Автореферат и диссертация по медицине (14.00.10) на тему:Происхождение гипоксии и ее значение в изменении свойств фибронектина при пищевых токсикоинфекциях и экспериментальной сальмонеллезной эндотоксинемии

л 1

г

- ^Др На правах рукописи

Стрикаленко Ирина Вадимовна

ПРОИСХОЖДЕНИЕ ГИПОКСИИ И ЕЕ ЗНАЧЕНИЕ В ИЗМЕНЕНИИ СВОЙСТВ ФИБРОНЕКТИНА ПРИ ПИЩЕВЫХ ТОКСИКОИНФЕКЦИЯХ И ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ САЛЬМОНЕЛЛЕЗНОЙ ЭНДОТОКСИНЕМИИ

14.00.10 — инфекционные болезни 14.00.16.— патологическая физиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва, 1996

Работа выполнена в Московской медицинской академии им. И. М. Сеченова

Научные руководители: доктор медицинских наук, профессор И. Б. Бопш; доктор медицинских наук, профессор Н. К- Хитров.

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор В. Л, Черкасов; доктор медицинских наук, М. П. Горизонова.

Ведущее учреждение — Московский Медицинский Стоматологический институт им. Н. А- Семашко.

Защита диссертации состоится « лк. ~СС*'¿'¿¿¿.X 1996 года в 13 часов на заседании диссертационного Совета Д.074.05.01 при Московской медицинской академии им. И. М. Сеченова, по адресу: 119881, Москва, Б- Пироговская ул., 2/6

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке

Московской медицинской академии им. И. М- Сеченова по адресу: Зубовская пл., 1.

Автореферат разослан «/V» л<<г __ __ 1996 г.<

Ученый секретарь диссертационного Совета Д.074.05-01

доктор медицинских наук

В. И. Подзолков

Актуальность проблем. Проблема острых кишечных инфекционных заболевания (OIL'S), в том чжхе пище в ¡г-: гокенконнФекцкЯ (ПТВД, сохранит высскуя аэтуадыгость в издготлскоЯ к*ук= и практическом здравоохранении , т. к. они продолжат занимать одно кз ведущих мест б инфекционном патологии человека ( Покровский В. И. и соавт. ,1931,1959; Пак С. Г. и соапт. , 1983).

Доказано, что кишечные расстройства при ОКИЗ индуцированные эндотоксинами, во многом связаны с усилением биосинтеза проетаглзядаков. Последние изменяют проницаемость гксто-гемп-тических барьеров и нарушают мккроциркуляторные процессы б кишечнике, а по некоторым данным и в других тканях, например в почках и легких (Пак С. Г. и соавт. , 1936). Это может приводить к нарушению функции данных органов и смещению различных параметров гомеостаза, что в свою очередь негативно отражается на деятельности антиинфекционных механизмов устойчивости организма.

Развитую гипоксии при многих тяжелых инфекциях и токсических состояниях является следствием возникающих при этом раст-ройств деятельности газотранспортных и метаболических систем. Гипоксия, возникающая при инфекционной патологии, является фактором, усугубляющем тяжесть течения заболеваний и способс-тву.тадм появлению осложнений, в том числе таких грозных, как ДВС-синдром, иммунные дефициты, сердечная недостаточность ( Хигров ILK., Пауков B.C., 1991). Не исключено, что в тяжелых случаях OIOS3 гипоксия и ацидоз могут приводить к нарушениям центральной гемодинамики, микроциркуляции, гемостаза и обуславливать неблагоприятные исходы болезни. Это, в сбою очередь,

- -

молот отражаться на состоянии антиинфекционных механизмов зашиты органг'змз.

Иссдедоьанкл последних лет показали важную роль кеспецпфи-ческих факторов зашиты в формировании антиинфляционной устойчивости ыакроорганизма к инфекционным агентам ( Покровский В. И. , 1983; КЬогк ИД., 1969). Одним из таких факторов является полифуккцнокольный гликопротеид Фибронектин (ФЮ. Последний обеспечивает связывание и элиминацию из организма различных инфекционных агентов и продуктов клеточно-белкового распада, активирует рэтикулоэндотелкальную систему, стимулирует фагоцитоз и дифференцировку иммуноцитов С Бычков С. 11, 1983; Королев К. П. , 1SSG), выступая в качестве интегратора отдельных реакций в целостную ФН-зависимую систему (Богин К. Б. ,1992).

