1 Контроль (п=25) 4,93+0,22 1,29+0,13 1,33+0,005 123,9+3,0 2,7+0,2 23,7+1,6 0,55+0,05 0,46+0,02 3,3+0,2

2 Гипо-ЛП (п-45) 4,76+0,14 1,36+0,06 0,87+0,05 103,5+7,0 2,6+0,1 17,8+1,3 0,56+0,1 0,6510,12 2,8+0,2

3 ГГГ (п=11) 5,1+0,3 2,19+0,05 0,94+0,06 134,6+2,4 2,4+0,2 27,3+1,5 1,3±0,2 и±о,1 4,6+0,2

4 ГЛП (Г--20) 5,6+0,4 3,15+0,16 0,70+0,07 167,6+14,3 3,3+0,4 32,5+3,1 1,24+0,21 1,81+0,14 6,5310,43

1 -2 1 - 3 р 1-4 < 2-3 2-4 3-4 - 0,001 0,001 0,001 0,001 0,001 0,001 0,001 0,001 0,03 0,005 О.ОБ 0,001 0,003 0,001 0,03 - 0,01 0,01 0,001 0,001 0,001 0,001 0,001 0,001 0,05 0,001 0,001 0,02 0,01 0,002 0,05 0,001 0,001 0,01

Примечание: Гипо-ЛП, Г'ГГ, ГЛП - соответственно, группы больных с ХГШ

и гиполипопро геидемией, гипертригшщеридемией птерлипопротеидемией.

азотемии, с нашей точки зрения, можно было рассматривать как признак сохранности анаболических процессов в междиализные промежутки, когда организм активно участвует в усвоении экзогетнлх (поступающих с диетой) протеина и липидов, вследствие чего увеличивается синтез ЛОНП в печени и нарастает уровень азотемии. Предположение о сохранности метаболических процессов в организме больных в междиализные периоды подтверждалось и наличием положительных корреляций между апо-В™ и апо-В-ЛНП с уровнем мочевины сыворотки крови (соответственно: г=0,31; р<0,05 и г=0,32; р<0,05). Характер гипотензивной терашш, не оказывая значимого воздействия на содержание ХС и ТГ, влиял на уровень ■¿-лС. Яри сравнении двух групп больных, одна из которых получала в качестве гипотензивной терапии нифедипин, либо его сочетания с капотеном или с препаратами центрального действия (гемитон, допегит), а другая - |3-блокаторы, было выяснено, что в первой группе содержание а-ХС (0,93+0,06 ммоль/л) было выше, а значения Кат. ниже (5,2+0,8), чем у больных второй группы (а-ХС=0,68+0,07 ммоль/л; р<0,01 и Кат.=8,1+1,2; р<0,05).

Из всей совокупности других клинических факторов, только возраст оказывал значимое влияние на содержание а-ХС в плазме крови:

а-ХС-1,13-0,0001 *(В)2 (9)

(К2=0,10; Я=11,58; р<0,001)

Наличие ИС у больных ХГН в доазотемическую стадию заболевания не оказывало влияния на последующее формирование или выраженность уремической ДД П.

С целью оценки влияния ацетатного буфера в диализиругощем растворе на уровень показателей липидного обмена, было обследовано 62 больных, которые были разделены на две группы: в псрг>ую (А) вошли пациенты, получавшие ГД с ацетатным (п=31), а во нторзто (Б) - больные, находящиеся на лечешш ГД с бикарбонатным буфером (п=31). Общая продолжительность гемодиализной терапии в двух группах была одинаковой (соответственно: 1,75+0,3 и 1,82+0,3; р>0,05). У больных группы А (по сравнению с Б) отмечались более высокие значения ХС (соответствешю: 6,34+0,37 и 5,0+0,2 ммоль/л; р<0,002) и ТГ (2,67+0,27 и 1,64+0,1 ммоль/л; р<0,001) сьшоротки крови. Концентрация а-ХС была в одинаковой степени снижена в обеих группах (соответственно: 0,98+0,04 ммоль/л и 0,91+0,04 ммоль/л). На основании полученных результатов можно было заключить, что при бикарбонатном гемодиализе, в отличие от ацетатного, отмечается

