Клиническое и эпидемиологическое значение первичной лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза

Казенный, Борис Яковлевич

Диссертации по медицине → Фтизиатрия

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.26) на тему:Клиническое и эпидемиологическое значение первичной лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Казенный, Борис Яковлевич Москва 2004 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.26

Автореферат диссертации по медицине на тему Клиническое и эпидемиологическое значение первичной лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза

На правах рукописи

Казенный Борис Яковлевич

КЛИНИЧЕСЖОЕИЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСЖОЕЗНАЧЕНИЕ ПЕРВИЧНОЙ ЛЕКАРСГВЕННОЙУСГОЙЧИВОСГИ МИКОБАКТЕРИЙ ТУБЕРКУЛЕЗА

14.00.26 - фтизиатрия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва-2004

Работа выполнена по плану НИР Государственного учреждения Центрального научно-исследовательского института туберкулеза РАМН на базе Государственного медицинского учреждения «Областной противотуберкулезный диспансер», г. Орел.

Научный руководитель:

доктор медицинских наук Пунга Виктор Васильевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Стаханов Владимир Анатольевич,

доктор медицинских наук, профессор Мишин Владимир Юрьевич

Ведущая организация:

Ярославская государственная медицинская Академия

Защита состоится " 9 " марта 2004 года в 13 часов на заседании диссертационного совета Д 001.052.01 в Государственном Учреждении

Центральном научно-исследовательском институте туберкулеза РАМН (107564, г. Москва, Яузская аллея, д. 2).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ ЦНИИТ РАМН.

Автореферат разослан «_»_2004 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, Заслуженный деятель науки, доктор медицинских наук, профессор

В.А.Фирсова

Актуальность темы. Туберкулез продолжает оставаться серьезной проблемой здравоохранения в России и во многих странах мира и в XXI веке [К. Томан, 1980; М. Perelman, 2000;A.Kochi, 2001 ]. Планы по искоренению этого инфекционного заболевания встретили серьезные препятствия, порожденные как медико-биологическими, так и социально-экономическими причинами [Ю. Л. .Шевченко, 2000; Clancy etal., 1991; С. Dye, 2000]. В результате, к началу XXI века туберкулез продолжает причинять человечеству огромный ущерб и уносить больше жизней, чем любое другое инфекционное заболевание [С. Dye, 1999, S. Davey, 2001].

Одним из факторов, требующих значительной коррекции стратегии борьбы с туберкулезом в мировом масштабе, является лекарственная устойчивость возбудителя заболевания [А.Г. Хоменко, 1999, М. Espinal, 1998, M.Iseman,-1998]. Развитие феномена лекарственной устойчивости мико-бактерий туберкулеза (МБТ) и распространение ее угрожающими темпами во многих странах мира, включая и Россию, является результатом соче-танного влияния биологических, медицинских, социальных и экономических факторов [L,Heifets, 1991, M.Iseman, 1985, D Snider. 1998].

В основе развития лекарственной устойчивости (ЛУ) МБТ лежат спонтанные генные мутации [D.Snider, 1998, G.Jacobyr 1991] вследствие нарушений таких принципов химиотерапии туберкулеза, Kaicдостаточная длительность, непрерывность, применение оптимальной комбинации наиболее эффективных препаратов. Это естественное биологическое явление становится клинической, организационной и экономической проблемой национального и всемирного масштаба [P.Farmer; 1998, Т. Frieden, 1993, A.Mahmoudi, 1993, M.Iseman, 1998).

Благоприятные условия для размножения и распространения лекарственно-устойчивых штаммов МБТ, помимо неадекватной химиотерапии, создают неблагоприятные социальные и экономические условия жизни всего населения или отдельных его групп (например, содержащиеся в местах лишения свободы), а также порожденная этими условиями социальная дезадаптация; вплоть до выраженного асоциального поведения, когда пациенты лишены не только чувства социальной ответственности, но и есте-

ственной заботы о собственном здоровье и жизни [М.П. Жукова, 1998, R.Coninx,2000,D.Mitehison, 1998].

Накопление в популяции неэффективно пролеченных в силу различных причин больных, продолжающих выделять МБТ, становится особым фактором, поддерживающим распространение эпидемии вызываемого лекарственно-устойчивыми МБТ туберкулеза, причем фактор этот гораздо более значителен по своему влиянию на эпидемическую обстановку, чем спонтанные мутации МБТ[М.П. Жукова, 1998, M.Espinal,1998, H. Rjeder, 1994].

Лекарственная устойчивость МБТ лишает здравоохранение наиболее эффективного средства борьбы с распространением туберкулеза—химиотерапии, основанной на использовании наиболее эффективных противо -туберкулезных препаратов, а это многократно увеличивает стоимость и длительность лечения [Г.Б.Соколова, 2000,1. Bastian,1999, J.Crofton, 1997, RFarmer, 2000]. По мнению многих авторитетных исследователей и организаторов противотуберкулезной работы, лекарственная устойчивость МБТ является основным препятствием для успешной реализации национальных программ борьбы с туберкулезом, основанных на рекомендациях ВОЗ [В.Ю.Мишин,2002,В.В.Пунга, 1999,M.Espinal,2000,P.Farmer, 1999, М. Kimmerling, 1999]:

Все это делает наблюдение за тенденциями развития лекарственной устойчивости МБТ одной из основных составляющих мониторинга региональных и Национальной программы по борьбе с туберкулезом, необходимой для прогнозирования эпидемиологической ситуации, разработки адекватных лечебных режимов и расчета потребности в лекарственных препаратах, коррекции химиотерапевтической тактики и создания новых противотуберкулезных средств [В.И. Голышевская, 2002, С. А. Попов 2001, L.Heifets,1999, M.Y, 1999].

в различных странах и регионах, а также ближайшим результатам лечения и поискам оптимальных схем антибактериальной противотуберкулезной терапии для преодоления множественной лекарственной устойчивости. При этом значительная часть работ основана на выборочном материале и, практически не касается проблемы долгосрочного влияния различных вариантов и видов лекарственной устойчивости МБТ на распространение туберкулеза и формирование контингентов бактериовыделителей. Мало освещены и вопросы динамики лекарственной устойчивости МБТ на фоне реализации региональных программ борьбы с туберкулезом. В этом отношении особое внимание привлекает проблема первичной лекарственной устойчивости, которая обусловлена циркуляцией подобных штаммов МБТ среди населения и угрожает эффективности наиболее важного звена лечения туберкулеза - лечению впервые диагностированных больных — даже в условиях контролируемой терапии.

Нам представляется, что изучение первичной лекарственной устойчивости МБТ в динамике, как компонента эпидемического туберкулезного процесса с одной стороны и как фактора, ограничивающего эффективность лечения больных с другой, позволит выявить резервы для повышения качества противотуберкулезной помощи населению.

Цель исследования:

Определить клиническое и эпидемиологическое значение первичной лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза.

Задачи исследования:

1. Изучить частоту возникновения и структуру первичной лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза среди впервые выявленных больных туберкулезом легких;

2. Оценить влияние первичной ЛУ МБТ на эффективность контролируемого лечения впервые выявленных больных туберкулезом легких.

3. Установить влияние первичной ЛУ МБТ на формирование контингента бактериовыделителей из числа впервые выявленных больных туберкулезом легких.

4. Определить влияние ЛУ МБТ на эпидемическую ситуации по туберкулезу в Орловской области и тенденции ее развития.-

5. Обосновать программу ранней диагностики и лечения больных с ЛУ формами туберкулеза с использованием препаратов резервного ряда.

Научная новизна

Впервые в России на генеральной совокупности больных в масштабе области:

- изучена частота лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза среди впервые выявленных больных туберкулезом легких;

- определено влияние первичной лекарственной устойчивости ми-кобактерий туберкулеза на эффективность контролируемого лечения;

- выявлена роль первичной лекарственной устойчивости МБТ в формировании контингентов бактериовыделителей и определено влияние ЛУ МБТ на тенденции развитие эпидемической ситуации по ТБ в Орловской области на фоне реализации в масштабе области программы, основанной на международных принципах выявления и контролируемой терапии туберкулеза.

Практическая значимость.

Проведенное исследование позволило:

- оценить клиническое и эпидемиологическое значение первичной лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза;

разработать рекомендации по коррекции программы борьбы с туберкулезом, опирающейся на основные принципы стратегии ВОЗ.

Положения, выносимые на защиту

1. Эффективная лабораторная диагностика, незначительная доля прерывающих лечение и выбывающих больных туберкулезом, отсутствие экстремального воздействия социальных и медицинских факторов позволяют рассматривать Орловскую обл. как источник достоверных данных по влиянию первичной лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза на эпидемиологию и клинику туберкулеза.

2. Первичная лекарственная устойчивость микобактерий туберкулеза распространена среди всех возрастов и социальных групп населения и

встречается при любых клинико-рентгенологических формах туберкулеза легких.

3. Клиническое значение имеет в основном первичная множественная лекарственная устойчивость МБТ, наличие которой многократно повышает риск неэффективного лечения туберкулеза легких, по сравнению с больными не имеющими ЛУ.

4. Накопления в популяции неэффективно пролеченных впервые выявленных больных туберкулезом легких с МЛУ МБТ требует особой программы диагностики и лечения туберкулеза, вызванного подобными возбудителями.

Внедрение в практику

Результаты исследования внедрены в практику противотуберкулезных учреждений Орловской обл. и используются в процессе обучения студентов на медицинском факультете Орловского государственного университета. Материалы, полученные в ходе исследования, были использованы в работе Группы Высокого Уровня по туберкулезу в Российской Федерации и подготовке Приказа Минздрава России от 21 марта 2003 г. № 109 «О совершенствовании противотуберкулезных мероприятий в Российской -Федерации».

Апробация работы

, Материалы исследования представлены и обсуждены на Заседании Орловской областной ассоциации «Фтизиопульмонология» (г. Орел, 2002 г.), Дне главного врача (г. Орел, 2002 г.), 32-й конференции Международного союза по борьбе с туберкулезом и болезнями легких (п Париж. 2001 г.), 2-м конгрессе Международного союза по борьбе с туберкулезом и болезнями легких (г. Бухарест, 2002 г.), X Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (г. Москва, 2003 г.); VII Российском съезде фтизиатров (г. Москва, 2003 г.); 34-й конференции Международного союза по борьбе с туберкулезом и болезнями легких (г. Париж, 2003 г.). Первом межрегиональном совещании по проблемам реализации рекомендаций ВОЗ по борьбе с туберкулезом в Российской Федерации (г. Валдай, Новгородская обл., 2001), Научной практической конференции «Новые органи-

зационные формы оказания противотуберкулезной помощи населению в современных условиях. Итоги и обмен опытом работы в пилотных территориях» (г. Москва, 2002 г.). Апробация диссертации прошла на совместном заседании отделов фтизиатрии и эпидемиологии и медицинской статистики ЦНИИТ РАМН (г. Москва, 2003 г.).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 14 печатных работ, в т. ч. в центральных изданиях 8 и в зарубежных журналах 6.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на. 166 стр. машинописного текста, и состоит из введения, обзора литературы, главы, посвященной характеристике клинических и эпидемиологических материалов и методов исследования, трех глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, который содержит 139 отечественных и 206 иностранных источников. Диссертация иллюстрирована 15 таблицами и 31 рисунком.

Содержание работы:

Характеристика клинических наблюдений и методов исследования

Исследование основано на результатах обследования 1345 взрослых больных туберкулезом легких постоянных жителей Орловской обл. Российской Федерации, у которых диагноз туберкулеза был установлен впервые в жизни в течение 1999 - 2001 годов и которые ранее не получали лечение по поводу туберкулеза. Эта группа практически представляет генеральную совокупность впервые выявленных больных туберкулезом легких в Орловской обл. (табл. 1).

Орловская обл. по своим экономическим и демографическим характеристикам является типичной для Центрального федерального округа Российской Федерации. Область занимает среднее положение в России по показателям уровня жизни населения и обеспеченности услугами здравоохранения, но при этом не испытывает, в отличие от некоторых субъектов Российской Федерации, экстремального воздействия неблагоприятных социально-экономических, миграционных, экологических и иных факто-

ров (например, широкого распространения ВИЧ-инфекции). Это позволяет рассматривать полученные в ходе исследования данные, как отражение закономерностей распространения туберкулеза, зависящих, прежде всего, от биологических свойств возбудителя заболевания и населения, характерных в целом для России конца XX века.

Таблица 1.

Результаты комплексного микробиологического исследования мокроты у впервые выявленных больных туберкулезом легких в Орловской обл. за 1999-2001 годы

Результат микробиологического исследования мокроты

Всего больных положительная микроскопия и положительный посев отрицательная микроскопия и положительный посев положительная микроскопия и отрицательный посев отрицательная микроскопия и отрицательный посев

абс. 1345 578 442 12 313

% 100,0 43,0 32,8 0,9 23,3

Качество работы противотуберкулезной службы в Орловской обл. сохраняется на протяжении последних десяти лет стабильным, причем показатели эффективности работы бактериологической службы всегда превосходили средние по России. В Орловской обл. на достаточно высоком уровне в течение многих лет поддерживается выявление больных туберкулезом, особенно - бактериовыделителей, представляющих наибольшую эпидемическую опасность для окружающих. Это позволило перейти к анализу популяции больных-бактериовыделителей с высокой степенью уверенности в репрезентативности получаемых данных.

У всех больных проведено сопоставление основных характеристик туберкулезного процесса, проанализированы особенности половой, возрастной и социальной структуры. Судьба больных, результаты их лечения и динамика бактериовыделения были прослежены до конца 2002 года на основании данных стационарных историй болезней, амбулаторных карт и официальной статистической отчетности.

Лечение впервые выявленных больных туберкулезом легких проводили в соответствии с рекомендуемыми ВОЗ стандартными режимами химиотерапии и протоколом программы по борьбе с туберкулезом, реализуемой в Орловской обл. Интенсивную (начальную) фазу лечения проводили изониазидом, рифампицином, пиразинамидом иэтамбутолом в условиях стационара, ее длительность составляла 2-3 мес. Фазу продолжения лечения, длительностью 4-6 мес. проводили в амбулаторных условиях. Обязательным условием лечения на всех этапах был прием больным противотуберкулезных препаратов под непосредственным контролем медицинского персонала.

После выявления ЛУ МБТ проводили коррекцию химиотерапии с формированием индивидуализированного режима с включением противотуберкулезных препаратов резервного ряда (канамицин, рифабутин, тари-вид, этионамид, протионамид, амикацин).

Общее клиническое, рентгенологическое и лабораторное исследование больного проводили в объеме, необходимом для установления нозологического диагноза, детального определения локализации и распространенности процесса в легочной ткани, выявления деструкции легочной ткани, распознавания осложнений туберкулеза. Микробиологическое обследование было направлено на выявление в диагностическом материале возбудителя туберкулеза, его идентификацию и уточнение биологических свойств. Соответственно, его компонентами были: прямая микроскопия мокроты, посевы мокроты и определение лекарственной чувствительности выделенных штаммов МБТ.

Лекарственную устойчивость МБТ определяли методом абсолютных концентраций на плотной яичной питательной среде Левенштейна-Йен-сена непрямым методом к четырем препаратам основного ряда - изони-азиду, рифампицину, этамбутолу и стрептомицину, а также к канамицину, как к наиболее часто используемому в России противотуберкулезному препарату резервного ряда. Критическая концентрация составляла для стрептомицина- 10 мкг/мл, для изониазида-1 мкг/мл, для рифампицина - 40 мкг/мл, для этамбутола - 2 мкг/мл, для канамицина - 30 мкг/мл.

В зависимости от результатов микробиологического исследования, мокроты все больные были разделены на три группы.

