Автореферат и диссертация по медицине (14.01.21) на тему:Клинический мониторинг инфекционных осложнений у больных гемобластозами на фоне программной химиотерапии

На правах рукописи

Торопова Инесса Юрьевна

Клинический мониторинг инфекционных осложнений у больных гемобластозами на фоне программной химиотерапии

14.01.21 - Гематология и переливание крови

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

- 2 ГГН 2015

Москва - 2015 005561915

005561915

Работа выполнена в ФГБУ «Гематологический научный центр» Минздрава России и ГБУЗ ЯО «Ярославская Областная Клиническая Больница»

Научные руководители:

Елена Николаевна Паровичникова, доктор медицинских наук, Галина Александровна Клясова, доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты:

Ларионова Вера Борисовна, доктор медицинских наук, ведущий научный сотрудник отделения химиотерапии гемобластозов, ФГБУ РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН (Москва). Семочкин Сергей Вячеславович, доктор медицинских наук, профессор кафедры онкологии, гематологии и лучевой терапии педиатрического факультета Российского национального исследовательского медицинского университета имени Н.И. Пирогова.

Ведущее учреждение:

ГБУЗ «Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена»

Защита состоится « »_2015 г. в_час.

На заседании диссертационного совета при ФГБУ «Гематологический научный центр» Минздрава России

(Москва, Новый Зыковский проезд д. 4а)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «Гематологический научный центр» Минздрава России

Автореферат разослан « »_2015 г.

Общая характеристика работы.

Актуальность темы. Цитостатическая терапия опухолей системы крови сопряжена с высоким риском развития инфекционных осложнений, частота которых составляет 80% и более, особенно на первых этапах лечения. Основными факторами, определяющими вероятность возникновения инфекций, является глубина и длительность нейтропении после цитостатического воздействия. При снижении абсолютного числа нейтрофилов ниже 0,5 -1,0 х 109/л возрастает частота тяжелых инфекционных осложнений, увеличивается продолжительность лихорадки, длительность и объем антибиотической терапии [Савченко В.Г. Программное лечение заболеваний системы крови, Москва 2012]. Количество нейтрофилов менее 0,5 х 109/л в течение 10 дней и более является основным пороговым значением, определяющим высокую вероятность возникновения тяжелых инфекционных осложнений у пациентов опухолевыми заболеваниями системы крови (Hoenigl М. et al., J. Antimicrob Chemother 2012).

Кроме этого, существенное значение имеет повреждение слизистых оболочек желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), наличие у больного центрального венозного катетера (ЦВК), а так же спектр и дозы используемых цитостатических препаратов. Частота возникновения и структура инфекционных осложнений не одинакова при разных заболеваниях системы крови, в разных возрастных группах, зависит от соматического статуса пациента на момент диагностики опухоли, интенсивности цитостатического воздействия и фазы заболевания (Клясова Г.А., 2007).

Анализируя структуру инфекционных осложнений на фоне программной химиотерапии гемобластозов Hoenigl М. et al. показали, что процент грибковых инфекций коррелирует с длительностью нейтропении. При увеличении длительности нейтропении (более 2-х недель) значительно увеличивается частота развития инвазивного аспергиллеза.

В литературе имеется ряд работ, посвященных динамическому исследованию спектра инфекционных осложнений у больных после трансплантации костного мозга (ТКМ) [Maertens J., Bone Marrow Transplantation 2011; Попова M.O. Тер. Архив 2012]. В то же время отсутствуют данные по анализу структуры и эволюции инфекционных осложнений в процессе лечения опухолей системы кроветворения. Поэтому представляется актуальным проведение клинического мониторинга инфекционных осложнений у больных гемобластозами на разных этапах цитостатической терапии и определение их влияния на эффективность противоопухолевого лечения.

Цель исследования.

Определить закономерности развития инфекционных осложнений у больных с впервые установленным диагнозом опухолевого заболевания системы крови (острые лейкозы, множественная миелома, лимфомы, лимфогранулематоз) на разных этапах программной химиотерапии в условиях одного гематологического стационара.

Задачи исследования:

1. Охарактеризовать соматический статус больных различными формами гемобластозов и проанализировать причины летальности до начала химиотерапии.

2. Определить частоту возникновения различных инфекционных осложнений в зависимости диагноза, фазы заболевания и этапа лечения.

3. Охарактеризовать структуру инфекционных осложнений в зависимости от этапа цитостатического лечения у больных различными формами гемобластозов.

4. Оценить долгосрочную эффективность цитостатического воздействия при различных формах гемобластозов в зависимости от тяжести инфекционных осложнений, зарегистрированных в период индукционного лечения.

5. Разработать информационные карты, протокол мониторинга инфекционных осложнений у больных разными формами гемобластозов на фоне программной

химиотерапии, создать на этой основе базу данных по инфекционным осложнениям соответствующего профиля больных.

Новизна исследования.

Это первое комплексное проспективное клиническое исследование по оценке клинических и статистических характеристик развития инфекционных осложнений у больных разными формами гемобластозов, по оценке эффективности противоопухолевого лечения в зависимости от частоты возникновения и структуры этих осложнений. Работа позволила определить временные закономерности возникновения различных инфекционных осложнений в зависимости от диагноза и фазы заболевания, вида и этапа цитостатического воздействия.

Было доказано, что тяжелые инфекционные осложнения, развившиеся в период индукционного лечения острых лейкозов, значимо негативно сказываются на долгосрочных результатах.

Теоретическое и практическое значение.

Определены закономерности развития различных инфекционных осложнений у больных гемобластозами на разных этапах программной цитостатической терапии.

Адекватная химиотерапия в индукционном периоде уменьшает число больных, которых приходится в дальнейшем переводить на сдерживающее лечение, являющееся одним из самых затратных и бесперспективных этапов химиотерапии.

Анализ развития инфекционных осложнений и летальности позволил определить, что эффективность терапии лимфом неадекватна; после чего программы лечения лимфом были полностью пересмотрены и изменены.

Разработаны протокол и процедуры мониторинга инфекционных осложнений у гематологических больных, которые могут быть использованы как в рутинной практике, так и как составная часть других клинических исследований.

Положения, выносимые на защиту.

Подавляющее большинство больных гемобластозами госпитализируются в региональное гематологическое отделение в тяжелом (40%) и крайне тяжелом состоянии (21%), при этом, соматический статус у городских жителей при поступлении хуже, чем у областных жителей.

- Частота и спектр инфекционных осложнений, возникающих у больных гемобластозами, значительно отличается в зависимости от формы заболевания и этапа терапии. Самыми тяжелыми в плане развития инфекций для всех гемобластозов являются этапы индукционного лечения и паллиативной терапии. Наибольшим многообразием и мультифокусностью поражения характеризуются инфекционные осложнения при острых лейкозах.