меньшая степень повышения липидов сыворотки крови. Однако гипоальфахолестеринемия как общая черта расстройств липидного мегаболизма у больных с ХИН не зависит от вида буфера в диализирующем растворе. С целью взвешенной оценки данных о том, что бикарбонатный ГД в меньшей степени, чем ацетатный, способствует прогрессированшо уремической ДЛП, нами была обследована в динамике группа пациентов (п=15), получавших ГД в течение 3-х лет. Перед началом лечения гемодиализом средняя концентрация ХС плазмы крови (6,46+0,32 ммоль/л) превышала нормальные значения данного показателя у здоровых людей (4,93+0,22 ммоль/л; р<0,01), а у 6 больных отмечалась отчетливая (выше 7 ммоль/л) гиперхолестеринемия. Содержание ХС прогрессивно уменьшалось с каждым годом терапии и к концу наблюдения (ХС=4,72+0,27 ммоль/л; р<0,01) не было ни одного больного с уровнем ХС выше 7 ммоль/л. Уровень ТГ плазмы крови у большинства больных (73%) увеличивался с 1,83+0,17 ммоль/л в начале терапии до 2,20+0,61 ммоль/л (р<0,001) к концу наблюдения. Наиболее значимые изменения отмечались в уровне а-ХС сыворотки крови. У всех без исключения больных исходно низкая концентрация а-ХС крови (1,01+0,07 ммоль/л) с каждым годом лечения снижалась и к концу наблюдения составляла 0,66+0,06 ммоль/л (р<0,001). Таким образом, длительная терапия больных с ХПН бикарбонатным гемодиализом не приостанавливает прогрессирования уремической ГТГ у большинства пациентов. Отмечаемый "гипохолестерин-емический эффект" требует весьма осторожных выводов, т. к., скорее всего, он обусловлен низким уровнем анаболических процессов в организме больного с уремией. Гипоальфахолестеринемия, выявляемая у 100% больных, служит симптомом тяжелых нарушении в метаболизме липидов, а ее прогрессирование во времени является прогностически неблагоприятным признаком, свидетельствующим о возможности ускоренного атерогенеза у больных, получающих ГД в течение нескольких лет.

Многообразие сочетатй различного уровня низкоплогных шшопротеидов (гипер-, нормо- и гиполипопр отендемии) в комбинации с устойчивым признаком в виде гипоальфа-холестерпиемии позволяет утверждать, что ведущим механизмом в происхождении уремической ДЛП является нарушение периферического катаболизма ЛП. Так, вне зависимости от наличия или отсутствия ГЛП у больных на ГД (п=15), при аналитическом ультрацентрифугировании отмечалось увеличение доли ЛП с Бг 12-20 и 8г>20, что говорило о накоплении в плазме крови соответственно ЛППП и ЛОНП. Также наблюдалось уменьшение фракции ЛВПа

(Р'°и 3-6) и относительное увеличение фракции ЛВПз (Р°|,2 0-3,5). Увеличение фракции ЛОНП свидетельствовало о нарушении ллполитических процессов, осуществляемых липопротеидлипазой (ЛПЛ) крови, а накопление в плазме ЛППП прямо указывало на низкую активность другого липолитического фермента - печеночной триглицеридлипазы (п-ТГЛ). Второе обстоятельство, которое также имеет принципиальное значение - это появление в плазме крови при уремии очеш> тяжелых (мелких) частил ЛВГ7 (ЛВПз). Данный факт может свидетельствовать о нарушении механизмов превращения насценшых дискоидальных частиц ЛВП в обычные сферические и косвенно указывает на дефицит активности фермента лещгеш^холестертгащьтгрансферазы (ЛХАТ), который в норме обеспечивает эстерификацию свободного ХС и способствует формированию ЛВПг.

2.2. Возможные механизмы атерогенеза при уремии.

Результаты ретроспективного анализа собственного материала, представленного 138 больными с ХПН, получавшими лечение ГД в течение 4-10 лет, показали, что за время наблюдения умерло 48 человек, что составило 35 %. Из 48 умерших больных у 14 человек (29 %) основной причиной смерти послужила сердечная недостаточность, 3 пациента (6,25%) скончались от острого инфаркта миокарда и П умерли от инсульта (23 %). Из других причин смерти инфекции составляли 17 % (8 чел.), кахексия - 4,2 % (2 чел.), гиперкалиемия - 8,3 % (4 чел.), прочие причины - 13% (6 чел.). Таким образом, подавляющее большинство смертей было обусловлено патологией сердечно-сосудистой системы: 28 человек из 48, или 58 %.