Первую группу составили 248 больных туберкулезом легких (201 мужчина и 47 женщин), у которых были обнаружены МБТ, устойчивые к противотуберкулезным препаратам. Первичная ЛУ МБТ характеризует состояние микобактериальной популяции, циркулирующей в данной территории, и ее показатели важны для оценки степени напряженности эпидемической ситуации. В связи с этим именно этой группе больных нами было уделено особое внимание. В зависимости от спектра ЛУ МБХ были выделены подгруппы больных

- с монорезистентностью МБТ (ЛУ МБТ только к одному из противотуберкулезных препаратов) - 89 чел.

- с полирезистентностью МБТ (ЛУ МБТ к двум и более противотуберкулезным препаратам), но без сочетания ЛУ к изониазиду и рифам пи-цину— ПО чел.

- с множественной ЛУ МБТ (одновременная ЛУ МБТ по крайней мере к рифампицину и изониазиду, в т.ч. и в сочетании с ЛУ к другим противотуберкулезным препаратам) - 49 чел.

Вторая группа состояла из 784 больных туберкулезом легких (616 мужчин и 168 женщин), выделявших МБТ, чувствительные ко всем противотуберкулезным препаратам.

Третью группу составили 313 больных туберкулезом легких (мужчин и. женщин), у которых возбудитель заболевания при микробиологическом исследовании не был обнаружен.

При оценке результатов лечения были использованы как российские критерии оценки эффективности лечения - прекращение бактериовыде-ления и закрытие полости распада, так и рекомендуемые ВОЗ стандартные определения исходов лечения с оценкой промежуточных результатов лечения по прямой бактериоскопии мокроты.

Результаты исследования и их обсуждение

В течение трехлетнего периода наблюдения первичная ЛУ МБТ была выявлена у 248 из 1020 впервые выявленных больных-бактериовыделите-лей с положительным результатом посева мокроты, что составило 24,3%.

Среди всех 248 случаев первичной ЛУМБТ доля больных смонорези-стентностью составила 35,9%, полирезистентностью - 44,4% и МЛУ-19,8%.

За время исследования отмечено ежегодное статистически достоверное снижение как частоты первичной ЛУ МБТ, так и абсолютного числа впервые выявленных больных, выделяющих ЛУ МБТ (рис. 1 )л В 2001 г. по сравнению с 1999г. доля больных с первичной ЛУ МБТ снизилась с 32,2% до 18,0%.

Рис. 1. Дирамика первичной лекарственной устойчивости МБТ в Орловской области > п=101(32,2%)

1999 г. 2000 г. 2001 г.

■ ЛУ к 1 ПТП ш ЛУ к 2 и более ПТП без ■ ЛУ к 2 и более ПТП с НЯ

Имело место достоверное снижение среди впервые выявленных бакте-риовыделителей частоты монорезистентности МБТ (с 12,1 % до 5,4%,р < 0,01) и частоты полирезистентности без МЛУ (с 16,9% до 6,9%,р < 0,01). Доля больных с первичной МЛУ за период исследования постепенно возрастала. Так, в 1999 г. было выявлено 10 больных с первичной МЛУ МБТ-3,2% случаев культурально подтвержденного бактериовыделения у впервые выявленных больных, в 2000 г. -19 больных (5,3%) и в 2001 п - 20 (5,7%). Соответственно, доля первичной МЛУ среди всех случаев первичной ЛУ МБТ выросла с 9,9% в 1999 г. до 22,6% в 2000 г. и 31,7% в 2001 г. (различия статистически достоверны,

Спектр первичной ЛУ МБТ был весьма разнообразен (табл. 2) В структуре монорезистентности преобладала устойчивость к стрептомицину-73,0%

и к шониазиду - 21,3% и практически не варьировала год от года. Важно отметить, что за три года не выявлено ни одного случая монорезистентности МБТ к рифампицину, что полностью соответствует сложившимся международным представлениям. В структуре первичной полирезистентности наиболее типичным было наличие сочетанной ЛУ МБТ к изониазиду и стрептомицину - у 63 чел. (57,3%), а также одновременная ЛУ МБТ к стрептомицину и канамицину у 19 чел. (17,3%). В структуре множественной ЛУ МБТ из 49 больных выявленных в 1999-2001 годах28чел.(57,1%)имелиЛУ МБТ к четырем препаратам основного ряда (14 из них также имели ЛУ и к канамицину).

За трехлетний период наблюдения установлено постепенное увеличение количества выявляемых больных с первичной ЛУ МБТ к четырем препаратам основного ряда, так в 1999 году таких больных было 4 (1,3%) из 315, в 2000-10 (2,8%) из 360 и в 200144(3,9%) из 357.

Таким образом, несмотря на снижение частоты первичной ЛУ МБТ в Орловской обл., доля случаев туберкулеза, требующих лечения исключительно препаратами резервного ряда возросла с 1,3% до 3,9% впервые выявленных больных-бактериовыделителей. По всей видимости, это явление отражает биологическую закономерность, а именно - преимущественное размножение МЛУ штаммов МБТ в условиях химиотерапии противотуберкулезными препаратами основного ряда.при ограниченном использовании резервных препаратов:

При проведении исследования на генеральной совокупности впервые выявленных больных туберкулезом легких в течение трехлетнего периода. выявлены определенные различия в половой, возрастной и социальной структуре больных с бактериовыделением и без такового.

Таблица 3.

Половой состав впервые выявленных больных туберкулезом -легких в Орловской обл. за 1999- 2001 годы -

Бактериологический статус Пол Общее * число больных

мужской. женский

абс. % абс %

МБТ обнаружены 817 79,2 215 20,8 1032

в т.ч. без ЛУ 616 78,6 168 21,4 784

монорезистентные 72 80,9 17 19,1 89

полирезистентные без МЛУ 89 80,9 21 19,1 110

с МЛУ 41 83,7 8 16,3 49

МБТ не обнаружены 222 70,9 91 29,1 313

ВСЕГО 1039 77,2 306 22,8 1345

Среди впервые выявленных в 1999-2001 годах 1345 больных туберкулезом легких (табл. 3) было 77,2% мужчин (1039 чел.) и 22,8% женщин (306 чел.), что соответствует соотношению 3,4:1.

За время исследования первичная ЛУ МБТ была выявлена у 248 больных легочным туберкулезом: у 202 (81,4%) мужчин и у 46 (18,6%) женщин. Среди больных, выделявших МБТ с полностью сохраненной лекарственной чувствительностью, мужчин было 78,6%, (соотношение мужчин и женщин 3,7:1), в группе с первичной МЛУ МБТ (83,7%, соотношение мужчин и женщин - 6,1:1).

Половая структура больных с первичной ЛУ МБТ и бактериовыдели-телей без ЛУ МБТ была достаточно сходной. Единственным достоверным' отличием было то, что среди больных-бактериовыделителей с ЛУ МБТ оказалось меньше мужчин в возрасте 34-44 лет (24,9% против 34,2%,р < 0,05) и несколько больше — мужчин в возрасте 45-54 лет (31,8% против 25,6%), чем среди больных, выделявших МБТ с полностью сохраненной лекарственной чувствительностью.

Возрастной состав впервые выявленных больных туберкулезом легких в зависимости от наличия или отсутствия бактериовыделения различался весьма заметно. Больные без бактериовыделения достоверно чаще (р < 0,01) принадлежали к возрастным группам 15-24 и 25-34 лет - 11,4% и 27,8% (среди бактериовыделителей соответственно 7,3% и 15,9%). Доли пациентов различных возрастных групп сохранялись на протяжении трехлетнего периода наблюдения практически постоянными, как для больных-бактериовыделителей, так и для больных без бактериовыделения.

При сопоставлении возрастов впервые выявленных больных, выделявших ЛУ МБТ, не было отмечено не только достоверных различий возрастной структуры от варианта лекарственной устойчивости, но и хотя бы качественных закономерностей или тенденций (рис. 2).

Рис. 2. Возрастная структура впервые выявленных больных с Л У МБТ в зависимости от его варианта (доля больных в %)

О монорезистентность (п = 89) В полирезистентность без МЛУ (п = II0) □ МЛУ (п = 49)

Представленные данные показывают, что первичную ЛУ МБТ регистрировали среди больных обоих полов и всех возрастных диапазонов. Все различия в половой и возрастной структурах больных, выделяющих лекарственно-чувствительные либо лекарственно-устойчивые штаммы МБТ, не имели резко выраженного характера, а в отношении различных вариантов ЛУ МБТ различий вообще не установлено.

Случаи туберкулеза легких с первичной ЛУ МБТ были выявлены среди больных всех социальных групп (рис. 3), но достоверных различий по этим параметрам, в зависимости от факта наличия первичной ЛУ МБТ и ее варианта выявлено не было.

Рис. 3. Социальная структура больных туберкулезом легких при различных вариантах первичной ЛУ МБТ (доля больных в %).

МЛУ (п=49)

полирезисте нгиость без МЛУ (п=110)

ионорезистенгность (п=89)

гет ЛУ (пг=772)

4,1

ж»1 » • ..од 6,1 |

2,7 0,9

32.Г 1 ё 12,6 I к «18 А

4,5 1,1

27$ 16,9 Ц 41,81,

1,7 3,3

16,1 В ' '

4,1

□ рабочие

□ учащиеся;

1 служа1цие В инвалиды

□ пенсионеры»

□ неработающие

Среди больных без бактериовыделения большая часть была выявлена при проверочных обследованиях (67,4%), а среди бактериовыделителей-при обращении с жалобами (62,2%). В то же время, взаимосвязи между обстоятельствами выявления больного-бактериовыделителя и наличием у него первичной ЛУ МБТ не установлено (рис. 4). Не имели значение обстоятельства выявления больного и для прогнозирования характера пер -вичной ЛУ МБТ. Больных с первичной МЛУ и полирезистентностью выявляли при обращении несколько реже, чем больных без ЛУ МБТ, но различия между частотой выявления больных с различными вариантами ЛУ МБТ статистически достоверными не оказались.

Каждая группа бациллярных больных была представлена всеми основными клиническими формами туберкулеза. Существенного различия в клинической структуре туберкулеза легких в зависимости от наличия или отсутствия первичной ЛУ МБТ не отмечено. Статистически достоверно не различалась и клиническая структура туберкулеза легких у больных с различными вариантами ЛУ МБТ. При всех вариантах первичной ЛУ МБТ и при ее отсутствии преобладал инфильтративный туберкулез, а второе место принадлежало туберкулезу диссеминированному.

Не выявлено было и достоверного различия в частоте распада легочной ткани у больных, выделявших лекарственно-чувствительные и лекарственно-устойчивые МБТ: деструкция была томографически выявлена соответственно у 64,0% и 65,3% больных (р > 0,1). Не установлены различия в частоте распада легочной ткани при различных вариантах первичной ЛУ МБТ. Так, при первичной монорезистентности МБТ полость распада была выявлена у 66,3%, при полирезистентности МБТ без МЛУ - у 65,5% и при первичной МЛУ МБТ- у 75,5% больных (р > 0,1).

Рис. 5. Клиническая структура туберкулеза легких при различных вариантах первичной ЛУ МБТ (доля больных в %).

□ монорезистентность (п = 89) Ш полирезистентность без МЛУ (п = 110) Ш множественная лекарственная устойчивость (п = 49)

Чаще, чем при других вариантах первичной ЛУ МВТ встречался не только фиброзно-кавернозный сМЛУ (10,2%), но и очаговый туберкулез (6,1%), тогда как при первичной полирезистентности МВТ несколько чаще, чем при других вариантах ЛУ диагностировали туберкулемы (8,2%) (рис. 5).

В то же время установлена связь между массивностью бактериовыде-ления и наличием ЛУ МВТ: положительный результат микроскопии мокроты на кислотоустойчивые микобактерии был отмечен достоверно реже среди больных, выделяющих лекарственно-чувствительные МВТ (54,5%), чем среди больных с первичной монорезистентностью МВТ - 66,3% (р < 0,05) и больных с первичной МЛУ МВТ - 69,4% (р < 0,05).

Таким образом, впервые выявленные больные туберкулезом легких с бактериовыделением представляют собой достаточно гомогенною общность, отличаясь по половым, возрастным, социальным характеристикам, а также по обстоятельствам выявления и структуре клинических форм

туберкулеза от больных туберкулезом легких без бактериовыделения. Однако внутри этой группы различия в зависимости от факта наличия первичной ЛУ МБТ или от ее варианта (монорезистентность, полирезистентность, МЛУ) при выявлении выражены весьма в небольшой степени и не позволяют сформировать обоснованные группы риска первичной ЛУ. Эти данные отличаются от результатов ряда исследований, что связано с тем, что во многих работах анализируют смешанные группы (контингенты пенитенциарных учреждений, асоциальные элементы, материалы отдельных специализированных учреждений, либо ведут расчеты по посевам, а не по числу больных).

При анализе результатов лечения установлено, что, несмотря на сходство демографических, социальных и клинических характеристик впервые выявленных больных туберкулезом легких, первичная ЛУ МБТ существенно различается по своему клиническому значению. Эти различия проявляются в ходе лечения и заключаются в неодинаковом влиянии на исходы лечения больных туберкулезом.

Серьезную клиническую проблему представляет в первую очередь первичная МЛУ. При ее наличии значительно повышается риск смерти от туберкулеза, риск неудачи лечения, риск сохранения бактериовыделения после интенсивной фазы лечения (по данным бактериоскопии) и после проведения полного курса химиотерапии (по результатам культурального исследования). Полученные нами данные позволяют утверждать, что первичная МЛУ МБТ приводит к полной несостоятельности стандартных курсов химиотерапии, прочие варианты первичной ЛУ МБТ практически не оказывают влияния на результаты лечения больных (рис. 6).

Рис. 6. Прекращение бактериовыделения по микроскопии мокроты у впервые выявленных больных туберкулезом легких с различными. вариантами ЛУ МБТ(доля больных в %).

через 2 мес. через 3 мес. через 4 мес.

■ монорезистентность

"■"♦......полирезистентность (без МЛ У)

* множественная лекарственная устойчивость нет ЛУ МВТ

Так, через 2 мес. химиотерапии негативация мокроты была отмечена-при бактериоскопии у 61,0% больных с полностью сохранившейся лекарственной чувствительностью МБТ, у 65,6% больных с первично полирезистентными МБТ без МЛУ и у 71,2% больных с первично монорезистентными МБТ. Через 3 мес. лечения негативация мокроты достигнута у 84,3% больных с полностью сохраненной лекарственной чувствительностью МБТ, 81,3% среди больных с полирезистентными МБТ без МЛУ и 81,4% среди больных с монорезистентными МБТ. После 4 мес. химиотерапии эти показатели составили 89,5%, 81,3% и 86,4% соответственно. У больных же с первичной МЛУ МБТ частота негативации мокроты составил всего 20,6% через 2 мес, 38,2% через 3 мес. и 47,1% через 4 мес. химиотерапии. (во всех случаях различия с прочими группами достоверны,^ < 0,01).

Риск сохранения положительного результата бактериоскопии мокроты после четырех месяцев химиотерапии при первичной МЛУ МБТ в 5,07

раз выше, чем при полном сохранении лекарственной чувствительности МБТ, в 3,9 раз выше, чем при монорезистентности МБТ и в 2,82 раза выше, чем при полирезистентности МБТ без МЛУ, причем эти различия имеют высокую достоверность и по критерию ч2 (р < 0,001).