Изучению активности и физиологической роли плазменного ФЯ при ОКИЗ, в том числе при пищевых токсикоинфекциях, посве-1Д5Н0 небольшое количество работ ( Васильев С. А. и соавт. , 1987; Сдкиаркя И. С. , 1987; Кахновская Н. Л. , 1988; Бе лавина tí. В. , 1990; Богин И. Б. , 1992). Мезду тем , определение свойств различных сайтов ФН (клеточного, геларинсвязываю^его и др.), а также факторов оказывающих влияние ка их активность, например Са 2+, рН и т. п. , может раскрыть механизмы изменения деятель-кости различных ФН- зависимых систем, ьо многом оаределяю'дах состояние больных при &ККЗ.

В связи со сказанным, исследование происхождения к значения гипоксии, которая мохйт возникать при ПТИ, а такке ее влияние на состояние системы ФН представляется актуальным. -Указанное направление модат раскрыть некоторые новые патогеноти-

- Б -

ческие механизмы нарушения фагоцитоза, гемостаза и иммунной систему организма при ОККЗ. Анализ механизмов изменения свойств ФН позволит определить пути коррекции ФН-зависимых систем защиты организма и восстановления их активности при ПТИ.

Цель исследования состояла б изучении происхождения и определении клинико-патогенетического значения гипоксии в формировании недостаточности плазменного <Ш в динамике развития ПТИ.

Для достижения цели поставлены следующие задачи.

1. Изучить изменение концентрации и гепариксвязквающей активности плазменного ФН у больных ПТИ в зависимости от тяжести течения заболевания.

2. Исследовать параметры газового состава и КОС крови, а также сопоставить их с изменением свойств плазменного ФН у больных ПТИ.

3. Определить концентрацию и гепаринсвязываюшую активность плазменного ФН при экспериментальной сальмонеллезной интоксикации в зависимости от дозы введенного эндотоксина.

4. Изучить показатели газового состава крови и КОС при экспериментальной сальмонеллезной эндотоксинемии в зависимости от дозы введенного эндотоксина и сопоставить их с изменением свойств ФН.

5. Исследовать -структурно-функциональное состояние легких, сурфактанта и альвеолярно-капиллярной проницаемости в целях оценки роли растройств внешнего дыхания в происхождении гипоксии при сальмонеллезной эндотоксинемии в эксперименте.

6. В экспериментальных условиях исследовать роль энергети-

- О -

ческого дефицита, как основы гипоксии, и системы нроотиглгшди-нов в изменениях физико-химических показателей крови и свойств ФН, наблюдающихся при сальмонеллезной зндотоксапнемии.

Научная новизна проведенных исследований. Впервые установлена роль изменений альвеолярно-капиллярных процессов в возникновении отклонений газового состава крови при сальмонеллезкой эндотоксинеыии. Показано, что гипоксия и ацидоз при ПТИ сопровождается изменением состояния ФН, снижая его'уровень в плазме крови л в особенности гепаринсвязывакшую активность. Устранение гипоксии и нормалицация физико-химических отклонений крови на определенных этапах приводят к восстановлению свойств <Ж Получены факты в пользу того, что ГВО в терапевтическом режиме для предупреждения гипоксии не всегда может Сыть полезной , а в условия/, проявления разобщающего действия салъ-монеллезного эндотоксина способствовать появлению отрицательных эффектов. Получены новые данные о позитивном влиянии ингибитора биосинтеза простагландинов - индометацина на уровень и активность плазменного ФН, что может быть связано с нормализующим действием препарата на газотранспортную функцию легких, определяющую иизненновэжгые параметры крови.

Практическая значимость. Исследование содержания и гепа-ринсвязывающей активности плазменного ФН при ГГГК ка разных стадиях заболевания может быть использовано в качестве дополнительного критерия для оценки его тяжести, а также степени реабилитации больных после перенесенного заболевая. Показано, что изменение активности плазменного ФН в большей степени отражает тяжесть и этапы развития ПТИ, чем его концентрация в

плазме крови. Физико-химические параметры крови, -тя;йэс?ь гипоксии вслелствие определенной последовательности включения ее различных тагов имеет важное значение в реализации эффектов ФН; эти факты могут быть использованы для целенаправленной коррекции гомеостаза и повышения эффективности ФН-зависимых приспособительных процессов при ПТИ. Показан позитивный эффект индометацина на уровень плазменного ФН, что позволяет дать новые рекомендации по его использованию при ПТИ.

Внедрение результатов работы. Результаты исследования используются в учебном процессе на кафедре общей патологии ФПК и ййК, а тага? кафедре инфекционных болезней меднко-прсфилакти-ческого факультета ША им. И. М. Сеченова.

Апробацка работы. Материалы диссертации доложены на:

1. всесоюзной конференции " Фармакологическая коррекция гипоксических состояний" (Гродно, 1991);

2. научной конференции молодых ученых России, посвященной 50-детига Академии медицинских наук (Москва, 1994).

