Автореферат и диссертация по медицине (14.01.16) на тему:Особенности течения и эффективность лечения туберкулеза легких с лекарственной устойчивостью возбудителя у лиц молодого возраста

005060885

МЯКИШЕВА Татьяна Владимировна

На правах рукописи

/?

ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ И ЭФФЕКТИВНОСТЬ ЛЕЧЕНИЯ ТУБЕРКУЛЕЗА ЛЕГКИХ С ЛЕКАРСТВЕННОЙ УСТОЙЧИВОСТЬЮ ВОЗБУДИТЕЛЯ У ЛИЦ МОЛОДОГО ВОЗРАСТА

14.01.16 - Фтизиатрия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

6 ИЮН 2013

Москва - 2013

Работа выполнена в государственном бюджетном образовательно учреждении высшего профессионального образования «Московски государственный медико-стоматологический университет имен А.И.Евдокимова» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Научный консультант: доктор медицинских наук, профессор Мишин Владимир Юрьевич

Официальные оппоненты: Борисов Сергей Евгеньевич - доктор медицинских наук, профессор заместитель директора по научно-клинической работе Московского городског научно-практического центра борьбы с туберкулезом г. Москвы Свистунова Анна Семеновна - доктор медицинских наук, профессор, профессо кафедры фтизиатрии ГБОУ ДПО «Российская медицинская академ последипломного образования»

Кибрик Борис Семенович - доктор медицинских наук, профессор, профессо} кафедры туберкулеза ГБОУ ВПО «Ярославская государственная медицинска академия» Минздрава России

Ведущая организация: ГБОУ ВПО «Самарский государственный медицински университет» Минздрава России

Защита диссертации состоится « /и ^^ 2013 г. в часо

на заседании диссертационного совета Д.208.040.06 в ГБОУ ВПО Первьп Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченов Минздрава России по адресу: 119991, г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО Первы Московский государственный медицинский университет им. И. М. Сеченов Минздрава России (117997, г. Москва, пр. Нахимовский, д. 49) Автореферат разослан «¿^¿/>> ^ _2013г.

•

Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор Грачева Марина Петровна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. В начале 21 века отмечена стабилизация отдельных показателей распространенности туберкулеза и организации противотуберкулезной помощи населению в РФ. По данным М.В.Шиловой (2006, 2007, 2009) в целом ситуация с туберкулезом продолжает оставаться весьма напряженной, в том числе в Смоленской области. Поэтому актуальным является изучение этих вопросов в настоящее время не только в масштабах страны, но и в каждом отдельном регионе. Систематический анализ статистических показателей по туберкулезу имеет большое значение для оценки эпидемиологической ситуации, способствует повышению эффективности проводимых мероприятий по профилактике, выявлению и лечению туберкулеза.

Показатели заболеваемости туберкулезом населения в Смоленской области были значительно выше, чем в Российской Федерации и колебались в 1999-2010 гг. от 86,6 до 107 на 100 000 населения, а по Российской Федерации этот показатель составлял - 77,4- 90,7. При этом максимальный уровень заболеваемости в течение последних двенадцати лет зарегистрирован в возрастных группах от 18 до 45 лет, с тенденцией к росту среди лиц 25-34 лет (в 2003 г. - 139,4 и 2007 г. - 145,5 на 100 тыс. населения) (Туберкулез в Российской Федерации 2009 г.). Однако выявление, течение и эффективность лечения впервые выявленных больных туберкулезом органов дыхания молодого возраста, в том числе с лекарственной резистентностью микобактерий практически не изучалась.

Решение проблемы лечения больных туберкулезом легких, выделяющих микобактерии туберкулеза (МБТ), устойчивые к противотуберкулезным препаратам (ПТП) в настоящее время является одной из актуальных для фтизиатрии. Это связано с тем, что в результате неадекватной химиотерапии (ХТ) происходит развитие устойчивости к препаратам МБТ и существенное снижение эффективности лечения, что в свою очередь ведет к накоплению контингентов больных с лекарственно-устойчивыми микобактериями и соз-

3

дает условия формирования качественно нового резервуара, устойчивой к ПТП инфекции. Так, в начале 80-х годов прошлого столетия первичная лекарственная устойчивость МБТ у больных туберкулезом легких не превышала 5-8%, при этом устойчивость была к 1-2, реже к 3 препаратам. По данным Борисова С.Е. и соавт. (2007) в настоящее время уже более 17% впервые выявленных больных туберкулезом легких выделяют лекарственно-устойчивые штаммы МБТ к 3 и более препаратам, в том числе с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ).

Применяемые в настоящее время стандартные режимы химиотерапии у впервые выявленных больных туберкулезом легких и рецидивами заболевания (режимы I и Па по Приказу МЗ РФ № 109 от 23 марта 2003 г.) ориентированы в основном на пациентов, с низким уровнем лекарственной устойчивости МБТ к ПТП. В то время как в современных условиях более характерны пациенты, в том числе молодого возраста, с высоким уровнем лекарственной устойчивости МБТ. При этом имеют место распространенные деструктивные процессы в легких, подчас с рецидивирующим и хроническим течением, с неудачами и длительными перерывами в предшествующем лечении. Для этой категории больных предусмотрен Нб режим химиотерапии, который редко применяется у больных молодого возраста.

До настоящего времени остается неизвестной частота первичной и вторичной МЛУ МБТ, не только к основным, но и резервным ПТП у пациентов различных территорий РФ. В литературе отсутствуют данные о распространённости наиболее неблагоприятного варианта лекарственной устойчивости: устойчивости к сочетанию основных и резервных противотуберкулёзных препаратов, и практически не освещены клинические проявления и эффективность лечения туберкулеза при различном характере лекарственной устойчивости МБТ у лиц молодого возраста.

Из-за отсутствия эффекта химиотерапии больные лекарственно-

устойчивыми МБТ при туберкулезе легких длительное время остаются бак-

териовыделителями и могут заражать окружающих устойчивым возбудите-

4

лем. При этом основной причиной увеличения числа больных с приобретенной (вторичной) лекарственной устойчивостью является неадекватная химиотерапия впервые выявленных больных туберкулезом. Чем больше число таких больных, тем обширнее резервуар туберкулезной инфекции и риск распространения ее среди здоровых лиц и появления новых случаев заболевания туберкулезом легких с начальной (первичной) лекарственной устойчивостью МБТ.

В случае установления лекарственно-устойчивых штаммов МБТ стратегия лечения пациента должна быть изменена как можно раньше с назначением резервных препаратов (Мишин, 2005, 2008; Чуканов В.И., 2001). Терапия таких больных обходится намного дороже, чем больных, выделяющих МБТ, чувствительными к противотуберкулезным препаратам. Поэтому разрешение одной из важных проблем современной фтизиатрии - своевременного выявления и лечения больных, выделяющих лекарственно-устойчивые микобактерии, имеет не только клиническое и эпидемиологическое, но и большое экономическое значение.

Однако в литературе нет данных о частоте и характере ЛУ МБТ у лиц молодого возраста при впервые выявленном туберкулезе органов дыхания и при рецидивах. Остается не изученным влияние ЛУ МБТ на характер течения и исходы туберкулеза органов дыхания у пациентов молодого возраста при использовании современных комплексных режимов химиотерапии.

В тоже время имеются литературные данные о благоприятном течении туберкулеза при использовании различных иммуномодулирующих патогенетических средств у больных туберкулезом легких. По данным В.А. Стаханова и соавторов (2009) получен первый опыт применения полиоксидония и лонгидазы в комплексной терапии больных туберкулезом органов дыхания. Однако нет сведений об эффективности применения этих иммуномодулято-ров у больных с туберкулезом легких в молодом возрасте, в том числе при высоком риске лекарственной резистентности МБТ.

Таким образом, изучение частоты, характера и распространенности лекарственной устойчивости МБТ и особенностей течения туберкулёза лёгких, вызванного ЛУ МБТ, а также поиск новых подходов к разработке критериев состояния больных туберкулезом молодого возраста, прогноза течения и повышения эффективности комплексного лечения данной категории больных является актуальным. Этой проблеме фтизиатрии и посвящено настоящее диссертационное исследование. Цель исследования

Изучение течения и повышение эффективности лечения больных с высоким риском лекарственной устойчивости МБТ при туберкулезе легких в молодом возрасте.

Задачи исследования:

1. Изучить эпидемиологическую ситуацию по туберкулезу в Смоленской области в течение двух периодов с 1999 по 2003 гг. и с 2004 по 2010 гг., частоту, структуру и характер лекарственной устойчивости МБТ, в том числе устойчивость к основным и резервным ПТП у больных туберкулезом легких молодого возраста.

2. Изучить особенности социального статуса, выявления, клинико-рентгенологических проявлений и течения туберкулеза легких среди мужчин и женщин молодого возраста.

3. Разработать анамнестические, клинические, лабораторные и инструментальные критерии формирования группы риска с лекарственной резистентностью МБТ у больных туберкулезом легких молодого возраста.

4. Изучить эффективность стандартных и индивидуализированных режимов химиотерапии в комплексном лечении туберкулеза легких с лекарственной устойчивостью МБТ у различных групп больных (впервые выявленные, рецидивы) молодого возраста.

5. Оценить эффективность сочетанного применения химиотерапии и патогенетической терапии (магнитно-лазерная терапия, полиоксидоний, лонгидаза)

туберкулеза легких с высоким риском лекарственной устойчивости МБТ у больных молодого возраста. Научная новизна:

1. В работе впервые изучена эпидемиологическая ситуация, определены частота, характер и структура лекарственной устойчивости МБТ у больных туберкулезом легких молодого возраста.

2. Впервые изучены особенности социального статуса, выявления, клини-ко-рентгенологических проявлений и течения туберкулеза легких, в том числе с лекарственной устойчивостью МБТ у различных групп больных (мужчины и женщины, впервые выявленные и рецидивы) молодого возраста.

3. Впервые изучена эффективность стандартных и индивидуализированных режимов химиотерапии в лечении больных туберкулезом легких с лекарственной устойчивостью МБТ у различных групп больных (впервые выявленные, рецидивы) молодого возраста.

4. Впервые изучена эффективность патогенетической терапии (магнитно-лазерная терапия, полиоксидоний, лонгидаза) в комплексном лечении больных туберкулезом легких с лекарственной устойчивостью МБТ у больных молодого возраста.

Научно-практическая значимость работы

1. Впервые среди пациентов молодого возраста выделены группы с повышенным риском туберкулеза легких с лекарственной устойчивостью возбудителя в условиях напряженной эпидемиологической ситуации.

2. Впервые разработана рациональная тактика стандартной и индивидуализированной химиотерапии у различных групп больных туберкулезом легких молодого возраста (впервые выявленные, рецидивы) с высоким риском лекарственной устойчивости МБТ.

3. Впервые обосновано применение стандартного 116 режима химиотерапии при лечении впервые выявленных больных и больных с рецидивами туберкулеза легких молодого возраста с высоким риском лекарственной устойчивости.