При отсутствии первичной ЛУ МБТ исход лечения зарегистрирован как успешный у 86,1% больных («излечено» 84,2%, лечение проведено полностью-1,9%). Практически не отличалась по частоте успешного исхода лечения группа больных с первичной монорезистентностью МБТ -85,4% («излечено» 79,8%, лечение проведено полностью - 5,6%), реже успешный результат был достигнут у больных с первичной полирезистентностью МБТ без МЛУ - 78,2% («излечено» 77,3%, лечение проведено полностью - 0,9%), однако отличия от группы больных без первичной ЛУ не имеют высокой степени достоверности (р < 0,1). Принципиально иная картина отмечена у больных с первичной МЛУ МБТ. Только у 6,1 % больных - всего 3 из 49 чел. - достигнуто излечение (по определениям ВОЗ), что достоверно ниже, чем во всех прочих подгруппах больных (р < 0,01). Доля неэффективного лечения составила среди них 81,6%. Половина всех . случаев неэффективного лечения приходится на эту категорию больных (40 из 80 чел.), исходно составлявшую лишь 4,8% всех больных туберкулезом легких с бактериовыделением. Больные, выделяющие МЛУ МБТ, имеют наиболее высокий риск неблагоприятного исхода лечения (р < 0,001), превышающий таковой для больных без первичной ЛУ в 8,43 раза, для больных с первичной монорезистентностью - в 8,36 раз и для больных с полирезистентностью МБТ без МЛУ - в 4,92 раза. Достоверно выше был относительный риск неблагоприятного исхода стандартного курса химиотерапии и при первичной полирезистентности МБТ без МЛУ в сравнении со случаями лекарственно-чувствительного туберкулеза- 1,71 (р < 0,05).

Результаты лечения, полученные при применении российских критериев, отражают как эффективность стандартных курсов химиотерапии, проводимых в Орловской обл. всем впервые выявленным больным, так и эффективность последующего индивидуализированного лечения.

У больных с сохраненной лекарственной чувствительностью МБТ прекращение бактериовыделения (рис. 7а), подтвержденное культуральным исследованием, было достигнуто в целом у 93,2%. Достоверно не отличались и показатели прекращения бактериовыделения среди больных с первично монорезистентными (91,9%.) и полирезистентными без МЛУ МБТ (85,4%). При первичной МЛУ МБТ результаты были достоверно хуже (р < 0,01): прекращения бактериовыделения, подтвержденного результатами посева удалось достичь только у 49,0% больных (у 24 из 49 чел.).

Значения относительного риска сохранения положительного посева составили для них в сравнении с больными без первичной ЛУ МБТ 7,56, в сравнении с больными с первичной монорезистентностью - 6,34, в сравнении с больными с полирезистентностью без МЛУ - 3,50 (р < 0,001 во > всех случаях). Достоверно выше оказался относительный риск сохранения положительного посева и при первичной полирезистентности МБТ без МЛУ-2,16(р<0,01)

При отсутствии первичной ЛУ МБТ закрытие полостей распада отмечено у 83,2% больных (рис. 76), при монорезистентности МБТ-у 71,2%, при полирезистентности без МЛУ - у 59,7%, а при первичной МЛУ МБТ - лишь у 37,8%. При этом, в сравнении с больными с полностью сохраненной лекарственной чувствительностью МБТ, достоверно хуже (р < 0,01) были результаты лечения не только больных с первичной МЛУ, но и больных с первичной полирезистентностью без МЛУ.

Достоверно более высоким риск сохранения полости распада по отношению к случаям лекарственно-чувствительного туберкулеза оказался для больных с МЛУ МБТ 3,72, для больных с первичной монорезистентностью 1,73 и для больных с первичной полирезистентности без МЛУ 2,41. Относительный риск сохранения полости распада также оказался достоверно выше для больных с МЛУ МБТ по сравнению с больными с первичной монорезистентностью - 2,16 и полирезистентностью без МЛУ -1,54.

Таким образом, коррекция химиотерапии и подключение препаратов резервного ряда позволили несколько повысить эффективность терапии больных с первичной ЛУ МБТ в отношении прекращения бактериовыде-ления, что особенно демонстративно в отношении первичной МЛУ МБТ с 6,1 % до 49,0%, (р < 0,01). В то же время, неблагоприятный вариант инволюции туберкулезного процесса- с сохранением полости распада, досто-

' верно чаще отмечен при первичной полирезистентности МБТ, как с МЛУ, так и без таковой.

Среди умерших от туберкулеза прослеживается связь доли умерших больных с вариантом первичной ЛУ МБТ, причем явно выделяется группа больных с первичной МЛУ МБТ (рис. 8). От туберкулеза умерло 14,3% таких больных, что достоверно больше, чем доля умерших среди больных, выделявших МБТ, сохранившие чувствительность ко всем противотуберкулезным препаратам (3,7%,р < 0,05) и превышает долю умерших среди больных с иными вариантами первичной ЛУ МБТ (6,4% при полирезистентности без МЛУ, и 3,4% при монорезистентности, р < 0,1).

Рис. 8. Смертность впервые выявленных больных туберкулезом, легких при различных вариантах ЛУ МБТ (доля больных в %).

14,3

Умерло от туберкулеза Умерло по другим причинам

□ монорезистентность (п=89)

Н пол и резистентность без МЛУ (п = 109)

Ш множественная лекарственная устойчивость (п=49)

□ нет лекарственной устойчивости (п=762)

Относительный риск смерти от туберкулеза оказался достоверно выше только для больных с первичной МЛУ МБТ и только по отношению к больным без первичной ЛУ МБТ (3,89, р < 0,01) и к больным с первичной монорезистентностью (4,24,р < 0,05). Возможно, что это связано с тем, что на смертность от туберкулеза оказывает существенное влияние такой

фактор, как позднее выявление заболевания, когда лечение оказывается неэффективным вследствие тяжелого распространенного процесса, а фактор первичной ЛУ МБТ просто не успевает проявить свое влияние.

Таким образом,- ни стандартные курсы химиотерапии, ни применение индивидуализированных схем лечения с включением препаратов резервного ряда без учета данных о лекарственной чувствительности МБТ к ним -не могут обеспечить полного излечения больных с первичной ЛУ МБТ. В то же время, первичную ЛУ МБТ нельзя считать и основным фактором, приводящим к смерти больных. Закономерно встает вопрос, какую роль в эпидемическом процессе играет сохранение в популяции бактериовыде-лителей с первичной ЛУ МБТ.

На 1 января 2003 г. контингенты бактериовыделителей в Орловской обл. составили 882 чел. Из этого числа на долю больных, выявленных в течение 1999 -2001 годов приходится 4,5% (40 чел.). Из числа 1032 больных-бакте-риовыделителей, выявленных в течение 1999 - 2001 годов, на 01.01.2003 года прекратили выделять МБТ 85,8% (885 чел.), умерло от всех причин 9,2%, выбыло 1,2% и продолжают бактериовыделение 3,9%-40 чел. Из них только 27,5% первоначально выделяли МБТ с сохраненной чувствительностью ко всем противотуберкулезным препаратам, а у 72,5% имела место первичная ЛУ МБТ. В их числе было всего 5% с исходной монорезистентностью МБТ, 22,5% с полирезистентностью МБТ без МЛУ и 45% -больных, исходно выделяющих МЛУ МБТ.

Таким образом, из 49 больных с первичной МЛУ МБТ, выявленных в течение 1999-2001 гг., 36,7% остаются бактериовыделителями. Это достоверно (р < 0,01) выше, чем доля продолжающих бактериовыделение больных с первично монорезистентными МБТ (2,4%), с первичной полирезистентностью (8,2%), и больных без первичной ЛУ МБТ (1,4%). При этом отмечено расширение спектра ЛУ МБТ за время наблюдения. Так, у 4 ич 9 больных, имевших первично полирезистентные МБТ, в период лечения развилась ЛУ и к рифампицину. Таким образом, МЛУ МБТ составила в сумме 22 случая - 55% от общего числа выявленных в 1999 - 2000 годах и продолжающих состоять на учете на 1 января 2003 года бактериовыделите-

лей. Это обусловливает феномен накопления больных с МЛУ МБТ в популяции.

Учитывая, что исходы лечения больных с первичной ЛУ МБТ (как, впрочем, и больных лекарственно-чувствительным туберкулезом) в подавляющем большинстве случаев определяются в течение первого года после выявления заболевания, т.е. в ходе основного курса лечения, необходима разработка и реализация программы лечения больных с первичной ЛУ МБТ. Эта программа должна быть основана на максимально ранней диагностике ЛУ МБТ и применении препаратов резервного ряда в < ходе первичного курса химиотерапии, в противоположность имеющимся рекомендациям [МНО/ТВ 1997] о переходе к подобному лечению только после констатации неэффективности первичного и повторного курсов * стандартной химиотерапии.

ВЫВОДЫ

1. Первичная ЛУ МБТ среди впервые выявленных бациллярных больных легочным туберкулезом установлена у 24,3% случаев, в том числе: монорезистентность у 8,7%, полирезистентность у 10,8% и МЛУ у 4,8%.

2. На фоне контролируемой химиотерапии стандартными курсами за, трехлетний период исследования отмечено:

V снижение частоты возникновения первичной ЛУ МБТ с 32,2% в 1999 г., до 18,0% в 2001 г. в том числе - монорезистентности с 12,1 % до 5,4% и полирезистентности с 16,9% до 6,9%;

V увеличение частоты возникновения первичной МЛУ МБТ с 3,2%, до 5,7%.

3. Зависимости частоты возникновения первичной ЛУ МБТ от клинических форм туберкулеза легких, возраста, пола, социального положения и методов выявления заболевания не выявлено.

4. МЛУ МБТ повышает риск сохранения бактериовыделения более чем в 7 раз, деструктивных изменений в легочной ткани в 3,7 раза и риск увеличения летальности в 3,9 раза по сравнению с больными без МЛУ. Первичная полирезистентность и монорезистентность МБТ практически

не оказывают влияния на эффективность лечения больных туберкулезом легких.

5. В подавляющем большинстве случаев (72,5%) контингенты постоянных бактериовыделителей формируются Л за счет больных, имеющих исходную первичную ЛУ МБТ. В структуре сформировавшегося контингента бактериовыделителей преобладают больные с МЛУ МБТ - 55%, с полирезистентностью - 12,5% и с монорезистентностью - 5%.

6. Применение стандартных курсов химиотерапии с использованием неадекватных индивидуализированных схем лечения (недостаточный набор препаратов резервного ряда и отсутствие данных о чувствительности к ним) позволяет добиться прекращения бактериовыделения менее чем у 50% больных с первичной МЛУ МБТ.

7. Накопление в популяции неэффективно пролеченных больных с МЛУ МБТ способствует дальнейшему распространению ЛУ штаммов МБТ среди населения и ухудшению эпидемической ситуации по туберкулезу.

ШАКГИЧЕСКИЕРЕКОМЕНДАЦИИ,

1. Проведение исследования лекарственной чувствительности МБТ к основным противотуберкулезным препаратам является необходимым в каждом случае выделения культуры.

2 Для оптимизации режимов лечения во всех случаях выделения лекарственно устойчивых штаммов МБТ должно проводиться исследование лекарственной чувствительности к препаратам резервного ряда.

3. Единая программа противотуберкулезной помощи, опирающаяся на международные принципы выявления и контролируемой терапии, дол -жна включать в себя быструю диагностику и лечение туберкулеза, вызванного лекарственно-устойчивыми возбудителями с использованием препаратов резервного ряда начиная с интенсивной фазы первичного курса химиотерапии.

ОШСОКПЕЧАТНЬКРАБОТПОТЕМЕДИССЕРТАЦИИ

1. Немцова Е.С., Казенный Б Л. Эффективность культурального и бак-териоскопического методов у больных с впервые выявленным туберкулезом легких// Пробл. туберкулеза.- 2001.- № 5.- С. 40-41.

2 Якубовяк В., Клюге X., Пашкевич Д.Д., Казенный Б Л. Пилотный проект по диагностике и лечению туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью в Орловской области - предпосылки реализации// X российский национальный конгресс «Человек и лекарство» Москва 7-11 апреля 2003; -С. 450.

3. Золотарева Л.В., Казенный Б.Я. Эпидемическая ситуация по туберкулезу в Орловской области// Ликвидация и элиминация инфекционных болезней - прогресс и проблемы/ Тезисы межд. конгресса. - СПб., 2003.-С.91.С.90.

4. Казенный Б.Я., Пунга В.В., Немцова Е.С., ЗолотареваЛ.В. Зависимость частоты выявления первичной лекарственной устойчивости мико-бактерий туберкулеза от частоты прекращения бактериовыделения у впервые выявленных больных туберкулезом легких//Ликвидация и элиминация инфекционных болезней- прогресс и проблемы/ Тезисы межд. конгрес-са.-СПб., 2003.-С.91.

5. Золотарева Л.В., Казенный Б.Я., Золотарев Ю.В., Пахомова Ж.В. Распространенность лекарственно устойчивых штаммов микобактерий среди больных туберкулезом легких в Орловской области// Современные проблемы антимикробной химиотерапии/ Тезисы V Российской конф.-М., 2003 .-С. 7.

6. Широков М.В., Казенный Б.Я., Белова И.Б.. Опыт международного сотрудничества в борьбе с туберкулезом// Консилиум. - 2003.-№3/03.-С. 32-33.

7. Казенный Б.Я., Золотарева Л.В., Кирьянова Е.В. Показатели смертности от туберкулеза в орловской области// Ликвидация и элиминация инфекционных болезней - прогресс и проблемы/ Тезисы межд. конгрес-са.-СПб., 2003.-С. 91.

8. Казенный БЛ., Белова И.Б., Чернова MB.,. Бычкова Е.С. Несвоевременное обнаружение случая туберкулеза легких: причины и пути решения проблемы// Актуальные вопросы научно-практической медицины. Вып.№ 7.-Орел,2003.-С. 335-339.

9. Kazeonny В., Wells С, Kluge H., GusseynovaAN., Molotilov V. Implication ofthe growing HIV-1 epidemic for tuberculosis control in Russia// Lancet- 2001.-Vol.358.-N9292.-P. 1513-1514.

10. Punga V., Rybka L., Medvedeva O., Danilova I., Kluge H., Kazeonny В., Vasiliev M., Peremitin G., Cohort analysis oftreatment results ofnew sputum-positive ТВ patients detected in 1998 in 4 pilot territories of Russia// Int. J. Tuberc. Lung Dis.-2001,- Vol.5--N П.-P. 119.

11. Shulgina M., Nemtsova E., Kazeonny В., Rybka L., Smithwick R., Wells C, Kluge H., Yakubowiak W. Laboratory component of Orlovskaya Oblast (Russia) ТВ program. A progress report// Int. J. Tuberc. Lung Dis. - 2001.- Vol. 5.- N 11. - Supplement 1 - P. 172.

12. Spradling P., Nemtsova Т., AptekarX, Shulgina M, Rybka L., Wells C, Aquino G., Kluge H., Jakubowiak W., Binkin N., Kazeonny B. Anti-tuberculosis drug resistance in community and prison patients, Orel Oblast, Russian Federanion// Int. J. Tuberc. Lung Dis.- 2002.- Vol. 6.- N 9.- P. 757-762.

13. Yurasova Y, Zaleskis R., Jakuboviak W., Kluge H., Danilova I., Pashkevich D., Kazeonny В., Medvedeva O., Punga V, Kapkov L.. Social support of tuberculosis patients and treatment outcomes// Int. J. Tuberc. Lung Dis.-2003.- Vol. 7.- N 11.- Supplement 2 - P. 267.

14. Yakubowiak W., Kluge H., Kazeonny В., Pashkevich D., Khjorosheva Т.. Gerasichev V, Cegielski P. The preparatory phase ofthe DOTS Plus Project for management ofMDR-TB in Orel Oblast, Russia// Int. J. Tuberc. Lung Dis. -2003.- Vol. 7.-N 11. - Supplement 2 - P. 294.

Оглавление диссертации Казенный, Борис Яковлевич :: 2004 :: Москва

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 .Туберкулез как глобальная проблема здравоохранения.

1.2. Лекарственная устойчивость микобактерий туберкулеза как биологический, эпидемиологический и клинический фактор.

1.2.1. Механизмы и причины развития лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза.

1.2.2. Классификация лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза и методы ее диагностики.