Диссертация прошла апробацию на совместной научной конференции коллективов кафедр инфекционных болезней медико-профи-лактичеекого факультета и кафедры общей патологии ММА им. Я. М. Сеченова.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 4 научных работы.

Объем и структоура диссертации. Работа излодана на 133 страницах машинописного текста. Состоит из введения, обзора литературы, шести глав, посвященных изложению материала, методов и результатов собственных исследований, выводов, библиог-

рафичеекого указателя, содержащего 179 работы отечественных и зарубежных авторов. Диссертация иллюстрирована таблицами, рисунками, выписками из историй болезни.

Материалы и метода исследований.

Под нашим наблюдением в Московской клинической городской больнице N2 находилось 120 больных ПТИ в возрасте от 16 до 72 лет. Среднетяжелое течение отмечалось у 113 больных (94,2%), тяжелое - у 7 больных (5,9%). У всех больных, находившихся под нашим наблюдением был гастроэктериткческий вариант течения ПТИ. Наблюдаемые больные получади комплексное лечение, заключавшееся в назначении определенного режима, диеты, патогенетической и симптоматической терапии. Для выявления механизмов возникновения гипоксии и ее влиянии на изменение свойств ФН нами была использована модель экспериментальной сальмонеллез-ной эндотоксинсмии ( Турьянов М. X , 1933). В эксперименте использовали 65 кроликов-самцов породы шиншила массой 2„5 -3,5 кг.

В работе применяли следующие методы.

1. Определение концентрации ФН в плазме крови производили метод иммуноферыентного анализа (Ермолин Г. А. и соавт. ,1930).

2. Функциональную активность плазменного ФН оценивали методом холодовси гепар'/шопреципиташ-ш (Васильев С. А. и со-авт. ,1986).

3. Параметры газового состава и КОС крови регистрировали методом микро-Аструпа.

4. Проницаемость альвеолярно-капиллярных мембран определяли методом разведения электроимпедансных индикаторов ( Кривиц-

кий М. Е к соавт. ,1937).

5. Определение степени гидратации проводок катодом высушивания навески легочной ткани до посгччыний ¡^ичич мьа-ли легочно-соматический коэффициент.

6. Уровень сурфактанта легких определяли методом иамереккя поверхностного натякения сурфактанта ( С1ет-зп1з I. А. ,1976).

7. Изучение морфологической структуры и улътраструктуры легочной ткани проводили гистологическим и злектрошюмикроеко-пическим методами.

Бее клинические и экспериментальные исследования проводили в динамике. Результаты подвергали статистической обработке кз компьютере 1ВМ РС АТ с помощью пакета программ ГЛс^тарас.

Использовали следующие методы получения исследуемых материалов. для приготовления образцов плазмы крови у больных брали венозную кровь из локтевой вены. Для определения газового состава и КОС - кровь забирали из микрососудов подушечки пальцев у больных и из сонной артерии у кроликов. Образцы ткани легких кроликов для исследования всех показателей брали из одного места в средней трети правого и левого легкого.

Все морфологические исследования проводили па кафедре патологической анатомии II лечебного Факультета, зав. каф. профессор В. С. Пауков. Экспериментальную часть работы проводили на базе кафедры обшей патологии Шк им. К. \1 Сеченова и ВШХ Результаты собственных исслэдовашз!

Кссдедование показателей газового состава и КОС капиллярной крови позволило установить , что у больных ПТИ среднетяке-лого течения в ранние сроки развития заболевании (на 1--3 дни)

наблюдается артериальная гипоксемия, гипокапния и компенсированный метаболический ацидоз. Максимальное отклонение р02 и рСОЙ наблюдалось в разгар клинических проявлений болезни. рСОй практически нормализовалось к 5-0 дню от начала заболевания, полного ж восстановления р02 ке происходило к периоду рекок-валесценции (таблица 1). Зарегистрировано статистичски значимое снижение 5В в разгар заболевания и отрицательное смещение ВЕ; что свидетельствует о развитии метаболического ацидоза. Нопмалицация ВЕ происходила к 3-4 дню, а к 5-6 дню от качала заболевания.

При тяблом течении ПТЯ в ранние сроки до качала лечения отмечается частично компенсированный метаболический ацидоз, гипоксемия и гипокапния. Изменение этих показателей было более значительным, чем при средкетнлзлом течении ГГГИ.