4. Впервые обосновано применение патогенетической терапии (магнитно-лазерная терапия, полиоксидоний, лонгидаза) в комплексном лечении впервые выявленных больных и больных с рецидивами туберкулеза легких молодого возраста с высоким риском лекарственной устойчивости. Основные положения, выносимые на защиту:

1. У больных туберкулезом легких молодого возраста выявляется высокий уровень, как первичной, так и вторичной лекарственной устойчивости МБТ, при этом также отмечается высокий уровень устойчивости к отдельным ПТП.

2. Течение впервые выявленного туберкулеза легких у больных молодого возраста у более одной трети пациентов характеризуется распространенными деструктивными процессами с наличием выраженной туберкулезной интоксикации, массивным бактериовыделением и высоким уровнем первичной полирезистентности и МЛУ МБТ, в этих случаях I стандартный режим химиотерапии является малоэффективным.

3. 116 стандартный режим химиотерапии у больных молодого возраста с впервые выявленным деструктивным туберкулезом легких с бактериовыделением в отличие от I режима позволяет преодолевать первичную поли- и множественную лекарственною устойчивость МБТ и является наиболее эффективным режимом лечения данной категории пациентов.

4. Течение рецидивов деструктивного туберкулеза легких, у больных молодого возраста у более двух третей пациентов характеризуется распространенными процессами с наличием выраженной туберкулезной интоксикации, массивным бактериовыделением и высоким уровнем вторичной полирезистентности и МЛУ МБТ, в этих случаях На стандартный режима химиотерапии является абсолютно неэффективным.

5. Нб стандартный режим химиотерапии у больных молодого возраста с рецидивами деструктивного туберкулеза легких с бактериовыделением в отличие от Па режима позволяет преодолевать первичную поли- и множествен-

ную лекарственною устойчивость МБТ и должен являться обязательным режимом лечения данной категории пациентов.

6. Течение деструктивного туберкулеза легких у пациентов молодого возраста с МЛУ МБТ зависит от характера конкретной лекарственной устойчивости, при этом у больных с МЛУ к основным препаратам режим химиотерапии комбинацией резервных препаратов является эффективным, а у больных с МЛУ к сочетанию основных и резервных препаратов прогноз заболевания крайне неблагоприятный.

7. Применение в комплексной терапии деструктивного туберкулеза легких с бактериовыделением у пациентов молодого возраста патогенетических методов (магнитно-лазерная терапия, полиоксидоний, лонгидаза) значительно повышает эффективность лечения.

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты исследования внедрены в практику работы противотуберкулезных медицинских учреждений Смоленской, Брянской, Орловской областей и используются в учебном процессе преподавания студентам и последипломном образовании врачей на кафедре фтизиопульмонологии Смоленской государственной медицинской академии, на кафедре фтизиопульмонологии Московского государственного медико-стоматологического университета.

Результаты исследования вошли в Учебно-методическое пособие для врачей фтизиатров: «Лечение больных туберкулезом легких» под редакцией проф. В.Ю.Мишина, рекомендованное УМО по медицинскому и фармацевтическому образованию вузов России в качестве учебного пособия для системы послевузовского профессионального образования врачей (Москва, 2006).

Апробация работы

Материалы диссертации доложены: на VII, IX, XI, XII Международных конференциях Межрегиональной ассоциации по клинической микробиологии и антимикробной химиотерапии (МАКМАХ) и Европейского общества

9

по клинической микробиологии и инфекционным болезням (ESCMID) (Москва, 2005, 2007, 2009, 2010); на XV, XVII Национальных конгрессах по болезням органов дыхания (Москва, 2005, Казань, 2007); на 34-й, 35-й, 36-й конференциях молодых ученых (Смоленск, 2006, 2007, 2008); на научно-практической конференции «Приоритетные направления в обеспечении результативности системы противотуберкулезных мероприятий в современных социально-эпидемиологических условиях» (Екатеринбург, 2006); на Юбилейной Научной сессии посвященной 85-летию ЦНИИТ РАМН «Актуальные проблемы туберкулеза и болезней легких» (Москва, 2006); на VIII и IX Российских съездах фтизиатров (Москва, 2007, 2011); на Всероссийской научной конференции с международным участием «Демографическая ситуация в современной России: состояние и перспективы» (Тверь, 2008); на XVIII, XIX, XX Национальных конгрессах по болезням органов дыхания (Екатеринбург, 2008, Москва, 2009,2010); на Всероссийской научно-практической конференции «Здоровье и технологии его сохранения» (Смоленск, 2009); на Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Совершенствование медицинской помощи больным туберкулезом» (Санкт-Петербург, 2010); на XVII, XVIII Российских национальных конгрессах «Человек и лекарство» (Москва, 2010, 2011); на межрегиональной научно-практической конференции с международным участием, посвященной 100-летию фтизиатрической службы Пермского края (Пермь, 2011); на научно-практической конференции «Инновационные технологии в организации фтизиатрической и пульмонологической помощи населению» (Санкт-Петербург, 2011).

Личный вклад автора

Диссертационная работа выполнена самостоятельно. Автору принадлежит ведущая роль в выборе направления исследования, анализе и обобщении полученных результатов. В работах, выполненных в соавторстве, автором лично проведен сбор материалов, аналитическая и статистическая обработка, научное обоснование и обобщение полученных результатов. Вклад ав-

10

тора является определяющим и заключается в непосредственном участии на всех этапах исследования: от постановки задач, их теоретической и клинической реализации до обсуждения результатов в научных публикациях и докладах и их внедрения в практику. Автором лично были проконсультированы 490 (71,4%) пациентов, что подтверждается актом проверки первичной документации.

Публикации

Материалы диссертационного исследования отражены в 43 публикациях, включая 12 работ в журналах, рецензируемых ВАК РФ.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 345 страницах машинописного текста, состоит из введения, 8 глав с изложением материалов и результатов проведенных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка цитируемой литературы.

Структура исследования обусловлена поставленными задачами. В диссертации представлено 89 таблиц, 54 рисунка и 7 клинических наблюдений. Список литературы включает 400 источников, включая 326 отечественных и 74 зарубежных авторов.

И

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Во введении обоснована актуальность темы, определены цель и задачи исследования, раскрыта научная новизна и практическая значимость, сформулированы основные положения, выносимые на защиту.

В первой главе представлен обзор отечественных и зарубежных источников литературы, посвященных анализу современной эпидемиологической ситуации по туберкулезу в РФ, проблеме формирования лекарственной устойчивости, ее частоте, структуре и распространенности в РФ и мире, а также оптимизации лечения туберкулеза легких, вызванного лекарственно-устойчивыми микобактериями. В результате анализа литературных источников выявлено, что существует проблема повышения эффективности лечения больных с высоким риском лекарственной устойчивости МБТ при туберкулезе легких, особенно у лиц молодого возраста.

Во второй главе представлена характеристика клинических наблюдений и методы исследования. Было обследовано 686 взрослых пациентов молодого возраста от 18 до 34 лет с туберкулезом легких, находившихся на стационарном лечении в Смоленском противотуберкулезном клиническом диспансере. Под наблюдением находились 453 (66%) мужчины и 233 (34%) женщины. По возрасту среди пациентов были выделены две категории: от 18 до 24 лет и от 25 до 34 лет. Всем пациентам при поступлении в стационар, затем ежемесячно проводилось общеклиническое обследование, применялись обязательные методы (многократное исследование мокроты на МБТ, рентгенологическое исследование, туберкулиновые пробы) и дополнительные методы (расширенная бактериологическая диагностика, углубленное рентгено-томографическое обследование (включающее компьютерную томографию), бронхоскопия, исследование функции дыхательной и сердечнососудистой систем, печени и почек). В результате микробиологического обследования у 524 (76,4%) больных было выявлено бактериовыделение,

причем по микроскопии мазка мокроты у 284 (54,2%) больных - массивное

12

бактериовыделение, а у 240 (45,8%) только методом посева. У 389 (56,7%) пациента проводили определение лекарственной чувствительности культур МБТ, выделенных от данных больных, на плотной питательной среде Ле-венштейна-Иенсена методом абсолютных концентраций. Из всех обследованных пациентов у 237 (34,5%) установлена лекарственная резистентность. Общая структура лекарственной устойчивости была следующая: у 67 (28,3%) больных зарегистрирована монорезистентность, у 104 (43,9%) - полирезистентность, у 66 (27,8%) - множественная лекарственная устойчивость. Лечение больных осуществляли по приказу МЗ РФ №109 от 21.03.2003г. «О совершенствовании противотуберкулезных мероприятий в Российской Федерации». Кроме рационального применения противотуберкулезных препаратов в комплексном лечении больных большое внимание уделялось проведению патогенетической терапии: магнитно-лазерная терапия, назначение им-муномодулятора полиоксидония и препарата гиалуронидазы пролонгированного действия - лонгидазы.

Для статистического анализа и проверки гипотез применялись непараметрические критерии (х2 Пирсона, коэффициент корреляции Пирсона, ранговый коэффициент корреляции Спирмена), вычисление доверительных интервалов (ДИ) и отношения шансов (ОШ) в исследованиях «случай-контроль». Статистическую обработку полученных данных проводили по программе Excel, версия 2003 и программе STATISTICA 6.0. Статистически значимыми различия признавались при вероятности >95% (р<0,05).

В третьей главе проведен анализ основных количественных и качественных эпидемиологических показателей по туберкулезу в Смоленской области по сравнению с РФ в течение двух периодов: первый - 1999-2003 гг. и второй - 2004-2010гг. На основании полученных данных сделана сравнительная оценка эпидемиологической ситуации и эффективности проводимых мероприятий с учетом реформирования противотуберкулезной службы после 2003 г.

Эпидемиологическая ситуация по туберкулезу в Смоленской области за весь изучаемый сохраняется неблагоприятной и является более напряженной, чем целом по России, кроме того, отмечено ее ухудшение по большинству показателей в течение последних 7 лет (заболеваемость, заболеваемость туберкулезом легких с бактериовыделением, смертность).

Возрастная структура заболеваемости туберкулезом среди взрослого населения (форма 8) показала преобладание лиц молодого возраста от 25 до 34 лет, как по РФ, так и в Смоленской области. Зарегистрированы периодические подъемы заболеваемости в области в самой молодой возрастной категории 18-24 лет (2002 г., 2004 г., 2006 г., 2008 г. и 2009 г.), что является неблагоприятным прогностическим фактором.

Общий уровень заболеваемости туберкулезом мужчин в 2006-2008 гг. в 2,7 раза превышал заболеваемость женщин, в 2009-2010 гг. - в 2,6 раза, однако в возрастной группе 18-24 года заболеваемость мужчин превышает заболеваемость женщин лишь в 1,7 раза, что обусловлено формированием быстрыми темпами социально-неблагополучных групп среди женщин.

В связи с тем, что показатели организации активного выявления больных туберкулезом во многом определяют эпидемическую обстановку, нами был изучен охват профилактическими осмотрами населения Смоленской области. При сравнении данного показателя по периодам во 2-м анализируемом периоде в области отмечается достоверное уменьшение числа профилактических осмотров. Кроме того, при оценке профилактических осмотров населения в Смоленской области установлен достоверно более низкий охват по сравнению с РФ за 12 лет.