1.2.3. Эпидемиология туберкулеза, вызванного лекарственно-устойчивыми возбудителями.

1.2.4. Клиническое значение лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза.

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Общая характеристика материалов исследования.

2.2. Методы обследования больных.

2.3. Состав групп наблюдения и их общая характеристика.

Глава 3. СОЦИАЛЬНО-ЭКОНОМИЧЕСКАЯ ОБСТАНОВКА И

СИТУАЦИЯ ПО ТУБЕРКУЛЕЗУ В ОРЛОВСКОЙ ОБЛ.

3.1. Общая характеристика региона.

3.2. Противотуберкулезная служба Орловской обл.

3.3. Развитие эпидемической ситуации по туберкулезу в Орловской обл. в последнем десятилетии XX века.

Глава 4. ХАРАКТЕРИСТИКА ВПЕРВЫЕ ВЫЯВЛЕННЫХ

БОЛЬНЫХ ТУБЕРКУЛЕЗОМ ЛЕГКИХ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ НАЛИЧИЯ БАКТЕРИОВЫДЕЛЕНИЯ И ПЕРВИЧНОЙ ЛЕКАРСТВЕННОЙ УСТОЙЧИВОСТИ МИКОБАКТЕРИЙ ТУБЕРКУЛЕЗА.

4.1. Структура первичной лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза в Орловской обл. и ее динамика.

4.2. Половая и возрастная структура больных.

4.3. Социальная структура больных.

4.4. Обстоятельства выявления больных.

4.5. Клиническая структура туберкулеза легких.

Глава 5. ДИНАМИКА ПОПУЛЯЦИИ БАКТЕРИОВЫДЕЛИТЕЛЕЙ ПРИ РАЗЛИЧНОЙ ЛЕКАРСТВЕННОЙ УСТОЙЧИВОСТИ

МИКОБАКТЕРИЙ ТУБЕРКУЛЕЗА.

5.1. Эффективность лечения больных туберкулезом с различными вариантами первичной лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза.

5.1.1. Оценка результатов лечения больных на основании микроскопии мокроты.

5.1.2. Оценка результатов лечения больных на основании стандартных определений исходов.

5.1.3. Оценка результатов лечения больных на основании российских критериев.

5.2. Смертность больных.:.

5.3. Динамика резервуара туберкулезной инфекции, обусловленного больными с первичной ЛУ МБТ.

Введение диссертации по теме "Фтизиатрия", Казенный, Борис Яковлевич, автореферат

Актуальность темы

Туберкулез продолжает оставаться серьезной проблемой здравоохранения в России и во многих странах мира и в XXI веке [111, 252, 292, 340]. Планы по искоренению этого инфекционного заболевания встретили серьезные препятствия, порожденные как медико-биологическими, так и социально-экономическими причинами [130, 170, 191, 280]. В результате, к началу XXI века туберкулез продолжает причинять человечеству огромный ущерб и уносить больше жизней, чем любое другое инфекционное заболевание [182, 190].

Одним из факторов, требующих значительной коррекции стратегии борьбы с туберкулезом в мировом масштабе, является лекарственная устойчивость возбудителя заболевания [123, 146, 194, 238]. Развитие феномена лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза (МБТ) и распространение ее угрожающими темпами во многих странах мира, включая и Россию, является результатом сочетанного влияния биологических, медицинских, социальных и экономических факторов [121, 236,316].

В основе развития лекарственной устойчивости МБТ лежат спонтанные генные мутации [175, 239], вследствие нарушений таких принципов химиотерапии туберкулеза, как достаточная длительность, непрерывность, применение оптимальной комбинации наиболее эффективных препаратов. Это естественное биологическое явление становится клинической, организационной и экономической проблемой национального и всемирного масштаба [202, 208, 265,238].

Благоприятные условия для размножения и распространения лекарственно-устойчивых штаммов МБТ, помимо неадекватной химиотерапии, создают неблагоприятные социальные и экономические условия жизни всего населения или отдельных его групп (например, содержащиеся в местах лишения свободы), а также порожденная этими условиями социальная дезадаптация, вплоть до выраженного асоциального поведения, когда пациенты лишены не только чувства социальной ответственности, но и естественной заботы о собственном здоровье и жизни [40, 177, 274J.

Накопление в популяции неэффективно пролеченных больных, продолжающих выделять МБТ, становится особым фактором, поддерживающим распространение эпидемии вызываемой лекарственно-устойчивыми МБТ туберкулеза, причем фактор этот гораздо более значителен по своему влиянию на эпидемическую обстановку, чем спонтанные мутации МБТ [38, 39, 194, 306].

Лекарственная устойчивость МБТ лишает здравоохранение наиболее эффективного средства борьбы с распространением туберкулеза — химиотерапии, основанной на использовании наиболее эффективных противотуберкулезных препаратов, а это многократно увеличивает стоимость и длительность лечения [104, 152, 181, 203]. По мнению многих авторитетных исследователей и организаторов противотуберкулезной работы, лекарственная устойчивость МБТ является основным препятствием для успешной реализации национальных программ борьбы с туберкулезом, основанных на рекомендациях ВОЗ [73, 93, 197, 201, 249].

По проблеме лекарственной устойчивости возбудителя туберкулеза ежегодно публикуется значительное число работ. Российские и зарубежные публикации посвящены, в основном, вопросам диагностики лекарственной устойчивости, распространению лекарственно-устойчивых МБТ в различных странах и регионах, а также ближайшим результатам лечения и поискам оптимальных схем антибактериальной противотуберкулезной терапии для ripeодоления множественной лекарственной устойчивости. При этом значительная часть работ основана на выборочном материале и практически не касается проблемы долгосрочного влияния различных вариантов и видов лекарственной устойчивости МБТ на распространение туберкулеза и формирование контингентов бактериовыделителей. Мало освещены и вопросы динамики лекарственной устойчивости МБТ на фоне реализации региональных программ борьбы с туберкулезом. В этом отношении особое внимание привлекает проблема первичной лекарственной устойчивости, которая обусловлена циркуляцией подобных штаммов МБТ среди населения и угрожает эффективности наиболее важного звена лечения туберкулеза - лечению впервые диагностированных больных — даже в условиях контролируемой терапии.

Цель исследования:

Задачи исследования:

1. Изучить частоту возникновения, структуру и особенности проявлений туберкулеза легких с первичной ЛУ МБТ.

4. Определить влияние ЛУ МБТ на эпидемическую ситуации по туберкулезу в Орловской области и тенденции ее развития.

Научная новизна

Впервые в России на генеральной совокупности больных в масштабе области:

- изучена распространенность лекарственной устойчивости микобак-терий туберкулеза среди впервые выявленных больных туберкулезом легких;

- определено влияние первичной лекарственной устойчивости мико-бактерий туберкулеза на эффективность контролируемого лечения;

- выявлена роль первичной лекарственной устойчивости МБТ в формировании контингентов бактериовыделителей и определены тенденции ее развития на фоне внедренной в масштабе субъекта Российской Федерации программы, основанной на международных принципах выявления и контролируемой терапии туберкулеза.

Научно—практическая значимость

Проведенное исследование позволило:

- разработать рекомендации по коррекции программы борьбы с туберкулезом, опирающейся на основные принципы стратегии ВОЗ.

Положения, выносимые на защиту

1. Эффективная лабораторная диагностика, незначительная доля прерывающих лечение и выбывающих больных туберкулезом, отсутствие экстремального воздействия социальных и медицинских факторов позволяют рассматривать Орловскую обл. как источник достоверных данных по эпидемическому и клиническому влиянию первичной лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза.

2. Первичная лекарственная устойчивость микобактерий туберкулеза распространена среди всех возрастов и социальных групп населения и может сопутствовать любым клинико-рентгенологическим формам туберкулеза легких.

3. Клиническое значение имеет в основном первичная множественная лекарственная устойчивость микобактерий туберкулеза, наличие которой многократно повышает риск неэффективного лечения и неблагоприятного исхода заболевания.

4. Нарастание доли больных с первичной множественной лекарственной устойчивостью микобактерий туберкулеза требует особой программы диагностики и лечения туберкулеза, вызванного подобными возбудителями.

Внедрение в практику:

Материалы, полученные в ходе работы, были использованы Группой Высокого Уровня по туберкулезу в Российской Федерации и при подготовке проекта Приказа Минздрава России от 21 марта 2003 г. № 109 «О совершенствовании противотуберкулезных мероприятий в Российской Федерации».

Заключение диссертационного исследования на тему "Клиническое и эпидемиологическое значение первичной лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза"

127 ВЫВОДЫ

2. На фоне контролируемой химиотерапии стандартными курсами за трехлетний период исследования отмечено:

S снижение частоты возникновения первичной ЛУ МБТ с 32, 2% в 1999 г., до 18,0% в 2001 г. в том числе - монорезистентности с 12,1% до 5,4% и полирезистентности с 16,9% до 6,9%;

S увеличение частоты возникновения первичной МЛУ МБТ с 3,2%, до 5,7%.

4. МЛУ МБТ повышает риск сохранения бактериовыделения более чем в 7 раз, деструктивных изменений в легочной ткани в 3, 7 раза и риск увеличения летальности в 3,9 раза по сравнению с больными без МЛУ. Первичная полирезистентность и монорезистентность МБТ практически не оказывают влияния на эффективность лечения больных туберкулезом легких.

5. В подавляющем большинстве случаев (72,5%) контингенты постоянных бактериовыделителей формируются за счет больных, имеющих исходную первичную ЛУ МБТ. В структуре сформировавшегося контингента бактериовыделителей преобладают больные с МЛУ МБТ - 55%, с полирезистентностью - 12,5% и с монорезистентностью — 5%.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

2. Для оптимизации режимов лечения во всех случаях выделения лекарственно устойчивых штаммов МБТ должно проводиться исследование лекарственной чувствительности к препаратам резервного ряда.

3. Единая программа противотуберкулезной помощи, опирающаяся на международные принципы выявления и контролируемой терапии, должна включать в себя быструю диагностику и лечение туберкулеза, вызванного лекарственно-устойчивыми возбудителями с использованием препаратов резервного ряда начиная с интенсивной фазы первичного курса химиотерапии.

129

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2004 года, Казенный, Борис Яковлевич

1. Аксютина Л.П., Овчинникова Е.Л. Эпидемиологический мониторинг туберкулеза в Омске// Пробл. туберкулеза 1998.- № 4 - С. 14-15.

2. Аминев Х.К., Гарифуллин З.Р. Возможности хирургического лечения больных с лекарственной устойчивостью микобактерий туберкулеза// Туберкулез сегодня: Материалы 7-го Российского съезда фтизиатров М.: Бином, 2003.-С. 268.

3. Батыров Ф.А., Дорожкова И.Р., Корнилова З.Х. Биологические особенности возбудителя у больных туберкулезом легких без определенного места жительства// Пробл. туберкулеза 1996 - № 2 - С. 40-42.

4. Белиловский Е.М., Борисов С.Е., Матвеева М.В., Константинов М.В. Компьютерная технология в организационно-методической работе противотуберкулезной службы// Пробл. туберкулеза.- 1994- № 5 С. 1316.

5. Буйнова Л.Н., OrpejfHc А.К., Янова Г.В. и др. Туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью возбудителя: медико—социальный аспект болезни// Туберкулез сегодня: Материалы 7-го Российского съезда фтизиатров М.: Бином, 2003.- С. 8.

6. Буйнова Л.Н., Стрелис А.К., Янова Г.В. и др. Клинический аспект туберкулеза легких с множественной лекарственной устойчивостью// Туберкулез сегодня: Материалы 7-го Российского съезда фтизиатров— М.: Бином, 2003.-С. 126

7. Валиев Р.Ш. Особенности течения и эффективность лечения различных вариантов деструктивного туберкулеза легких в современных социально-экономических условиях. Дис. . докт. мед. наук.- Казань, 2000.— 338 С.

8. Вартанян Ф.Е., Шаховский К.П. Туберкулез: проблемы и научные исследования в странах мира// Пробл. туберкулеза 2002 - № 6 — С. 48-50.

9. Васильева И.А. Эффективность двухэтапной краткосрочной химиотерапии туберкулеза легких//Дис. . канд. мед. наук.-М., 1997 163 С.

10. Васильева И.А., Черноусова Л.Н., Заседателев А.С. и др. Клиническое значение микрочиповой технологии определения лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза// Пробл. Туберкулеза.- 2002 № 3 — С. 21-24.

11. Визель А.А., Озол С.М., Гурылева Н.Э., Гизатуллина Э.Д. Чувствительность патогенной микрофлоры к антибиотикам по данным бактериологической лаборатории противотуберкулезного диспансера// Пробл. туберкулеза.- 1999 № 4.- С. 48-51.

12. Винник Л.А. Влияние экологического прессинга на туберкулез и неспецифические заболевания легких в Астраханской области// Пробл. туберкулеза.- 1997-№ 1.-С. 27-30.

13. Вишневский Б.И., Вишневская Е.Б. Лекарственная устойчивость микобактерий туберкулеза на Северо-Западе России// Пробл. туберкулеза и болезней легких.- 2003 № 5 - С. 42-45.

14. Воронина Г.А. Эффективность химиотерапии больных с остро прогрессирующими формами туберкулеза легких// Дис. . канд. мед. наук — М., 1999.- 150 С.

15. Вылегжанин В. В. Инволюция туберкулеза при контролируемой химиотерапии укороченной длительности у впервые выявленных больных деструктивным туберкулезом легких// Автореф. дис. . канд. мед. наук. М., 2001.-46 С.

16. Гельберг И.С., Врублевская Н.И., Пигалова Е.Н. и др. Эффективность лечения больных, выделяющих лекарственно-устойчивые микобакте-рии туберкулеза// Современные проблемы фтизиатрии и пульмонологии:

17. Международная научно-практич. конф., посвященная 100-летию со дня рождения профессора С.И. Ильберга.- Гродно, 1999.— Ч. 2 С. 53-57.

18. Головченко Р.Н., Григорян В.А., Малыгина В.И. Резекции легких у больных туберкулезом с выявленной лекарственной устойчивостью ми-кобактерий// Туберкулез сегодня: Материалы 7-го Российского съезда фтизиатров—М.: Бином, 2003 С. 274.

19. Гольянова К.И., Жерненко В.В., Малмыгина О.И. и др. Влияние лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза на эффективность лечения больных в стационаре// Туберкулез сегодня: Материалы 7-го Российского съезда фтизиатров —М.: Бином, 2003 — С. 243.

20. Голышевская В.И., Корнеев А.А., Черноусова JI.H. и др. Биологические особенности М. tuberculosis и трудности микробиологической диагностики// Пробл. туберкулеза.- 1995- № 2- С. 30-32.

21. Голышевская Г.И. Возбудитель туберкулеза: биологические особенности и трудности микробиологической диагностики// Вестн. Рос. АМН.- 1995.-№ 7.-С. 13-15.

22. Голышевская В.И., Черноусова JI.H., Шашкина Е.Ф. и др. Современная лабораторная диагностика туберкулеза органов дыхания// Пульмонология.- 1999.-№ 4-С. 89-94.

23. Голышевская В.И., Мартынова Л.П., Севастьянова Э.В. Современные методы микробиологической диагностики туберкулеза// Рос. мед. журнал.-2001.-№4.-С. 15-19.

24. Голышевская В.И., Мартынова Л.П., Севастьянова Э.В. и др. Достижения и перспективы микробиологической диагностики туберкулеза// Пробл. туберкулеза 2002,- № 7.- С. 55-59.

25. Горохова Т.В. Динамика и структура лекарственной устойчивости микобактерий у больных легочным туберкулезом: (По данным микробиологической лаборатории НПО «Фтизиатрия»)// Пробл. туберкулеза.— 1997 — №2,-С. 33-35.