Исследование газового состава и КОС артериальной кровк в эксперименте показало, в ранние сроки (до 1,5 часов) сальмо-неллезной эндотокеинемии развивается умеренная артериальная гипероксемия, гипокапния, что, возможю, связано с гипервентиляцией легких, включением резервных альвеол и возрастанием проницаемости альвеолярно-капиллярных мембран (таблица 2). Несмотря на гипероксемию артериальной крови и усиление поглощения кислорода тканями ( о чем свидетельствует увеличение ар-терио-венозной разници по р02), у животных развивалась гипоксия. т.к. вследствие мобилизации гликолиза одновременно регистрировались лактацидемил и метаболический ацидоз. Возникновение артериальной гипероксемии в первые часы наблюдения после введения сальмонеллезного экдотоксаина является кратко-

* -к Я

LO i.j СО со * 0

- « C'J Cv Cv ai -

ir* o _ 00 сЗ*—- - *— с о

< 0 0 0" -1С- ot" -fl ^^

s vr. о",- "M '— ч M /-> -Ч V- +( w ___

yí h' 4 0 LO -í LT с: о о оо L0 О". ГС.

—j к 0 C\: CI о J с: 00 Cv 'V - • - о Г.-С

,-q -S- - _t о Ö Ю C .i 'л! гг.

Pr CJ Ю х-! о 0 1 1 1 Í0

i'i l i 1 1 1 1 a a>

d ö

-X 0

■< ю ГС

CJ PO о: см со о

IT¿ 0 LO со и; V-t

о о" Ü

\ с — oV- •и oV-, a>

^ Cû o +1 m СЭ О -и Сч! 1 1 1 1 О*

О [Л LO H CD Т-Л с: 1С CNj О

\o -r. . V_, -s_ ''— —

00 03 C-J C-Í 05 о

vH CJ сс W — %

'0 Я

■к -K < 'J 1>

U?' ю ■¡с -Jl LO L-

- о ó г-н L0 0 CJ Ф

О 0. O о 0 0 о Сч! О 0

О

Cj o.— с.—. 01л со or- et- CNON

0 ■H-r? -н -H -kl >_ -íi ^ X

OK сс .—1 _ co 10 0 n.

w 1_ со со ÔJ 1С X

о ;r,

С4- ¡N !>-' í4- Í-

С-и ф

O S

0' X •ÍC

m c-> -X * 1Л -X îD LÓ X

O v-i to Сч! С-2 U0 03 10 LO

c-t M A » > ^ А -> - '1"

Q v~í С ,— -—1 <3,— ЭД

o CX. -ч С 4-1 Tjl Н Vi Ю +1 о •H !N -и Г- Tu

o. CO^-f со 0: ете. с:. о--' 00 W r— v— CL,

¡S ZI ______' -V_ "—^ к > - ^ О

TZ z¿ 0 со LO о C\! c\i ID id

ч> 03 CO со 05 03 03 00 02 OD "ZZ

cz

s 0> ■V; G

ci O * -к -< ■Jf i -S 5

С,! 1Л со Г7> О LO OO О

пЗ C\2 O Си n CJ от rTj Cvi 05 О С

<

&H »S o сЛ ■>-H ,—» с со.— •—1 r-f /— ■— ■X. ■К

o o Ci. С- -н О т< ^ С' -1 LI •ч О •н Г^ -H ¡N ч_✓

с с; со СТ. « 00 ГО со *_ s__

o fn Sî -ч_/ - ____ « — - - Л 1

cü U Сч? ПЗ а> о Г- !N т—

G~j Ю г- 00 ю £N !N со

p •TÍ

o

s S

O X

ro Os avs

Г^Г "i" ..-s с — л . ГС м^ /— С Oí

c-, 1 а 1 CI » С ¡ 1 с. ( с 1 С ^ in к

O «,_/ -— COv- LO с ^ _______ О <

O о о

ti; о LD

o;

¡rT; £

'V s Г;.

£ S w

ГС О '"Л

Jj К'

' \ fr1 ;; 'л я: Ф

Ö О r:: С—t 0

O _« 0; г->; 's'

С 'a- .1)

rd ПС £-,

0 T. V

ÊH E-*

о

Таблица К Я

Изменения газового состава, КОС и уооъня молочной кислота в »¡^ешичпькой кров;! кролшсоя пои салг.монеллезной эндотокеинемии

Показателе. Серки опытов р02 а мм рт. ст. рС02 мм рт. ст. рн 5В мзкв/л № мокв/л молочная кислота МГ/1

Контроль (57) 83,312,3 31,0+1,2 7,30+0,01 19,2=0,0 -0,0-1 Г) 7,3^0,9

Рндоток-пинемпя 30 мин (12) 10-1,9x4., 27,3+5, 4 7,оС)± 0,03 18,0±Я,2 ,7 7,7^2,8

1,0 мг/кг 1,5 часа (!1) 110,.2* 20,9+4,6 7,34-'0,04 15,3x2,0 -12,113 ,7 9,9+3,2

Окдоток-«мнемня 30 мин (6) 90,9+13,9 23,5+2,7* 7,36±0,09 1й,7±4,3 -9,3+5 7,1±2,3

2,0 мг/кг 1,5 часа 110, 1 + )Гг,2 17,5+2,3* 7,31+0,05 13.lil.P-* -15,3± 3 ,0А '! Г., 4 лЗ, 0