В настоящее время все большее внимания уделяется изучению ЛУ МБТ к противотуберкулезным препаратам. Нами проведен анализ проблемы лекарственной резистентности МБТ по Смоленской области.

Динамика половой структуры пациентов с ЛУ МБТ за изучаемый период показывает преобладание более чем в три раза, химиорезистентных мико-

бактерий у мужчин по сравнению с женщинами. В структуре клинических

14

форм заболевших пациентов с ЛУ МВТ во 2-м периоде отмечено сокращение инфильтративного и диссеминированного туберкулеза легких с одновременным увеличением фиброзно-кавернозного туберкулеза и максимальным ростом больных казеозной пневмонией.

В связи с тем, что одной из целей нашего исследования было определение уровня, видов и структуры ЛУ МБТ среди лиц молодого возраста были более подробно изучены данные показатели в Смоленской области. В том числе был проведен сравнительный анализ показателей лекарственной устойчивости среди пациентов до 34 лет и 35 лет и старше в течение двух периодов с 1999 по 2003 гг. и с 2004 по 2010 гг.

Сравнительная характеристика пациентов с ЛУ МБТ в Смоленской области показывает за весь исследуемый период достоверно преобладают пациентки от 18 до 34 лет по сравнению с более старшими возрастными категориями (р<0,05; М1=26,03±1,35; М2=23,41+3,32; ДИ1[21,97;30,07]; ДИ2[13,43; 33,37]).

Прослеживая структуру лекарственной устойчивости МБТ среди пациентов молодого возраста по годам, было отмечено снижение монорезистентности с 43,7 до 24,6%, т.е. в 1,8 раза, увеличение множественной лекарственной резистентности с 14,5% в до 24,6 % , т.е. в 1,7 раза. Полирезистентность всегда занимала большую долю в структуре ЛУ, составляя от 41,7 до 50,8%, но достоверных различий между периодами не установлено (рис. 1).

Нами прослежена динамика ЛУ МБТ в Смоленской области у молодых пациентов к препаратам первого и второго ряда. В динамике у молодых пациентов частота встречаемости ЛУ достоверно возросла к изониазиду (р<0,05; М1=17,02+0,89; М2=21,2+1,43; ДИ1 [14,34; 19,69]; ДИ2[16,9;25,49]) и также к рифампицину (р<0,005; N11=15,84+1,18; М2=20,7±1,47; ДИ1 [ 13,01; 18,66]; ДИ2[16,27;25,12]). В тоже время зарегистрировано значимое снижение резистентности к этамбутолу (р<0,005; М1=27,82+2,79; М2=16,27+1,31; ДИ1[19,42;36,21]; ДИ2[12,31;20,22]), достоверных различий

в динамике устойчивости к стрептомицину не установлено.

15

1999 2000 2001 2002 200} 200* 1009 2006 2007 200Л 2009 2010

сГоу**

18-уч

с/У\*+сгис*.с+У1/г**+*т+.г8 -уч

-Ж-

Рис.1. Структура лекарственной устойчивости МБТ у пациентов молодого возраста за 1999-201 Огг. в Смоленской области.

Среди препаратов второго ряда отмечается достоверный рост устойчивости штаммов МБТ к протионамиду (р<0,005; М1=6,02+2,87; М2=7,07+1,18; ДИ1 [-2,59; 14,64]; ДИ2[3,51 ;10,63]). Уровень ЛУ к фторхинолонам, капрео-мицину у лиц молодого возраста достоверно не менялся.

В четвертой главе изучены социальный статус, клинические проявления и эффективность стандартных режимов химиотерапии у впервые выявленных больных туберкулезом легких молодого возраста.

Всего обследовано 490 пациентов, из них 187 (38,2%) женщин и 303 (61,8%) мужчин. Проведенный анализ показал, что мужчины в возрасте 25-34 лет болели туберкулезом в 2,2 раза чаще женщин, среди женщин преобладали пациентки в возрасте 18-24 лет (р<0,001). У женщин чаще отмечены инфильтративные формы туберкулеза, у мужчин, напротив, диссе-минированный туберкулез легких (р<0,01).

Среди пациентов преобладали городские жители - 54,7%, материально-бытовые условия чаще были неудовлетворительными - 52,2%, большинство пациентов не состояли в браке - 72,0%. Как правило, контакт с источником туберкулезной инфекции установлен не был, однако у 22,0% он имел место, причем у 2,0% - периодический, у 12,7% - постоянный, чаще внутрисемейный, у 1,8% двойной, а 5,5% были из очагов смерти. Туберкулез легких чаще был выявлен при обращении за медицинской помощью - 62,9%. Срок предыдущего флюорографического обследования в большинстве случаев (42,4%) не превышал двух лет, что достоверно чаще наблюдается у женщин и свидетельствует о преобладании остро прогрессирующих туберкулезных процессов в настоящее время. Анализ социального статуса показал, что в целом преобладали неработающие лица -57,3%, однако установлены различия по полу: среди женщин достоверно чаще встречались учащиеся, а среди мужчин - лица, не имеющие постоянной работы.

При анализе вредных привычек выяснено, что в целом они встречались у 71,8% больных, установлена их прямая корреляционная связь с мужским полом. Сочетание таких вредных привычек как злоупотребление алкоголем и курение достоверно чаще встречалось у мужчин 50,5%.

Сопутствующую патологию имело 76,7% человек, из них наиболее часто регистрировались заболевания желудочно-кишечного тракта - у 48,9%, дыхательной системы - у 21,0%, глаз - у 19,7%, мочеполовой системы - у 17,6% и центральной нервной системы - у 15,2% больных. Изолированное поражение легких было характерно для большинства пациентов (75,3%), в то же время у 24,7% больных установлена дополнительно внелегочная локализация туберкулезного процесса, как среди мужчин, так и женщин. У 66,3% больных основное заболевание протекало с осложнениями: дыхательной недостаточностью разной степени выраженности (81,8%), кровохарканием (10,7%), почечной недостаточностью (4,9%), ле-

гочно-сердечной недостаточностью (3,1%) и реже пневмотораксом, эмпиемой плевры, свищами.

При поступлении в стационар симптомы интоксикации были выявлены у всех больных. Выраженная интоксикация была характерна для 70% больных с казеозной пневмонией и 62,5% с фиброзно-кавернозным туберкулезом, умеренная интоксикация чаще встречалась у пациентов с диссемини-рованным (52,7%) и инфильтративным туберкулезом (40,6%). Проявление грудных симптомов также соответствовало большой распространенности процесса и достоверно чаще установлено у больных казеозной пневмонией, диссеминированным и фиброзно-кавернозным туберкулезом.

Массивное бактериовыделение имело прямую корреляционную связь с казеозной пневмонией и фиброзно-кавернозным туберкулезом, а обратную корреляцию с инфильтративным туберкулезом. Резистентные штаммы МБТ были выделены у 21,2% больных, причем установлена прямая слабая корреляционная связь с казеозной пневмонией и очень сильная с фиброзно-кавернозным туберкулезом. Монорезистентность МБТ была выявлена в 39,4% случаях, чаще при диссеминированном туберкулезе, полирезитентность — в 48,1%, она встречалась чаще при казеозной пневмонии, МЛУ - в 12,5% случаев, что характерно было для казеозной пневмонии и фиброзно-кавернозного туберкулеза.

Рентгенографическое обследование показало, что распространенность процесса в легких была различна: у 39,6% больных 1-2 сегмента легких, у 30,6% - 1-2 доли и у 29,8% - 3 и более долей. Двухсторонний процесс отмечен у 42,4% больных, односторонний - у 57,6%. Деструкция легочной ткани при поступлении установлена у 77,8% пациентов, фаза обсеменения — у 38,9%. В целом среди впервые выявленных молодых пациентов анализ кли-нико-рентгенологических и микробиологических данных показал их существенное различие при разных клинических формах, что, несомненно, влияло на исходы заболевания при химиотерапии.

С целью повышения эффективности химиотерапии впервые выявленных больных туберкулезом легких с бактериовыделением было проведено исследование эффективности II Б режима лечения, состоящего из изониази-да, рифампицина и протиокомба - комбинированного ПТП, состоящего из ломефлоксацина, протионамида, пиразинамида, этамбутола (1-я группа) в сравнительном аспекте с I режимом (2-я группа), состоящим из изониазида, рифампицина, пиразинамида и этамбутола (Приказ Минздрава России от 21 марта 2003 г.№ 109).

Установлено, что в современных эпидемических условиях I режим химиотерапии оказался неэффективным более чем у 30% впервые выявленных больных туберкулезом легких молодого возраста. Основными причинами низкой эффективности I режима химиотерапии в интенсивную фазу лечения оказались следующие: распространенные формы туберкулеза легких с поражением более 1 доли, большие каверны размером 2 и более см, массивное бактериовыделение, полирезистентность и МЛУ МБТ.

Применение Иб режима химиотерапии у впервые выявленных больных деструктивным туберкулезом легких с бактериовыделением позволяет в интенсивную фазу химиотерапии добиться купирования клинических проявлений заболевания и исчезновения воспалительных изменений в периферической крови на третьем месяце лечения. Через 3 месяца лечения прекращение бактериовыделения наступило у больных 1-й группы в 90% случаев, а у больных 2-й - в 36,7% (р<0,001) (табл. 1).

У пациентов 1-й группы через 2 месяца интенсивной фазы лечения каверны в легких закрылись в 13,3% случаев, а к 4 месяцу этот показатель составил 33,3%. В то время как у больных 2-й группы закрытие каверн в легких, соответственно составляло: 3,3% и 10,0%. При рентгенотомографиче-ском обследовании через 4 месяца каверны сохранились у 66,7% больных 1-й группы и у 90% больных 2-й группы (х2=4,81, р<0,05) (табл. 2).

Таблица 1

Частота и сроки прекращения бактериовыделения у больных в наблюдаемых группах по методу микроскопии мокроты

Группа больных Число больных Из них: МБТ(+) Прекращение бактериовыделения (мес.) МБТ(+) через 3 мес.

1 3

1-я Абс. 30 % 100 30 100 27 90,0±5,4 3 10,0±5,4 -

2-я Абс. 30 % 100 30 100 19 63,3±8,8 8 26,7±8,8 3 10,0±5,4

Х2= 5,99, р=0,05 Х2= 6,67

Таблица 2 Частота и сроки закрытия деструкции в легких у больных в наблюдаемых группах

Группа больных Число больных Из них с деструкцией Закрытие каверн (мес.) Каверна

2 4 сохранена через 4 мес.

1-я Абс. 30 % 100 30 100 4 13,3±6,1 6 20,0±7,3 20 66,7±8,5

10 33,3±8,5

2-я Абс. 30 % 100 30 100 1 3,3±3,1 2 6,7±4,6 27 90,0±5,4

3 10,0±5,4

^=3,84, р=0,05 Г=4,81

Нами также установлена низкая частота побочных реакций в интенсивную фазу химиотерапии с применением шести ПТП, одним из которых является фторхинолон.