26. Гращенкова О.В. Микробиологический мониторинг в системе управления эпидемическим процессом при туберкулезе// Новые информационные технологии и мониторинг туберкулеза: Материалы российской конференции с международным участием — М., 2000 — С. 83.

27. Гращенкова О.В. Основные пути оптимизации эпидемиологического надзора за туберкулезной инфекцией// Пробл. туберкулеза.- 1999 — № 2.-С. 13-15.

28. Гришина Т.А. Итоги применения DOTS в России// Пробл. туберкулеза- 1999-№ 1.-С. 9-12.

29. Денисова Т.С., Говорун В.М., Бочкарев Е.Г. Возможность применения полимеразной цепной реакции (ДНК-диагностика) при выявлении микобактерий туберкулезного комплекса// Пробл. туберкулеза- 1999 — № 6.-С. 54-55.

30. Диагностика и химиотерапия туберкулеза органов дыхания: Пособие для врачей/ Под. ред. М.И. Перельмана- М.: Медицина и жизнь, 2003.-48 С.

31. Дорожкова И.Р., Попов С.А., Медведев И.М. Мониторинг лекарственной устойчивости возбудителя туберкулеза в России за 1979-1998 гг.// Пробл. туберкулеза -2000-№ 5 -С. 19-22.

32. Евдокимов В.Н., Карпов А.В. Опыт применения классических методов в серодиагностике туберкулеза при выявлении лекарственной устойчивости микобактерий// Пробл. туберкулеза.- 1996 — № 5 С. 19-20.,

33. Жамборов Х.Х. Особенности течения и эффективность лечения прогрессирующего и остро прогрессирующего туберкулеза легких// Дис. . докт. мед. наук Нальчик, 1999.- 274 С.

34. Жангиреев А.А., Исмаилов Ш.Ш., Берикова Э.М. Лечение больных впервые выявленных туберкулеза легких в режиме DOTS стратегии// Про-бл. туберкулеза- 2000 № 3 - С. 23-25.

35. Жемков В.Ф., Стеклова Л.Н., Ивановский В.Б. Динамика и структура лекарственной устойчивости M.tuberculosis в Санкт-Петербурге// Туберкулез сегодня: Материалы 7-го Российского съезда фтизиатров.— М.: Бином, 2003.- С. 84.

36. Жукова М.П. Результаты 30-летних наблюдений за контингентом больных туберкулезом легких с выделением лекарственно-устойчивых и чувствительных микобактерий туберкулеза// Пробл. туберкулеза— 1997.— №5.-С. 12-15.

37. Жукова М.П. Основные источники формирования контингентов больных туберкулезом, выделяющих лекарственно устойчивые и чувствительные микобактерии туберкулеза// Пробл. туберкулеза- 1998.— № 4 — С. 4-5.

38. Жукова М.П. Распространенность лекарственно-устойчивых штаммов микобактерий туберкулеза среди больных туберкулезом бактериовыделителей// Пробл. туберкулеза.- 1998- № 1—С. 14-16.

39. Жукова М.П. Формирование основного резервуара туберкулезной инфекции в стране и перспективы его дальнейшей динамики// Большой целевой журнал о туберкулезе.- 2000-№ 11-12 — С. 46-48.

40. Иванова Л.А., Павлова М.В., Арчакова Л.И. Тактика лечения больных лекарственно-устойчивым туберкулезом легких// Пробл. туберкулеза и болезней легких 2003 - № 5- С. 14- 16.

41. Ильина Е.А., Жаднов В.З., Шкарин А.В. и др. Первичная рези-стент- ность возбудителя туберкулеза при различных формах туберкулезного процесса// Туберкулез сегодня: Материалы 7-го Российского съезда фтизиатров М.: Бином, 2003 — С. 85.

42. Ильина Т.Я., Жангиреев А.А., Перзадаева К.А., Сидоренко О.А. Результаты внедрения расширенной программы ВОЗ по выявлению и лечению больных туберкулезом органов дыхания// Пробл. туберкулеза.— 2002-№6.-С. 15-18.

43. Ильина Т.Я., Жангиреев А.А., Сидоренко О.А. Резистентность микобактерий туберкулеза у впервые выявленных больных туберкулезом и при рецидивах заболевания// Пробл. туберкулеза и болезней легких — 2003 .-№5.-С. 19-21.

44. Инструкция по химиотерапии больных туберкулезом: Приложение № 6 к Приказу Минздрава России от 21 марта 2003 года № 109 «О совершенствовании противотуберкулезных мероприятий в Российской Федерации».

45. Иртуганова О.А. Смирнова Н.С., Мороз A.M., Литвинов В.И. Ускоренная культуральная диагностика туберкулеза с использованием автоматизированных систем ВАСТЕС MGIT 960 и МВ/ВАСТ// Пробл. туберку-леза-2002.— № 1.-С. 58-62.

46. Исаева E.JI. Генетические мутации ответственные за резистентность Mycobacterium tuberculosis к рифампицину у больных туберкулезом: идентификация и характеристика// Автореф. дис. . канд. мед. наук — М., 2002.- 28 С.

47. Калюк А.Н. Характеристика возбудителя туберкулеза в различных регионах РФ и ее значение в оценке эпидемиологической ситуации// Пробл. туберкулеза 1996-№ 3 -С. 8-10.

48. Капков Л.П. Значение показателей резервуара туберкулезной инфекции в оценке проводимых в России противотуберкулезных мероприятий// Большой целевой журнал о туберкулезе 2000 — № 11-12 - С. 10-13.

49. Капков Л.П. Концепция управления противотуберкулезными мероприятиями в новых социально-экономических условиях России// Пробл. туберкулеза 1997 — № 1.-С. 6-8.

50. Кожевникова И.В., Завьялова И.В., Голубницкая Т.А. Динамика лекарственной устойчивости M.tuberculosis в г. Челябинске// Туберкулез сегодня: Материалы 7-го Российского съезда фтизиатров М.: Бином, 2003.— С. 86.

51. Козлов В.А. Влияние различных режимов химиотерапии больных туберкулезом легких на частоту развития вторичной лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза// Автореф. дис. . канд. мед наук — М., 2001.-18 С.

52. Кораблев В.Н., Карпенко О.Л., Калиниченко С.Ю. Эпидемиологическое значение микобактерий туберкулеза// Пробл. туберкулеза— 1995.— №4,- С. 6-9.

53. Корнеев А.А., Голышевская В.И., Севастьянова Э.В. и др.// Пробл. туберкулеза 1999-№ 2 -С. 39-42.

54. Круду В., Цымбаларь Г., Гинда С. и др. Изучение первичной лекарственной устойчивости M.tuberculosis у больных туберкулезом в Республике Молдова// Туберкулез сегодня: Материалы 7-го Российского съезда фтизиатров М.: Бином, 2003.- С. 86.

55. Кузьмина Н.В. Иммунологические показатели больных туберкулезом легких при лекарственной устойчивости микобактерий// Пробл. туберкулеза.- 1996.-№ 3 С. 38-39.

56. Кузьмина Н.В. Особенности течения туберкулеза и нарушения иммунитета у больных деструктивным туберкулезом, выделяющих лекарственно-резистентные микобактерии//Дис. . канд. мед. наук-М., 1996,— 146 С.

57. Лабораторная диагностика туберкулеза/ Под ред. В.И. Литвинова, A.M. Мороза.- М., 2001.- 54 С.

58. Лечение больных с лекарственной устойчивостью возбудителя// Сб. пособий для врачей СПб. НИИ фтизиопульмонологии/ Под ред. А.В. Васильева.- СПб, 2000 22 С.

59. Макарова И.Ю., Тяк Е.П., Андреева Л.П. Лекарственная устойчивость М.tuberculosis в Амурской области// Туберкулез сегодня: Материалы 7-го Российского съезда фтизиатров — М.: Бином, 2003.- С. 87.

60. Марьяндышев А.О., Тунгусова О.С., Кауган Д., Сандвен П. Лекарственная устойчивость микобактерий туберкулеза в Баренц-регионе России и Норвегии// Пробл. туберкулеза.- 2002 № 6.-41-43.

61. Милеева Л.М. Лекарственная устойчивость микобактерий у больных казеозной пневмонией с летальным исходом// Туберкулез сегодня: Материалы 7-го Российского съезда фтизиатров.-М.: Бином, 2003.- С. 88.

62. Мишин В.Ю. Современная стратегия лечения лекарственно-устойчивого туберкулеза легких// Лечащий врач — 2000 — № 3 — С. 4-9.

63. Мишин В.Ю., Васильева И.А., Мартынова Л.П. Эффективность применения ломефлоксацина в комплексном лечении больных с полирезистентным туберкулезом легких, осложненном неспецифической бронхоле-гочной инфекцией// Пробл. туберкулеза — 1999 № 6 - С. 20-22.

64. Мишин В.Ю., Наумова А.Н., Комиссарова О.Г. Химиотерапия больных с лекарственной устойчивостью M.tuberculosis к основным и резервным препаратам// Туберкулез сегодня: Материалы 7-го Российского съезда фтизиатров М.: Бином, 2003.- С. 257.

65. Мишин В.Ю., Чуканов В.И., Выглежанин С.В. Эффективность стандартного режима химиотерапии при лечении впервые выявленных больных деструктивным туберкулезом с бактериовыделением// Пробл. туберкулеза.- 2002- № 7 С. 13-18.

66. Морозова Т.И., Завалев В.И., Моклецов Е.Н., Абузов А.В. Микробиологические исследования при туберкулезе и пути их совершенствования// Туберкулез сегодня: Материалы 7-го Российского съезда фтизиатров.-М.: Бином, 2003- С. 89.

67. Нарышкина С.Л., Краснов В.А., Поташова В.А. Особенности клиники и терапии больных туберкулезом легких с лекарственной устойчивостью// Туберкулез сегодня: Материалы 7-го Российского съезда фтизиатров- М.: Бином, 2003 С.246.

68. Нечаев В.И., Хованов А.В., Грек В.А. О факторах риска лекарственно-устойчивого туберкулеза// Туберкулез сегодня: Материалы 7-го Российского съезда фтизиатров М.: Бином, 2003 - С. 89-90.

69. Нечаева Н.Е., Васильев А.В., Гришко А.Н. и др. Многоуровневая автоматизированная система мониторинга эпидемиологии туберкулезного процесса в Северо-Восточном регионе: проекты и выполнение// Пробл. туберкулеза- 1999-№ З.-С. 10-14.

70. Нечаева О.Б. Концепция оказания противотуберкулезной помощи населению Свердловской области в современных социально-экономических условиях// Пробл. туберкулеза 2000.- № 1.- С. 9-11.

71. Нечаева О.Б., Скачкова Е.И., Фомина Н.И. Лекарственная устойчивость микобактерий туберкулеза в Свердловской области// Пробл. туберкулеза.- 2002.- № 9.- С. 8-11.

72. Новиков В.Г., Фесюк Е.Г., Баранова Г.А. Количественная и качественная характеристика первичной лекарственной устойчивости

73. M.tuberculosis у больных туберкулезом легких // Туберкулез сегодня: Материалы 7-го Российского съезда фтизиатров.— М.: Бином, 2003.— С. 90.

74. Перельман М.И., Корякин В.А., Протопопова Н.М. Туберкулез-М., Медицина, 1990.

75. Перельман М.И., Хомяков Ю.Н., Киселев В.И. и др. Молекулярная медицина и лечение туберкулеза// Пробл. туберкулеза 2001.-№ 5 - С. 5-7.

76. Попов С.А., Дорожкова И.Р., Медведева И.М Компоненты мониторинга лекарственно-устойчивого возбудителя туберкулеза для оценки эффективности национальной программы и туберкулезной помощи населению// Пробл. туберкулеза.- 2001- № 2.- С. 18-20.

77. Попова А.Г., Марьяндышев А.О., Дитятев В.И., Низовцева Н.И. Лечение туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью M.tuberculosis!I Туберкулез сегодня: Материалы 7-го Российского съезда фтизиатров.- М.: Бином, 2003- С. 261.

78. Прохоров Е.П., Ходашова М.Л., Балта Ю.Е. Отдаленные результаты лечения лекарственно-устойчивого туберкулеза легких// Туберкулез сегодня: Материалы 7-го Российского съезда фтизиатров.- М.: Бином, 2003.-С. 261.

79. Пунга В.В. Выявление туберкулеза в современных условиях// Русский мед. журнал.- 1998.- Т. 6 № 17 (77).- С. 1129-1131.

80. Пунга В.В. Лечебно-диагностическая помощь больным туберкулезом в стационарах различного типа и ее эффективность// Дис. . докт. мед. наук.- М., 1990.-260 С.

81. Пунга В.В., Капков Л.П. Туберкулез в России// Пробл. туберкулеза.-1999.-№1.-С. 14-16.

82. Пунга В.В., Ковалева С.И., Жукова М.П. и др. Современные проблемы выявления и лечения больных туберкулезом// Пробл. туберкулеза — 1997.-№5.-С. 7-9.

83. Пухлик Б.М. Проблемы химиорезистентного туберкулеза и возможности ее решения// Пробл. туберкулеза 1999 — № 6.— С. 17-20.

84. Русакова Л.И., Гергерт В.Я., Абрамова З.П., Овсянкина Е.С. Эффективность иммунодиагностики лекарственной непереносимости у подростков, больных туберкулезом и имеющих сопутствующие заболевания// Пробл. туберкулеза 1997 - № 5 - С. 39-40.

85. Санников А.Н., Кузнецов А.В. Социальная характеристика больных туберкулезом в пенитенциарных учреждениях// Пробл. туберкулеза.— 1998—№ 5-С. 11-13.

86. Сапожникова Н.В. Особенности течения туберкулеза легких в зависимости от биологических свойств возбудителя// Автореф. дис. . канд. мед. наук.- СПб., 2003 22 с.

87. Сафонова С.Г. Характеристика микобактериальной популяции при саркоидозе и туберкулезе// Автореф. дис. . докт. мед. наук- М.,1998-35С.

88. Скачкова Е.И. Исходы и эффективность лечения больных мульти- и полирезистентным туберкулезом легких// Туберкулез сегодня: Материалы 7-го Российского съезда фтизиатров.—М.: Бином, 2003 — С. 247.

89. Скорняков С.Н., Егоров Е.А., Соколов В.А. и др. Прогноз эффективности основного курса химиотерапии туберкулеза органов дыхания//

90. Туберкулез сегодня: Материалы 7-го Российского съезда фтизиатров.— М.: Бином, 2003- С. 262

91. Скотникова О.И., Соболев А.Ю., Носова Е.Ю. и др. Туберкулез сегодня: проблемы и перспективы — М., 2000 — С. 84-85

92. ЮЗ.Скрягина Е.М., Залуцкая О.М., Рот А. И др. Тестирование лекарственной чувствительности микобактерий туберкулеза с использованием различных методов// Пробл. туберкулеза.- 2001.- № 5.- С. 43-45.

93. Соколова Г.Б. Индивидуализированная химиотерапия туберкулеза легких (экспериментально-клиническое исследование)// Автореф. дис. . докт. мед. наук М., 2000 - 67 С.

94. Соколова Г.Б. Терапия больных туберкулезом с множественной лекарственной устойчивостью М.tuberculosisII Туберкулез сегодня: Материалы 7-го Российского съезда фтизиатров.- М.: Бином, 2003.- С. 263.

95. Сон И.М. Характеристика эндемии туберкулеза в Москве// Автореф. дис. . докт. мед. наук.-М., 2002.-47 С.

96. Сон И.М., Литвинов В.И., Стародубов В.И., Сельцовский П.П. Методика оценки эпидемиологических показателей по туберкулезу и эффективности противотуберкулезных мероприятий// Пробл. туберкулеза,— 2002.- № 4 — С.55-63.