Примечание : (*) отмечены показатели при р<0,05 по срывнени?; с контролем

временным. В дальнейшем, умеренная артериальная гаперокседая сменяется артериальной гшкжсемией, которая ев;е более усугубляет анидоз. Действительно, у кроликов, выашвк к 3 часам наблюдения после введения сальыонеллезного эндотоксина в дозе 2,0 мг/ кг отмечалось снижение р02 артериальной крови по сравнению с острым периодом и возрастание тяжести метаболического ацидоза. Таким образом, и у Сольных НТК обследованных на 1-2 дни болезни, и у экспериментальных животных, спустя часы после введения эндотоксина, имеет место артериальная гаюксемия, ги-покагшия, метаболический ацидоз, что может иметь определенное значение в изменении концентрации и свойств плазменного ФК.

В наших исследованиях у больных ПХИ наблюдается статистически значимое снижение содержания и гепаринсвязываюшей активности плазменного ФН, наиболее выраженное в остром периоде заболевания и нормализующееся к периоду реконваяесценцни. Степень гипофибронектинемии коррелирует с тяжестью течения болезни (таблица 3). Тяжелое течение заболевания сопровождалось значительно более выраженным снижением гепаринсвязывающей активности Ф'Н по сравнению со среднетяжелым течением. Сопоставление динамики содержания и гепарннсвязывающей активности ФИ при ПТИ разных степеней тяжести показало, что снижение активности плазменного ФН является более значительным, а восстановление более медленным по сравнения с аналогичным изменением его уровня.

Результаты экспериментальной части работы показали, что на высоте интоксикации также наблюдается падение уровня и в большей степени гепарннсвязывающей активности плазменного ФН (таб-

Таблица N 3

Концентрация и гепаринсвязнваюшзя активность плазменного фибронектина у больных в разимо периоды и при различной тяжести течения ПТИ

Группы Содержание Активность

обследованных п фпбронектина фпбронектина

(мкг/мл) (%)

Контрольная

группа 18 321,4±28,б 79,4±2,5 Среднетяу.елое течение

1-Й дли болезни 38 131,2±23,8* 28,6±2,2а

5-6 дни болезни 32 276,1±19,3 63,3+3,7* Тяжелое течение •

1-2 дни болезни 7 94,8±8,7* ** 17Д±2,4* **

5-6 дни болезни 6 215,3±9,4* ** 59,4±2,3* *а

Примечание: (отмечены показателя при р^0,0о по сравнения с контролем-,

(**) - при р$0,05 по сравнении с аналогичными показателями при средкетяжелом течении

лица N4). При улучшении общего состояния животных концентрация и гепаринсвнзываклцая активность нормализуются, хотя последняя восстанавливается значительно медленнее.

!

таблица N 4

Концентрация и гепаринсвязыБавиая активность плазменного фкбронектина у кроликов в разные сроки еальмокеллезной эндотоксинемии С доза эндотоксина 1 мг/кг)

Ф И Б Р О Н Е К Т И Н серии опытов концентрация гепаринсвязывающая

(Z) активность

(Z)

контроль (10) зндотоксинсмия: 1,0 часа (12) 3,0 часа (7) 2-1 часа (5)

99,0 * 1,1

58,0 ± 4,8л 62,4 ± 3,3л 88,8 ± 4,4*

100,0 ± 2,7

35.0 t 5,7*

34.1 ± 4,3А 64,0 ± 3,1А

Примечание: (*) отмечены показатели при КО.05 по сравнению с контролем.

В связи с тем, что сальмокеллезннй эндотоксин вызывает отклонения газового состава артериальной крови, что на поздних этапах интоксикации мохе? вносить вакяьй вклад в развитии гипоксии, наш исследованы особенности некоторых процессов, происходящих в легких и изменяющих их газотранспортную функцию. В экспериментальных условиях при еальмокеллезной эндотоксинемии происходит значительное увеличение коэффициента проницаемости альвеолярно-капиллярных мембран. К 1 час еальмокеллезной эндо-

токеинемии показатели проницаемости возрастали на 42%, а к з час - в 2 раза по сравнений с контрольным значением. Выраженные изменения проницаемости ааро-тематического барьера могут стать причиной нарушения перфузии газов в легких и приводить к респираторной гипоксии.

