Автореферат и диссертация по медицине (14.00.10) на тему:Клиническое и патофизиологическое значение плазменного фибронектина в нарушении гемостаза у больных пищевыми токсикоинфекциями

ШШСТЗРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ FOÎCP ''ОСаОЕСлАЯ Ш-ЕЩНСШ ШДЕГ.Ш ЖШ1 ЯЛ. CE1ZK0BA .

На правах рухсшсз Î3K 616.151.5-005.1-03:615.34-002.1

таков •/

Вадим Геннадьевич

■ЩЩНГШ И ИЙ051ШОЛОПЯаСКОЗ ЗНАЧЕНИЕ аЗАЗ'ЕйНОГО ЭДЕЕЩЕСГИНА 3 НАРЯ22Ш ЩОСТШ 7 БОЛЬНЫХ ДЖЕШШГ

„гок• •

. 14.00.М-йнфексетншэ Зояезня '

' -;. ..-АЗГОРЭЗМГ

дассзртацгз на согсканаа учеяоЗ стоязни хаидигата -. кедащшсюЕС наук ■

МОСХШ. 1992

Работа вылоянева в Московской иедшошской акадеиаи юз. И.М.Сеченоаа.

Научше руководители: доктор медицинских наук, профессор С.Г.Пак, ,

доктор медицинских наук, профессор ■ Н.К.Хнтров. "...

/ . Официальна а оппоненты; доктор ыедацинских наук, профессор

£.Д.Тн«на, :

доктор меднцядских ваух, профессор у ' Ю.АЛШлнский.', . .:

: /£едуавв учреждение -Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии

.-.■Завита дяссертаяаи состоится 21- УЦ 1932 года в М часоз на заседании снеодализароаанного совета Д.074.05.01. ' ори Московской медктт,ичской академии ш. Й.Ы.Сеченова, по адресу: Ыаскаа, Б.Пироговская ул., 2/6.

• - С диссертаддей иогно ознакомиться в фундаментальной библиотеке ША им. И.М.Сеченова, по адресу: Москва, Зубовская пл.,

Автореферат разослан * У/ 1992 года.

Учений сегсрвгарь

сяегиалЕзаровакного совета Д.074.05.01

•, кандидат иеяидинсках наук, доцент • В.НЛодзолкоз

/ ; . ' - 1 - '/.'"¡-л:'*: ,

.А.чтуу^ъдоать птюбяемч.Остмв кишечные ин[в1сциотшо заболевания, в частности, шдашв токсикоанфочцни, .чшиглаот ведущее место в аи1<зкиионйой патологии, представляя актуальнуи прочему вюдяцянокоа науки и щштнческого здравоохранения (Покровский В.И. с соаит., 1931, 1935; ¡1ак С.Г, с соавт., 1936, 1933).

Разностороннее изучение .слинмко-эивдвмио логических и патогенетически* вопросов, саязакних с пищевыми токсикоинЦюкцйями, в работах А.'ЪЕияиблна, X.13.Бунина, А.5.Блюгйри, В.ИЛокровско-го, М.Х.Турьяноиа, С.Г.Пака я других авторов позволило в последние года получать ноше данниэ о механизмах дойстшгя эндотоксина грам-отрицательных бактерий. Установлено, что под ааи-яниец эндотоксина бактерий происходят усиленно биосинтеза про-становдов, обладающих чрезвычайно сшроким спектром биологичес-. ких оФ1юктоб я определяющих разштиа основных проявтоний тада-шх тоясикоиифогсциЯ (Пак С.Г., Турьлнов М.Х. и др., 1931-1933; Покровский Б.И. с соапт., 1937).

Сулестьонним .¡¡ачтором, усугубляющим тяжесть течения надави х токсико1т1«кщ1Й, яьляетсл развитие гонерализошнних тромбозов я ДЮ-синдрома (Гурьянов М.Х., 1913; Еаркаган З.С., 1938; Кузннк В* И. о соавт., 1939). Конкретшо моханизми нарушения гемостаза при ¡шцешх токсякоинфокциях & полной мора на выяснены, хотя норедко именно эти расстройства во многое определяют исхода заболевания,

В последние годы внимание исследователей привлечено к системе ^ибронектина, нредотапяяадай собой совокупность пысокомо-локуяярных поляфунквдоналышх глякопротэидоа. Среди шюгообраэ-ных Физиологических эЭДектов {мбронектину гсринадлокит но-чало-штчя роль в регуляции система гемостаза. ДлазмешшЗ ?лбрг -актин в нормальных условиях и и усиоьшгх патологии контроллрунт ш сосудисто-троибоцитарний, я дгазменний мэханлзкш гемостаза,

а также оказывает влияние на процесс фибрииотиза (Лвйтяи Ь.Л. о соавт., 193С; Юранок И.О., 1939 я др.).