По невыясненным пока причинам терапия ГД способствует развитию атеросклероза. Из 76 наблюдавшихся нами больных, у 52 человек клинические и инструментальные признаки атеросклероза на момент начала лечения ГД отсутствовал! (68 %). Из этого числа пациентов, спустя год после начала ГД, у 27 человек (52 %) были выявлены те или иные клинические проявления атеросклероза, у остальной части больных (25 чел., или 48 %) симптомов атеросклеротичестсого поражения сосудов по-прежнему не выявлялось. Обе группы обследованных лиц не различались по возрасту, а также но уровшо основных показателей лшшдного обмена. Отсутствие корреляции между уровнем показателей лшшдного обмена и клиническими проявлениями атеросклероза подчеркивает особенности атерогенеза при уремии. Как известно, повышенной атерогенностыо обладают ЛППП, ремнантные частицы ХМ и модифицированные ЛНП, катаболизирующие через

скавэнджер-рецептор. При анализе липопротсидного спектра плазмы крови больных на ГД нами была выявлена повышенная концентрация ЛППП, как у больных с ГЛП, что совпадает с литературными данными, так и у пациентов с нормолипо-прогеидемией. Известно, что интенсификация перскисного окисления липидов (ПОЛ) сопровождается окислительной модификацией ЛНП, приводящей к изменению конформации апо-В и структуры липопротеидной частицы в целом [Е^егЬаиег Н., 1992]. В наших исследованиях мы показали, что число молекул гидроперекисей (ГП) в расчете на одну апо-В содержащую липопротеидную частицу (в норме: 6,5+0,5) при ХПН увеличено не только в группе пациентов с ГЛП IV типа (п=13) (17,1+7,4; р<0,002), но и у больных с гиполипопротеидемией (п=18) (15,3+3,5; р<0,001). Перекисно-модифицированные ЛНП, мета б о лшир ующие через скавэнджер-путь, обладают повышенной атерогенностью [Климов А.Н., Никульчева Н.Г., 1995]. В результате окислительного повреждения липопротеидных частиц, возникают конформационные изменения апопротеина-В, вследствие чего ЛП приобретают аутоантигенные свойства, что приводит к формированию в организме больного аутоиммунных липопротеидных комплексов, обладающих большей атерогезмостью, чем нативные ЛП [Юшмов А.Н., Никульчева Н.Г., ¡995]. По нашим данным, уровень 1дС-апо-В-ЛП (аутоиммушшш липопротеидньш комплекс АИЛК) у всех больных с ХПН (13,27+1,6 мг/мл) значительно превышал нормальные значения показателя у здоровых людей (2,5 + 1,5 мг/мл; 1=4,42; р<0,001). Крайне интересно и важно отметить, что в группе больных с ХПН и гиполипопротеидемией уровень АИЛК (13,7+1,8 мг/мл) оказался таким же, как и у больных с высокой концентрацией низкоплотных ЛП в плазме крови (14,9+4,6 мг/мл). С помощью множественного регрессионного анализа была установлена математическая зависимость между уровнем ^О-апо-В-ЛП и концентрацией ГП в составе апо-В содержащих ЛП.

1£С-апо-В-ЛП = 0,12+2,2»(апо-В-ГП) (10) (К* = 0,37; И = 6,87; р < 0,03) где ^О-апо-В-ЛП - АИЛК, апо-В-ГП-концен-тращм ГП в апо-В содержащих ЛП.

Таким образом, полученные данные могут свидетельствовать о том, что, по крайней мере, у части больных с ХПН, получающих ГД, высокий уровень пероксидации апо-В содержащих ЛП может служить причиной модификации ЛП, а, следовательно, их аутоангигенности. Липопротеидным аут0иммуш1ым комплексам, возможно, принадлежит важная роль в процессах атерогенеза у

больных с ХПН, находящихся на лечении ГД.