- Тяжелые инфекционные осложнения, перенесенные в период индукционного лечения, значимо отрицательно сказываются на общей выживаемости больных острыми лейкозами.

Внедрение в практику.

Во время выполнения мониторинга инфекционных осложнений были внедрены в практику отделения гематологии Ярославской областной клинической больницы протоколы диагностики и лечения инфекций, изменены протоколы лечения лимфатических опухолей.

Публикации.

По теме диссертации опубликованы 3 печатные работы: 2 научные статьи и 1 тезисы.

Апробация диссертации.

Основные положения диссертации обсуждались на международной гематологической школе «Лейкозы и лимфомы. Терапия и фундаментальные исследования», Москва (2008). Диссертация апробирована на заседании проблемной комиссии ФГБУ «Гематологический научный центр» Минздрава России «Клинические исследования в гематологии (гемобластозы, депрессии кроветворения; ТКМ; миело- и лимфопролиферативные заболевания; опухоли лимфатической системы; патология красной крови; ИТП; порфирии) 22 декабря 2014 года.

Объем и структура работы.

Диссертация изложена на 89 страницах машинописного текста, содержит общепринятые разделы: введение, обзор литературы, 3 главы собственных результатов, заключение, выводы и список литературы. Иллюстративный материал представлен в виде 11 таблиц и 5 рисунков. Библиографический список включает 51 отечественный литературный источник и 35 зарубежных литературных источников.

Содержание работы

Общая характеристика больных

С 1 января 2007 г. по 28 февраля 2010 г. в информационную базу введены данные по всем больным, поступившим в отделение гематологии Ярославской ОКБ с впервые установленным диагнозом острого миелоидного лейкоза (ОМЛ), острого промиелоцитарного лейкоза (ОПЛ), острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ), миеломной болезни (ММ), лимфомой Ходжкина (ЛГМ) и неходжкинской лимфомой (НХЛ). В категорию НХЛ объединены больные лимфомой из клеток мантийной зоны, диффузной В-клеточной крупноклеточной лимфомой, лимфомой из клеток маргинальной зоны, фолликулярной и МАЬТ-лимфомой, периферической Т-клеточной лимфомой, лимфомой Беркитта, КЬ положителыюй анапластической крупноклеточной лимфомой и первичной экстранодальной лимфомой.

В общей сложности по 203 больным собрана информация о 826 госпитализациях, зарегистрировано 338 инфекционных эпизода во время этих госпитализаций.

Инфекционным эпизодом считали либо одно инфекционное осложнение, либо несколько одновременно возникших осложнений в период данной конкретной госпитатизации во время и/или после проведения цитостатического воздействия. В течение одной госпитализации у больных могло быть несколько инфекционных эпизодов, если они не перекрывались по времени.

Ниже даны определения некоторых инфекционных осложнений, которыми мы пользовались, регистрируя то или иное осложнение.

В понятие «мукозит» мы объединяли «стоматит», «гингивит», поражение «слизистой оболочки щек и преддверия полости рта», «фарингит» и «ангину» - сочли возможным внести в понятие «мукозит», учитывая большое число этих осложнений и анатомическую близость структур ротоглотки.

В понятие «поражение ЖКТ» включены язвы верхних отделов желудочно-кишечного тракта, доказанные фиброгастродуоденоскопией (ФГДС), возникшие на фоне терапии кортикостероидами, либо обострение ранее имевшейся у больных язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки.

«Некротическая энтеропатш» - поражение толстой и тонкой кишки в период миелотоксического агранулоцитоза, сопровождающееся лихорадкой, частым, жидким стулом, болью в животе, чаще всего по ходу правого бокового канала и правой подвздошной области, а также появление клинической симптоматики «острого живота». В эту же категорию включили «диарею» (частый, жидкий стул, мелена) и синдром абдоминальной боли, связанный с возможным воздействием ГКС, антибиотических препаратов.

В категорию «поражение прямой кишки» мы включили аиальиую трещину, острый геморрой (тромбоз геморроидальных узлов) или обострение хронического геморроя.

Также фиксировали такие осложнения, как «парапроктит», «синусит», «пневмония», «инфекции кожи и мягких тканей» «инфекции мочевых путей», «инвазивный аспергиллез», «инвазивный кандидоз», «герпесвирусные инфекции».

«Инфекции кожи и мягких тканей» могли быть как самостоятельные инфекционные заболевания, так и - следствие травм, манипуляций. Эти осложнения рассматривав в зависимости от уровня развития инфекционного процесса: воспалительные заболевания кожи (фурункул, курбункул, гидраденит, панариций, паронихий, рожистое воспаление, посттравматические раны, постинъекционные абсцессы). Мягкие ткани - воспаление подкожной клетчатки, поверхностной фасции, мышц.

В категорию «другое» внесены флебиты центральных и периферических вен, возникающие после катетеризации, КАИ (инфекции кровотока после постановки ЦВК), ОРВИ, трахеобронхиты, воспаления склеры и конъюнктивы глаз.

Этапом индукции мы считали для ОЛ 2 курса или 2 фазы лечения (2-3 мес.). Консолидация для OJI также представляла собой 2 курса (2-3 мес.) терапии, за которыми следовали 1-2 года поддерживающего лечения.

Для больных ЛГМ и НХЛ индукционный период был несколько длиннее (2-4 курса до достижения полной ремиссии). Если не было достигнуто полного противоопухолевого ответа после 2-го курса индукционной терапии, то агрессивность химиотерапии увеличивали (при НХЛ - у 13%, при ЛГМ - у 9% больных), и этап индукции, соответственно, увеличивался до 4 курсов. Консолидирующая терапия у этих больных представляла собой аналогичные индукции курсы химиотерапии, выполняемые после достижения полной или очень хорошей частичной ремиссии - 2 - 4 курса в общей сложности. Поддерживающее лечение при НХЛ и ЛГМ не проводили. Если на фоне лечения у больного наблюдалась прогрессия основного заболевания, то дальнейшую терапию считали сдерживающей.

У больных ММ за индукционное лечение мы принимали 4 цикла «PAD», либо «VAD». После 4 индукционных курсов программной химиотерапии всем без исключения больным проводили рестадирование опухолевого процесса и при достижении хорошего противоопухолевого ответа выполняли курсы, так называемой, консолидирующей терапии (мелфалан + преднизолон + бортезомиб, циклофосфамид + дексаметазон + бортезомиб, монотерапия бортезомибом). Инфекционные осложнения в этот период лечения мы не регистрировали, так как все эти больные продолжали лечение в стационаре дневного пребывания.

Паллиативное (сдерживающее) лечение у больных с рефрактерным течением заболевания было направлено на уменьшение прогрессирования опухолевого процесса, купирование симптомов интоксикации, синдромов сдавления органов и тканей.

В базе данных каждая запись соответствовала информации, собранной от одного больного. Данные на 1 больного состояли из базовой информации о больном, полученной при первом поступлении в клинику, таблицы данных о последовательных его госпитализациях и таблицы мониторинга инфекционных эпизодов.