В главе 5 изучены клинические проявления и эффективность стандартных режимов химиотерапии у впервые выявленных больных туберкулезом легких молодого возраста с лекарственной устойчивостью МБТ. Проведено исследование 640 пациентов молодого возраста с туберкулезом легких, из них 490 впервые выявленных больных и ретроспективно - 150 пациентов с обострением туберкулезного процесса. Из всех 640 наблюдаемых 508 (79,4%) человек являлись бактериовыделителями, из них у 420 (82,7%) человек определили чувствительность микобактерий, выделяемых с мокротой, к противотуберкулезным препаратам.

По результатам полученных данных были выделено две группы:

1-я - 214 пациентов, у которых установлены лекарственно-устойчивые МБТ,

2-я - 206 пациентов, у которых лекарственная чувствительность была сохранена.

Отмечено, что среди пациентов с ЛУ МБТ достоверно преобладали неработающие лица (83,2% против 71,8%, р<0,05). Кроме того, немаловажным оказался факт нахождения обследуемых в пенитенциарных учреждениях в анамнезе, что зарегистрировано достоверно чаще в 1-й группе - у 57 (26,6%) человек против 31 (15,0%) во 2-й (ДИ1 [20,6; 32,5]; ДИ2 [10,1; 19,9]; р<0,05).

У пациентов с ЛУ МБТ вредные привычки регистрировались чаще, кроме того, достоверно преобладало сочетание нескольких вредных привычек: курение и злоупотребление алкоголем, прием алкоголя и наркотиков или курение и алкоголь в сочетании с приемом наркотических средств. Вышеуказанные сочетанные привычные интоксикации достоверно чаще встречались в 1-й группе (р<0,05).

Достоверное большинство пациентов 1-й группы имело сопутствующую патологию - 188 (87,9%) против 155 (75,2%) во 2-й группе (ДИ1[83,4; 92,3]; ДИ2[69,3; 81,2], р<0,05). Кроме того, анализ отношения шансов показал, что развитие туберкулеза с лекарственной устойчивостью возбудителя

увеличивается при наличии сопутствующей патологии не зависимо от ее ви-

21

да (0111=2,38 при 95% ДИ [1,42; 3,99], р<0,05). У 183 (85,5%) больных 1-й группы и у 148 (71,8%) 2-й основное заболевание протекало с различными осложнениями, которые значимо чаще имели место при ЛУ МБТ (ДИ1 [80,8; 90,3] ДИ2 [65,7; 78,0], р<0,05).

Анализ клинико-рентгенологических и микробиологических данных туберкулеза легких у впервые выявленных больных с процессом, вызванным ЛУ микобактериями, показал более тяжелое течение (среднетяжелое - 46,3% и тяжелое - 14,9% против 36,4% и 4,9% соответственно, р<0,001), с выраженной интоксикацией (28 против 11,2%, р<0,001), фебрильной лихорадкой (48,6 против 32,5%, р<0,05), одышкой (63,6 против 48,0%, р<0,05). Чаще регистрировалось изменение перкуторного звука (22,4 против 11,7%, р<0,05), ослабленное или бронхиальное дыхание (71,5 против 58,3%, р<0,05), наличие хрипов (39,7 против 20,9%, р<0,001).

При оценке функции внешнего дыхания у больных с лекарственной устойчивостью МБТ достоверно чаще, чем с сохраненной лекарственной чувствительностью микобактерий отмечено значительное снижение жизненной емкости легких (38,5 против 23,5%, р<0,05) и вентиляционной способности (41,7 против 23,4%, р<0,005), нарушение бронхиальной проходимости разной степени выраженности (61,4 против 44,4%, р<0,05).

Анализ отношения шансов показал, что при изменении перкуторного звука и дыхания, наличии различных хрипов и снижении функции внешнего дыхания, существует повышенный риск обнаружения лекарственной резистентности возбудителя туберкулеза.

Среди клинических форм у больных туберкулезом легких с лекарственной устойчивостью МБТ достоверно реже встречался инфильтративный туберкулез (47,7 против 61,2%, р<0,05) и достоверно чаще - казеозная пневмония (14,5 против 44,4%, р<0,05). Распространенность заболевания в легких достоверно чаще была более 2 долей (37,3 против 22,8%, р<0,001), процесс сопровождался образованием каверн от 2 до 4см в диаметре (40,7 против

24,8%, р<0,05), нередко множественных (41,9 против 25,8%, р<0,05). Бакте-

22

риовыделение у больных 1-й группы чаще было массивным и определялось при микроскопии (69,7 против 46,6%, р<0,05).

При оценке эффективности лечения отрицательная рентгенологическая динамика или отсутствие динамики достоверно чаще установлены среди пациентов 1-й группы (32,2 против 14,6%, р<0,05), напротив, положительная динамика в виде значительного рассасывания инфильтрации достоверно преобладала во 2-й группе (36,4 против 21,5%, р<0,05). Аналогичная динамика установлена при оценке деструктивных изменений в легких: больший процент пациентов с прогрессированием или с отсутствием динамики в 1-й группе (48,8 против 17,7%) (ДИ1[41,8; 55,7]; ДИ2[12,0; 23,3], р<0,05), а закрытие полостей распада достоверно чаще зафиксировано у больных 2-й группы (79,2 против 18,9%) (ДИ1[13,4; 24,3]; ДИ2[41,8; 56,5], р<0,05).

Прекращение бактериовыделения методом бактериоскопии - одна из основных задач интенсивной фазы химиотерапии. Из всех больных, выделявших лекарственно-устойчивые микобактерии туберкулеза на конец стационарного этапа, бактериовыделение сохранилось в 18,7% случаев, а при обнаружении лекарственно-чувствительных микобактерий достоверно реже -только в 4,9% (ДИ1 [13,4; 23,9]; ДИ2[1,9; 7,8],р<0,05). Прекращение бактериовыделения по посеву мокроты через 3 месяца лечения к концу интенсивной фазы химиотерапии достоверно чаще было достигнуто во 2-й группе у 51,5% больных, в 1-й группе - у 28,5% (ДИ1 [22,4; 34,6]; ДИ2 [44,6; 58,3]; р<0,05). Кроме того, в 1-й группе бактериовыделение после 6 месяцев лечения сохранялось значимо чаще - у 53,3% больных, по сравнению со 2-й -только у 34,9% (ДИ1 [46,5; 59,9]; ДИ2[28,4; 41,5]; р<0,05). Анализ отношения шансов свидетельствует в пользу высокого риска сохранения бактериовыделения после 3 месяцев при процессах, вызванных резистентными к ПТП ми-кобактериями (0111=2,66 при 95% ДИ [1,78; 3,98] р<0,05).

Нами была оценена динамика изменения лекарственной устойчивости МБТ у пациентов 1-й группы через 3 месяца химиотерапии по сравне-

23

нию с исходными данными. У 29,9% больных I стандартный режим химиотерапии изониазидом, рифампицином, пиразинамидом, этамбутолом привел к увеличению лекарственной устойчивости МВТ к большему числу препаратов. Так, у 14,6% неэффективная химиотерапия на фоне моно- и полирезистентности привела к формированию МЛУ МВТ, у 58,5% больных произошло развитие устойчивости МВТ к резервным ПТП: к канами-цину и протионамиду.

Итак, продолжающееся бактериовыделение к концу окончания интенсивной фазы лечения I стандартным режимом химиотерапии у впервые выявленных больных с лекарственно-устойчивыми микобактериями туберкулеза может свидетельствовать не только о первичной (начальной) лекарственной устойчивости МВТ, но и являться прогностическим признаком индукции вторичной устойчивости МВТ, в том числе МЛУ к используемой комбинации противотуберкулезных препаратов.

Таким образом, полученные на основании анамнестических, клинико-рентгенологических и лабораторных признаков данные позволят формировать группу риска по туберкулезу легких, вызванному лекарственно-резистентными микобактериями, и в последующем назначать адекватную химиотерапию.

В шестой главе нами изучены клинические проявления и эффективность стандартных режимов химиотерапии у больных молодого возраста с рецидивами туберкулеза и высоким уровнем развития лекарственной устойчивости МВТ. Обследовано 46 больных с различными клиническими формами рецидива туберкулеза легких, в возрасте от 18 до 34 лет, находящихся на стационарном лечении.

Средний возраст больных с рецидивами туберкулеза легких составил 29,5±0,8лет, причем у женщин он был достоверно меньше, чем у мужчин (р<0,05, М1=26,9±1,3 и М2=30,2±0,6; ДИ1[22,9;30,9] ДИ2 [28,4;32,0]). При распределении больных по клиническим формам установлено, что наиболь-

шую группу представляли больные инфильтративным туберкулезом легких -63,1%, диссеминированный туберкулез легких был у 17,4%, фиброзно-кавернозный - у 13,0% и туберкулема - у 6,5% больных.

В целом, при рецидивах, жалобы предъявляло большинство пациентов (84,8%) при различных формах туберкулеза, но они не были характерны для туберкулем (г=-0,6, р<0,05). На кашель жаловались 78,3% больных, причем наиболее характерен кашель был для пациентов с фиброзно-кавернозным и диссеминированным туберкулезом (г=0,3, р<0,05), напротив он отсутствовал при туберкулемах(г=-0,5, р<0,05). Одышка отмечалась у 60,9% больных, причем у 17,4 % в покое. Катаральные явления (сухие и влажные хрипы) обнаруживались у 50,0% больных, значимо чаще при фиброзно-кавернозном туберкулезе (г=0,5, р<0,01). Кровохарканье отмечалось у 10,9% пациентов. Симптомы туберкулезной интоксикации выявлялись практически у всех больных, но она была нехарактерна для туберкулем (г=-0,3, р<0,05).

У 60,9% пациентов имело место одностороннее, у 39,1% — двустороннее поражение легких. Распространенность процесса не превышала 1 доли легких у 30,5% пациентов, составила 1-2 доли также у 30,5%, 3-5 долей - у 39,1% больных. При рецидивах заболевания поражение до 1 доли легкого было характерно только для больных туберкулемой и инфильтративным туберкулезом. Поражение 1-2 долей значимо коррелировало с инфильтративным туберкулезом (р<0,05) и встречалось при фиброзно-кавернозном туберкулезе. А для больных диссеминированным туберкулезом легких была характерна самая высокая распространенность - более 3-5 долей (р<0,001).

Каверны были выявлены у 41 (89,1%) больного. Установлена прямая корреляционная связь наличия каверн с такой клинической формой как фиб-розно-кавернозный туберкулез легких и обратная корреляция с туберкулёма-ми. Каверны размером до 2 см наблюдались у 36,9%, 2 - 4 см - у 34,8%, более 4 см - у 19,6% пациентов. Каверны до 2 см обнаруживались достоверно

чаще у больных с диссеминированным туберкулезом и туберкулёмами

25

(р<0,05), установлена обратная корреляция данного размера каверн с фиб-розно-кавернозным туберкулезом. Каверны размером от 2 до 4 см не были характерны для рецидивов диссеминированного туберкулеза легких (г=-0,3, р<0,05). Каверны более 4 см в диаметре встречались у пациентов с фиброз-но-кавернозным, инфильтративным и диссеминированным туберкулезом легких, но достоверной связи не установлено.