В качестзе одного из существенных факторов риска ускоренного развития атеросклероза у больных с ХПН на ГД можно рассматривать низкий уровень ЛВП. Гипоальфахолестеринемия является наиболее общей чертой уремической ДЛИ, т.к. выявляется у !00% больных. С помощью метода аналитического ультрацентрифугировагаш было установлено, что при уремии в составе общей фракции ЛВП преобладает подфракция ЛВПз, а уровень подфракции ЛВПг снижен. Эти изменения имеют принципиальное значаще, т.к. именно л горал подфрагсщгя ЛВП коррелирует с меньшей степенью выраженности атеро-еклеротпческого процесса. В эксперименте были также изучены холестерин-акцепторные свойства ЛВП, выделенных из плазмы крови больных с ХПН, по сравнению со здоровыми лицами. Результаты показали, что ЛВП, выделенные от всех здоровых доноров, имели нормальную способность акцептировать ХС, что выражалось в увеличении среднего диаметра частиц после инкубации их с холестерин-целитом. При анализе группы больных с ХПН только у двух пациентов ЛВП могли встраивать дополнительные количества ХС, в целом же средний диаметр частиц ЛВП до и после инкубации с холестерин-целитом оставался неизменным (соответственно: 4,83+0,6 им и 4,70+0,09 нм). У здоровых доноров г> результате активного встраивания экзогенного ХС в частицу отмечалось нарастание су б фракций ЛВПь и ЛВШв и уменьшение субфракщш ЛВП?а,зв.зс. Абсолютно иная картина отмечалась в группе больных с ХПН, где отсутствовало достоверное увеличение фракции ЛВШа2в и регистрировались частицы ЛВП?в и ЛВШс, что скорее свидетельствовало о том, что частицы ЛВП при инкубации с холесгерин-целигом не поглощали ХС, а, напротив, выступали в роли его донатора.

Таким образом, при почечной недостаточности отмечается не только снижение общего числа частиц ЛВГ1, что само по себе может рассматриваться как атерогенный фактор, но наблюдается и изменение функциональных свойств ЛВП по акцепции и встраиванию допощштельных количеств ХС в частицу.

2.3 Лечение уремической ДЛП.

При уремической ДЛП нами было изучено гигшлипидемическое действие эссенциалъных фосфолштидов, энтеро- и гемосорбщш.

В группе пациентов (п=17), получавших эесенциале (в/в струйно 5,0x3 р. в неделю в течение месяца в сочетании с приемом внутрь 2 капс.х2 р. в день в течение 3 месяцев), динамика лшшдов сыворотки

крови была прослежена в течение 3 месяцев. В общей группе больных с ХПН (п=17), при неизменных концентр ациях ХС и ТГ, наблюдалась нарастание содержания а-ХС сыворотки крови с 0,51+0,05 ммоль/л до 0,69+0,06 ммоль/л (р<0,01) через 1 месяц терапии и до 0,88+0,05 ммоль/л (р<0,001) в конце наблюдения. Учитывая, что группа больных с ХПН по характеру нарушений липидного обмена была неоднородной, мы выделили две подгруппы: одну составили пациенты с гипертриглицеридемией (п=8), а другую -9 больных с гиполипопротеидемией. В первой группе обследованных (ГТГ) к концу 3-го месяца наблюдалось уменьшение концентрации ТГ (с 2,58+0,2 ммоль/л до 1,25+0,2 ммоль/л р<0,01), увеличение уровня сх-ХС (с 0,57+0,09 ммоль/л до 0,96+0,05 ммоль/л р<0,01) при стабильном содержании ХС в плазме крови. Такая реакция на лечение была ожидаемой, т.к. наблюдается и при первичных ГЛП у больных с ИБС. Во второй группе, как и в предыдущей, отмечалось увеличение концентрации а-ХС с 0,45+0,05 ммоль/л до 0,85+0,09 ммоль/л; р<0,01 в конце курса терапии. Отличие состояло в том, что уровень ТГ, изначально пониженный (0,94+0,1 ммоль/л), нарастал в течение всего срока приема эссенциале, причем в большей степени на 2-ом месяце лечения (1,99+0,2 ммоль/л; р<0,002). Вероятнее всего, что у пациентов с изначально низкой концентрацией ТГ в сыворотке крови, применение эссенциале, за счет высокого содержания витаминов и фосфолипидов, способствовало нормализации метаболических процессов в печени, а, следовательно, приводило к увеличению синтеза ТГ.