Изучению активности и физиологической роли птаз-двяного фибронекгяна при острых конечных тХвквяоятх заболопанпях, в том числе, при пэдешх токсикоин^акишп, посилцено небольшое количестпо работ (Васильев С.А. с соавт., 1937; Одлшарнл Н.С., 1937; Кахжжжая ПЛ., 1938; Белавпла У.В., 1990). Помимо этого в доступпоЯ нам литературе практически не встречается сведения, про.тагапщих свет на отношения, складывающиеся ме*ду системой фийроноктяна я гемостазом в дянамлке развития готдевах ток-сикошг^екшй. Все его, а целой, опредеояет актуашюсть выбранной теми научных асслодаванлЛ.

Бдчу настоящего исс;юдоу^нлд состояла в о предают« клинического значения и млятш динамических изменений плазменного Т-ибронехтина но состояние систомш гемостаза у больных пяло-вымя то'*сикоин{екпилми.

Заотч Р^РТ'Ч

1. Установить дин&чстчосхяв изменения лтазмекного фябро- . нектлна у болышх гс ища шил токсахояя Твкцияад в раз тачные периоды при тяхепоч и среднетяхалом течении заболевания.

2. 'Азучлть ресгогпческяе свойстпа крови у тех хо больных в течение заболевания.

3. На экспериментальной надели саньмонегчезноЯ пнтоксика-Пяи определить значений сроков я тячестя течения зндотоксннэчзи

' в изменения уровня плазменного фябронектана, геларянсоязывахсйЙ его актляюсти а показателей гшэстаза. .

4. На той .ко модзлд интоксйшхии изучить мяяние янгиба-•• тора биосинтеза яростагтандаяой - шпометаюта на дака'.пЬсу

'; плазменного фябронек-шщ,; гекараясадзнк««}*) его активность я доказали гемостаза. • ;-л Т'-'Д' '"<

5. IIa эаклвчитолыгом зталв работ олродэчить возмокиость использования показателей ; ..броноктина гиа:!>.ш ь качэстьо прогностического критерия расстроЗста и системе гомостаза у божь-

1ШХ ПЭДОВйМа ТОКСИКОШЦКЖЩШКГ.

Ijnyyinf] ноп:пча поовйяоиин* иссчелопанц^. Устиаоляоно, иго при гвдошх токстшш^зкцштх и системах фкЗроасктяиа и гемостаза разшиаются сопряжешмо uapyuemm, степень шраяенностл которых aauuctvr от периода развития и тяжести точения болезни.

Шорпие изучоиа д:и!&\мка активности основного антнкоагу-длнта крова - антитромбина Ш у бочьных пвдввшла токсикошц)ок-циямя п сопоставлении с динамлчоЗ гелариисшзивавдеП активности пяаэмотюго Зсзбронектина.

Установило, что а услоаяях экспериментальной саяьмоиол-лезноЯ эшдотоксинешц нарушения гемостаза разливаются на фоне сиятанкого содержания а геазриксЕЯзыващой активности плазменного ^'Зронектлна.

Впершо показано, что степень снижения гепаринсвязиваюцзй активиоотя плазменного фибронзктина, а гаота тятасть расстройств тромбоцнтариого ц плазменного звзньоп гемостаза находятся в прямой зашяжосги от явдявздуачыюЯ устойчипоста кротакои к сальмонэллозио:.^ эндотоксину,

. Усишовяоио. wo нвдомвтацин в дозе 5 мг/яг пря перораль-ноц введении крожжкз способствует одновременной нормализации содержания. гслаз-лзнного *г.брзно;Стина н показателей гемостаза, нарушении* под влияажгл сатшошхаэного эндотоксина.

ГСпругцчаскяяг пнач^й?^ .¡пзботч. Результата исследований пээзолчля определить кратавдсяяЯ доолень падения содержания я, а особенности» гопаршсссязияаздаЭ актавноста плазменного фибро-нз::?:ша, ниао которого наблвдаетея угрожающие отклонения параметров гемостаза. Следовательно, оп^адвлонио скойсти аадзмен-

ного фибронвктлна может служить критерием развития ДВС-оиндрома у больных ПВДОВЫМИ ТОКСШСотфКЦЯЯЧИ.

Ьноярение гээультвто» шбдти. Гезультати иссмдования используются в учебном процессе на ка^дре инфекционных болезнеЯ санитарно-гигиенического {вкультега Х1Л ян. И.М.Сеченова.

Апробапял саботи. Диссертация апробирована на совместной научной коиререкцик коллективов кафедр йн^акционшх болезней ЩУВ, санатарно-гнгиенячвского факультета WiA лм. И.Ц.Сеченова и лаборатория па иэученип токсических и септически* состояний ММА им. Й.М.Сеченова 9 июня Ш2 года.