У 69,6% больных в мокроте методами микроскопии и посева были обнаружены МБТ. Из них у 34,4% бактериовыделение было скудным и у 65,6% - обильным. Лекарственная чувствительность МБТ к противотуберкулезным препаратам сохранялась только у 34,4% больных. Монорезистентность была выявлена у 4 больных (12,5%), полирезистентность - у 13 (40,6%) больных. МЛУ встречалась при диссеминированном, фиброзно-кавернозном туберкулезе и не зарегистрирована при инфильтративных процессах, установлена обратная корреляция с инфильтративным туберкулезом (г=-0,4, р<0,001).

В зависимости от проводимого режима химиотерапии 46 больных были разделены на 3 группы: 1-ю группу составили 22 больных, которые лечились Пб стандартным режимом химиотерапии; во 2-ю группу вошли 18 больных, которые лечились На стандартным режимом химиотерапии основными ПТП; в 3-ю группу были включены 6 больных, у которых имелись сведения о ранее определенной ЛУ МБТ при первичном заболевании. В этих случаях режим химиотерапии состоял из комбинации 4-5 ПТП, к которым по данным первичной истории болезни была сохранена чувствительность МБТ.

Ухудшение клинической картины или отсутствие ее динамики на стационарном этапе лечения установлено у 9,1% пациентов 1-й и 27,8% 2-й группы, в 3-й группе таких случаев не зарегистрировано. Улучшение клинического состояния имело место у 100% больных 3-й группы и у 90,9% 1-й группы, а во 2-й группе только у 72,2% наблюдаемых (х2= 3,84, р—0,05; -¿= 3,92). Отрицательная рентгенологическая динамика или ее отсутствие наиболее часто установлено среди пациентов 2-й (38,9%) группы. Напротив, поло-

26

жительная динамика в виде выраженного рассасывания инфильтрации преобладала в 1-й и 3-й группах (27,3 и 50,0% соответственно) (р<0,05).

Прекращение бактериовыделения по микроскопии мокроты через 3 месяца лечения к концу интенсивной фазы химиотерапии в 1-й группе наблюдалось у 100,0% больных, а во 2-й группе - у 22,2% (р<0,001). Сохранение бактериовыделения по методу бактериоскопии через 6 месяцев зарегистрировано у 22,2% во 2-й группе и ни у одного больного 1-й группе (р<0,001). Прекращение бактериовыделения по методу посева через 3 месяца химиотерапии в 1-й группе наступило у 76,9% больных и во 2-й группе - у 7,7% (р<0,001). Прекращение бактериовыделения по методу посева через 6 месяцев терапии достигнуто у 100,0% больных 1-й группы, а во 2-й в 1,4 раза реже - у 69,2% (р<0,001) (табл. 3).

У больных 1 -й группы через 3 месяца лечения Иб режимом химиотерапии прекращение бактериовыделения при исходной лекарственной чувствительности и монорезистентности произошло в 100% случаев, при полирезистентности - в 62,5% и МЛУ - в 100%. У больных 2-й группы через 3 месяца лечения Иа режимом химиотерапии прекращение бактериовыделения произошло только при исходной лекарственной чувствительности МВТ в 16,7% случаев. У больных 3-й группы через 3 месяца лечения, режимами химиотерапии, основанными на данных лекарственной чувствительности МБТ при первичном заболевании, прекращение бактериовыделения при исходной монорезистентности произошло в 100% случаев, при полирезистентности и МЛУ - ни в одном проценте случаев.

Таблица З

Частота и сроки прекращения бактериовыделения методами

микроскопии мазка и посева мокроты ___у больных в наблюдаемых группах__

Группа боль- Методы исследо- Число больных с МБТ- Сроки прекращения бактериовыделения (мес.) Всего абс. %

ных вания 3 6 МБТ+

после 6 мес.

1-я Микро- ІО 12 22

скопия 45,5 100,0 _ _ 100,0

2-я Микро- 5 4 5 4 18

скопия 27,8 22,2 27,8 22,2 100,0

3-я Микро- 4 2 6

скопия _ 66,7 33,3 _ 100,0

X" х2=11,3,р=0,001;х- 15,16

1-я Посев 9 10 3 22

40,9 76,9 23,1 _ 100,0

2-я Посев 5 1 8 4 18

27,8 7,7 61,6 30,8 100,0

3-я Посев 1 2 3 6

_ 16,7 33,3 50,0 100,0

X¿ xMl,3,p=0,001 .X' = 13,12

В 1-й группе больных усиление ЛУ и формирование дополнительной МЛУ МБТ не произошло ни у одного пациента; во 2-й группе усиление МЛУ произошло у 7,7%; в 3-й группе - у 16,7% пациентов. Таким образом, усиление МЛУ МБТ у больных рецидивами туберкулеза легких происходит при неэффективных режимах химиотерапии: На и основанных на данных лекарственной чувствительности МБТ при первичном заболевании. Режим химиотерапии 116 у этих больных является наиболее оптимальным и должен применяться у данной категории больных туберкулезом легких.

Закрытие каверн через 4 месяца лечения в 1-й группе произошло у 31,6%, во 2-й - у 18,8%, больных, т.е. в 1,7 раза меньше (р>0,05). В 3-й группе закрытие каверн через 4 месяца было достигнуто лишь у 16,7% больных. Через 6 месяцев лечения закрытие каверн в 1-й группе произошло у 84,2%, во 2-й - у 43,8% больных, в 3-й группе - у 50% больных (табл.4).

Таблица 4

Частота и сроки закрытия каверн у больных с рецидивом туберкулеза легких в наблюдаемых группах

Группа больных Число больных с кавернами Сроки закрытия каверн (мес.) Каверна сохранена после 6 мес.

4 6

1-я Абс. 19 % 100 6 31,6+10,7 10 52,6+11,5 3 15,8+8,4

2-я Абс. 16 % 100 3 18,8±9,8 4 25,0±10,8 9 56,2±12,4

3-я Абс. 6 % 100 1 16,7±15,2 2 33,3±19,2 3 50,0+20,4

Всего Абс. 105 % 100 10 24,5±4,2 16 39,0±4,8 15 36,6±7,5

X" ^=5,99, р=0,05; 6,75

Проведенный анализ динамики клинических проявлений, прекращения бактериовыделения, рассасывания инфильтрации и закрытия деструктивных изменений в легких показал, что при лечении больных молодого возраста с рецидивами туберкулеза легких наиболее эффективным в интенсивной фазе является 116 режим химиотерапии, состоящий из изониазида, рифампицина, пиразинамида, этамбутола, канамицина (амикацина) и фторхинолона (ло-мефлоксацин или левофлоксацин) или протионамида. Несмотря на наличие у больных рецидивами туберкулеза легких в 45,7% случаев ЛУ (из них МЛУ -19,0%) данный режим оказался высокоэффективным.

В седьмой главе изучены клинические проявления и эффективность индивидуализированных режимов химиотерапии у больных молодого возраста с туберкулезом легких, выделяющих микобактерии с множественной

лекарственной устойчивостью. Для этих целей было выделено две группы

29

пациентов: 1-я группа - пациенты, у которых определена множественная лекарственная устойчивость (66 человек - 27,8%), 2-я группа - пациенты у которых выявлена моно- или полирезистентность МБТ (171 человек - 72,2%).

Анализ отношения шансов по структуре клинических форм показывает более высокий риск развития фиброзно-кавернозного туберкулеза легких при наличии множественной лекарственной устойчивости возбудителя (ОШ=3,59 при 95% ДИ [1,66; 7,73] р<0,05).

Нами установлено, что туберкулез, вызванный резистентными формами микобактерий, независимо от вида лекарственной устойчивости характеризуется распространенными процессами, занимающими 1-2 доли и более. Однако наличие фазы обсеменения зарегистрировано значимо чаще у пациентов с туберкулезными процессами, вызванными МЛУ МБТ (71,2%), чем у больных с моно- и полирезистентностью микобактерий (49,1%) (ДИ1 [60,1; 82,3]; ДИ2[41,6; 56,7], р<0,05).

В наблюдаемых группах установлены достоверные отличия по выраженности деструктивных изменений в легочной ткани. Крупные и гигантские каверны диаметром более 4 см достоверно чаще выявлялись у пациентов 1-й группы, а у больных 2-й группы только в 16,9% (ДИ1 [24,5; 48,2] ДИ2[11,3; 22,6], р<0,05). Средние каверны диаметром от 2 до 4 см, примерно с одинаковой частотой встречались у больных 1-й и 2-й групп (37,9 и 42,1% соответственно, р>0,05). Мелкие каверны диаметром до 2 см в диаметре чаще обнаружены у больных 2-й группы - 33,3%, а в 1-й группе только у 24,2% пациентов, но достоверных различий не установлено.

Для пациентов обеих групп более характерно было бактериовыделение, определяемое методом бактериоскопии (66,7 и 62,0% соответственно, р>0,05). Среди массивных бактериовыделителей по методу посева достоверно преобладали больные с МЛУ МБТ по сравнению с пациентами, выделяющими МБТ с моно- и полирезистентностью - 19,7 против 5,8% (р<0,05). То есть, для процессов, вызванных МЛУ микобактериями, существует по-

вышенный риск массивного бактериовьгделения, определяемого, в том числе, методом посева (0111=3,95 при 95% ДИ [1,64; 9,53] р<0,05] р<0,05).

Отрицательная динамика или отсутствие динамики достоверно чаще установлены среди пациентов 1-й группы (56,1 против 16,4%, р<0,05). Незначительное рассасывание инфильтрации и очагов также было более характерно для больных 1-й группы (10,6 против 25,1%), а умеренная положительная динамика - для 2-й группы (36,8 против 13,6%), различия также статистически значимы (р<0,05). Ретроспективный анализ отношения шансов показывает, что при туберкулезных процессах в легких, вызванных множественно лекарственно-резистентными микобактериями, существует больший риск отрицательной динамики инфильтративных и очаговых изменений в легких или отсутствия динамики данных патологических изменений к концу интенсивной фазы химиотерапии (ОШ=6,52 при 95% ДИ [3,43; 12,27] р<0,001),чем при наличии моно- и полирезистентности микобактерий.

Прекращение бактериовыделения по посеву мокроты через 3 месяца лечения к концу интенсивной фазы химиотерапии достоверно чаще было достигнуто во 2-й группе у 31,6% больных, чем в 1-й - 15,2% (ДИ1 [6,23; 23,9]; ДИ2 [24,6; 38,6]; р<0,05). Анализ отношения шансов свидетельствует в пользу более высокого риска сохранения бактериовыделения через 3 месяца при туберкулезных процессах, вызванных МЛУ микобактериями (ОШ=1,58 при 95% ДИ [1,23; 5,45] р<0,05).

Изучены данные 66 пациентов молодого возраста, больных различными формами туберкулеза легких, выделяющих МЛУ МВТ, находившихся на стационарном лечении. Частота и спектр МЛУ МВТ данных больных представлены в таблице 5.