Для каждого инфекционного эпизода, кроме параметров, описывающих его тип, регистрировали дату начала и окончания, степень тяжести в соответствии с критериями ВОЗ: 1-я и 2-я степень - нетяжелое течение инфекционного осложнения; 3-я и 4-я степень -тяжелое течение инфекционного осложнения.

Статус физической активности оценивали в баллах и тяжесть состояния пациентов, поступающих в наше отделение с впервые установленным диагнозом гемобластоза, была оценена по шкале ECOG: 0-4 баллов. Электронная база данных написана в среде MSAccess. В анализе использовались процедуры статистического пакета SAS. Статистический анализ включал традиционные методы описательной статистики, корреляционный, дисперсионный, частотный и событийный анализ. Оценку выживаемости выполняли по методу Каплан-Майера. Общая выживаемость рассчитывалась для всех больных от момента начала лечения

до смерти от любых причин. Больные, умершие до начала лечения - их 11 (5%), в анализ не включены. Безрецидивная выживаемость - оценивалась от момента достижения полной ремиссии до рецидива или смерти от любых причин.

Клинико-демографические сведения о госпитализируемых больных

Анализ демографических данных показал, что среди госпитализированных в гематологическое отделение больных преобладают женщины - 114 (56%) по сравнению с 89 мужчинами (44%), при этом медиана возраста у мужчин составляет 52 года (18-79 лет). Медиана возраста у женщин - 54 года (16 - 84 года). Треть больных, поступающих в гематологическое отделение (32%) - это лица в возрасте старше 60 лет.

Среди госпитализированных в стационар за время исследования преобладают больные с лимфатическим опухолями (п=104): 39% с неходжкинскими лимфомами и 12% с лимфомой Ходжкина. Больные ОЛ (п=65) составляют приблизительно треть госпитализируемых больных (ОМЛ -23 %, ОЛЛ - 5%, ОПЛ - 4%). У значительного числа госпитализируемых больных (п=35) диагностируется множественная миелома -17 %.

Следует отметить, что на момент установления диагноза медиана возраста больных с разными нозологическими формами несколько отличалась. Больные ОМЛ и множественной миеломой (ММ) были старше - 53 года (18-75) и 57 лет (22-84), соответственно; в то время как при лимфоме Ходжкина медиана возраста составила 38 (18-79) лет, а при ОЛЛ - 30 (1655).

Характеристика соматического статуса больных на момент госпитализации

Был проведен анализ соматического статуса больных по шкале ЕСОй на момент поступления в стационар в зависимости от социальных и медицинских факторов.

Обращает на себя внимание тот факт, что подавляющее число на момент госпитализации составляли больные с 3 баллами по шкале ЕСОв, т.е. больные в тяжелом состоянии - 40 % (п=82), и с 4 баллами - 21% (п=43), у которых состояние было охарактеризовано как сверхтяжёлое. Лишь менее, чем у 10% больных соматический статус был охарактеризован как нормальный (0-1 баллов) (п = 20).

Мы предположили, что относительно высокая тяжесть состояния при поступлении в гематологическое отделение могла быть связана с удаленным от областной клиники местом проживания больных - область или город, что могло повлиять на длительность постановки диагноза, быть вызвано более поздним обращением к врачу у сельских жителей. Для этого мы сравнили распределение больных по тяжести в зависимости от того, проживают они в областном центре или населенных пунктах области (табл. 1).

Таблица 1. Зависимость соматического статуса больного от места проживания

Проживание Статус активности больного, баллы

0 1 2 3 4

Ярославль, п= 103 1(1) 4(4) 35 (34) 45 (44) 18(17)

Ярославская область, п= 100 3(3) 12(12) 23 (23) 37 (37) 25 (25)

Всего, п=203 4(2) 16(8) 58 (29) 82 (40) 43 (21)

Р/2 = 0,057

Примечание. В скобках указан процент в строке, то есть % от общего числа больных, проживающих в городе или области

Из представленных в табл. 1 данных видно, что статистически значимых отличий между больными из города и области по распределению оценок тяжести соматического статуса нет. Хотя можно заметить, что среди областных больных доля «нетяжелых» пациентов (0-1 балла) выше, чем у горожан: 15% в сравнении с 5%.

По-видимому, именно городские жители вследствие большей вовлеченности в социально активную жизнь позже обращаются к врачам.

Дальнейший анализ статуса активности больных показал, что в стационар в нетяжелом состоянии (0-1 балла) поступали преимущественно только пациенты ЛГМ и лимфомами. (12,5 % и 19%, соответственно). Лишь у одного пациента ОМЛ статус был охарактеризован как нормальный (2%). Остальные больные, с другими нозологическими формами поступали в стационар в состоянии средней степени тяжести, тяжелом и крайне тяжелом состоянии (табл. 2)

Таблица 2. Частота определения той или иной степени тяжести соматического статуса в зависимости от диагноза

Статус/б аллы ОМЛ, (л= 47) ОПЛ (и= 8) ОЛЛ («=10) НХЛ («=79) ММ («=35) ЛГМ (и=24) Все (п =203)

0 0 0 0 3 (3,8) 1(2,9) 0 4(2)

1 1(2) 0 0 12(15,2) 0 3 (12,5) 16(8)

2 13 (28) 1(12) 3(30) 27 (34) 7(20) 7 (29,2) 58 (29)

3 24(51) 3(38) 6(60) 28 (35,5) 11(31,4) 10(41,6) 82 (40)

4 9(19) 4(50) 1(10) 9(11,5) 16 (45,7) 4(16,7) 43 (21)

д^=0,005 Примечание. В скобках указан процент в столбце, т.е. % от общего числа больных с данным диагнозом

Из представленных в таблице данных видно явное различие распределений больных по степеням тяжести в различных нозологических группах.

Достоверно чаще сверхтяжелое состояние, оцениваемое 4-мя баллами по шкале ЕСОО, диагностируют у больных острым промиелоцитарным лейкозом и множественной миеломой, в сравнении с другими нозологическими формами (р=0,001). Это, по-видимому, обусловлено тяжелым геморрагическим синдромом у больных ОПЛ и множественными очагами деструкций с болевым синдромом и почечной недостаточностью у больных ММ.

11 больных умерли до начала лечения, что составило 5 %.

Самый высокий процент смертей до начата терапии отмечен у больных ОПЛ - 38%, у которых основной причиной смерти явился тяжелый геморрагический синдром (кровоизлияние в головной мозг). У 4 больных ОМЛ (9%) смерть до начала терапии наступила вследствие пневмонии и инфаркта миокарда (2 больных), острого нарушения мозгового кровообращения (2 больных). Все эти больные были из старшей возрастной группы (51-69 лет).

Причиной смерти до начала химиотерапии у 2 больных ММ (6%) стала тяжелая двухсторонняя пневмония.