97. Стрелис А.К., Щегерцов Д.Ю., Буйнова Л.Н. и др Побочные эффекты при лечении больных туберкулезом с множественной лекарственной устойчивостью M.tuberculosisll Туберкулез сегодня: Материалы 7-го Российского съезда фтизиатров-М.: Бином, 2003 —С. 263.

98. Стрелис А.К., Янова Г.В., Перемитин Г.Г. и др. Успехи и проблемные вопросы программы DOTS-PLUS на примере пилотного проекта в Томской области России// Туберкулез сегодня: Материалы 7-го Российского съезда фтизиатров.-М.: Бином, 2003.- С. 42.

99. Ю.Стрельцов В.П., Соколова Г.Б., Перельман М.И. Хирургическое лечение больных туберкулезом легких с лекарственной устойчивостью

100. M. tuberculosis// Туберкулез сегодня: Материалы 7-го Российского съезда фтизиатров М.: Бином, 2003.— С. 285.

101. Ш.Томан К. Туберкулез: выявление и химиотерапия — М.: Медицина, 1980.

102. Туберкулез органов дыхания/ Под ред. А.Г. Хоменко.- М., Медицина, 1988.-489 С.

103. Тунгусова О.С. Молекулярная эпидемиология микобактерий и факторы риска развития лекарственной устойчивости при туберкулезе легких в Архангельской области// Автореф. дис. . канд. мед. наук— Архангельск, 2001 -19 С.

104. Тунгусова О.С., Марьяндышев А.О., Кауган В.А. и др. Лекарственная устойчивость к противотуберкулезным препаратам второго ряда в Архангельской области// Туберкулез сегодня: Материалы 7-го Российского съезда фтизиатров.— М.: Бином, 2003- С. 92.

105. Тунгусова О.С., Марьяндышев А.О. Молекулярные механизмы формирования лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза (обзор литературы)// Пробл. туберкулеза 2001.— № 6. — С.48-49.

106. Пб.Фирсова В.А., Русакова Л.И., Григорьева З.П. и др. Подходы к комплексной терапии туберкулеза легких у подростков,. выделяющих устойчивые к химиопрепаратам микобактерии туберкулеза// Пробл. туберкулеза.- 2001.- № 1.- С. 28-30.

107. Ходашова М.Л. Лекарственно-устойчивый туберкулез легких у социально адаптированных больных (клиника, непосредственные и отдаленные результаты лечения)// Автореф. дис. . канд. мед. наук М., 200322 С.

108. Хоменко А.Г. Выявление больных туберкулезом и современные методы химиотерапии// Пробл. туберкулеза — 1996 — № 5.- С. 2-5.

109. Хоменко А.Г. Современные тенденции в эпидемиологии туберкулеза и пути уменьшения резервуара инфекции//Пробл. туберкулеза — 1997.-№ 1.-С.4-6.

110. Хоменко А.Г. Стратегия DOTS и ее распространение в России// Пробл. туберкулеза 1999-№ 1.-С. 4-8.

111. Хоменко А.Г., Голышевская В.И., Корнеев А.А. и др. Распространенность и микробиологическая характеристика штаммов Mycobacterium tuberculosis с множественной лекарственной устойчивостью// Рос. мед. вестн.- 1998.-Т. 3.-№ 4.-С. 17-21.

112. Хоменко А.Г., Голышевская В.И., Корнеев А.А. и др.// Туберкулез: Реферат. сб.-М., 1999-№ 1.-С. 1-6.

113. Хоменко А.Г., Чуканов В.И., Корнеев А.А. Эффективность химиотерапии туберкулеза легких с лекарственно-устойчивыми микобакте-риями// Пробл. туберкулеза,- 1996.- № 6 С. 42-44.

114. Хрулева Т.С. Резервуар туберкулезной инфекции// Пробл. туберкулеза- 2001- № 6. С. 11 - 14.

115. Худушина Т.А., Волошина Е.П., Монахова И.Г., Серов Е.Ф. Лечение больных туберкулезом легких и использованием системы DOTS// Рос. мед. журнал.- 2000.-№ 3 С. 12-14.

116. Чан В.Ш. Эффективность химиотерапии впервые выявленных больных деструктивным туберкулезом легких рифампицином и другими препаратами при наличии первичной лекарственной устойчивости возбудителя// Дис. . канд. мед. наук.-М., 1987 — 191 С.

117. Чуканов В.И., Кузьмина Н.В. Состояние иммунитета у больных туберкулезом легких, выделяющих лекарственно-устойчивые микобакте-рии туберкулеза//Пробл. туберкулеза — 1996 —№ 1.-С. 17-19.

118. Чуканов В.И., Мишин В.Ю., Осадчая О.А. и др. Новая эра искусственного пневмоторакса в лечении больных лекарственно-устойчивым туберкулезом легких// Туберкулез сегодня: Материалы 7-го Российского съезда фтизиатров — М.: Бином, 2003 — С. 266.

119. Шайхаев А .Я., Наумов В.Н. Эффективность хирургического лечения больных туберкулезом легких при полирезистентности возбудителя// Пробл. туберкулеза.- 2000 № 4 - С. 24-26.

120. Шевченко Ю.Л. Борьба с туберкулезом в России на пороге XXI века// Пробл. туберкулеза.- 2000 № 3.- С. 2-6.

121. Шилова М.В. Распространенность туберкулеза в России и значимость различных показателей для ее оценки// Пульмонология- 1995 — № 4.- С. 6-8.

122. Шилова М.В. Туберкулез в Российской Федерации в 1997 году: Информационное письмо. -М., 1998 10с.

123. Шилова М.В. Туберкулез в России в 1999 году. СПб.: Дыхание и здоровье, 2000. — 48с.

124. Шилова М.В. Туберкулез в России в 2000 году.- СПб.: Дыхание и здоровье, 2001. 64 С.

125. Шилова М.В. Туберкулез в России в 2001 году,- М., 2002.— 68 С.

126. Шилова М.В. Организация и результаты лечения больных туберкулезом в России// Врач — 2001 № 2.- С. 3-7.

127. Шилова М.В. Туберкулез в России в конце XX века// Пробл. туберкулеза-2001.-№ 5-С. 8-13.

128. Шилова М.В., Сон И.М. Эпидемиология туберкулеза в России// Туберкулез и экология 1995-№ 3 — С. 8-10.

129. Шпрыков А.С., Жданов В.З., Лазовская А.Л. Курение как фактор риска развития лекарственной устойчивости у возбудителя туберкулеза (Клинико-экспериментальные параллели)// Нижегор. мед. журнал — 1998 — № 1— С.23-24.

130. Ahmad S., Udo Е., Chugh Т. Molecular diagnosis of antimicrobial resistance// J. Med. Liban.- 2000.-Vol. 48.- N 4.- P. 203-207.

131. Alangaden G., Kreiswirth В., Aouad A. et al. Mechanism of resistance to amikacin and kanamycin in Mycobacterium tuberculosis/I Antimicrob. Agents Chemother. 1998. - Vol. 42. - P. 1295-1297.

132. Altamirano M., Marostenmaki J., Wong A. et al. Mutations in the catalase-peroxidase gene from isoniazid-resistant M.tuberculosis isolates// J. Infect. Dis.- 1994.-Vol. 169.-P. 1162- 1165.

133. Ambrosetti M., Besozzi G., Codecasa L. et al. The Italian AIPO study on tuberculosis treatment results, report 1997. National AIPO "Tuberculosis" Study Group// Monaldi Arch. Chest. Dis.- 1999.- Vol. 54.- N 5.- P 407-412.

134. American Thoracic Society. Treatment of tuberculosis and tuberculosis infection in adults and children// Amer. J. Resp. Critical Care Med.- 1994.-Vol. 149.-P. 1359-1374.

135. Anastasis D., Pillai G., Rambiritch V., et al. A retrospective study of human immunodeficiency virus infection and drug-resistant tuberculosis in Durban, South Africa// Int. J. Tuberc. Lung Dis.- 1997.- Vol. 1.- N 3.- P. 220-224.

136. Anti-tuberculosis drug resistance in the World: The WHO/IUATLD Global Project on Anti-Tuberculosis Drug Resistance Surveillance 1994-1997. Geneva, World Health Organization, 1997 (WHO/TB/97.229).

137. Bahrmand A., Velayati A., Bakayev V. Treatment monitoring and prevalence of drug resistance in tuberculosis patients in Tehran// Int. J. Tuberc. Lung Dis.- 2000.- Vol. 4.- N 6.- P. 544-9.

138. Balasubramanian V., Oommen K., Samuel R. DOT or not? Direct observation of anti-tuberculosis treatment and patient outcomes, Kerala State, India// Int. J. Tuberc. Lung Dis.- 2000.- Vol. 4.- N 5.- P. 409-413.

139. Banatvala N. Deal struck for Russians with tuberculosis// Lancet.-1999.- Vol. 354.-P. 56.

140. Banerjee A., Harries A., Mphasa N, et al. Evaluation of a unified treatment regimen for all new cases of tuberculosis using guardian-based supervision// Int. J. Tuberc. Lung Dis.- 2000.- Vol. 4,- N 4.- P. 333-339.

141. Barnes P. The influence of epidemiologic factors on drug resistance rates in tuberculosis// Amer. Rev. Respir. Dis.- 1987.- Vol. 136.- P. 325-328.

142. Bastian I., Colebunders R. Treatment and prevention of multidrug-resistant tuberculosis//Drugs.- 1999.- S. 8.- P. 633-661.

143. Bastian I., Rigouts L., van Deun A., Portaels F. Directly observes treatment, short-course strategy, and multidrug-resistant tuberculosis: are anymodifications required?// Bull. World Health Organ.- 2000.- Vol. 78.- N 2.- P. 238-251.

144. Bermejo A., Bekui A. Community participation in disease control// Soc. Sci. Med.- 1993.- Vol. 36.- N 9.- P. 1145-1150.

145. Bifani P., Plikaytis В., Kapur V. et al. Origin and interstate spread of a New York City multidrug-resistant M.tuberculosis clone family// JAMA.- 1996.— Vol.275.- P. 452-457.

146. Bloch A., Cauthen G., Onorato I. et al. Nationwide survey of drug-resistant tuberculosis in the United States// JAMA.- 1994.- Vol. 271.- P. 665-671.

147. Blomberg В., Spinaci S., Fourie В., Laing R. The rational recommending fixed-dose combination tablets for treatment of tuberculosis// Bull World Health Organ.- 2001.- Vol. 79.- N 1.- P. 61-68.

148. Bloom В., Murray C. Tuberculosis commentary on a re-emergent killer// Science.- 1992.- Vol. 257.- P. 1055-1064.

149. Boulahbahl F., Khaled S., Tazir M. The interest of follow-up of resistance of the tubercle bacillus in the evaluation of a programme// Bull, of Intern. Union against Tuberc. and Lung Dis.- 1989.- N 64.- P. 23-25.

150. Brennan P., Nikaido H. The envelope of mycobacteria// Am. Rev. Biochem.- 1995.- Vol. 64 P. 29 - 63.

151. Butcher P., Hutchinson N., Doran Т., Dale J. The application of molecular techniques to the diagnosis and epidemiology of mycobacterial diseases// Soc. Appl. Bacteriol. Symp. Ser.- 1996.- 71 S.

152. Cantwell M., Binkin N. Tuberculosis in sub-Saharan Africa: a regional assessment of the impact of the human immunodeficiency virus and National Control Programme quality// Tuberc. Lung Dis.- 1996.- Vol. 77.- P. 220225.

153. Carpels G., Fissette K., Limbana V. et al. Drug resistant tuberculosis in sub-Saharan Africa: an estimation of incidence and cost for the year 2000// Tuberc. Lung Dis.- 1995.- Vol. 76.- N 6.- P. 480-486.

154. Carson C., Zucconi S. Health status indicators for the year 2000: projections for Allegheny County, Pennsylvania// Public Health Rep.- 1993.- Vol. 108.-N6.- P. 711-715.

155. Chaulet P., Boulahbal F., Grosset J. Surveillance of drug resistance for tuberculosis control: why and how?// Tuberc. Lung Dis.- 1995.- Vol. 76.- P. 487492.

156. Chaves F. et al. Evidence of exogenous reinfection and mixed infection with more than one strain of Mycobacterium tuberculosis among Spanish HIV-infected inmates// AIDS.- 1999.-13.- P. 615-620. f

157. Cingolani A., Antinory A. Application of molecular methods for detection and transmission analysis of Mycobacterium tuberculosis drug resistance^ in patient attending a reference hospital in Italy// J. Infect. Dis.- 1999.- Vol. 179.-N4.- P. 1025-1029.

158. Clancy L., Rieder H., Enarson D. et al. Tuberculosis elimination in the countries of Europe and other industrialized countries// Eur. Resp. J.- 1991.- Vol. 4.-N 10.-P. 1288-95.

159. Coates A., Mitchison D. The role of sensitivity tests in short-course Chemotherapy// Bull. Intern. Union against Tuberc.- 1983.- N 58.- P. 110-114.

160. Cohn D., Bustreo F., Raviglione M. Drug-resistant tuberculosis: review of the worldwide situation and the WHO/IUATLD global surveillance project//Clinical Infect. Dis.- 1997.- Vol. 24.- Suppl. 1.- S121-S130.

161. Coker R. Lessons from New York's tuberculosis epidemic// Brit. Med. J.- 1998.- Vol. 317.- P. 616-620.

162. Cole S., Telenti A. Drug resistance in M.tuberculosisll Eur. Resp. J-1995.-Vol. 8.- Suppl. 20.-P. 701-713.

163. Snider D., Brosch R., Parkhill J. et al. Deciphering the biology of M.tuberculosis from the complete genome sequence//Nature.- 1998 — Vol. 393-P. 537-544.

164. Combs D., O'Brien R., Geiter L. USPHS tuberculosis short-course chemotherapy trial 21: effectiveness, toxicity, and acceptability. The report of final results// Ann. Intern. Med.- 1990.- Vol. 112.- P. 397-406.

165. Coninx R. Tuberculosis in prisons in countries with high prevalence// Brit. Med. J.- 2000.- N 340.- P. 1610-1613.

166. Coninx R. et al. Drug resistant tuberculosis in prisons in Azerbaijan: case study// Brit. Med. J.- 1998.- N 316.- P. 1423-1425.

167. Coninx R., Mathieu C., Debacker M. et al First-line tuberculosis therapy and drug-resistant Mycobacterium tuberculosis in prisons. Lancet// 1999.- N 353.- P. 969-973.

168. Crofton J. et al. Guidelines for the management of drug-resistant tuberculosis.- Geneva: World Health Organization, 1997 WHO/TB/96.210.

169. Davey Sh. New global plan to halt ТВ// Bull. World Health Organ.-2001.- Vol. 79.- N 12.- P. 1172-1173

170. Dawson O. Tuberculosis in Australia: bacteriologically confirmed cases and drug resistance, 1994 and 1995// Commun. Dis. Intelligence.- 1997.-Vol.21.- P. 245-249.

171. De Cock K., Chaission R. Will DOTS do it? A reappraisal of tuberculosis control in countries with high rates of HlV infection// Int. J. Tuberc. Lung Dis.- 1999.- Vol. 3.- P. 457-465.

172. Desenclos J., Bijkerk H., Huisman J. Variations in national infectious diseases surveillance in Europe// Lancet.- 1993.- N 341(8851).- P. 1003-1006.

173. Dooley S. et al. Multidrug-resistant tuberculosis// Ann. Intern. Med.-1992.-Vol. 117.-P. 257-258.

174. Douglass J;, A ribosomal gene mutation in streptomycin-resistant Mycobacterium tuberculosis isolates/Л. Infect. Dis- 1993— Vol. 167 P. 1506— 1507.

175. Drobniewski F. et al Tuberculosis in Siberia: 2. Diagnosis, chemopro-phylaxis and treatment// Tuberc. Lung Dis.- 1996.- Vol. 77.- P. 297-301.