При исследовании образцов ткачи легкого при с&пьмонеллез-ной эндотоксинемии гистологическим и злектронномикросконичес-ким методами установлено, что через 2 час после введения эндотоксина сальмонелл в дозе 2,0 мг/кг возникает картина острого легочного дистресс-синдрома. Последний проявляется пропотева-нием в просвет альвеол плазмы крови, при этом стенки сосудис-. того русла альвеолярных септ оказывались проходимы и для фибриногена. Об этом свидетельствуют фибриллярные структуры фибрина в просвете альвеол. Кроме того в просвете альвеол обнаружено пропотевание не только жидких элементов крови, отмечается также эритродиапедез, что свидетельствует о выраженном нарушении альвеолярно-капиллярной проницаемости. Наблюдался значительный отек базофилького слоя аэро-гематического барьера, отек респираторного эпителия, выраженные расстройства ыикроциркуллшш. Обнаружено разрушение сурфактантного комплекса, формирование микроателектазов (рис.1). Таким образом ультраструктурные изменения азрогеыатического барьера при сальмо-неллезкой эндотоксинемии приводят к нарушению газотранспортной функции легких, которое проявляется кратковременной первоначальной артериельной гкперокс^пкй, которая с увеличением тяжести легочных расстройств переходит в артериальную гипоксе-мию.

Рисунок 1. фрагмент легочной ткани кролика через 8 часа Уг.•;.-.•;• введения сальмокеллезного эндотоксина в дозе 2 мг/кг. В просвете альвеол фрагменты сурфзктантного комплекса (1), отечная жидкость (2), содержащая белковые компоненты плазмы, в том числе фибрин (3), последний в просвете альвеол формирует бесформенные агрегаты, х 15 ООО.

В отдельной серии опытов проведено изучение сурфактанта легких при сальмонеллезной эндотоксккемии. Результаты исследования показали, что на самых ранних этапах эндотоксинемни ( до 1 час) , наблюдается повышение поверхностной активности сур-фактанта. Это проявлялось понижением ПН min и увеличением индекса стабильности. По видимому, в данном случае происходит активация пневматоцитов II типа и выброс имИсурфактанта. Известно, что мощным стимулятором альвеолоцитов II типа являются простагландины ( Clements I.A. ,1976), синтез которых под влиянием сальмонеллезного эндотоксина увеличивается. При усугублении легочных растройств наступают иные изменения сурфактанта с преобладанием нарушения его синтеза, интенсивным расходованием, разрушением и инактивацией сурфактанта. Поэтому при пролонгировании сальмонеллезной эндотоксинемии до 3 час регистрировалось снижение поверхностной активности сурфактанта, наблюдалось повышение ПН min и снижение индекса стабильности. Нормирующийся недостаток сурфактанта при сальмонеллезной эндотоксинемии приводит к повЕдаанию ПН на внутренней поверхности альвеол, вследствие чего возникает ателектазы легочной ткани, увеличивается проницаемость аэро-тематического барьера с трак-судацией жидкости в альвеолярные пространства, затрудняется диффузия газов через аэро-гематический барьер легких, что приводит к развитию артериальной гипоксеши.

Ведущим механизмом повреждающего действия любой по происхождению гипоксии является энергетический дефицит, возникающий в результате ослабления биологического окисления в митохондриях. С другой стороны, литературные данные (Мещеряков

- 1Б -

В. Г. ,1977) свидетельствуют о том, что сальмонеллезый эндотоксин вероятно опосредованно проявляет свойства агента, разобщающего процессы окисления и фосфорилирования. В этой'связи нами использована экспериментальная модель интоксикации 2,4-Д1и>, являющегося классическим разобщителем биологического окисления, в митохондриях. Оказалось,что воздействие 2,4-ДН1> вызывает изменения, аналогичные тем, которые наблюдаются при сальмоне.л-лезной эндотоксинемии. Возникает гипервентиляцконнап гипскап-ния, декомпенсированный ацидоз, снижение БВ и ВВ, свидетельствующее о метаболических растройствах, и значительная лактаци-демнн. 2,4-ДНФ в дозе 10 ыг/кг вызывал уменьшение уроьай и г- -паринсвязывающей активности плазменного "ФИ." При этой дозе 2,4-ДНФ тяжелых нарушений физико-химического гомеостаза не наблюдалось. Видимо, система ФН веема чувствительна к отрицательному смещению энергетического баланса организма. При увеличении дозы 2,4-ДК<1> до 20 мг/ кг степень падения уровня и особенно активности ФН возрастала.