На момент госпитализации в гематологическое отделение до начала цитостатической терапии у 107 (53%) больных была зарегистрирована лихорадка, причиной которой были как инфекционные осложнения, так и сама опухоль (специфическая лихорадка.)

У 96 (47%) больных на момент госпитализации повышения температуры тела не отмечено. Частота симптома гипертермии в зависимости от диагноза представлена в табл. 3.

Таблица 3. Частота лихорадки до начала терапии

Повышение температуры тела при поступлении ОМЛ, п= 47 ОПЛ, п= 8 ОЛЛ, п= 10 НХЛ, п= 79 ММ, п= 35 ЛГМ, л= 24 Все больные, п=203

Нет 13 (28) 3 (37,5) 3(30) 40 (51) 30 (86) 7(29) 96 (47)

Есть 34 (72) 5 (62,5) 7(70) 39 (49) 5(14) 17(71) 107(53)

Рх2< 0,0001

Примечание. В скобках указан процент в столбце, т.е. % от числа больных в нозологической группе

Как видно из приведенной таблицы, частота гипертермии в разных нозологических группах достоверно различается, чаще лихорадку регистрировали у больных ОЛ (ОМЛ -72%, ОПЛ - 62,5%, ОЛЛ - 70% и ЛГМ - 71%). При лимфогранулематозе - это лихорадка, индуцированная опухолью, при лейкемии - лихорадка сопряжена с инфекционными осложнениями. Значительная доля (49%) больных с лихорадкой на момент поступления определена при НХЛ. И только у 14 % больных ММ при поступлении выявляли повышение температуры тела.

Распределение больных по этапам лечения в зависимости от диагноза

Программную химиотерапию больных, включенных в исследование, выполняли в стационаре, поэтому в анализ включены только инфекционные эпизоды, развившиеся в период госпитализации больных.

В общей сложности 203 больных были госпитализированы 826 раз. Число госпитализаций на одного больного варьировало от 1 до 9. Во время госпитализаций химиотерапию осуществляли в зависимости от этапа лечения: индукции, консолидации, поддерживающего лечения, а больным с рефрактерными формами гемобластозов -сдерживающую (паллиативную) терапию. Распределение больных в зависимости от этапа терапии отражено в табл. 4.

Таблица 4. Число больных с разными диагнозами в зависимости от этапа терапии во время проведения исследования

Диагноз Программная химиотерапия

Индукция Консолидация Поддерживающая терапия Паллиативная терапия

ОМЛ(л= 47) 47 (100) 29 (62) 26 (55) 15 (32)

ОПЛ (и= 8) 8(100) 4(50) 4(50) 0

ОЛЛ (л= 10) 10(100) 8(80) 6(60) 1(10)

НХЛ (п= 79) 79(100) 57(72) 5(6) 19(24)

ММ (п= 35) 35(100) 0 0 6(17)

ЛГМ(я= 24) 24(100) 21(88) 0 8(33)

Примечание. В скобках указан процент по отношению к исходному числу больных

Представленная в табл. 4 информация свидетельствует о том что, что в стационаре преобладают больные, которым проводили программную химиотерапию. Не все больные по разным причинам (причины - это осложнения, которые не позволили проводить дальнейшее цитостатическое воздействие: либо инфекция, либо геморрагический синдром, либо сопутствующая тяжелая патология) доживали до этапов, идущих после индукции. Больные ОЛ в большинстве своем прошли 3 этапа терапии (индукция, консолидация, поддерживающее лечение). Поддерживающая терапия осуществляется при лимфомах редко (только для Т-лимфобластных лимфом). При ММ основной процент госпитализаций приходился на этап индукции. Курсы консолидации и поддерживающей терапии при ММ проводили в амбулаторных условиях, т.е. на этапе, не включенном в анализ представленного исследования. Сдерживающее лечение, проводимое на госпитальном этапе, осуществлялось в основном у больных ОМЛ и лимфомами, т.е. с теми формами гемобластозов, которые в терминальной стадии невозможно лечить амбулаторно

Инфекционные осложнения у больных с гемобластозами. Общая характеристика всех инфекционных осложнений

В анализ включено 1108 различных инфекционных осложнений в рамках 338 инфекционных эпизодов, зафиксированных за период проведения исследования, т.е. у одного больного может быть несколько инфекционных эпизодов, а в течение одного эпизода может быть несколько типов осложнений.

Все осложнения оценивали по международным критериям тяжести ВОЗ, и, как представлено в таблице 5, в исследовании доминировали осложнения 2-й и 3-й степени тяжести - 84%.

Таблица 5. Распределение всех зафиксированных инфекционных осложнений по критериям тяжести

Степень тяжести инфекционных осложнений поВОЗ Количество осложнений (и = 1108)

абс. %

1-я 87 8

2-я 599 54

3-я 337 30

4-я 85 8

Необходимо отметить, что у трети больных - осложнения отнесены к тяжелым и очень тяжелым - 38%. Эти цифры косвенно свидетельствуют о том, что по профилю гематологическое отделение Ярославской областной клинической больницы, характеризуется большим числом пациентов, которым проводят агрессивную химиотерапию, рассчитанную на эрадикацию опухолевого процесса и длительную долгосрочную выживаемость пациентов.

В следующей таблице (табл.6) представлено распределение всех инфекционных осложнений, возникших у больных на всех этапах программной химиотерапии в зависимости от диагноза.

Анализируя таблицу 6 можно прийти к следующим заключениям:

1. Спектр инфекционных осложнений, возникающих при проведении химиотерапии чрезвычайно широкий.

2. Разнообразие инфекционных осложнений у больных ОЛ (особенно с ОМЛ) значительно больше, чем у больных с ЛГМ и ММ.

3. Случаи развития инвазивных микозов зарегистрированы только у больных ОМЛ и агрессивными лимфомами.

4. Высокая вероятность развития герпесвирусных инфекций у больных ЛГМ.

5. Достаточно высока частота возникновения парапроктита и инфекций кожи/мягких тканей у больных ОЛ.