Другой безопасный способ коррекции уремической ДЛП - это энтеросорбция, Несмотря на то, что энтеросорбция широко применяется при лечении больных на додиализном этапе течения ХПН и ее гиполипидемический эффект подробно изучался [Лукичев Б.Г., 1994], работ, посвященных применению энтеросорбции у больных с ХПН на ГД, в доступной литературе нам не встретилось. На небольшой группе пациентов (10 чел.), получавших ГД, мы изучили гиполипидемичеоаш эффект энтеросорбции в течение 1 месяца. Результаты исследований показали, что энтеросорбция обладает мягким гипохолестерин- (5,59+0,37 ммоль/л и 5,11+0,31 ммоль/л р<0,001) и шпотриглицеридемическим (2,59+0,25 ммоль/л и 1,4+0,1 ммоль/л р<0,001 ) действием. Отрицательным моментом следует считать тенденцию к снижению а-ХС (с 0,59+0,07 ммоль/л до 0,48+0,04 ммоль/л р<0,05). Из собственного клинического опыта следует, что энтеросорбция наиболее эффективна при уровнях ХС не ниже 5-5,5 ммоль/л и концентрации ТГ не выше 2,0-2,5 ммоль/л. Необходимо отметить благоприятный психологический настрой

больных, к данной терапии, как к методу "дополнительного очищения организма".

У больных с ХПН и ГЛП IV типа методом выбора пшолипидемичеекой терапии может служить гемосорбция. По нашим данньш, гемосорбция оказывает преимущественно гипотриглицери-демическое действие, в результате чего концентрация ТГ сыворотки крови снижается на 52% по сравнению с изначальным уровнем (с 5,0±0,3 ммоль/л до 2,48+0,2 ммоль/л р<0,001). Концентрации ХС и а-КС в ходе процедуры остаются стабильными. Гиполипидемический эффект сохраняется в течение 2 дней, поэтому показаны повторные процедуры. Для многих больных метод оказывается противопоказанным: выраженная анемия, пониженная осмотическая стойкость эритроцитов (опасность гемолиза). На основании собственного клинического опыта, мы считаем применение гемосорбшш показанным больным с ХПН и ГЛП IV типа при уровне ТГ плазмы крови выше 4 ммоль/л.

Выводы

1. У больных ХГН с ИМС наряду с факторами, которые и в норме влияют на показатели липидного обмена (возраст, пол, уровень

систолического АД), имеют значение: д;штельность заболевания (ХС, ТГ. а-ХС. ХС-ЛНП, ХС-ЛОНП) и прием диуретиков (ТГ, ХС-ЛНП, лпо-В-ЛОНП).

2. У больных ХГН со ВГ такие факторы, как возраст и пел, теряют свою значимость в определении уровня показателей лигпздного обмена. Вместе с этим возрастает роль спсто.ш-псского(ХС-ЛНП) и диастолического (ХС-ЛНП, апо-ВтО артериального давлений., более существенное значите приобретают ятрогашые причины: использование мочегонных (ХС, ХС-ЛНП, агсо-Впл) и гипотензивных (ТГ, а-ХС, ХС-ЛНП) средств. Менее замешо, по сравнению с больными ХГН с ИМС, алияше длительности гломерулопефряга (а-ХС).

3. У больных ХГН с НС определяющим фактором в отношении показателей липидного обмена является сам кжшический вариант течения заболевания. Остальные причины: длительность заболевания (ХС-ЛНП, апо-В-ЛОНП), диастолическое АД (ХС), характер гипотензивной терапии (а-ХС, ХС-ЛНП), по-видимому, дополняют действие основного фактора.

4. При ХГН с ХПН - Па-Пб стадии определяющее значение во влиянии на липидный обмен имеют длительность артериальной гипертензии (липидный состав ЛОНП). Из всех показателей липидного обмена только уровень а-ХС зависит от степени ХПН и

гипоальфахолестеринемия нарастает по мере падения скорости киубочковой фильтрации.