Дубликата. ilo чатори&дам диссертации опубликовано 2 научные работы. .

Объем и структура яяссертшма. Работа изложена на страницах тайнописного текста. Состоят из вводеняя, обзора литературы, пят* глав, посшгденных изложении матвриалоь, методов и результатов собственных исследования, а также заключения . и обсуждения получениях результатов, выводов, библиогра'даесчо-го указателя,'содержащего 104 работы отечоствэнчых и зарубежник авторов. Материалы диссертации иллюстрированы таблицами, рисунками, ыаиекамз из историй болезни.

МАШШГИ MSTgffl игиедрщаЯ. Исходя из поставленной -цели и задач, намя било проведено клянико-лабораторное обследование 115 больных пищевыми токснхоинТ.еаиями различной этиологии. Этиологически даагяоз быт уточнен путеч выделения из испражнений больных копрокультур сальмонелл у 24 (£0,!??) больных. ;

Среда обследовагайгх большее fliuo 32 игзяхш* я 33 аднптям. Возраст багаих яодабаяся в даапазонв от 16 до 72 лет. При этом заботевантоз наиболее часто ;встрвча;лось в гозрасте от 20 до 40' ' ;:,: лет (.50,4^ or всего количества больиих . Тяжелое течение пияе-: них токсикои)г1'йк)ий иаблвдалось у 10 (.3,6^ •' if:'

- 5 - ■

soзоо - у 105 (91,i зависимости от клинических прояменпЯ кабаздавшихся боаышх распределяли согласно классификация В. И. Пояракгкого (1931) сседувдга образом, ГастроэнтвритичоскиЯ вариант naqóiüjx toiccotcoühIiokiuuí отмочался у подашштавго. числа -109 (9-1,Gp) бог.ышх,■ гастрит'дчсскай вариант - у 3 (2,Gi) боль-нцх, тастроэкторокояитачаскиЗ - такко у 3 (2,5%) болышх. Кон-?ро.шгуп групп/ составили 35 практически здоровых чолошк.

Б зксяорякентальиой части работ.н использовали 48 кроликов -са'лдеп порода вшаяляа. Всо -использованные ¡аявотнно - кассой от IE-CO до' 4000 гра:-г.-ои. Контрольную группу составили 15 кро-Л'Лкап. Г".сцзрл!.:о!(таль!г/п зцдотоксгпш:нда шгаи&аял путем внутрз-0ОПЯОГО раствора эндотоксина .'Г. в дозе 1

иг/кг f.sccu .'"1г.от:!ого; в зту группу ноги:;: 20 кроликов. Группу яшотпих, эндотоксин а доза 2 кг/кг, составит 6

.асроликоэ. У 7 itpasrtoa эадо?оксансм::я tíitta пизгана на <Тоно 1фа.м0!мп:ш кидо'^гаета » доза 5 иг/кг. "иеотшх няблэдали а течош:л 24 часов.

Г.рл ойследоватга Со .аса snzczaa фоксптш$окпшшп я •'.зралтосоо d условиях ог'дотскслчсчза зевозьзогоди следующие ш-нуиолопгаскяо ц .геиостазаолсгггакйгпэ таггоди:

1. Уровень фаброийктииа вссхздктт кз годом гвзрдофазного тмунофорнотояого анализа в мода$акаяпв ргзрабогшшоЗ в лаборатория вммунохашш ЕКЩ АМН СССР {Е&ноета Г,А. с соавт.,1985),

2. Гепариисвязивавдув активность шгазданпс-гэ ¡Табранахтяиа оценивали с ло-.!о:цью тоста холодовой гопарннопрэцгтплкапя (Ва-Саяьоа С.А. с соавт., 1S3G).

3. Аграгоционнуо реактивность тромбоцитов определяла на агрпгскотрз на основа измерения оптической плотиостя с атой троуЗоцктшля плазма в процессе их агрегат, кидуцяроваинаК раз-ZTUUrsn стимуляторами (Bovt7 GMR.f 13Ó2J.

' - б - , . ; ,

4. Троибоояастогра^ию производили на троыбоэлостографс п; "ом записи колобита шшх движений датчика, -погруженного в совершавду» колебательные движения кювету о образцом плазш (Еремпн Т.О., 1375; раба К., 1974).

Б. Антитромбин Ш и плазмикоген активности) определяли методом хромогэнннх субстратов с использованием коммерческих наборов на автоматической спектрофотометре с компьютером при длине солнц 405 нм (АШ$аач(1 {/. е1й1, \ъпь\ О^сшгс! ОЛ.

1975).

6. Уровень продуктов деградаши фибрина/фибриногена поздних Фрагментов) определяли на основе агглютинации частиц ла- ; текса полуколачзствешшм методом с использованием спэциаяышх . наборов {Qo.it(сг) 1950).