При салъмонеллезной эндотоксинемии имеет место гипоксия, в связи с чем была проведена попытка коррекции еальмонеллезной интоксикации с помощью ГБО в условиях эксперимента. При еальмонеллезной эндотоксинемии в остром периоде (до 1,5 часов) на фоне умеренной артериальной гипероксемии ГБО не изменяла степень последней, увеличивала потребление кислорода тканями, но при этом степень метаболического ацидоза и лактацидемии не снижалась, а смертность животных возрастала. Аналогичные результаты получены при интоксикации 2,4-ДНФ в условиях воздействия ГЕО; этот ({акт аргументирует предположение о том, что при

с&АЬМокеллбзной эндотоксивемки, как и при действии 2.4-/ШФ , происходит усиление процессов окислении и ослабление 4о' ¿ори-лирОЕания, т.е. происходит снижение эффективности около!ичес-кого окисления.

Применение ГБО и при сальмонеллезной эндотоксинемии ь острый период, и при интоксикации 2,4-ДНФ понижаю уровень и ге-наринсвязьшаюшую активность плазменного <ГЯ Таким образом в условиях разобщения биологического окисления эндотоксином или 2,4-ДНФ применение ГБО оказывает отрицательный эффект.

Одним из важных механизмов действия сальмонеллезкого эндотоксина является &кткьацвя арахидовоього каскада. Кама была проведена серия экспериментов с использованием ингибитора биосинтеза ПГ - индометацина на фоне еальмэнеллезной зндотокснне-мии. К 3 часам наблюдения у подопытных животных при использовании индометацина выраженность диареи была меньшей, чем у кроликов, которым индометацин не вводился. К 1 суткам наблюдения в условиях применения индометацина на доне сапьмонеллезной эндотоксинемии смертность животных составляла 28% и была гораздо ниже, чем у животных без применения индометацина, у которых смертность составляла ПЗ.З*. Йндл^тацин и острый ¡¡гркод экдотокеинемии на Фоне гкнероксемпи и увеличения потребления кислорода тканями не оказывал существенного влияния ка показатели газового состава' и КОС крови. По-видимому, в условиях ги-первентилящм и гииероксемии блокада икдометацдакж образования ПГ не отражается ка газообменных процессах в легких. В^сте с тем, в поздние сроки сальмокеллезной эндотоксинемии ингкОиро-в&кие биосинтеза ПГ индомет&пином .возможно, способствует уст-

раняю артериальной гипоксемии. Именно этим можно объяснить терапевтический эффект лндометадина при эндотоксинемии в поздние сроки и возрастание выживаемости кроликов. Кидометацин в остром период'.- саль »юнеллезной эндотоксинемии способствовал неко-тороту увеличению концентрации плазменного ФН, однако его ге-париневязывающая активность сохранялась, практически, на том же низко?»: уровне, что у животных, которым индометапин не вводили. Возможно, нормализуадяй эффект индометацина в отношении активности плазменного ФН проявляется позднее, при устранении артериальной гипоксии этим препаратом.

В накш исследованиях основное внимание уделено нзу происхождения и значения гипоксии при ПГИ-, вместе с тем в литературе имеются данные о включении гипоксического фактора в тяжелых случаях ОКИХ. В настоящее время проблема состоит в определении последовательности включения разных типов гипоксии и ее роли в динамике развития ОРЖЗ. Судя по литературным данным (Мещеряков В. Г. ,1977), возможно, что первоначально в тканях проявляется разобщающий эффект эндотоксина, что приводит к повышению потребности организма в кислороде, появлению относительной гипоксии и энергетического дефицита. Указанные факторы вызывает гипервентиляцию легких, вследствие чего развивается умеренная артериальная гипероксемня. Эндотоксин активирует арахкдоно^ый каскад; усиление образования простагландинов происходит не только в стенке кишечника, определяя знтеральные проявления сэльмонеллеза, но и в других органах, в частности в легких. Литературные данные и наши наблюдении свидетельствуют о том, что усиленое образование к накопление простагландиноз в

легочной ткани можат изменять ее газотранспортную функцию вследствие нарушения проницаемости альвеоларно-капиллярных мембран, интерстициального отека, нарушением метаболической функции легких, в тяжелых случаях с формированием дистресс-синдрома. Таким образом к тканевой присоединяется респираторная гипоксия, что еие более усугубляет нарушение обмена веществ и тяжесть ацидоза. При этом не исключается возможность циркуляторной и гемической гипоксии на поздних стадиях вследствие гииоьолемии, расстройства микроциркуляции и центрального кровообращения, падения кислородной емкости крови.