5. Из биохимических факторов, наиболее сильное влияние на уровень всех показателей липидного обмена при любом клиническом варианте течения ХГН (ИМС, ВГ, НС) или при ХПН оказывает суточная потеря белка с мочой. Тот факт, что положительная зависимость между уровнем апо-В-ЛОНП и СПБ определяется у больных ХГН с ИМС, когда значения самой протеинурии минимальны, а белковые резервы организма достаточны для ее компенсации, дает основание предполагать, что при любых значениях протеинурии с мочой теряется субстанция, возможно, белковой природы, обладающая регуляторными свойствами по отношению к синтезу апопротеина-В в печени.

6. "У всех больных ХГН, даже при самых благоприятных клинических (метаболических) вариантах его течения (например, при ИМС с нормолипопротеидемией) формируется дефект в системе периферической утилизации низкоплотных липопротеидов, выражаюицшся в накоплении в плазме крови ЛОНП и липопротеидов промежуточной плотности. В случаях ХГН с нормо-ЛП накопление в плазме крови ЛППП и/или ЛОНП не достигает той степени выраженности, которая приводит к увеличешпо концентраций сывороточных липидов.

7. Наличие высокодостоверных и однотипных при разных морфологических формах гломерулонефрита связей между показателями липидного обмена и гистологическими признаками, характеризующими формирование и развитие склеротических и сосудистых изменений в почечной паренхиме, свидетельствует об участии нефрогенной ДЛП в процессах прогрессирования гломерулонефрита.

8. Нарушения липидного обмена у больных с ХПН, получающих лечение гемодиализом, неоднородны. Следует строго обозначить три группы пациентов: с гиполипопротеидемией, гипертриглицеридемией и гипердипопротеидемий. Наиболее характерным и устойчивым признаком уремической ДЛП является гипоальфахолестеринемия, т. к. она обнаруживается в 100 % случаев.

9. Уровень гидроперекисей в расчете на одну апо-В-содержащую шпопротеиновую частицу при ХПН на гемодиализе увеличен не только в группе больных с ГЛП, но и у пациентов с гиполипопротеидемией. Высокий уровень пероксидации апо-В содержащих липопротеидов может служить причиной модификации ЛП, а, следовательно, их аутоантигенности.

!G. При ХПН отмечается не только снижение общего числа частиц ЛВП, но наблюдается и изменение их функциональных свойств по акцепции и встраиванию дополшгтельныч количеств ХС в частицу, что, вероятно, играет важную роль в ускорении атеротенеза.

11. Наиболее оптимальным способом коррекции уремической ДЛП является терапия эссенциале, способствующая увеличению содержания ЛВП, и показанная больным с ХПН, как с гипер-, так и с гипо липопр отевдемией.

Практические рекомендации

Í. Для оценки степени выраженности склеротических изменений в почечной ткани у больных ХГН прогностическое значение имеют: при ИМС - тпертриглицеридемия (выше 1,9 ммоль/л) и повышенное содержание апопротеина-В (выше 127 мг%) в плазме крови; при ВГ -тпертриглицеридемия (выше 2,6 ммоль/л); при НС - гипер -холестеринемия (выше 10,6 ммоль/л), гипертриглицеридемия (выше 3.3 ммоль/л) и высокая концентрация апопротеина-В (выше ¡79 мг%) в плазме крови.

2. Для оценки степени выраженности сосудистых изменений в почечной ткани у больных ХГН прогностическое значение имеют: при ВГ - гипертритлтщеридемця (выше 2,8 ммоль/л) и гипоальфахоиестеринемия (ниже 0,75 ммоль/л); при НС - гилер-зрит яицеридемия (выше 3,5 ммоль/л). У больных. ХГН с ИМС степень развития сосудистых изменений в почечной паренхиме не зависит от выраженности нарушений липидного обмена.

3. В связи с тем, что развитие атеросклероза у больных с ХПН резко ускоряется с началом терапии гемодиализом, причем в равной степени, как у больных с гипер-, так и с гиполипопротевдемией,

наиболее оптимальным методом коррекции уремической ДЛП является терапия оссенциале.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Рябов С.И., Козлов В.В., Кожевников А.Д., Ракитянская И.А., Смирнов A.B., Плоткик В.Я. Нефротический ешщром (клинико-морфологические, иммунологические и биохимические аспекты) // Teji.apx.-1988.-T.60, № 6.-С.24-28.