Все исследования у болышх и экспериментальных животных • проводили в динамика. Результата подвергали статистической об-, работке на персональном компьютере с установлением статистически значимых различий по группам обследованных.

МУШАТН '.доб^троини-х двашишиЯ»

Первым разделом нашей-работы било изучение состояния сис- -тем фибронектина и гемостаза у больных пищевыми токсикоинфекци- ; ями. При изучении содержания плазменного фибронектина было ус- ' .,;-■ тановлено дзмэнеяие уровня фибронектина в динамике заболевания. У-подавляющего числа больных наиболее выраженное снижение его уровня отмечалооь в первые дни заболевания на высоте клинических, проявлений. Б динамике заболевания по мера выздоровления у больных со срвднетяжежш течением падевых токсикоин'рекций . нормализация содержания Фибронектина наступала полностью к 5-6 дням.болезни одновременно с Исчезновением клинических симптомов пиэдвык токсижш^екций. . , '' ' ''

^ Сопоставление содержания плазменного фибронектина при

среднетяжолоя а тляолсм тзчошгд заболевания позштито установить четкуп зависимость ко яду тятсстьт) течения нищошзс токсико-юфеккй я уровнем ^пбронектяна в тиаз'ио крови бошшх. Тяжело о течение болезни сонроводпалось более значительным снижением уровня плазменного фиброноктшщ но сравнения со средкатяжелым течением (р/0,05). Нормализация уровня ггазменного $ибронзктина у больных с тгшзлнм течением заболевания происходила значительно тлпжюа(¡>¿0,05).

Для анализа моханязиов расстройств гемостаза вакноо значение имеет определение гопаршсвязьикотдоП активности плазменного ^зброкектина, ток как от этого зависит активность основ- . иого антикоагудякта - антитрочблна Ш (Галуда В.П. с соавт., 1934). ¡Гроводешшо иссяедопаняя показали, что у подааткюго больетястпа обследованных наиболее выраженное спитанио гепарин-' . сйязцпаздеЛ активности Хлбронзктшга. происходило в начальном периоде заболевания. ¡Ъ мере ваздоропчения у преобладалдэго числа больных со сроддотяжолм ючзнао^.гемошх токсикоянфекциЯ происходило, по вшзэмш способности олазйшшого фаброивктшю переходить а гепариновая преципитат.

Устаиоздака зависимость гопаринсвязиващеЯ активности ияазкениого^яброяектина.от стелена -тяжести заболевания. Тшга-яоэ течение болезни сопроводдалось значительна более выраженным сйязенгзи гэаардасмзыоакаоЛ аетилностя фиброиектзка по сравяз-гпет со среднётяхвлым тaчotиe;i'(p/0,C5). Босстшгоаленяа гепарин-СЕязивасвдЯ активности ¡¡абронактака при тякелои. течении болезни происходило значите тыю медленнее (Таблица 1),

Такла о<5раэоа, . а содоржанне, я гепаринсвязывалцая актив-

ность илазиенного фиброишгпта у долька дздевшш гохсякоинфек-цияыз снижается, а степень этого скакания определяется сроками а тяхсотью заболэван;ш» Однако статастглескн значимой корредя-

- В - ' , . •.;

ТаДяака 1.

уровень и активность фишш£кпша в плазмз крош болыых в разше периоды и при различной тяжести

течения пидзшх токсишнгшШ

Группы обследошшш а Содоршшпе фяброноктика {мкг/мл) Активность фибрОПОКТШШ <*>

Здороше донора 35 318,3+44,9 81,8+5,4

Срадиотяхелое течение: а 1-2 Д1Ш болоаки 105 б 5-6 дни болозни 79

180,2+20,2х 28,7^2,8* 245,1+19,3й ?1,3+3.4ГХ

Тяяэлоа точение: а 1-2 дни болозпл 10

б 5-6 дан болеэпн 10

90,Э+4,7Ьи . 15,2+2, ЙЬсх 210,<+8,56,7+5.4152

■Иршачаяил: х ~ показателя, Достоверно (р/р,05).отлача>ш-вся от нормы, - ■

хх - поксзатедв, достоверно (р/0,05) -отлачао-щявся'Ът аналопгша показателей впред-ыдуяец периоде, ххх - показатели, достоверно (р/0,05) отличаю- . адэся от авалоггчздах показателей пра ■;.'.) срсдоетяжмои точеют., ■'."•:•;.;

- э -

ц:ш мазду уровноч и гепарин' мзиващо!! активностью низменного 1)Ибронсктяна при иипла.чх токснкош^окц.шх не ¿стиновлоно. Ло-ш!д!г.юму, способность силзшшнлл соответствующего саПта моло-кудн 1>;*.бронон.тина с гопар'.шои определяется в бояьаеН стеной« сьоЛстамл само." молоку ли, чоч их числом.