176. Dutt A., Moers D., Stead W. Short-course chemotherapy for tuberculosis with mainly twice-weekly isoniazid and rifampin// Amer. J. Med.- 1984.-Vol. 77.- P. 233-242.

177. Dye C., Scheele S., Dolin P. et al. Consensus statement. Global burden of tuberculosis: estimated incidence, prevalence, and mortality by country. WHO Global Surveillance and Monitoring Project// JAMA- 1999.- Vol. 282.- N. 7.- P. 677-86.

178. Dye C. Tuberculosis 2000-2010: control, but not elimination// Int. J. Tuberc. Lung Dis.- 2000.- Vol.4.- Suppl. 2.- SI46-152.

179. Edlin В., Tokars J., Grieco M. et al. An outbreak of multi-drug-resistant tuberculosis among hospitalized patients with the acquired immunodeficiency syndrome// N. Engl. J. Med.- 1992.- Vol. 326.- P. 1514-1521.

180. Ellner J.J. Scientific advances necessary for tuberculosis control// Int. J. Tuberc. Lung Dis.- 1998; Vol. 2.- N 9.- Suppl. 1.- P. 124-126.

181. Espinal M., Baez I., Soriano G. et al. Drug-resistant tuberculosis in the Dominican Republic: results of a nationwide survey// Int. J. Tuberc. Lung Dis.-1998.- Vol.2.- P. 490-498.

182. Espinal M., Dye С., Raviglione M., Kochi A. Rational "DOTS-plus" for the control of MDR-TB// Int. J. Tuberc. Lung Dis.- 1999.- Vol. 3.- P. 561563.

183. Espinal M., Kirn S., Suarez P. et al. Standard short-course chemotherapy for drug-resistant tuberculosis: treatment outcome in six countries// JAMA.-2000.- Vol. 283.- P. 2537-2545.

184. Estimates of future global tuberculosis morbidity and mortality// Morbidity and Mortality Weekly Rep.- 1993.- Vol. 42.- P. 961-964.

185. Evans M., Perkins D., Simmons G. Tuberculosis management practices in Kentucky: comparison with national guidelines// South Med. J/- 1999.-Vol. 92.- N 4.- P. 375-379.

186. Expanded tuberculosis surveillance and tuberculosis morbidity-United States, 1993// Morbidity and Mortality Weekly Rep.- 1994.- Vol. 43.- N 20.- P. 361-366.

187. Farmer P. Managerial successes, clinical failures// Int. J. Tuberc. Lung Dis.- 1999.- Vol. 3.- N 5.-P. 365-367.

188. Farmer P., Bayona J., Becerra M. et al. The dilemma of MDRTB in the global era// Int. J. Tuberc. Lung Dis.- 1998.- Vol. 2.- N 11.- P. 869-876.

189. Farmer P., Furin J., Shin S. Managing multidrug-resistant tuberculosis//J. Resp. Dis.- 2000.- Vol. 21.- N 1.- P. 78-81.

190. Farmer P., Kim J. Community based approaches to the control of multidrug resistant tuberculosis: introducing "DOTS-plus"// Brit. Med. J.- 1998.-Vol.317.- P. 671-674.

191. Fischer B. Epidemiology of mycobacterial resistance (especially Mycobacterium tuberculosis)// Chemotherapy.- 1999.- Vol. 45.- P. 109-120.

192. Frieden T. et al. Tuberculosis in New York City — turning the tide// N.

193. Eng. J. Med.- 1995.- Vol. 333.- P. 229-233.

194. Frieden T, Sterling T, Pablos-Mendez A. et al. The emergence of drug-resistant tuberculosis in New York City// N. Eng. J. Med.- 1993.- Vol. 328.-P. 521-526.

195. Frieden T. What should be the response to a reported rise in drug-resistant tuberculosis?// Int. J. Tuberc. Lung Dis.- 1998.- Vol. 2 (Suppl. 2).-S180-S181.

196. Garvey C. Tuberculosis management in the home setting// Caring.-1994.-Vol. 13.-N8.-P. 12-13.

197. Githui W., Juma E., van Gorkom J. et al. Antituberculosis drug resistance surveillance in Kenya, 1995// Int. J. Tuberc. Lung Dis.- 1998.- Vol. 2.- N 6.- P. 499-505.

198. Glynn J. et al. Patterns of initial and acquired anti-tuberculosis drug resistance in Karonga District, Malawi// Lancet.- 1995.- N 345.- P. 907-910.

199. Goble M., Iseman M., Madsen L. et al. Treatment of 171 patients with pulmonary tuberculosis resistant to isoniazid and rifampin// N. Engl. J. Med.- 1993.-Vol. 328 P. 527-532.

200. Gupta S. National ТВ Programme, its development, concepts, monitoring and evaluation aspects// J. Commun. Dis/- 1985,- Vol. 17,- N 2.- P. 146150.

201. Hagmann M. ТВ drug price slashed for poor countries// Bull. World Health Organ.- 2001.- Vol. 79.- N 9.- P. 904-905.

202. Hadiarto M., Tjandra Y., Hudoyo A. Treatment of multidrug-resistant tuberculosis in Indonesia// Chemotherapy.- 1996.- Vol. 42.- Suppl. 3.- P. 24-29.

203. Hamze M., Araj G. Drug resistance among Mycobacterium tuberculosis isolates in Lebanon// Int. J. Tuberc. Lung Dis.- 1997.- Vol. 1.- N 4.- P. 314318.

204. Harris H. Chemotherapy of tuberculosis: the beginning// Tuberculosis." Boston: Little Brown and Co., 1996.- P. 745-749.

205. Healing Т., Peremetin G., Lyagoshina T. et al. ТВ across the globe.

206. Tuberculosis in Russia// Scot. Med. J.- 2000.- Vol. 45.- Suppl. 1.- P. 14-15

207. Healing T. et al. Antibiotic resistance among isolates of Mycobacterium tuberculosis horn Tomsk region. Western Siberia// Proceedings of the Second European Congress on Tropical Medicine, Liverpool 14-18 September 1998.- 1998.- P. 116.

208. Heifets L. Drug susceptibility tests in the management of chemotherapy of tuberculosis// Drug Susceptibility in the Chemotherapy of Mycobacterial Infections.- Boca Raton, FL: CRC Press, 1991.- P. 89-121.

209. Heifets L., Cangelosi G. Drug susceptibility testing of Mycobacterium tuberculosis a neglected problem at the turn of the century// Int. J. Tuberc. Lung Dis.- 1999.- Vol. 3.- P. 564-581.

210. Heifets L., Iseman M. Are we on the brink of a new white plague in Russia?// Int. J. Tuberc. Lung Dis.- 2000.- Vol. 4.- N 12.- P. 1095-1096.

211. Helbling P., Altpeter E., Raeber P. et al. Surveillance of antituberculosis drug resistance in Switzerland 1995-1997: the central link// Eur. Respir. J.-2000.- Vol. 16.- N 2.- P. 200-202.

212. Hennessey K., Schulte J., Valway S. et al. Using DNA fingerprinting to detect transmission of Mycobacterium tuberculosis among AIDS patients in two health-care facilities in Puerto Rico// South. Med. J.- 2000.- Vol. 93.- N 8.-P. 777-782.

213. Herrera D. et al. Multidrug-resistant tuberculosis outbreak on an HIV ward Madrid, Spain. 1991-1995// Morbidity and Mortality Weekly Rep.-1996.- Vol. 45.- P. 330-333.

214. Heym В., Alzari P.M., Honore N. Missense mutations in the catalase-peroxidase gene, katG, are associated with isoniazid resistance in M.tuberculosis!I Mol. Microb 1995.- Vol. 15 - P. 235-245.

215. Heym В., Honore N., Truffot-Pemot C. et al. The implications of multidrug resistance for the future of short course chemotherapy of tuberculosis: a molecular study//Lancet.- 1994- Vol. 344- P. 293-298.

216. Hirano K. et al. Resistance to anti-tuberculosis drugs in Japan// Tuberc. Lung. Dis.- 1996.- Vol. 77.- P. 130-135.

217. Hopewell P. Impact of human immunodeficiency virus infection on the epidemiology, clinical features, management, and control of tuberculosis// Clin. Infect. Dis.- 1992.- Vol. 15.- N 3.- P. 540-5477.

218. Huebner R., Moeti Т., Binkin N., Rumisha D. Survey of physician use of radiography and sputum smear microscopy for tuberculosis diagnosis and follow-up in Botswana// Int. J. Tuberc. Lung Dis.- 1997.- Vol. 1.- N. 4.- P. 333-338.

219. Ingle R., Irwig L. The management of pulmonary tuberculosis in the border sub-region, 1983// S. Afr. Med. J.- 1991.- Vol. 79.- N 3.- P. 127-133.

220. International Drug Price Indicator Guide. 1998.- Arlington, VA: Management Sciences for Health and The World Bank, 1998.

221. Jacoby G., Archer G. New mechanisms of bacterial resistance to antimicrobial agents// N. Engl. J. Med.- 1991.- Vol. 324.- P. 601-612

222. Janis J., Detels R., Steele D., Walker A. Monitoring health in Los Angeles County// Public Health Rep.- 1985.- Vol. 100.- N 4.- P. 393-401.

223. Jereb J. et al. Tuberculosis in health care workers at a hospital with anoutbreak of multidrug-resistant Mycobacterium tuberculosis// Arch. Int. Med.-1995.-Vol. 155.-P. 854-859.

224. Kam K., Yip C., Tse L. et al. Trends in multidrug-resistant Mycobacterium tuberculosis in relation to sputum smear positivity in Hong Kong, 19891999// Clin. Infect. Dis.- 2002.- Vol. 34.- N 3.- P. 324-329.

225. Kamerbeek J., Schouls L., Kolk A. et al. Simultaneous detection and strain differentiation of Mycobacterium tuberculosis for diagnosis and epidemiology// J. Clin. Microbiol.- 1997.- Vol. 35.- N 4.- P. 907-914.

226. KantorT., Kim S., Laszlo A. et al. Laboratory services in tuberculosis control. Parts I-III. -WHO/TB/98.258.- 219 P.

227. Karstaedt A. Jones N., Khoosal M. et al. The bacteriology of pulmonary tuberculosis in a population with high human immunodeficiency virus sero-prevalence// Int. J. Tuberc. Lung Dis.- 1998.- Vol. 2.- N 4.- P. 312-316.

228. Kelly P. Local problems, local solutions: improving tuberculosis control at the distriet level in Malawi// Bull. World Health Organ.- 2001.- Vol. 79.-N2.- P. 111-117.

229. Kessler C., Connolly M., Levy M. et al Tuberculosis control in refugee populations: a challenge to both relief agencies and national programs// Int. J. Tuberc. Lung Dis.- 1998,- Vol. 2.- N 2.- P. 105-110.

230. Kim S., Bai G., Hong Y. Drug-resistant tuberculosis in Korea. 1994// Int. J. Tuberc. Lung Dis.- 1997.- Vol. 1.- P. 302-308.

231. Kimmerling M., Kluge H., Vezhnina N. et al. Inadequacy of the current WHO re-treatment regimen in a central Siberian prison: treatment failure and MDR-TB// Int. J. Tuberc. Lung Dis.- 1999.- Vol. 3.- N 5.-P. 451-453.

232. Kochi A. Tuberculosis control is DOTS the health breakthrough of the 1990s?// World Health Forum.- 1997.- Vol. 18 (3-4).- P. 225-232; discussion 233-247.

233. Kochi A. The global tuberculosis situation and a new control strategy of the world Health Organization// Bull. World Health Organ.- 2001.- Vol. 79.-N1.- P. 71-75.

234. Kopanoff D., Snider D., Johnson M. Recurrent tuberculosis: why do patients develop disease again? A United States Public Health Service cooperative survey// Am. J. Public Health.- 1988.- Vol. 78.- N 1.- P. 30-33.

235. Lambregts-van Weezenbeek C., Jansen H. et al. Origin and management of primary and acquired drug-resistant tuberculosis in The Netherlands: the truth behind the rates// Int. J. Tuberc. Lung Dis.- 1998.- Vol. 2.- N 4.- P. 296302.

236. Laszlo A. et al. Quality assurance programme for drug susceptibility testing of Mycobacterium tuberculosis w the WHO/ IUATLD supranational laboratory network: first round of proficiency testing// Int. J. Tuberc. Lung Dis.1997.-Vol. 1.-P. 231-238.

237. Laszlo A., De Kantor I. A random sample survey of initial drug resistance among tuberculosis cases in Latin America// Bull World Health Organ.-1994.- Vol. 72.- P. 603-610.

238. Leaver M. ТВ on the rise// Collegian.- 1999.- Vol. 6.- N 1.- P. 40-41.

239. Ledru S., Cauchoix В., Yameogo M. et al. Impact of short-course therapy on tuberculosis drug resistance in South-West Burkina Faso// Tuberc. Lung Dis.- 1996.- Vol. 77.- P. 5.- P. 429-436.

240. Lee S., Tan K., Chew S., Snodgrass I. Multidrug-resistant tuberculosis// Ann. Acad. Med. Singapore.- 1995.- Vol. 24.- N 3.- P. 442-446.

241. Leff A., Geppert E. Public health and preventive aspects of pulmonary tuberculosis. Infectiousness, epidemiology, risk factors, classification, and preventive therapy// Arch. Intern. Med.- 1979.- Vol. 139.- N 12.- P. 1405-1410.

242. Leikin J., Davis A., Klodd D. et al. Selected topics related to occupational exposures// Dis. Mon.- 2000.- Vol. 46.- N 4.- P. 240-322.

243. Lipsitch M., Levin V.R. Population dynamics of tuberculosis treatment: mathematical models of the roles noncompliance and bacterial heterogeneity in the evolution of drug resistance// Int. J. Tuberc. Lung Dis.- 1998.- Vol. 2.-N3.- P. 187-199.

244. Lobatcheva Т., Giesecke J. Tuberculosis in Russia Prisons// Int. J. Tuberc. Lung Dis.- 2000.- Vol 2.- N 3.- P. 125-131.

245. Mahmoudi A., Iseman M. Pitfalls in the care of patients with tuberculosis: common errors and their association with the acquisition of drug resistance// JAMA.- 1993.- Vol. 270,- P. 65-68.

246. Makombe R., Easterbrook P., Lowe O. et al. Epidemiological features of drug resistant tuberculosis in Harare, 1994 to 1996// Cent. Afr. J. Med.- 1999.-Vol. 45.-N 11.- P. 282-287.

247. Mendoza M. et al. Nature of drug resistance and predictors, of mul-tidrug-resistant tuberculosis among patients seen at the Philippine General Hospital, Manila, Philippines// Int. J. Tuberc. Lung Dis.- 1997.- Vol. 1.- P. 59-63.

248. Meredith S., Watson J., Citron KM et al. Are healthcare workers in England and Wales at increased risk of tuberculosis?// Brit. Med. J.- 1996.-N. 313 (7056).- P. 522-525.

249. Migliori G., Ambrosetti M. Epidemiology of tuberculosis in Europe// Monaldi Arch. Chest. Dis.- 1998.- Vol. 53.- N 6.- P. 681-687.

250. Migliori G. Cost comparison of tuberculosis management in Italy// Bull. World Health Organ.- 1999.- Vol. 77.- N 6.- P. 467-476.

251. Migliori G., Ambrosetti M., Besozzi G. et al. Microbiological confirmation of tuberculosis cases at diagnosis and at the end of treatment in Italy// Eur. J. Epidemiol.- 2000.- Vol. 16.- N 8.- P. 719-724.

252. Mitchison D. The action of anti-tuberculosis drugs in short-course chemotherapy//Tubercle.- 1985.- Vol. 66.- P. 219-225.

253. Mitchison D. How drug resistance emerges as a result of poor compliance during short course chemotherapy for tuberculosis// Int. J. Tuberc. Lung Dis.- 1998.- Vol. 2.-P. 10-15.