2. Смирнов A.B., Сазонец Г.И., Козлов В.В. Взаимоотношения между показателями лшшдного и белкового обмена у больных с нефротическим синдромом // П-я конференция нефрологов Северо-Запада РСФСР (тез. докл.).-Псков, 1989.-С.122.

3. Смирнов A.B., Тьяги С., Сазонец Г.И., Рогачев Б.В. Показатели лшшдного обмена у больных с почечной недостаточностью, получающих лечение ацетатным и бикарбонатным гемодиализом // П-я конференция нефрологов Северо-Запада РСФСР (тез.докл.).-Псков, 1989.-С.134.

4. Смирнов A.B., Сазонец Г.И., Кожевников А.Д. Лшшдный состав лшюпротеидов высокой плотности у больных с почечной недостаточностью, находящихся на консервативной терапии // П-я конференция нефрологов Ceвq)o-Зaпaдa РСФСР (тез.докл.).-Псков, 1989.-С.120.

5. Шостка Т.Д., Тьяги С., Румянцев A.III., Смирнов A.B., Козлов В.В., Куликова А.И. Влияние ацетатного и бикарбонатного гемодиализа на метаболизм белков и лшшдов у больных с хронической почечной недостаточностью // Tq).apx.-1990.-T.62, № 6,-С.88-92.

6. Демьянович Е.Ю., Сазонец Г.И., Смирнов A.B. Белково-липидный сосгав липопротеидов плазмы крови при нефротическом синдроме // 3-я Конф. нефрологов Северо-Запада РСФСР (тез.докл.). Новгород.17-18 окт. 1991.- С.156.

7. Сазонец Г.И., Смирнов A.B., Демьянович Е.Ю. Иммунохимические особенности липопротеидов низкой плотности у больных с нефротяческим синдоомом II 3-я Конф.нефрологов Северо-Запада РСФСР (тез.докл.). Новгород. 17-18 окт. 1991.-С.208.

8. Смирнов A.B., Сазонец Г.И., Демьянович Е.Ю., Ракитянская И.А. Участие гилерлипопротеидемии в прогрессировашш склеротических процессов при гломерулонефрите /У 3-я Конф.нефрологов Северо-Запада РСФСР (тез. докл). Новгород. 17-18 окт. 1991 года.-С.218.

9. Смирнов A.B., Сазонец Г.И., Ракитянская И.А., Травкина Е.С. Гиперлипопротеидемия как фактор прогрессирования гломерулонефрита с нефротическим синдромом II Tep.apx.-1992.-T.64, № П.-С.45-48.

10. Смирнов A.B., Кожевников А.Д. Нарушения лшшдного и углеводного обмена при нефротическом синдроме // В кн.:

Нефротнческнй синдром Н Актуальные вопросы нефрологии, вып. 1 / Под ред. С.И.Рябова.- СПб.: Гиппократ, 1992.-С.196-215.

11. Сазонец Г.И., Кузнецов A.C., Смирнов A.B., Куликова А.И. Уровень яерекисного окисления липидов в липопротеидах низкой плотности у больных на гемодиализе // 1-й сьезд нефрологов России (тез.докл.).-Казаль.-1994.-СЛ83.

12. Смирнов A.B., Сазонец Г.И., Лозовский В.'Т. Спектр плазмешплх липопротеидов у больных на гемодиализе // 1-й сьезд нефрологов Россия <тез.докл.).-Казаиь, 1994.-С. 184.

¿3. Смирнов A.B., Кузнецов A.C. Атерогенез и уремия /7 4-я Конференция нефрологов Северо-Запада РФ с участием ведущих специалистов из Западно-Европейских стран (мат-хопф.). Иматра, Финляндки, 1995.-C.31-S6.

14. Денисенко А. Д., Кузнецов A.C., Смирнов A.B., Маковейчук Е.Г., Сазонец Г.И. Пер оксидация апо-В содержащих лпнопротеидов как фактор аутоантигенности частиц этого класса у больных с хронической почечной недостаточностью на гемодиализе // 4-я Конференция нефрологов Северо-Запада РФ с участием ведущих специалистов из Западно-Европейских стран (мат.конф.). Иматра, Финляндия, 1995.-С.100.