Как известно, плазмоиниЗ фиброкактан поглощается н процессах гемостаза, саязьшаясь с акт;тироа'1Шшл:ц тромбоцитами ц включаясь п состав убранного сгустка, а. тагам активируя проносе ^ибрцнолиза. И то хе вромн, ¿сплепно нспользогаиил '¡лбро-нек'пша и процессе т.ормироиания аагилн^кидонних роакц.й способствует зздлте организма и направлено пи шздоронленае, ¡го 1шд0нп0 ого ¡сонцонтршш ¡1 гоюрлнсшзигшвди активности макет содействовать разилтла .ДО-снндрог.-л. Ото подт.-ер дается дашшцл, подученным;! пр.! нее ?одован:ы систем г.змосгаза ^ больных нпде-па;.:и гокилколн^екцнЯаМл.

Лрснздсшмо исследования иокиэаод, что при шадшк токса-коан1ч>кцзлх нарубания «оэншсают во всох званьях системы гомо-стаза. Для тромбоцатарного задна при средннтячелоч точении болезни и начальном периоде характерно иошпмчло показатею!! агрегации. Лзучонио состояния ааазмечного звана показало наличие хронокотричесхой и структурной гиноркоагушш по датшм тром-боаяастограГлш. Ослаблснцо защитных нротивосиортиваюцлх механизмов влагаюсь б снижении активности антлтромбина »3. На ¡'Счленив процессов ¿ибринояиза указинаио снижение активности иаз'линогона и наличие поздних продуктов деградации фибрина/ фибриногена,-уровень которых у преобладающего числа больных !аг.".д;1'[ся в диапазона от 10 до 40 ьжг/мл. Ъ периоде реконва-¡осцонции снижалась аграгшшонная реактивность тромбоцитов, юрмализо^лись показатели троцбоэнастогракш, повышалась ак-■¡шюсть шгтнтроу.бина Ш ц плазмшогена, снн:еалея уровень про- .

- 10 -

дуктов до градация Фибрина/Фибриногона.

Таким образом, при сродизтяжолом точении пидавых токсико-пнфекциЯ в солыаннстзо случаев вияпллются нарушения спстсш гемостаза, характоркые для компенсированного ДНС-синдрома (Таблица 2).

Максимальной шраяанностк нарушения системы гемостаза достигали при тяжелом точении пищешх токсикойн{юкцнй. Б начачыюм периоде заболевания отмочалась шражонная гипоагрегоция. Состояние плазменного звона характеризовалось развитием хронометрической п структурной гкпокоагулкнин. Отмечалось выраженное сил-то; га о активности антптромбина Ш. Резкоо усиленно Фкбрлнолиэа, на что указывало шсокоо - болео -Ю мхгДп содоржанио продуктов деградащга фабрина/$йбрш!огсна, сочеталось с истода ином Фибринататического потоптала. В периоде роконвалосишнш происходило пошленпо агрегшионной реактивности тромбоцитов и нормализация тромбоэласхограмл, однако наряду с этим, в динамике заболевания наблюдалось даяьноЛзео спихенио активности антитромбана 12 и плаэшшогона, об-ьясшиюзосл истощенней дашшх ферментных систем.

Такта образом, для тяжелого течения пвдошд токсико;»г$ок-цяй характерны значительные наруоеккя система гемостаза, позволяющие говорить о развитии субкоыпансарованного ЛВС-сяндрош (Таблица 2).

При сопоставлении нарушений, вознякахдах в системах гемостаза и фибронектина, отшчаотся виракэнная сопряженность нзые-киЯ обе ах систем. Прн этой дня средиетяжедого течения шщавых токсахоинфекщй характерно восстановление уровня п гепаринсая-зывапцей активности плазменного Фибронектина к 5-6 дням болезнк, . происходящее одновременно с яориализаиией показателе! тромбо- : . зластограмм, активности олазииногена л содержанки продуктов V

Таблица 2.

показатели гемостаза в разине ¡кр/од.; ;1ги различной

тязвсти тетиш птешх тоюшдаяздиЯ

Показатели годастаза

Групп« о « - • од о з о и и к:

Злоро-1 «не |доноры

33

Сроднотяттое Тяжелое

точечно течение

1-2 дни 5-6 дня 1-2 дни 5-С дни

болезни болознл ботозгш болезни

105 82 10 10

п

Болтина махслчшь-ноП агрегации тромбоцитов (1) при

ст!шуляш!и:

а АЛ» 1.10"3М б АД!" 1.10"5.Ч С Ш 1.10"7М

37,6±

2,9

32,9+ 2,2

г Адреналин 1.1С~4Ч 35,7+ 1,9-

д Коллагон 50-ш/чл 37.8+ 2,1

Тромбоэластограша а г+к (Щ

б На (Щ

Активность

аптатромбкиа Ш (2) ; 110,6± 5,4^

Активность

плазииногеяа СО 115,1+

43,9 + 3,6

4б,6+х 5.1

26,3+* 2,4

50,2+* 2.1

56,4+* 3,0

72,9+* 2,2

52,2+х . 2,9

43.4+1 1.9

21,9$

2,7

43,1+Ьс 2,6

4В,1+ЭЬс 1 ,аг

79,8+хх 2 ,Т

53,1±А 48,1+:

2,6

30,2+Ьд 2.2

27,2+ххх 5,6"

20,9+ 8,'г

24,8+$хх 4,6

27,3+Ьсх 3,4~

36,5+Нх 2,4

34,9^ххх ^

22,9+Ьх 6,1

23,4^Ьа 4,2

83,3+* 96,1+5х 3,2 2,9

90,3±Ьас 86,5± • 4,6Г 7,9

4,Г

74,З^Ьсх 69,2.+Ьа 2,9 6,0

109,24?« 3,1

92,4± 7.Г

Примечания: те же, <гго к таблице 1»

деградации фибрина/фибриногена. Одншмгв эти срокк ко наблюла-отся полной норг.'лляоащш агрогациоиной реактивности тромбоцитов а активности антитромбияа Ш. Шрсптно, ото обусловлено болео тосишл участков плазмоиного фиороноктнна в регуляции сосудцс-то-тромбоцятарного звона го.\:остаза и звена ингибиторов спарти-вания кропи. Солряаонность нарушений с системах гемостаза и фибронектина сохраняется и при тяжелом точении заболевания. К 5-С дням болезни отшчается тенденция к нормализации уровня и гопаринснязыиавдой активности плазменного фибронектина и показателей гемостаза в бояыией или ионьгаой степени. Сущоствошю, что активность антпгроыбшш & нродолхаот снижаться у Сольных с наиболее низкими показателями гопарписвязцшщаС актквиоотп фибронектина, что указывает на.меяюз значение состояния гопарчн-связывавдих са'^той ого молекулы для поддержания антнкоагуляци-оиного потенциала'крови.

Проведенные исследования иозволнди опроледять тот иродах сниксния уровня (90 мкг/мл), ц, в особонкостй, гопаринсиязыг.:'.-адой активности (163!) .плазменного Фибронектина, ни® которохм обнаруживаются угрожающие отклонения параметров гемостаза, соответствующие развитии субкомнонсирощнного Д1Х)-скндрома.

13 связи с ^однородностью изменений, развивашихся в системах фибронектина и гоаостаза у больных при различной тягости точения пкцошх токсикоии/окцнИ, с целью опродалония взаимодействия систем Фибронектина и гемостаза, а такжа изучения влияния ингибитора биосинтеза простагландинов - тщомотишша на свойства фибронактина и показатели гемостаза, вторыи этапои Шхшай работы стало, изучение соотояшш систем фибронектина и го-ыостаза при вколериаонгальной самшоивллезиой эндотоксинеша у • кроликов.

Исследование свойств фибронектшш в эксперименте показало

- 13 -

сшконле концетрахшн олазлошюго флбронектина, достигавшее ь'лк-сгоилыюй виражштостя (32,2¿5,8t) к 1 часу ¡штокси.сашш, затаи ого уровень повинился, нормализуясь к 24 часа« янтоксикашга. Гопаринсвязавапцал активность плазменного $пербнактина снижалась в начальном периоде, однако максимальная стопень скитания (31,2+5,6"5) наблюдалась к 3 часа:* интоксикация, а нормализации ' показателя к-24 часам но дроисходало. .

Результата экЬпоришнтоп показали, что кролика одной породы, пола и близкой масса .ямовт неодинахоаую устойчивость к салылонеллозному эндотоксину, если судить по их смертности, ilpa введения эндотоксина в дозе 1 гиг/кг всо жзвоткыэ разделяется на две подгруппу - розцетонташо а чу ветвителыше ливотные - ' по их смертности ¡t 24 часам наблодения.

Сравнительный анализ conoр*аня геиарцнстшпоЕцгсй активности плазменного ф-лбрококтина у резистентных и чувстмтель-пнк хшютных лохазат, что a обеих подгруппах происходило енпяо-• пае уровня я а^лотостн {яброноктяна через .1 чао после введения , шшотоксяпа., ií-recre с'том, у чувствительных кроликов гепарянсвя-, знвашая .активность бала в 1,4 раза ляхе, чем у резястентпнх CpZO,05). При лослодущей наблюдении, s 3 часам интоксикации у чувстватзль(па лгроллков каблщялосъ сшмзкяа .активности фаоро-яоктат»!» в 1,7. раза' по сраваонаю с розгетоятшши хквотшт (p¿ 0,05). Однако;,' кая а в предадут« периоде, через 3 часа эвдо-тохскиемял статясгетескй значимого различия в содержания яяаз- -ионного, йбрэчоктаяа у рбзистентяах "я чувствительных кроликов ае наблвдалось. .• ••

; В условзях эгсаергион'тальноЗ звдотоксинеюи бшга установлена шреженныа каруш!шя ;аод действием сальионеллезного эндотоксина. Регистрировалось снихаета агрегашикной реактивяоета; трс«боиатов Д0 :16,5^3.9Х в отаошипш АД0 к ! часу Юто&сиха-

- 14 - .