Таблица 6. Частота инфекционных осложнений, возникших у больных с разными диагнозами на всех этапах программной химиотерапии

Диагнозы

Осложнения ОМЛ/ОПЛ п=55 (47+8) ОЛЛ п= 10 нхл п= 79 ММ п = 35 ЛГМ п= 24

Общее число осложнений 384 (100) 64(100) 462(100) 86(100) 145 (100)

Лихорадка неясного генеза 112(29) 17(27) 102 (22) 9(10,4) 31(21,3)

Пневмония 25 (6,5) 6(9,3) 33 (7,1) 21 (24,4) 10(6,9)

Поражения ЖКТ 6(1,5) 2(3,1) 47 (10,1) 6(7) 8(5,5)

Мукозит 146 (38) 21 (32,8) 135 (29,2) 26 (30,3) 52 (36)

Некротическая энтеропатия 15(4) 9(14) 64 (14) 9(10,5) 13(9)

Поражения прямой кишки 5(1) 1(1,6) 6(1,3) 0 2(1,4)

Парапроктит 11 (2,8) 0 2 (0,4) 0 0

Синусит 3(1) 1 (1,6) 7(1,5) 2 (2,3) 3(2)

Инфекции кожи и мягких тканей 10(2,6) 0 7(1,5) 0 0

Инвазивный аспергиллез 1 (0,3) 0 1(0,2) 0 0

Инвазивный кандидоз 3(1) 0 1(0,2) 0 0

Инфекции мочевых путей 10(2,6) 1 (1,6) 8(1,8) 2 (2,3) 2(1,4)

Герпетическая инфекция 26(7) з (4,6) 27 (5,9) 4 (4,7) 19(13,1)

Другое 11 (2,8) 3 (4,6) 22 (4,8) 7(8,1) 5 (3,4)

Примечание - Во второй строке указано число (п=) больных с данным диагнозом. В ячейках таблицы после числа осложнений в скобках указан процент больных с данным диагнозом, у которых данное осложнение зарегистрировано хотя бы один раз

Можно предположить, что спектр инфекционных осложнений у больных с различными вариантами гемобластозов отличается благодаря двум факторам: различию в патофизиологических механизмах иммунодефицита и, безусловно, интенсивностью

программ лечения, что, соответственно, определяет длительность периодов миелосупрессии. Объединяет все нозологические формы значительная частота развития мукозитов, некротической энтеропатии и пневмоний.

Характеристика инфекционных осложнений на этапе индукции

Чтобы понять, у каких больных, с каким заболеванием и на каком этапе терапии преобладают те или иные инфекционные осложнения, был проведен анализ по этапам лечения. Рассматривали этапы индукции, консолидации, поддерживающего лечения и паллиативной терапии у больных с терминальными фазами заболеваний.

В период индукционного лечения частота инфекционных осложнений отличалась у больных с разными нозологическими формами. Мы сочли возможным объединить OMJI с ОПЛ, поскольку, принцип цитостатического воздействия при этих заболеваниях одинаковый.

Как уже отмечалось, этапом индукции мы считали для ОЛ 2 курса или 2 фазы лечения (2-3 месяца). Консолидация также представляла собой для ОЛ 2 курса (2-3 месяца) терапии, за которой следовал 1-2 года поддерживающего лечения.

Для больных ЛГМ и НХЛ индукционный период был несколько больше (2-4 курса до достижения полной ремиссии). Если не было полного противоопухолевого ответа после 2-го курса индукционной терапии, то агрессивность химиотерапии увеличивали (при НХЛ - у 13% больных, при ЛГМ - у 9% больных), и этап индукции соответственно увеличивался до 4 курсов. Консолидирующая терапия у этих больных представляла собой аналогичные индукции курсы химиотерапии, выполняемые после достижения полной или очень хорошей частичной ремиссии - 2-4 курса в общей сложности. Поддерживающее лечение при НХЛ и ЛГМ не проводили. Если на фоне лечения у больного наблюдалась прогрессия, то дальнейшую терапию считали сдерживающей.

У больных ММ за индукционное лечение мы принимали 4 цикла «PAD», либо «VAD». После 4 индукционных курсов программной химиотерапии всем без исключения больным проводили рестадирование опухолевого процесса и при достижении хорошего противоопухолевого ответа выполняли курсы так называемой консолидирующей терапии (мелфапан + преднизолон + бортезомиб, циклофосфамид +дексаметазон + бортезомиб, монотерапия бортезомибом). Инфекционные осложнения в этот период лечения нами не регистрировались, так как все эти больные продолжали лечение в стационаре дневного пребывания.

Частота развития различных инфекционных осложнений у больных гемобластозами на этапе индукционного лечения представлена в таблице 7.

Приведенные данные в таблице 7 показывают, что частота инфекционных осложнений при разных заболеваниях существенно различалась. У больных ММ частота развития лихорадки неясного генеза (20%) значительно ниже по сравнению с ОЛ, НХЛ и ЛГМ, а частота пневмоний (40%), инфекций, отнесенных в категорию «другое» (20%) выше, чем у больных других групп (р<0,05).

При анализе спектра и суммарной частоты инфекционных эпизодов, приведенном в табл. 6, отмечен тот факт, что инфекций кожи/мягких тканей, а так же осложнений, включенных в категорию «другое» значительно больше у больных ОЛ, а не ММ, что на первый взгляд противоречит данным табл. 7.

Однако это несоответствие свидетельствует лишь о том, что у больных ОЛ эти осложнения возникают неоднократно на одном этапе лечения (это учитывается в данных табл. 6), в то время как при ММ число больных, у которых эти инфекционные эпизоды случались хотя бы 1 раз, больше, но число эпизодов у них меньше.

Очевидно, что чем хуже выживаемость, тем меньше число «пережитых» инфекционных эпизодов. Больные с тяжелым соматическим статусом, не доживали до следующих этапов терапии после первого инфекционного эпизода. При одинаковой в

единицу времени вероятности возникновения инфекционного эпизода, число зарегистрированных эпизодов тем больше, чем длиннее временной промежуток (жизнь больного).

Так, например, при острых лейкозах до этапа поддерживающего лечения в нашем исследовании из 65 больных дожили 36 (55 %).

Таблица 7. Частота инфекционных осложнений у больных с разными формами гемобластозов на этапе индукционного лечения

Осложнения Диагнозы

ОМЛ + ОПЛ л = 55 ОЛЛ п= 10 НХЛ п = 79 ММ п = 35 ЛГМ п = 24

Лихорадка неясного генеза 28 (51) 6(60) 45 (57) 7(20) 13 (54)

Пневмония 10(18) 3(30) 12(15) 14(40) 3(13)

Поражения ЖКТ 2(4) 2(20) 24 (30) 6(17) 5(21)

Мукозит 54 (98) 9(90) 62 (78) 22 (63) 16(67)

Некротическая энтеропатия 5(9) 1(10) 7(9) 1(3) 2(8)

Поражения прямой кишки 6(11) 0(0) 3(4) 0(0) 2(8)

Парапроктит 6(11) 0(0) 3(4) 0(0) 2(8)

Синусит 1(2) 1(10) 3(4) 2(6) 2(8)

Инфекции кожи и мягких тканей 7(13) 0(0) 1(1) 0(0) 0(0)

Инвазивный аспергиллез 1(2) 0(0) 0(0) 0(0) 0(0)

Инвазивный кандидоз 1(2) 0 0 0 0

Инфекции мочевыводящих путей 7(13) 0(0) 1(1) 1(3) 1(4)

Герпес-вирусная инфекция 11 (20) 2(20) 8(10) 3(9) 9(38)

Другое 5(9) 1(10) 12(15) 7(20) 1(4)

Общее число ИЭ 144 25 181 63 56

Число ИЭ на 1 больного 3 2,5 2,3 2 2,3

Примечание. Здесь и в табл. 8—10 в скобках указан процент больных данной нозологии, у которых был хотя бы 1 эпизод данного типа

Герпесвирусную инфекцию в период индукционного лечения регистрировали у больных с незначительно отличающейся частотой при ОМЛ, ОЛЛ, ММ и лимфомах (у 9-20%больных), но при этом значительно чаще диагностировали при ЛГМ (у 38% больных; р=0.011).