15. Лозовский В.Т., Смирнов A.B., Сазонец Г.И., Кузнецов A.C. Профиль флотации плазменных липопротеидов у пациентов с хронической почечной недостаточностью, получающих лечение гемодиализом // 4-я Конференция нефрологов Северо-Запада РФ с участием ведущих специалистов из Западно-Европейских стран (мат.конф.). Иматра, Финляндия, 1995.-С.103.

16. Плавинский С.Л., Кузнецов A.C., Смирнов A.B., Сазонец Г. И. Гидроперекиси шшидов в составе апо-В содержащих липопротеидов у больных с хронической почечной недостаточностью // 4-я Конференция нефрологов Северо-Запада РФ с участием ведущих специалистов из Западно-Европейских стран (мат.конф.). Иматра. Финляндия. 1995 год.-С.Ю9.

¡7. Плавинский С.Л., Смирнов A.B., Сазонец Г.И. Нарушение хояеехерщт-агщеяторпой способности липопротеидов высокой плотности, выделенных от больных с хронической почечной недостаточностью, получающих лечение гемодиализом // 4-я Конференция нефрологов Северо-Запада РФ с участием ведущих специалистов из Западно-Европейских стран (мат.конф.). Иматра, Финляндия, 1995.-С.109.

18. Смирнов A.B., Сазонец Г.И. Влияние длительного лечения бикарбонатным гемодиализом на уровень липидов плазмы крови // 4-я Конференция нефрологов Северо-Запада РФ с участием ведущих специалистов из Западно-Европейских стран (мат.конф.). Иматра, Финляндия, 1995.-С.114.

19. Смирнов A.B., Сазонед Г.И., Васильев А.Н. Некоторые методы коррекции дислипопротеидемии у больных на гемодиализе // 4-я Конференция нефрологов Северо-Запада РФ с участием ведущих специалистов из Западно-Европейских стран (мат.конф.). Иматра, Финляндия. J 995 год, С. 115.

20. Цхора В.И., Лукичев Б.Г., Смирнов A.B., Сазонец Г.И. К изучению механизма гстолипидемического действия углеродных энтеросорбентов при уремии // 4-я Конференция нефрологов Северо-Запада РФ с участием ведущих специалистов из Западно-Езропейских стран (мат.конф.). Иматра, Финляндия, 1995.-С.120,

21. Смирнов A.B. Дислипопротеидемия у больных с хронической почечной недостаточностью; патофизиологические особенности и клиническое значение // Рабочее совещание главных нефрологов и зав. отделений хронического гемодиализа РФ (мат.сов.).-СПб„1995.-С.43-49.

22. Смирнов A.B. Частота клинических проявлений атеросклероза у больных на гемодиализе II Сб. мат. рабочего совещания нефрологов Северо-Запада РФ.-СПб.,1996.-С.45-47.

23. Смирнов A.B., Сазонец Г.И., Козлов В.В, Математический анализ показателей лигащного обмена с целью оценки степени риска атерогенеза у больных с хронической почечной недостаточностью, получающих лечение гемодиализом // Сб. мат. рабочего совещания нефрологов Северо-Запада РФ.-СПб., 1996.-С.88-89.

24. Смирнов A.B. Анализ объективных клинических и инструментальных признаков атеросклероза у больных с хронической почечной недостаточностью на гемодиализе // Сб. мат. рабочего совещания нефрологов Северо-Запада РФ.-СП6.Д996.-С.90.

25. Смирнов A.B. Клинические факторы, определяющие прогноз развития атеросклероза у больных на гемодиализе // Сб. мат. рабочего совещания нефрологов Северо-Запада РФ.-СПб., 1996.-С.90.

26. Смирнов A.B. Характеристика и патогенез нефротической дислштонротеидемки // 5-я конференция нефролог ов Северо-Запада РФ (сб. мат.).-СП6„ I997.-C.26-29.

27. Смирнов A.B., Сазонец Г.И., Чугунов Л., Козлов В.В, Рыков В.Г. Характер взаимоотношений между показателями лнпидного обмена у больных гломерулонефритом Н 5-я конференция нефрологов Северо-Запада РФ (сб. мат.).-СПб., 1997.-С.75-78.

28. Смирнов A.B. Липидный метаболизм // Лечение хронической почечной недостаточности / Под ред. С.И.Рябова. -СПб., 1997.-ГЛ.21.-С.368-387.