шга. Ослабление зашлгннх протквосвортиващох механизмов, шра-. жавшееся в сшшшик активности антитромбпна Ш, наблвдалось в . остром периода яндотоксянеиаи независимо ог степени od тяжести. Усиление процессов ^ябряноляза, па что указывало снижение активности плазмииогоиа, находилось в начальном периоде эндоток-сииеыаа в прямой зависимости о? степени ее тяжости, а в дальнейшем отмечалось у всех животных.

Полученные данные указывают на развитие у кроликов под действием сальыонеляезного эндотоксина нарушений гокостаза, характерных для ДВС-синдроиа.

При сравнительном анализа показателей гоиостаза в подгруппах ро^иптонтиих я чувствительных кивотных установлено, что-через 1 час интоксикации у чувствительных кроликов показателя пгрегашюиной реактивности тромбоцитов снижались в 1,3-1,4 раза больше, пек у резистентных (р/0,05). Иэучоштв тромбоэластогра-га выявило в 1,2 раза более шр&гекную структурную глпокоагуляцнэ чороз 1 пас интоксикация у чувствительных клвотных (р/0,05).

Таким образом, глубина нарушений в грсубогштарнои и плазменном звеньях гемостаза находится в прямой зависимости от уо-тойчввостз кроликов r салылшляазиоцу эндотоксину.

Прг сопоставления патологических изменений, возншшпзгх в спстс?гах Фабронехтяна п, геиостаза при экспериментальной саль-моноллезной ввдогоксгоаиян, такаэ отмечается тесная сопрязкш-ность развякиодяхся ■яарувениА. В начальной периоде интоксикация набляячется падение уровня и геоаринсвязивагаей активности плазменногофябронектша одновременно со сиихение« агрегаивон-ной реактивяостя троибоодтов, ¡развитием хрономотрической к структурной гшохоагуляциз. К 24 часам эндотоксанеюш отдача- : у ется нормализации? показателей гвиостаза, восстановление концев- . тшцяи фнброяекгава, Вместе с* тем.гопариксвязывагдея его акта-

эдость восстанавливается мехлониео, что согласуется с полученными клиническими данными. Наряду с этим, кролики обладают неодинаковой устойчивостью к сальмоиоллезному эндотоксину. Особенно важно, что устойчивость организма кроликов одинаковым образом отражалась и на свойствах плазменного фибронектина, и на состояния гемостаза. Критический уровень падения гепарии-связынавдей активности плазменного фибронектина, ниже которого наблюдаются нссо&местнмыо с хиэньп животннх нарушения параметров гоиостаза, составил 25%.

Исходя из шаоизложенного, можно предполагать, что свойства плазменного фибронектина с необходимой точностью отражают общую резистентность организм к действию эндотоксина сальмонелл. ,

Таким образом, экспериментальные данные подтверздают наше предположение о том, что гопаринсвязыващая активность плазменного фиброиоктана претерпевает Солее глубокие изменения при пищевых токеикоинфекциях и экспериментальной ендотоксинеши, чем содержание фибронектина, и может служить простыл и информативным критерием возникновения нарушений гоиостаза и ДЬС-синдрома.

Опредегленний иитер'ес представало изучение влияния ингибитора биосинтеза простагландинов - индометадияа на состояние гемостаза и свойства фибронектина при экспериментальной саль-«онеллезной овдотоксииемаи. Анализ проведены» исследований показал, что восстановление нарушенных под действием сальмо-неллезного эндотоксина показателей гемостаза, таких как величина АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов, активность антитромбина Ш а содержание продуктов деградации фибрина/фибря-иогена, происходило значительно полнее (р£0,05) при применили пядометацина в дозе 5 мг/кг. К 24 часа« эндотоксинеыии основные процесса гемостаза под влиянием индоыетацина практически нор-

иализошгшись." Одк0арс»зи]{р с stieí, пкдоиотаадш способотвосаа, цориалазашш уровня пя&зиэ:шого фиброазктана. Так, чараз 1,5.... -' часа интоксикации содзршгае фаброкактша в групдо кролкхоа, получивших иидоиогацип, в 1,5 раза проштал(р^0,05) ого концентрацию в группа кроликов, из подучотапх irportapar. Шеста с тем, в pammu периоде интоксикации ш иаблвдалось шрагелного ипш-нш! лвдомотащша на гепаринсвязываюяув активность плазменного Фкбронектииа. По-водимому, положительное шшяияеиндоиотаюша иа данный показатель проявляется п более поздние сроки эццоток-сикечкк. \ "