254. Mitchison D., Nunn A.Influence of initial drug resistance on the response to short-course chemotherapy of pulmonary tuberculosis// Amer. Rev. Resp. Dis.- 1986.- Vol. 133.- P. 423-430.

255. Monitoring the incidence of tuberculosis in England and Wales// Commun. Dis. Rep. CDR Wkly.- 1993.- Vol. 3.- N. 43.- P. 193.

256. Moore M. et al. Trends in drug-resistant tuberculosis in the United States, 1993-1996// JAMA.- 1997.- Vol. 278.- P. 833-837.

257. Moro M. et al. An outbreak of multidrug-resistant tuberculosis involving HIV-infected patients of two hospitals in Milan, Italy// AIDS.- 1998.-Vol. 12.- P. 1095-1102.

258. Muhlberger G. et al. Ofloxacin-cycloserin-prothionamide-INH combination against treatment refractory lung tuberculosis// Pneumologie.- 1995,- Vol. 49.- P. 72-76.

259. Murray C., Styblo K., Rouillon K. Tuberculosis in developing countries: burden, intervention and cost// Bull. Int. Union against Tuberc. and Lung Dis.- 1990.- Vol. 65.- P. 6-24.

260. Murray O., Salomon J. Modeling the impact of global tuberculosis strategies// Proceed. Nat. Acad, of Sciences of the United States of America.-1998.- Vol. 95.- P. 1381-1386.

261. Netto E., Dye C., Raviglione M. Progress in global tuberculosis control 1995-1996, with emphasis on 22 high-incidence countries. Global Monitoring and Surveillance Project// Int. J. Tuberc. Lung Dis.- 1999.- Vol. 3.- N 4.- P. 310-320.

262. New global plan to stop spread of tuberculosis. Afganistan and Pakistan among the world's worst affected countries// Press Release WHO/46. 24 October 2001.

263. Nguyen Т., Hoang Т., Pham K. et al. HIV monitoring in Vietnam: system, methodology, and results of sentinel surveillance// J. Acquir. Immune Defic. Syndr.- 1999.- Vol. 21.- N4.- P. 338-346.

264. Nosocomial transmission of rnultidrug-resistant tuberculosis among HIV-infected persons Florida and New York. 1988-1991// Morbidity and Mortality Wkly Rep.- 1990.- Vol. 40.- P. 585-591.

265. Nutini S. et al. Multidrug-resistant tuberculosis in the Florence province from 1992 to 1995// Int. J. Tuberc. Lung Dis.- 1998.- Vol. 2.- P. 484-489.

266. Outbreak of hospital acquired multidrug-resistant tuberculosis// Commun. Dis. Rep. Wkly.- 1995.- Vol. 5.- P. 161.

267. Outbreak of multidrug-resistant tuberculosis — Texas, California, and Pennsylvania// Morbidity and Mortality Wkly Rep.- 1990.- Vol. 39.- P. 369-372.

268. Pablos-Mendez A., Raviglione M., Laszlo A. et al. Global surveillance for antituberculosis-drug resistance, 1994-1997// N. Engl. J. of Med.-1998.- Vol. 338.- N 23.- P. 1641-1649.

269. Pang S., Clayton A., Harrison R. Culture-positive tuberculosis in Western Australia// Aust. NZ. J. Med.- 1992.- Vol. 22.- N 2.- P. 109-113.

270. Park S., Kim C., Song S. Outcome of chemotherapy in 107 patients with pulmonary tuberculosis resistant to isoniazid and rifampin// Int. J. Tuberc. Lung Dis.- 1998.- Vol. 2.- P. 877-884.

271. Perelman M. Tuberculosis in Russia// Int. J. Tuberc. Lung Dis.- 2000.-Vol. 4.-N 12.- P. 1097-1103.

272. Pio A., Luelmo F., Kumaresan J., Spinaci S. National tuberculosis programme review: experience over the period 1990-95// Bull. World Health Organ.- 1997.- Vol. 75.- N 6.- P. 569-581.

273. Portaels F. Multidrug resistant tuberculosis// 8th Intern. Congr. Infect. Dis.: Book of the abstracts.- Boston, 1998,- P. 108.

274. Portaels F., Rigouts L., Bastian I. Addressing multidrug-resistant tuberculosis in penitentiary hospitals and in the general population of the former Soviet Union// Int. J. Tuberc. Lung Dis.- 1999.- Vol. 3.- P. 582-588.

275. Pozniak A. Multidrug-resistant tuberculosis and HIV infection// Ann. NY Acad. Sci.-2001.-Vol. 953.-P. 192-198.

276. Prevention and control of tuberculosis in migrant farmworkers: Recommendations of the Advisory Council for the Elimination of Tuberculosis// MMWR Recomm. Rep.- 1992.-Vol. 5.-N. 41.- P. 1-15.

277. Progress toward tuberculosis control India, 2001// Morb. Mortal. Wkly Rep.- 2002.- Vol. 51.- N 11.- P. 229-232.

278. Punga V., Rubka L., Goldfarb A. et al. Dots strategy implementation in penitentiary institutions of Ivanovo oblast// Eur. Resp. J.- 2000.- Vol. 16.- N 3.- Suppl. 31.- P. 312.

279. Ramaswamy S. Molecular genetic basis of antimicrobial agent resistance in M.tuberculosis: 1998 update// Tuberc. Lung Dis.- 1998.- Vol. 79 — P. 3-29.

280. Rattan A., Kalia A., Ahmad N. Multidrug-resistant Mycobacterium tuberculosis: molecular perspectives// Emerging Infectious Dis.- 1998.- Vol. 4.-N2.- P.-35-38.

281. Raviglione M., Sudre P., Rieder H. et al. Secular trends of tuberculosis in Western Europe// Bull. World Health Organ.- 1993 .-Vol. 71.- N. 3-4.- P. 297-306.

282. Raviglione M. The global epidemiology of tuberculosis// Int. J. Tuberc. Lung Dis.- 2001.- Vol. 5.- N.l 1.- Suppl. 1.- P. 7-8.

283. Rieder H. Drug-resistant tuberculosis: issues in epidemiology and challenges for public health// Tuberc. Lung Dis.- 1994.- N. 75.- P. 321-323.

284. Rigouts I., Portaels F. DNA fingerprints of Mycobacterium tuberculosis not change during the development of resistance to various anti-tuberculosis drugs// Tuberc. Lung Dis.- 1994.- N 79.- P. 160.

285. Ristow M., Mohlig M., Rifai M. et al. New isoniazid/ethionamide resistance gene mutation and screening for multidrug-resistant M. tuberculosis strains// Lancet. 1995. - Vol. 346. - P. 502 - 503.

286. Saraiya M., Cookson S., Tribble P. et al. Tuberculosis screening among foreign-born persons applying for permanent US residence// Am. J. Public Health.- 2002.- Vol. 92.- N. 5.- P. 826.

287. Sbarbaro J. Kochi's tuberculosis strategy article is a "classic" de any definition// Bull. World Health Organ.- 2001.- Vol. 79.- N. 1.- P. 69-70.

288. Schluger N., Harkin Т., Rom W. Principles of therapy of tuberculosis in the modem era// Tuberculosis.- Boston: Little Brown & Co, 1995.- P. 751-761.

289. Scorpio A., Collins D., Whipple D. et al. Rapid differentiation of bovine and human tubercle bacilli based on a characteristic mutation in the bovine pyrazinamidase gene// J. Clin. Microbiol.- 1997.- Vol. 35.- N. 1.- P. 106-110.

290. Sensi P. History of the development of rifampin// Rev. Inf. Dis.-1983.- Vol. 5.- Suppl. 3.- P. 402-406.

291. Singapore Tuberculosis Service/British Medical Research Council. Clinical trial of six-month and four-month regimens of chemotherapy in thetreatment of pulmonary tuberculosis// Amer. Rev. Resp. Dis.- 1979.- Vol.- 119.-P. 579-585.

292. Skuce R., McCorry Т., McCarroll J. et al. Discrimination of Mycobacterium tuberculosis complex bacteria using novel VNTR-PCR targets// Microbiology.- 2002.- Vol. 148.- N. 2.- P. 519-528.

293. Snider D., Castro K. The global threat of drug-resistant tuberculosis// N. Engl. J. Med.- 1998.- Vol. 338. N 23.- P. 1689-1690.

294. Soborg C., Soborg В., Pouelsen S. et al. Doubling of the tuberculosis incidence in Greenland over an 8-year period (1990-1997)// Int. J. Tuberc. Lung Dis.- 2001.- Vol. 5.- N. 3.- P. 257-265.

295. Soda K., Kamakura M., Kitamura K. Fight against infectious diseases// J. Epidemiol.- 1996.- Vol. 6.- N. 3 (Suppl).- S. 61-66.

296. Souza W., Ximenes R., Albuquerque M. et al. The use of socioeconomic factors in mapping tuberculosis risk areas in a city of northeastern Brazil// Rev. Panam. Salud Publica.- 2000.-Vol. 8.- N. 6.- P. 403-410.

297. Sreevatsan S., Pan X., Zhang Y. et al. Mutations associated with pyrazinamide resistance in pncA of M. tuberculosis complex organisms// Antim-icrob. Agents Chemother. 1997. - Vol. 41. - P. 636—640.

298. Sullivan E. Emergence of fluoroquinolone-resistant tuberculosis in New York City// Lancet.- 1995.- N. 345.- P. 1148-1150.

299. Sutocky J., Dumbauld S., Abbott G. Year 2000 health status indicators: a profile of California// Public Health Rep.- 1996.- Vol. 111.- N. 6.- P. 521526.

300. Takayama K., Kilburn J. Inhibition of synthesis of arabinogalactan by ethambutol in M. smegmatisll Antimicrob. Agents Chemother. 1989. — Vol. 33. -P. 1493-1499.

301. Takif H., Salazar L. Cloning and nucleotide sequence of the M. tuberculosis gyrA and gyrB genes, and characterization of quinolone resistance mutations// Antimicrob. Agents Chemother.- 1994.-Vol. 38.-P.773-780.

302. Tchernoussova L., Punga V., Savinkova S. et al. RFLP IS6110 of M. tuberculosis cultures isolated from patients in penitentiary institutions of Ivanovo oblast// Eur. Resp. J.- 2000.- Vol. 16.- N. 3, Suppl. 31.- P. 312.

303. Telzak E. et al. Multidrug-resistant tuberculosis in patients without HIV infection// N. Engl. J. Med.- 1995.- N. 333.- P. 907-911.

304. Thomsen V., Bauer J., Lillebaek Т., Glismann S. Results from 8 yrs of susceptibility testing of clinical Mycobacterium tuberculosis isolates in Denmark// Eur. Resp. J.- 2000.- Vol. 16.- N. 2.- P. 203-208.

305. Toma T. Simple low-cost test for drug-resistant tuberculosis// Bull. World Health Organ.- 2001.- Vol. 78.- N. 11.- P. 1370.

306. Treatment of tuberculosis: guidelines for national programmes, 2nd edition.- Geneva: World Health Organization, 1997 WHO/TBW.220.

307. Viljanen М., Vishnevsky В., Otten Т. et al. Survey of drug-resistant tuberculosis in Northwestern Russia from 1984 through 1994// Eur. J. Clin. Infect. Dis.- 1998.-N 17.-P. 177-183.

308. Wang P., Lin R. Drug-resistant tuberculosis in Taipei, 1996-1999// Int. J. Tuberc. Lung Dis.- 2000.- Vol. 4.- N. 12.- Suppl. 2.- P. 160-167.

309. Weis S., Slocum P., Blais F. et al. The effect of directly observed therapy on the rates of drug resistance and relapse in tuberculosis// N. Engl. J. Med.-1994.- N. 330.- P. 1179-1184.

310. WHO/IUTLD global working group on antituberculosis drug resistance surveillance.- IUATLD, 1998.- Vol. 2.- N 1.- P. 72-89.

311. World Health Organization. Global tuberculosis control: WHO report 2001.- Geneva, Switzerland, 2001 WHO/CDSATB/2001.287.- 34 P.

312. World Health Organization. WHO/IUATLD Global Working Group on Antituberculosis Drug Resistance Surveillance: Guidelines for surveillance of drug resistance in tuberculosis.- Geneva, Switzerland, 1997 WHO/TB/96.216.-48 P.

313. Yu M., Suo J., Huang C. et al. Annual risk of tuberculous infection in Taiwan, 1996-1998// J. Formos. Med. Assoc.- 1999.- Vol. 98.- N 7.- P. 496-9.

314. Yuen L., Leslie D., Coloe P. Bacteriological and molecular analysis of rifampin-resistant M. tuberculosis strains isolated in Australia// J. Clin. Microbiol.- 1999.- Vol. 37/- N 12.- P 3844-50.

315. Zhang L. et al. Trend of initial drug resistance of tubercle bacilli isolated from new patients with pulmonary tuberculosis and its correlation with the tuberculosis programme in Beijing// Tuberc. Lung Dis.- 1995.- Vol. 76.- P. 100.

316. Zhang Y., Heym В., Allen B. et al. The catalase-peroxidase gene and isoniazid resistance of M.tuberculosis!! Nature. 1992. - Vol.358. - P.591 - 593.

317. СПИСОК ПЕЧАТНЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

318. Немцова Е.С., Казенный Б.Я. Эффективность культурального и бактериоскопического методов у больных с впервые выявленным туберкулезом легких// Пробл. туберкулеза — 2001- № 5 — С. 40-41.

319. Золотарева J1.B., Казенный Б.Я. Эпидемическая ситуация по туберкулезу в орловской области// Ликвидация и элиминация инфекционных болезней — прогресс и проблемы/ Тезисы межд. конгресса.— СПб., 2003.- С. 91.С. 90.

320. Широков М.В., Казенный Б.Я., Белова И.Б. Опыт международного сотрудничества в борьбе с туберкулезом// Консилиум. 2003.-№3/03.-С. 32-33.

321. Казенный Б.Я., Золотарева Л.В., Кирьянова Е.В. Показатели смертности от туберкулеза в орловской области// Ликвидация и элиминация инфекционных болезней — прогресс и проблемы/ Тезисы межд. конгресса.— СПб., 2003.- С.91.

322. Казенный Б.Я., Белова И.Б., Чернова М.В., Бычкова Е.С. Несвоевременное обнаружение случая туберкулеза легких: причины и пути решения проблемы// Актуальные вопросы научно-практической медицины. Вып. № 7.- Орел, 2003.- С. 335-339.

323. Kazeonny В., Wells С., Kluge H., Gusseynova N., Molotilov V. Implication of the growing HIV-l epidemic for tuberculosis control in Russia// Lancet.- 2001.-Vol. 358.-N9292.-P. 1513-1514.

324. Punga V., Rybka L., Medvedeva O., Danilova I., Kluge H., Kazeonny

325. B., Vasiliev M., Peremitin G., Cohort analysis of treatment results of new sputum-positive ТВ patients detected in 1998 in 4 pilot territories of Russia// Int. J. Tuberc. Lung Dis.-2001.- Vol. 5.- N 11.- P. 119.

326. Shulgina M., Nemtsova E., Kazeonny В., Rybka L., Smithwick R., Wells C., Kluge H., Yakubowiak W. Laboratory component of Orlovskaya Oblast (Russia) ТВ program. A progress report// Int. J. Tuberc. Lung Dis.- 2001.- Vol. 5.-N11.- Supplement 1 P. 172.

327. Spradling P., Nemtsova Т., Aptekar Т., Shulgina M., Rybka L., Wells

328. C., Aquino G., Kluge H., Jakubowiak W., Binkin N., Kazeonny B. Antituberculosis drug resistance in community and prison patients, Orel Oblast, Russian Federanion// Int. J. Tuberc. Lung Dis.- 2002.- Vol. 6.- N 9.- P. 757-762.