Отмечена более высокая частота диагностики инфекций мочевыводящих путей у больных ОМЛ (13 % больных), особенно в сравнении с больными НХЛ (1% больных) (р<

0,001) парапроктитов (11%) - в сравнении с больными ММ (0%) (р< 0,05). У пациентов с ММ не было зарегистрировано парапроктита, но частота развития инфекций мочевыводящих путей - 3%, что выше, чем у больных с НХЛ (р< 0.05)

Сравнивая частоту развития таких тяжелых осложнений, как пневмония, некротическая энтеропатия с результатами анализа в многоцентровом исследовании по лечению ОМЛ, следует отметить, что в данном исследовании частота пневмоний в группе ОМЛ-ОЛЛ несколько больше: пневмонии - у 48% больных в сравнении с 40%, а некротических энтеропатий меньше (у 19% в сравнении с 30% больных). Возможно, это связано с различиями в системе учета и регистрации инфекционных эпизодов, а так же условиями отбора больных в многоцентровом исследовании и гипердиагностики указанных осложнений.

Случаи развития инвазивного аспергиллеза и инвазивного кандидоза были зафиксированы лишь при ОМЛ. Хотя следует отметить, что частота развития этих инфекций также невелика, по сравнению с данными литературы и данными Российского многоцентрового исследования (12%).

Также можно отметить, что при ОМЛ число инфекционных эпизодов на 1 больного превышает этот показатель при других заболеваниях, т.е. при индукции ремиссии у больных ОМЛ отмечается «мультифокусность», разнообразие и неоднократное возникновение инфекционных осложнений.

Среднее число инфекционных эпизодов на 1 больного на этапе индукции отличается для разных диагнозов: минимальное значение - у больных от ММ (2 на 1 больного) и максимальное - при ОМЛ (3 на 1 больного).

Характеристика инфекционных осложнений на этапе консолидационной терапии

На этапах консолидации число анализируемых больных было меньше. Это связано с тем, что, как мы уже отмечали, часть больных умерла в индукционном периоде, часть больных была переведена в связи с рефрактерностью опухолевого процесса на этап сдерживающего лечения.

С учетом того, что этапы консолидации у больных ММ выполняли в амбулаторных условиях, частоту развития инфекционных осложнений у них не исследовали.

Информация по осложнениям у больных ОЛ, лимфомами и ЛГМ представлена в табл.

8.

Общая частота инфекционных эпизодов по сравнению с таковыми в индукционном периоде снизилась фактически в 2 раза при всех заболеваниях за исключением ОМЛ; среднее число эпизодов на 1 больного ОМЛ остается высоким (2.5). Это напрямую связано с высокой агрессивностью программ консолидации при ОМЛ (используется цитарабин в высоких дозах).

При этом у больных ОМЛ частота развития мукозитов, лихорадки неясного генеза, некротической энтеропатии, парапроктитов, пневмоний на этапе консолидации оставалась такой же, как и на этапе индукции.

При ОЛЛ и лимфомах (ЛГМ, НХЛ) число больных, у которых диагностированы осложнения, также практически не отличалось от такового на индукционном этапе.

Но при НХЛ на этапе консолидации зафиксирован 1 случай развития ИА.

В консолидации лихорадка неясного генеза значительно чаще возникает у больных ОМЛ (67%) в сравнении с ЛГМ (29%) и НХЛ (39%) (р = 0,01), что вполне очевидно, так как при ОЛ на всех этапах лечения всегда развивается миелотоксический агранулоцитоз, причем он более длительный, чем при ЛГМ и НХЛ.

С миелосупрессией связана и более значительная частота развития мукозитов у больных ОМЛ (85%) в отличие от больных ЛГМ (62%) и НХЛ (58%).

Полученные данные свидетельствует о том, что консолидация представляет собой тяжелый и ответственный этап лечения, сопровождающийся развитием инфекционных осложнений у такого же числа больных, как и на этапе индукции.

Частота инфекционных эпизодов при этом снижается у больных со всеми заболеваниями, кроме ОМЛ. В период консолидации зафиксированы смерти больных: ОМЛ - 3 пациента (10%); ОЛЛ - 2 (25%); НХЛ - 2 пациента (3%).

Таблица 8. Частота инфекционных осложнений у больных с разными формами гемобластозов в период консолидации

Осложнения Диагнозы

ОМЛ+ОПЛ ОЛЛ НХЛ ЛГМ

л=33 п=8 п=57 л=21

Лихорадка неясного 22 (67) 3(38) 22 (39) 6(29)

генеза

Пневмония 2(6) 1(13) 6(11) 5(24)

Поражение ЖКТ 3(9) 0(0) 13 (23) 1(5)

Мукозит 28 (85) 5(63) 33 (58) 13 (62)

Некротическая 1(3) 1(13) 3(5) 4(19)

энтеропатия

Поражения прямой 4(12) 0(0) 3(5) 0(0)

кишки

Парапроктит 4(12) 0(0) 3(5) 1(5)

Синусит 1(3) 0(0) 4(7) 1(5)

Инфекции кожи и 3(9) 0(0) 3(5) 0(0)

мягких тканей

Инвазивный 0(0) 0(0) 1(2) 0(0)

аспергиллез

Инвазивный кандидоз 1(3) 0(0) 0(0) 0(0)

Инфекции мочевых 3(9) 0(0) 2(4) 2(10)

путей

Герпес-вирусная инфекция 5(15) 0(0) 8(14) 6(29)

Другое 5(15) 2(25) 5(9) 3(14)

Общее число ИЭ 82 12 106 42

Число ИЭ на 1 больного 2.5 1.5 2 2

Примечание: во второй строке * обозначено число (п=) больных с данным диагнозом; в ячейках таблицы в скобках указаны проценты больных данной нозологии, у которых был эпизод данного типа хотя бы один раз

Частота развития инфекционных осложнений на этапе терапии поддержания ремиссии

Этап поддерживающей терапии оценивали только у больных ОЛ и Т-клеточными лимфобластными лимфомами, лечение которых осуществляли по программам терапии в условиях стационара (табл. 9). В среднем это составило 8-10 госпитализаций в год, т.е. около 8-10 месяцев лечения. Таким образом, продолжительность этого этапа более длительная в сравнении с периодами индукции и консолидации (по 2-4 мес. каждый).