Таблица 5

Частота и спектр МЛУ МБТ у больных туберкулезом легких молодого возраста

Число больных Характер МЛУ

ня ЯЙ+ Б/Е НЯ+ ЯЙ+5/Є+ 1-2 резервных ПТП

Абс. 66 15 29 16 6

% 100 22,7±5,7 43,9±6,5 24,2±5,2 9,2±2,9

Примечание: Н - изониазид, Я - рифампицин, Э - стрептомицин, Е - этамбутол, ПТП — противотуберкулезные препараты.

Эффективность лечения зависела от спектра лекарственной устойчивости МБТ в структуре МЛУ. При МЛУ МБТ к изониазиду, рифампицину или к изониазиду, рифампицину в сочетании со стрептомицином или этамбуто-лом удалось добиться прекращения бактериовыделения по скопии к 6 месяцу лечения в 72,7%, а к 9 месяцу в 100% случаев. При МЛУ к изониазиду, рифампицину, этамбутолу и стрептомицину или в сочетании с 1-2 резервными ПТП прекращение бактериовыделения шло замедленными темпами и к 6 месяцу химиотерапии удалось прекратить бактериовыделение у 36,4% больных, а к 9 месяцу химиотерапии - у 68,2% больных. У 31,8% больных соответствующий режим химиотерапии оказался неэффективным.

Прекращение бактериовыделения методом посева при МЛУ МБТ к изониазиду, рифампицину или в сочетании с одним препаратом первого ряда было получено по посеву к 9 месяцу лечения в 65,9%, а к 12 месяцу в 100% случаев. При МЛУ к изониазиду, рифампицину в сочетании с 2 препаратами первого ряда или в сочетании с 1-2 резервными ПТП прекращение бактериовыделения шло замедленными темпами и к 9 месяцу химиотерапии достигнуто у 18,2% больных, а к 12 месяцу химиотерапии - у 59,1% больных в виду нарастания резистентности к протионамиду/ канамицину и фторхинолонам.

Закрытие каверн в легких наблюдалось через 6 месяцев химиотерапии как при МЛУ МВТ к изониазиду, рифампицину или в сочетании с одним основным ПТП (стрептомицин или этамбутол), так и при МЛУ в сочетании с двумя основными ПТП или в сочетании с 1-2 резервными ПТП только у 13,6% больных. При МЛУ МБТ к основным ПТП используемый режим химиотерапии позволил добиться закрытия каверн в легких к 12 месяцу лечения в 36,4%, а при МЛУ в сочетании с 2 основными ПТП или в сочетании с 1-2 резервными - в 45,5% случаев, достоверных различий не установлено.

Побочные реакции на резервные ПТП наблюдались в 37,5% случаев, при этом у 84,0% пациентов они носили устранимый характер.

Таким образом, эффективность химиотерапии туберкулеза легких резервными препаратами у больных с МЛУ МБТ зависит от наличия в спектре МЛУ не только основных, но и резервных ПТП и результаты ее не столь эффективны за счет индукции ЛУ к большему числу резервных ПТП.

В восьмой главе изучена эффективность стандартных режимов химиотерапии у впервые выявленных больных туберкулезом легких молодого возраста в сочетании с патогенетическими методами лечения. Под наблюдением находилось 132 пациента с впервые выявленным туберкулезом легких в возрасте от 18 до 34 лет.

Нами изучена переносимость и клиническая, лабораторная, рентгенологическая эффективность МИЛ-терапии, применения полиоксидония и лон-гидазы при стандартных режимах химиотерапии в интенсивную фазу лечения в течение 2-3 месяцев у больных с бактериовыделением и с высоким риском развития ЛУ МБТ.

Пациенты были распределены на 4 группы. В 1-ю группу вошли 30 человек, которые получали физиотерапию (МИЛ-терапия) на фоне назначения стандартного режима химиотерапии. Во 2-ю группу вошли 30 человек, получавших на фоне стандартной химиотерапии полиоксидоний. В 3-ю группу

были включены 30 человек, которые получали лонгидазу в комплексе с хи-

33

миотерапией. В 4-ю (контрольную) группу вошли 42 человека, которым назначался только стандартный режим химиотерапии. Наблюдаемые пациенты были практически идентичны по половым, возрастным, клиническим, рентгенологическим и лабораторным параметрам.

В 1 -й группе исчезновение признаков интоксикации наблюдалось через 2 месяца в 73,3%, во 2-й - в 93,3%, в 3-й в 73,3 % случаев, а в контрольной группе - лишь у 10 (23,8%) (р<0,001). После 3 месяцев купирование интоксикационного синдрома отмечалось в 100% случаев 1 и 2-й группы и в 93,3% 3-й группы, в то время как в контрольной этот показатель составил 59,5% (р<0,001). Через 2 месяца лечения в 1-й группе одышка отсутствовала в 90,0% случаев, во 2-й - в 93,3%, в 3-й - в 90%, в то время как в контрольной группе лишь в 59,5% случаев, что достоверно отличалось (р<0,05). К концу интенсивной фазы лечения данный симптом исчез у всех пациентов 1-й и 2-й групп, у 93,3% 3-й группы, а в контрольной группе - у 69,0% человек, различия достоверны (р<0,05).

Нормализация перкуторных данных через 2 месяца лечения была у пациентов 1-й и 2-й группы в 96,7% случаев, во 3-й группе - в 93,3%, в то время как в 4-й группе лишь в 66,7% (р<0,05). К концу 3 месяца лечения все пациенты 1-й, 2-й и 3-й групп имели легочный звук, в контрольной группе -только в 85,7% (р<0,05). Исходно среди почти половины пациентов всех групп отмечалось ослабленное везикулярное дыхание или бронхиальное дыхание. Везикулярное дыхание через 2 месяца лечения отмечено у большинства пациентов 1-й группы - 63,3%, у 76,7% - 2-й группы, у 66,7% - 3-й группы, а в 4-й - лишь у 14,3% (р<0,001). К концу 3 месяца нормализация дыхания достигнута в 4-й группе лишь у 52,4% больных, а во 2-й - у 90% (р<0,001), в 3-й - у 83,3% (р<0,05), в 1-й группе везикулярное дыхание выслушивалось у 76,6%, но различия с контрольной группой не достоверны (р>0,05). Через 3 месяца лечения отсутствие хрипов зарегистрировано достоверно чаще у пациентов с патогенетической терапией: в 1-й и 3-й -

у 93,3%, во 2-й - у 96,7%, в 4-й - только у 69% (р<0,05). Таким образом, зарегистрирована тенденция к более быстрой нормализации перкуторных и аускультативных данных у больных с сочетанной терапией.

Исходно более чем у 70% больных всех групп установлены изменения в общем анализе крови, в виде лейкоцитоза со сдвигом формулы влево, ускорение СОЭ. В динамике нормализация лабораторных показателей крови происходила быстрее и в большем проценте случаев при комплексной терапии. Так, через 2 месяца лечения отсутствие изменениий в анализах крови зафиксировано у 76,7% у больных 1-й, у 55,3% - 2-й, у 60% 3-й группы, а в 4-й только у 40,5% больных. Через 3 месяца отклонения воспалительного характера в общем анилизе крови отсутствовали у 52,4% больных в контрольной группе и значительно чаще у пациентов 1-й и 2-й групп - по 83,3% (р<0,05) , а также 3-й группы - 90,0% (р<0,001).

Прекращение бактериовыделения по микроскопии мокроты у больных 1-й, 2-й и 3-й групп через 3 месяца произошло у 100% пациентов, а в 4-й - у 90,5% пациентов (р<0,05), причем при применении патогенетических методов в комплексе терапии купирование бактериовыделения происходило быстрее: через 1 месяц у 90% пациентов 1-й и 2-й групп (р<0,05) и у 86,7% - 3-й группы, в контрольной группе - только у 57,1% больных. Прекращение бактериовыделения по методу посева к концу интенсивной фазы лечения в группах, получающих комплексную терапию, достигнуто в большем проценте случаев, причем с применением иммуномодулирующей терапии достоверно чаще: во 2-й и 3-й группах - по 96,7% против 71,4% в 4-й (р<0,05).

Степень выраженности рассасывания инфильтрации имела следующую градацию: незначительная, умеренная и выраженная. Оценка результатов рентгенологического обследования показала, что рассасывание инфильтрации в легких достигнуто значимо чаще, не только через 4 месяца, но и через 2 месяца лечения в 1-й, 2-й и 3-й группах, причем умеренной и значительной степени выраженности (рис. 2).

Рис. 2. Динамика рассасывания инфильтрации через 2 месяца лечения в наблюдаемых группах.

Через 2 месяца рассасывание инфильтрации умеренной степени выраженности зарегистрировано у 60% больных в 1-й группе, у 66,7% - 2-й, у 70% - 3-й группы и только у 4,8% пациентов контрольной (р<0,001) (рис.2). Выраженное рассасывание инфильтрации отмечалось у 6,7% больных 1-й группы, у 3,3% - 2-й, у 10% 3-й группы и у 2,4% 4-й группы (р>0,05). Таким образом, через 2 месяца лечения в группах с применением патогенетической терапии умеренное и выраженное рассасывание инфильтрации зарегистрировано достоверно чаще - у 66,7% пациентов 1-й, у 70% - 2-й и у 80% - 3-й группы, чем в контрольной - 7,1% (р<0,001).

Уменьшение и закрытие каверн в легочной ткани достоверно чаще зарегистрировано среди пациентов, получающих в комплексе патогенетическую терапию, как через 4 месяца, так и через 2 месяца лечения. Распад в легочной ткани через 2 месяца лечения без динамики чаще оставался у пациентов, получающих только химиотерапию - у 69,7 против 16% в 1-й группе, 35,7% во 2-й группе, 11,5% в 3-й группе (ДИ1[0,9; 31,1]; ДИ2[17,1; 54,2]; ДИЗ[-1,3; 24,4]; ДИ4[54,4; 85,9], р<0,05). Напротив, уменьшение и закрытие каверн достоверно было более характерно для пациентов, получающих патогенетическую терапию - у 80% в 1-й группе, у 57,1% во 2-й группе,

у 84,6% в 3-й группе против 18,1% в контрольной группе (ДИ1[63,5; 96,4]; ДИ2[37,9; 76,2]; ДИЗ[70,0; 99,1]; ДИ4[4,52; 31,8], р<0,05) (рис.3).

юсу,

ао^ь

6о%

<£?&

с«*.

Ш Л* ^ивллнка □ у-ътыиеии*. О}*«^««^

Рис. 3. Динамика деструктивных изменений в легких через 2 месяца лечения в наблюдаемых группах.

Таким образом, все вышеизложенное свидетельствует о значительном повышении эффективности лечения туберкулеза легких у пациентов молодого возраста при сочетанием применении патогенетических методов (МИЛ-терапия, полиоксидоний, лонгидаза) и стандартных режимов химиотерапии. Формирование минимальных остаточных изменений в легких позволит повысить качество жизни больных после проведенного лечения, предупредить развитие осложнений, снизить риск развития обострений и рецидивов туберкулеза.

В заключении обобщаются основные результаты исследования.