Индометацин, повидимому, устраняет респираторные механизмы, вызыванию развитие дистресс-синдрома и артериальной ги-поксемии. Вероятно это является следствием ингибирования усиленного синтеза простагландинов, восстановления микроциркуля-торных и альвеолярно-капиллярных процессов в легких. Возникающая при ПГй и сальмонеллезной эндотоксине«™ гипоксия и нарушение КОС крови приводят к изменению активности и снизкению концентрации плазменного ФЕ Гипоксия может изменять распределение ФН между кровью и тканями, вследствие изменения проницаемости гисто-гематичских барьеров, усиливать его деструкцию при активации лизосомных ферментов, нарушать образование в результате дефицита энергии. ФИ образуется главным образом в клетках, генерирующих энергию за счет тканевого дыхания (гепа-тоциты, альвеолярные макрофаги, гранулоциты). Гипоксия приводит к ослаблению биологического окисления, снижению образования АТФ и к уменьшению энергозависимого синтеза ФЕ

вывили

1. Пищевые тонсикоикфекции у больных (1-6 лк» наблюдения) со¡1 ¡¡овоздаются развитием артериальной гипоксеыии, гипокапнии с явлениями метаболического ацидоза. Сальмонеллезная зндотокси-немия у экспериментальных животных в ранние сроки ( до 1,5 часов наблюдения) приводит к развитию умеренной артериальной ги-пероксемии, гипокапнии, лактацидемии и метаболическому ацидозу; в дальнейшем гипероксемия сменяется гилоксемией, которая усугубляет лактат-ацидоз.

2. У больных пищевыми то'ксикоинфекциями происходит снижение содержания и гепаринсвязывающей активности плазменного фнбронектина, коррелирующее со степени тяхести и периодом развития заболевания. Снижение гепаринсвязывающей активности плазменного фнбронектина является более значительным, а восстановление более медленным по сравнению с аналогичным изменением его уровня. В эксперименте также происходит падение уровня, а особенно гепариксвязывашцек активности плазменного фибронектина; степень их падения зависит от тяжести и периода эндотоксинемии. •

3. Па высоте эадотокеинсмиа у кроликов происходит нарушение альвеолярко-капиллярной проницаемости мембран и функционально-структурной организации легких. Ка самых ранних этапах сальмонеллезной эндотоксинемии поверхностная активность сур-фактанта возрастает, но в дальнейшем возникает разрушение сур-фактантного комплекса и снижение его поверхностной активности. Это сопровождаетсмя трансудацией жидкости в мегкальвеолярные

- -

пространства, формирован?«:»! микроателектазов , затрудением диффузии газов через аэро-гематический барьер, что характерно для дистресс-синдрома легких и приводит к артериальной гипок-семии.

4. Сальмонелдезный эндотоксин проявляет свойства агента, разобщающего процессы окисления и фосфорилировапия, как зто наблюдается при действии классического разобщителя - 2,4-ди-нитро.фенола. Применение ГВО на ранних этапах сальмонеллезпой эндотоксинемии и при интоксикации 2,4-динитрофенолом не способствует нормализация газового состава, устранению метаболического ацидоза, а приводит к сниженю уровня и гепариненазывающей активности плазменного фибронектина'у животных.

5. Индометацин при сальмонеллезной эндотоксинемии не оказывает влияния на легочные процессы в период развитии артериальной гипероксемии, но устраняет респираторные расстройства, вызывающие развитие гипоксемии и оказывает нормализующий эффект на уровень плазменного фибронектина .

Стшоок работ, опубликованных но тема диссертации.

1. Н. К. Хитров, И. Б. Еогин, М. В. Белавина, И. В. Стрикапенко, М. А. 'Ьжнна. Происхождение и коррекция гипоксии при шкгеллезной к еальконеллеьной эндотоксинами» в эксперименте. - В кн.: Фармакологическая коррекция гипокскческих состояний. Матер. 2 Всесоюзной конференции, часть 3.-Гродно, 1001. -с. 344.

2. М.А.Фокина, и. В. Стрмкаленко, М. В. Белавкна, И. В. Богин, Н. К. Хитров. Альвеолярно-капиллярные процессы в легких при сааьмонеллезной эндотоксинемии. - В кн.: Гигиенические аспекты охраны окружающей среды и здоровья человека. - М. , 19Q2.

с. 165 -107.

3. М. В. Белавина, В. Б. Полуэктова, И. В. Стрикаленко, Iii А. Фокина. Некоторые закономерности изменения уровня фибронектина и других неспецифических факторов резистентности при пищевой токсикоинфекции и острой дизентерии в клинике и эксперименте. - В кн.: Актуальные проблемы экологической иммунологии и аллергологии. Тез. докл. совместной научной сессии. - Киев - Луганск, \тг. - с. го.

4. М. А. Фокина, И. В. Стрикаленко. Происхождение и коррекция гипоксиипри при сальмопеллезной эндотоксинемии. - В кн.: Здоровье и болезни человека на рубеже XXI века. Тезисы докл. научной конференции молодых ученых. - 1994. - с. 375.