Совершенно очевидно, что этап поддерживающего лечения характеризуется самой небольшой частотой развития инфекционных осложнений и их значимо более узким спектром по сравнению с этапами интенсивного воздействия. Кроме того, указанные инфекционные эпизоды распределены в большем интервале времени, так как этап поддерживающего лечения длительный, и если вероятность развития инфекционных

осложнений привязать к конкретному временному интервалу (2-4 мес.), то, несомненно, частота развития инфекционных эпизодов будет еще меньше.

Более того, можно предположить, что на первых курсах поддерживающего лечения частота осложнений в расчете на единицу времени будет действительно невелика, но по мере увеличения продолжительности цитостатического воздействия и накопления суммарной токсической дозы вероятность развития инфекций будет увеличиваться.

Таблица 9. Частота инфекционных осложнений у больных острыми лейкозами и Т-клеточными лимфобластными лимфомами в период терапии поддержания ремиссии

Осложнения Диагнозы

ОМЛ+ОПЛ л=30 (26 + 4) ОЛЛ и=6 НХЛ п=3

Лихорадка неясного генеза 6(20) 3(50) 1(33)

Пневмония 0(0) 1(17) 0(0)

Поражения желудочно-кишечного тракта 1(3) 0 0

Мукозит 12 (40) 2(33) 1(33)

Некротическая энтеропатия 1(3) 0 1(33)

Поражения прямой кишки 1(3) 0 0

Парапроктит 1(3) 0 0

Синусит КЗ) 0 0

Инфекции кожи и мягких тканей 1(3) 0 0

Инвазивный аспергиллез 0 0 0

Инвазивный кандидоз 3(10) 0 0

Инфекции мочевых путей 0 0 0

Герпес-вирусная инфекция 2(7) 1(17) 0

Другое 0 1(17) 0

Общее число инфекционных эпизодов 29 8 3

Число инфекционных эпизодов на 1 больного 1 1,3 1

Примечание. В скобках указаны проценты больных данной нозологии, у которых был эпизод данного типа, хотя бы 1 раз

Несмотря на редкость осложнений на данном этапе, у '/з больных возникают мукозиты, у 10% больных ОМЛ зарегистрировано развитие инвазивного кандидоза.

Три случая инвазивного кандидоза при ОМЛ на этапе малоинтенсивного воздействия могут свидетельствовать как о персистировании инфекций слизистой оболочки ЖКТ (стоматиты, некротическая энтеропатия), так и, возможно, о неоправданно массивном использовании антибиотиков.

Другие тяжелые осложнения (пневмонии, некротическая энтеропатия, парапроктиты) встречались у единичных больных. Несмотря на редкость развития значимых инфекций, длительное цитостатическое лечение на протяжении 1 года при ОМЛ и 2 лет при ОЛЛ и Т-лимфобластной лимфоме подразумевает жесткий мониторинг всех осложнений и их раннее выявление.

На этапе поддерживающей терапии умерших больных нет.

Частота развития инфекционных осложнений на этапе сдерживающей (паллиативной) терапии

У больных с рефрактерным течением заболевания, которым проводили сдерживающее лечение в условиях стационара, частота возникновения различных инфекционных осложнений достаточно высока. Это связано, прежде всего, с опухолевым процессом, плохо контролируемым цитостатическими препаратами. Длительность периода сдерживающей терапии составляет 8-10 месяцев у больных НХЛ, 4-6 месяцев - у больных ОЛ. Результаты анализа частоты инфекционных осложнений у больных с рефрактерным течением заболевания отражены в таблице 10.

Таблица 10. Частота инфекционных осложнений у больных с рефрактерным течением заболевания в период сдерживающей терапии

Осложнения Диагнозы

ОМЛ+ОПЛ олл НХЛ ММ ЛГМ

«=15 п= 1 п= 19 п= 17 п = 8

Лихорадка неясного 7(47) 0 10(53) 0 2(25)

генеза

Пневмония 5(33) 0 15(79) 1(6) 2(25)

Поражения ЖКТ 0 0 10(53) 0 2(12)

Мукозит 11(73) 0 17(89) 0 5(63)

Некротическая 1(7) 0 2(11) 0 1(13)

энтеропатия

Поражения прямой 1(7) 0 2(11) 0 0

кишки

Парапроктит 1(7) 0 2(11) 0 1(13)

Синусит 0 0 0 0 0

Инфекции кожи и 1(7) 0 3(16) 0 0

мягких тканей

Инвазивный аспергиллез 0 0 0 0 0

Инвазивный кандидоз 0 0 0 0 0

Инфекции мочевых 2(13) 0 2(11) 1(6) 0

путей

Герпес-вирусная инфекция 3(20) 0 3(16) 0 2(25)

Другое 1(7) 0 4(21) 0 1(13)

Общее число инф. 33 0 70 2 16

эпизодов

Число инф. эпизодов на 2.2 0 3,7 0,1 2

1 больного

Примечание: во второй строке *указано число (п=) больных с данным диагнозом; в ячейках таблицы в скобках указаны проценты больных данной нозологии, у которых был эпизод данного типа, хотя бы один раз

Частота осложнений с рефрактерным течением заболевания на этом этапе лечения гемобластозов по спектру осложнений практически сопоставима с этапом индукции. Более того, возрастает число инфекционных эпизодов, диагностируемых у 1 больного, особенно у больных с лимфатическим опухолями. Также обращает на себя внимание высокая частота (79%) пневмоний у больных лимфомами в сравнении с острыми миелоидными лейкозами,

миеломой и лимфомой Ходжкина (/>=0,005).Очевидно, что затратность этого этапа лечения очень высока, а противоопухолевая эффективность ничтожна. Этот факт однозначно свидетельствует в пользу основного принципа гематологии - вся эффективность определяется первым этапом лечения, он определяет всю дальнейшую судьбу больных. Адекватная химиотерапия в индукционном периоде обязательно уменьшает число больных, которых приходится переводить на сдерживающее лечение. На этапе паллиативной терапии умерли все 16 больных с ОЛ; все 8 пациентов с ЛГМ; трое из 17 больных с ММ (18%) и 6 из 19 пациентов с НХЛ (32% )

Анализ летальности на разных этапах терапии

В нашем исследовании из 203 больных - умерли 83 (41%), отказались от лечения 13 (6 %). К моменту завершения исследования живы 20 больных ОМЛ (43%), 4 - ОПЛ (50%), 5 -ОЛЛ (50%), 11 - ЛГМ (46%), 30 - НХЛ (38%), 23 - ММ (66%).

Информация о летальности в зависимости от этапа лечения представлена в табл. 11.