ВЫВОДЫ

1. Эпидемиологическая ситуация по туберкулезу в Смоленской области в течение двух периодов с 1999 по 2003 гг. и с 2004 по 2010 гг. сохраняется неблагоприятной и является более напряженной, чем в целом по России, причем максимальный уровень показателя заболеваемости туберкулезом зарегистрирован в возрастной группе 25-34 лет.

2. Изучение структуры ЛУ МБТ у молодых пациентов показало снижение монорезистентности в 1,8 раза, увеличение МЛУ в 1,7 раза, полирезистентность достоверно не менялась. Среди основных препаратов ЛУ достоверно возросла к изониазиду и рифампицину, значимо снизилась к этамбутолу. Среди резервных препаратов отмечался значимый рост устойчивости к протионамиду.

3. В целом среди впервые выявленных молодых пациентов 18-34 лет в 1,6 раза чаще встречаются мужчины, а среди лиц от 18 до 24 лет значимо преобладают женщины. Заболевшие мужчины достоверно чаще имеют неудовлетворительные материально-бытовые условия, не состоят в браке, имеют постоянный тубконтакт, не обследуются флюорографически более 5 лет, имеют вредные привычки. У мужчин значимо чаще встречается диссе-минированный туберкулез легких, а у женщин - инфильтративный. Большинство больных обоего пола выявляются при обращении за медицинской помощью.

4. Установлены анамнестические критерии формирования группы риска с лекарственной резистентностью МБТ у больных туберкулезом легких молодого возраста: отсутствие постоянной работы, пребывание в местах лишения свободы, контакт с больными туберкулезом с ЛУ МБТ, наличие вредных привычек, преимущественно в виде сочетания злоупотребления алкоголем и курением, наличие сопутствующей патологии и различных осложнений основного заболевания.

5. Установлены клинические, лабораторные и инструментальные критерии формирования группы риска с лекарственной резистентностью МБТ у больных туберкулезом легких молодого возраста: тяжелое течение с выраженной интоксикацией, фебрильной лихорадкой, одышкой, изменением дыхания и наличием хрипов, нарушением функции внешнего дыхания, массивное бактериовыделение, двусторонний процесс в легких протяженностью 2 доли и более с образованием каверн 2-4см в диаметре, нередко множественных.

6. У больных с впервые выявленным туберкулезом легких с бакте-риовыделением применение I стандартного режима химиотерапии в интенсивную фазу является малоэффективным ив 1/2 случаев приводит к появлению устойчивости МБТ к резервным препаратам, а в 15% случаев - к формированию МЛУ. Применение Пб режима химиотерапии в интенсивную фазу позволяет добиться купирования клинических проявлений заболевания в 100%, прекращения бактериовыделения у 90% пациентов и закрытия каверн более чем в 1/3 случаев.

7. У больных молодого возраста с рецидивами туберкулеза легких с бактериовыделением применение Па стандартного режима и индивидуализированного режима химиотерапии, основанного на анамнестических данных о ЛУ, позволяет в интенсивной фазе лечении добиться прекращения выделения МБТ при бактериоскопии только в 22,2% и 66,7% случаев соответственно, при этом в 7,7% и 16,7% случаев установлена индукция МЛУ. Применение Нб режима является наиболее эффективным (прекращение бактериовыделения в 100%), несмотря на наличие лекарственной устойчивости МБТ почти в 1/2 случаев.

В. При МЛУ МБТ к изониазиду и рифампицину или к изониазиду, рифампицину в сочетании со стрептомицином или этамбутолом удается добиться прекращения выделения МБТ методом бактериоскопии к 6 месяцу лечения в 72,7%, а к 9 месяцу в 100% случаев. При МЛУ к изониазиду, рифампицину, этамбутолу и стрептомицину или в сочетании с 1-2 резервными ПТП прекращение бактериовыделения идет замедленными темпами и к 6 месяцу химиотерапии достигается у 1/3, а к 9 месяцу химиотерапии - у 2/3 больных. У 1/3 пациентов назначенный режим химиотерапии оказывается неэффективным. Закрытие каверн в легких к 12 месяцу лечения при всех видах МЛУ составило чуть более 1/3 случаев.

9. Применение патогенетических методов в комбинации с химиотерапией у впервые выявленных больных с бактериовыделением к концу

интенсивной фазы позволяет полностью купировать интоксикационный син-

39

дром и одышку; провести нормализацию перкуторных и аускультативных данных более чем в 90% случаев; добиться исчезновения маркеров воспаления в общем анализе крови в 80-90% случаев; полностью прекратить бакте-риовыделение методом бактериоскопии, а методом посева более чем в 90% случаев, даже при наличии ЛУ МБТ; достичь рассасывания инфильтрации в легких значимо чаще (в 80% случаев); достоверно чаще зарегистрировать уменьшение и закрытие каверн в легких (более 75% случаев).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Обследование больных туберкулезом легких молодого возраста с целью формирования группы риска по ЛУ МБТ необходимо проводить с учетом анамнестических, клинических, лабораторных и рентгенологических данных по разработанному алгоритму.

2. У впервые выявленных больных туберкулезом легких молодого возраста с бактериовыделением, находящихся на стационарном лечении в противотуберкулезных учреждениях, в интенсивной фазе лечения до получения микробиологических данных лекарственной чувствительности МБТ, необходимо использование Нб стандартного режима химиотерапии, состоящего из комбинации изониазида, рифампицина, пиразинамида, этамбутола, фтор-хинолона и канамицина/амикацина или протионамида.

3. У больных с рецидивами туберкулеза легких молодого возраста с бактериовыделением, находящихся на стационарном лечении в противотуберкулезных учреждениях, в интенсивной фазе лечения до получения микробиологических данных лекарственной чувствительности МБТ, необходимо использования Пб стандартного режима химиотерапии, состоящего из комбинации изониазида, рифампицина, пиразинамида, этамбутола, фторхиноло-на, канамицина/амикацина или протионамида.

4. Проведение микробиологического исследования лекарственной чувствительности МБТ к основным и резервным противотуберкулёзным

препаратам является необходимым в каждом случае выделения культуры МБТ. После получения данных микробиологического исследования лекарственной чувствительности МБТ обязательна коррекция химиотерапии и назначения индивидуализированных режимов лечения.

5. В комплексное лечение больных молодого возраста впервые выявленным деструктивным туберкулезом легких с целью дезинтоксикацион-ного, иммуномодулирующего и репаративного воздействия рекомендуется включение МИЛ-терапии в сроки от 1 до 4 месяцев от начала химиотерапии в режиме лазерного воздействия 5 и 50 Гц, максимальной мощностью непрерывного инфракрасного излучения с постоянным магнитным полем по 3-5 минут на каждые 3 зоны облучаемой доли легкого. Процедуры проводятся ежедневно в течение 2-3 недель с 1-2-дневным перерывом в неделю. Длительность процедуры 15 минут в день, курс лечения 10-15 процедур.

6. При преобладании процессов с экссудативным типом воспаления рекомендуется включение полиоксидония в комплексное лечение больных молодого возраста впервые выявленным туберкулезом легких в сроки от 1 до 6 месяцев от начала химиотерапии по схеме: препарат вводится внутримышечно по 6 мг 2 раза в неделю, курс лечения 10 инъекций в течение 5 недель с имму-номодулирующим, детоксикационным, антиоксидантным воздействием.

7. В комплексное лечение больных молодого возраста впервые выявленным деструктивным туберкулезом легких и при процессах с продуктивным типом воспаления рекомендуется включение лонгидазы в сроки от 1 до 6 месяцев от начала химиотерапии по схеме: 3000 МЕ внутримышечно 1 раз в 5 дней курсом 10 инъекций с целью улучшения репаративных процессов в легочной ткани.

АЛГОРИТМ ОБСЛЕДОВАНИЯ БОЛЬНОГО ТУБЕРКУЛЕЗОМ ЛЕГКИХ МОЛОДОГО ВОЗРАСТА

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Мякишева Т.В., Шмелева Е.В., Калюк О.Н., Добрыднева Г.А., Соколова H.A., Василевская О.В. Лекарственная устойчивость при туберкулезе легких у лиц молодого возраста // Вестник Смоленской медицинской академии. - Смоленск: Изд. СГМА, 2005.- №1. - С.81-83.

2. Мишин В.Ю., Аксенова К.И., Григорьев Ю.Г., Гиллер Б.Д., Дейкина О.Н., Демихова О.В., Завражнов С.П., Комисарова О.Г., Кононец A.C., Мякишева Т.В., Наумова А.Н., Чуканов В.И. Лечение больных туберкулезом легких: Учебно-методическое пособие для врачей. - М.: Изд. МГМСУ.-2006,- 120 с.

3. Мишин В.Ю., Назарова Н.В., Кононец A.C., Мякишева Т.В., Садовский А.И. Течение и эффективность лечения инфильтративного туберкулеза легких // Пробл. туб. и бол. легк. - 2006. - №10.-С.7-12.

4. Мишин В.Ю., Кононец A.C., Хорошилова Н.Е., Голубева Л.И., Наумова А.Н., Мякишева Т.В. Течение и эффективность химиотерапии больных туберкулезом легких с множественной лекарственной устойчивостью микобак-терий // Медицина в Кузбассе. - 2006,- №4. - С.214-215.

5. Мишин В.Ю., Комисарова О.Г., Голубева Л.И., Кононец A.C., Мякишева Т.В., Хорошилова Н.Е., Мохирева Л.В. Эффективность нового стандартного режима химиотерапии при лечении больных туберкулезом легких // Медицина в Кузбассе. - 2006,- №4. - С.216-217.

6. Мякишева Т.В., Рашкевич Е.Е., Фролова Ю.В. Современные клинико-рентгенологические особенности инфильтративного туберкулеза у пациентов молодого возраста // Актуальные проблемы современной медицины. - Смоленск: Изд. СГМА, 2007,- С.400-405.

7. Мякишева Т.В., Фролова Ю.В., Рашкевич Е.Е. Устойчивость микобак-терий туберкулеза к основным и резервным препаратам как фактор, влияющий на эффективность лечения и исход заболевания // Вестник Смоленской медицинской академии-Смоленск: Изд. СГМА, 2007,-№.1 - С.76-79.

8. Мякишева Т.В., Фролова Ю.В., Рашкевич Е.Е. Сравнительный анализ особенностей течения туберкулеза легких при лекарственной устойчивости к основным и резервным противотуберкулезным препаратам // Вестник Смоленской медицинской академии - Смоленск: Изд. СГМА, 2007 - N° 1 - С 8083.

9. Мякишева Т.В., Мишин В.Ю., Рашкевич Е.Е. Распространенность и структура лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза у пациентов молодого возраста // Мат. VIII Рос. съезда фтизиатров: «Туберкулез в России. Год 2007»,- М„ 2007.-С.178-179.

10. Мякишева Т.В., Мишин В.Ю., Рашкевич Е.Е. Течение туберкулеза легких при лекарственной устойчивости к основным и резервным препаратам у лиц молодого возраста // Мат.VIII Рос. съезда фтизиатров: «Туберкулез в России. Год 2007».- М.,2007.-С.179-180.