Таким образом, измононая систсм Ф.гбронектнна ц-гемостаза при пвдешх токсико'ивфнсциях 'а •аксйорийэятаяыюя салшоив'длзз-ной ондотоксшюоти имеют- общие 'закоКоиардости. Прл.-атсм наблв-дается' зависимость 'обеих 'систем от сроков'и тяжос?к' течения вдовых токсккбиш^екцяй и сатьионеяяезной' рвдотоксвиеюта. tíos- , но предполагать, что иНтЛцдусдьи.ость трансфар:.'лшш ccctgí Фабронектииа и гемостаза у ¿фблккйв": при. оксаорагонталыюи зп- . дотоксшшиия отрахасз\-обиув рззистентиость- 'орпшигйа "к сакт,:ю-неллозному этаотоксдиу оиосрояоваио. «iopes механизма управления, » особенности,."х^рмоновдине; /проотаглаадтш , Это находит ■ подтверздаяие в иориалнззюаем :деЯствйи .сягабятрра биосинтеза простагландтюи - ивдокотацщщ н&'.'помоатола'роао^аза к свой- • ства флброиектина прв- сашдояеявезнрй авдотоксаиааш. ,Сдвдовэ-' ■только, вручая свойства'плазазяного фаброиектюш, в особенности гепаршюаязцаавду® его активность, наано сисн;:езть состояние системи гемостаза н прогнозировать возкожнбо. развитее тяяолого точонлл шлцеии токспкошфекцяй п юзяшшоБзгшо ДНЗг-сяодрома у бОШШХ. ■' '•

: л

ВЫВОДЫ

1. У больных пищевыми токеикЬЛйфегадаями на высоте хлток-сщцп установлено снижение уровня л гвпаркксвязываадвй активности плазменного фяброиекткна, степень снижения которых находится в прямой зависимости от тяжвоти течения заболевания. У больных с тяжелым течением падевых тохсихоинфекцнЯ показАтвли гегшркнсвязывагаей активности плазменного фибронектика яе воо-стаиавляшютсй даже в период клинического выздоровления.

2. В остром периоде у больных пищевыми токсикоюфзкцияма паблгдаются изменения в системе гемостаза, проявляющиеся а нарушение агрегаянонной реактивности тромбоцитов, плазменного звена гемостаза, угнетения ннгябиторов свортыьання о одновременной активацией фябринолятической активности. Выраженность изменении находится в прямой завиоимооти от тяхеоти течения ааболеваняя.

3. В условиях вксперамвнтаяьяой салыюнеллезноИ эвдоток-синемни снижение агрегацяокноЛ реактивпоститромбошггов с оо-лаблением антикоа^ляционяого лотеняиаю крови и выраженным усилением 4сбринаиза находится в прямой вавяопюотн от степе- ■ га снижения гепарияевязывапвей актигности плазменного фябронек- . типа. Степень снижения активности фибронектина определяется устоЗчивостьв животных в сальионеллеэяому »ндотококну. (Шределей критический уровень падения уровня я гепарннопяеываюцей активное« низменного фиброяектина, нижа которого плАлддагтоя утроившие отмонеяия параметров гемостаза.

. 4. Яддометашш вдозе 5ыг/кгпр* пероральном введении хрблхкам способствует нормализации свойств плазменного фибро-вектина и показателей гемсотаза, нарушенных под влиянием оаль-г ' монахлезиого »адотоксина.уЯ'.■.

■/'■. 5. На основании кдинячесхлх я експерименталышх данннх

установлен пратичзский уровень сщшишя гепариновязашацей активности плааманного фибронокгвиа, при которой наступает глу-оокво 88ШН0Н2Я в сисгсшо гсыоотаза.

дп^оор тбот. оттУгокованнит 40 то?-" кисодртшго;.

1. Оценка роди плазыэииого Фабропастина & развитии ДКЗ-сяндрош./И.Б.Богшг, В.Г.Пушсав//1!атершии Ш Взеросо. съезда пнфокцшгастов.- Цосква-Сыалонсх, 193Э.-С.109-111. .

2. Определенно фаброноктпна крова для оценки ДВС-сющроыа при кшгзтааг "ак^окцвях./В.Г.Пупксг, ",Б.Езгш;//ийтер2а;ш \7 Всео, научной жои&. ИИротивотромботпческая торашш б юшшчзс-ко£ практике. Вопросы фибранояиза и тромболкза".-Н., 1990.-С. 41-42.