11. Мишин В.Ю., Комисарова О.Г., Наумова А.Н., Кононец A.C., Голубева Л.И., Хорошилова Н.Е., Мякишева Т.В., Садовский А.И., Нагорная Е.Д., Шевчук Е.Ю. Эффективность ИБ стандартного режима химиотерапии при лечении больных рецидивами туберкулеза легких // Мат.VIII Рос. съезда фтизиатров: «Туберкулез в России. Год 2007»,- М.,2007.-С.441.

12. Мякишева Т.В., Космачев М.К., Гуденков М.А. Эпидемиологическая ситуация по туберкулезу в Российской Федерации и Смоленской области // Медицинские вести регионов. -№2.-2008. - С.5-9.

13. Мякишева Т.В., Морозова Т.Г., Чистякова Н.Г. Повышение эффективности лечения впервые выявленного туберкулеза легких у лиц молодого возраста с помощью препарата протиокомб // Вестник Смоленской медицинской академии - Смоленск: Изд. СГМА, 2009.- №4. - С.79-81.

14. Мякишева Т.В., Морозова Т.Г. Эффективность лечения туберкулеза легких у впервые выявленных пациентов с применением протиокомба//Клин. микробиология и антимикробная химиотерапия.-2009,Том 11,№2.-С. 26.

15. Мякишева Т.В., Мишин В.Ю. Сравнительная эффективность течения лекарственно-устойчивого и лекарственно-чувствительного туберкулеза легких у впервые выявленных больных молодого возраста / В.Ю.Мишин, Т.В.Мякишева // Пульмонология. - 2009. - №3. - С. 96-100.

16. Ефанова И.С., Мякишева Т.В. И.С. Анализ лекарственной устойчивости у больных туберкулезом легких // Клин, микробиология и антимикробная химиотерапия. - 2010, Том 12, №2. - С. 27-28.

17. Мякишева Т.В., Фролова Ю.В., Чистякова Н.Г. Эффективность применения полиоксидония в комплексном лечении больных туберкулезом органов дыхания // Мат. Всерос. науч-практ. конф. «Совершенствование медицинской помощи больным туберкулезом».- СПб, 2010. - С. 217.

18. Мишин В.Ю., Мякишева Т.В., Амараева Л.В., Лузина Н.В., Осинцева И.Ю., Чурина Е.Г., Ломова Л.А., Боровицкий B.C. Эффективность химиотерапии впервые выявленных больных деструктивным туберкулезом легких при различном методе применения противотуберкулезных препаратов // Сборник научных трудов к 85-летию со дня рождения М.М.Авербаха. - М., 2010.- С.260-264.

19. Мишин В.Ю., Мякишева Т.В., Мишина A.B., Амараева Л.В., Лузина Н.В., Осинцева И.Ю., Ломова Л.А., Чурина Е.Г. Роль и значение искусственного пневмоторакса у больных деструктивным туберкулезом легких с лекарственной устойчивостью возбудителя // Пульмонология. - 2010. - №5. -С. 41-46.

20. Мякишева Т.В., Чистякова Н.Г. Эффективность лазеротерапии в комплексном лечении впервые выявленного туберкулеза легких // Физиотерапия, бальнеология и реабилитация. - 2010. - №6.- С.12-15.

21. Фролова Ю.В., Мякишева Т.В. Лечение туберкулеза легких с применением ломефлоксацина // Мат. XVIII Рос. нац. Конгр. «Человек и лекарство».-М., 2011. - С.288-289.

22. Мишин В.Ю., Мякишева Т.В., Амараева Л.В., Андрианова А.Ю., Боровицкий B.C., Ломова Л.А., Лузина Н.В., Мишина A.B., Осинцева И.Ю., Чурина Е.Г. Эффективность лечения больных деструктивным туберкулезом легких при парентеральном и пероральном применении противотуберкулезных препаратов // Пульмонология. - 2011. - №1. - С.55-59.

23. Григорьев Ю.Г., Мишин В.Ю., Завражнов С.П., Дитятков А.Е., Мякишева Т.В., Мишина A.B., Боровицкий B.C. Эффективность модернизированного НБ режима химиотерапии при парентеральном введении противотуберкулезных препаратов у впервые выявленных больных деструктивным туберкулезом легких с позиций медицины доказательств // Туберкулез и болезни легких (Материалы IX съезда фтизиатров России). -2011. - №4. - С.109.

24. Мишин В.Ю., Григорьев Ю.Г., Завражнов С.П., Мякишева Т.В., Дитятков А.Л., Мишина A.B., Чурина Е.Г., Осинцева И.Ю., Лузина Н.В., Ломова Л.А. Сравнительная эффективность НБ и I режимов химиотерапии у впервые выявленных больных туберкулезом легких с высоким риском развития первичной лекарственной устойчивости с позиций медицины доказательств // Туберкулез и болезни легких (Материалы IX съезда фтизиатров России) -2011. - №5. - С.50-51.

25. Мякишева Т.В., Мишин В.Ю. Впервые выявленный туберкулез легких у больных молодого возраста с различным характером лекарственной устойчивости возбудителя // Туберкулез и болезни легких (Материалы IX съезда фтизиатров России). - 2011. - №5. - С.66-67.

26. Фролова Ю.В., Мякишева Т.В., Чистякова Н.Г. Оценка эффективности применения полиоксидония в лечении туберкулеза легких // Туберкулез и болезни легких (Материалы IX съезда фтизиатров России) - 2011 - №5 -С.205.

27. Хорошилова Н.Е., Мишин В.Ю., Кононец A.C., Мякишева Т.В., Боровицкий B.C. Эффективность химиотерапии у больных деструктивным туберкулезом легких с множественной лекарственной устойчивостью возбудителя к основным и резервным препаратам // Туберкулез и болезни легких (Материалы IX съезда фтизиатров России). -2011. - №5. - С.215-216.

28. Мишин В.Ю., Григорьев Ю.Г., Завражнов С.П., Дитятков А.Е., Мякишева Т.В., Мишина A.B., Боровицкий B.C. Модернизированный НБ режим химиотерапии при парентеральном введении противотуберкулезных препаратов у впервые выявленных больных деструктивным туберкулезом легких в позиции медицины доказательств // Мат. науч.-практ. конф. «Инновационные технологии в организации фтизиатрической и пульмонологической помощи населению»,- СПб., 2011. - С. 141-142.

29. Фролова Ю.В., Мякишева Т.В., Найпак Е.А. Эффективность применения ломефлоксацина в лечении больных туберкулезом легких, выявленном впервые // Вестник Смоленской медицинской академии - Смоленск- Изд СГМА, 2011,- №2.- С. 18-20.

30. Мякишева Т.В., Рашкевич Е.Е. Некоторые аспекты выявления и диагностики туберкулеза легких у пациентов молодого возраста // Туб. и бол. легк. - 2011.- №9,- С.47-49.

31. Мишин В.Ю., Кононец A.C., Мякишева Т.В., Морозов И.А. Эффективность химиотерапии резервными препаратами больных деструктивным туберкулезом легких, выделяющих микобактерии с множественной лекарственной устойчивостью к основным и резервным препаратам // Мат. науч-практ. конф. «Современные технологии оказания противотуберкулезной помощи населению»,- Пермь, 2011.-С. 79-85.

32. Мякишева Т.В., Мишин В.Ю. Клинико-рентгенологические проявления туберкулеза легких у пациентов молодого возраста при неудаче лечения // Мат. науч-практ. конф. «Современные технологии оказания противотуберкулезной помощи населению»,- Пермь, 2011. - С. 98-102.

33. Мякишева Т.В., Мишин В.Ю. Клинико-рентгенологические признаки впервые выявленного туберкулеза легких с лекарственной устойчивостью микобактерий у больных молодого возраста // Мат. науч-практ. конф. «Современные технологии оказания противотуберкулезной помощи населению»,- Пермь, 2011.-С. 103-106.

34. Мякишева Т.В., Мишин В.Ю. Течение туберкулеза легких с устойчивостью микобактерий к основным и резервным препаратам у больных молодого возраста // Мат. науч-практ. конф. «Современные технологии оказания противотуберкулезной помощи населению»,- Пермь, 2011. - С. 107-110.

35. Мишин В.Ю., Кононец A.C., Мякишева Т.В. Химиотерапия туберкулеза легких с множественной лекарственной устойчивостью к основным и резервным препаратам // Мат. науч-практ. конф. «Совершенствование медицинской помощи больным туберкулезом»,- СПб., 2011,- С.216-217.

36. Мякишева Т.В., Мишин В.Ю. Клинические проявления и течение туберкулеза легких с устойчивостью к основным и резервным препаратам у больных молодого возраста // Астраханский медицинский журнал. - 2011. -№3,- Том 6. (72). - С. 192-196.

37. Мякишева Т.В., Рашкевич Е.Е. Выявление и диагностика туберкулеза легких у пациентов молодого возраста на этапе общей лечебной сети // Российский семейный врач. - 2011. - №3.- Том 15. - С. 42-45.

38. Мишин В.Ю., Мякишева Т.В., Мишина A.B. Эффективность различных методов введения противотуберкулезных препаратов во II Б режиме химиотерапии у впервые выявленных больных деструктивным туберкулезом легких с позиций медицины доказательств // Практическая медицина.-2011.-№51.- С.63-67.

39. Фролова Ю.В., Мякишева Т.В., Чистякова Н.Г. Эффективность лечения лекарственно-устойчивого туберкулеза легких у впервые выявленных больных // Кл. микробиология и антимикробная химиотерапия. - 2012. -Том 14, №2.-С. 53.

40. Фролова Ю.В., Мякишева Т.В., Василевская О.В., Найпак Е.А., Мои-сеенкова С.Н., Почтенный И.Т., Глушкова О.Н. Лекарственная резистент-

ность микобактерий туберкулеза в Смоленской области как один из критериев эпидемиологической ситуации // Мат. науч.-практ. конф, «Актуальные вопросы обеспечения санитарно-эпидемиологического благополучия и охраны здоровья населения». - Смоленск: ГБОУ ВГТО СГМА, 2012,- С.200-202.

41. Мякишепа Т.В. Социальный статус, клинико-рентгенологические проявления впервые выявленного туберкулеза легких у больных молодого возраста с лекарственной устойчивостью микобактерий // Сибирский медицинский журнал.-2012.-№ 1 .-С. 160-164.

42. Мякишева Т.В., Гуденков М.А. Эпидемиологическая ситуация и динамика лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза в Смоленской области за 2005-2010 гг. // Эпидемиология и инфекционные болезни,-№1.-2012.-С.4-9.

43. Мишин В.Ю., Кононец A.C., Мякишева Т.В., Мишина A.B.,'Хороши-лова Н.Е., Боровицкий B.C. Сравнительная эффективность IIB и 1 режимов химиотерапии у впервые выявленных больных деструктивным туберкулезом легких в гражданских и пенитенциарных противотуберкулезных учреждениях // Туб. и бол. легк. -2012. -№4. - С. 18-26.

Дата сдачи в печать 18.03.2013 г. Формат 60x84/16. Усл. печ. л. 3,0. Тираж 100 экз. Заказ № 1795/1.

Отпечатано в ООО «Принт-Экспресс», г. Смоленск, пр-т Гагарина, 21, т.: (4812) 32-80-70