Таблица 11. Число больных, умерших на разных этапах терапии за время проведения исследования

Диагноз, Этапы те рапии

исходное До Индукция Консолидац Поддерживающе Сдерживающе

число больных лечения ия е лечение е лечение

ОМЛ 4/47 11/43 3/29 0/26 15/15

н=47 (9) (26) (10) (100)

ОПЛ 3/8 1/5 0/4 0/4 0

77=8 (38) (20) (0) (0)

ОЛЛ 0/10 2/10 2/8 0/6 1/1

77=10 (20) (25) (100)

НХЛ 2/79 18/77 2/57 0 6/19

«=79 (3) (23) (4) (32)

ММ 2/35 9/33 0 0 3/17

77=35 (6) (27) (18)

ЛГМ 0/24 3/24 0/21 0 8/8

77=24 (13) (100)

Примечание. В скобках указан процент умерших от числа больных, пролеченных на

каждом этапе

Как уже отмечалось, до начала терапии самый высокий процент смертей зафиксирован у больных ОПЛ - 38%, у которых основной причиной смерти явился тяжелый геморрагический синдром (кровоизлияние в головной мозг). У больных ОМЛ процент летальности до начала терапии составил 9% (п=4). Все эти больные были из старшей возрастной группы (51-69 лет). В общей сложности до начала лечения умерли 11 (5%) из 203 больных. Одним из наиболее сложных и проблемных является этап индукции ремиссии. Для ОЛ, принимая во внимание, что в анализ включены больные всех возрастных групп, ранняя летальность 20-26% может расцениваться как обычный показатель. Высокий показатель смертности (27%) больных ММ в нашем исследовании объясняется тем, что половина больных ММ (45,7%) была госпитализирована в стационар в очень тяжелом состоянии (4 балла по шкале ЕСОО), и это определило высокий риск развития инфекционных осложнений. С другой стороны, можно предположить неадекватность сопроводительной

терапии и необходимость пересмотра и усовершенствования терапевтических подходов для всей команды врачей.

В период индукции остается высокой летальность при ЛГМ (13%). Двое больных (78 лет, П1ВЬ стадия; 30 лет 1УВЬ стадия) умерли в период миелотоксического агранулоцитоза после проведения программы ВЕАСОРР-14 от тяжелых инфекционных осложнений. У 1 больного причиной смерти стали тяжелые нарушения ритма на фоне ишемической болезни сердца, сердечной недостаточности, мерцательной аритмии.

На этапе консолидации высоким процент летальности остается при ОЛ (10-25%), и это напрямую связано с агрессивностью цитостатического воздействия и развитием миелосупрессии с последующими инфекционными осложнениями.

При лимфомах показатели летальности в ремиссии вполне допустимы (4%).

Высокая летальность в период сдерживающей терапии не удивляет, поскольку это лишь этап продления жизни больным с рефрактерным течением опухолевого процесса. Очевидно, что этот этап лечения, сопоставимый по частоте и тяжести инфекционных осложнений с периодом индукционной терапии, является крайне затратным, и всегда завершается летальным исходом.

Эффективность терапии

Одной из задач исследования являлась оценка долгосрочных результатов лечения в зависимости от тяжести инфекционных осложнений у больных с различными заболеваниями.

В качестве первого этапа анализа долгосрочных результатов была оценена общая выживаемость в зависимости от диагноза: острые лейкозы, множественная миелома и лимфомы. Результаты отражены на рис.1 .

- 1-Острый миелобластный лейкоз

---2-Острый промиелоцитарный лейкоз

— - — З-Острый лимфобластный лейкоз

— — 4-Лимфогранулематоз

— — • —■ 5-Множественная миелома

- - б-Неходжкинские лимфомы_

300 дни

— общая выживаемость по диагнозам —

ш

Рис 1. Общая выживаемость больных в зависимости от диагноза

Из представленного на рисунке 1 анализа видно, что показатели ранней летальности самые высокие у больных острыми лейкозами (особенно ОПЛ, в меньшей степени ОЛЛ) и

множественной миеломой, в дальнейшем кривые выживаемости выходят на плато. И для ОМЛ показатель ОВ в течение 2-х лет составляет 35%, ОПЛ - 42%, ОЛЛ - 50%, ММ - 60%, ЛГМ - 20%, НХЛ- 15%.

Обобщенные данные, отраженные рисунке 2, показывают, что 2х-летняя общая выживаемость больных острыми лейкозами составила 40%, больных множественной миеломой - 60%, и наиболее пессимистические показатели получены у больных лимфатическими опухолями - 20%.

— общая выживаемость по диагнозам --

ДНИ

-множественная миелома---острые лейкозы

— - — лимфатические опухоли_

Рис 2. Общая выживаемость больных в зависимости от диагноза. 1-множественная миелома, 2-острые лейкозы, 3-лимфатические опухоли

Столь невысокие показатели выживаемости для больных лимфатическим опухолями вряд ли связаны с инфекционными осложнениями; вероятнее всего, это неэффективность противоопухолевого лечения.

Для больных острыми лейкозами и множественной миеломой, учитывая возрастную категорию больных в этих группах и тяжесть инфекционного статуса в дебюте заболевания, полученные показатели выживаемости могут расцениваться как удовлетворительные. Как было показано в проведенном нами исследовании, наиболее тяжелые и разнообразные инфекционные осложнения возникают в индукционный период.

У всех больных была оценена тяжесть инфекционных осложнений по шкале ВОЗ, и больные с разными нозологическими формами были разделены на две основные группы: тех, у кого зарегистрированы инфекционные осложнения легкие (1-2 степени тяжести) и тяжелые (3-4 степени тяжести).

Анализ общей выживаемости был выполнен по принципу «landmark analysis» при каждой нозологической форме в зависимости от наличия или отсутствия тяжелых инфекционных осложнений в индукционный период.

При этом в анализ были включены лишь те больные, которые пережили индукционный этап. Этот анализ позволяет определить, влияют ли тяжелые инфекции, возникшие на этапе индукционного лечения и не ставшие причиной смерти, оказывать влияние на долгосрочные результаты лечения основного заболевания.

Общая выживаемость больных острыми лейкозами, переживших этап индукционной терапии, представлена на рис.3.

— Острые лейкозы ОВ - тяжелые осложнения —

дни

I есть---нет |

Рис 3. Общая выживаемость больных острыми лейкозами в зависимости от тяжести инфекционных осложнений в период индукции, 1-были тяжелые осложнения, 2-не было

тяжелых осложнений

Совершенно очевидно, что развитие тяжелых инфекционных осложнений на этапе индукции существенно сказывается на долгосрочных результатах лечения острых лейкозов (р<0,05). Так, в течение двух лет выживаемость больных, у которых были зарегистрированы только легкие осложнения, составила 75%, а тяжелые - 30%. У больных лимфатическими опухолями эта закономерность не столь очевидна. Результаты анализа приведены на рис.4.

— Лимф.опухоли ОВ - тяжелые осложнения —

дни

- есть---нет |

Рис.4 Общая выживаемость больных лимфатическими опухолями в зависимости от тяжести инфекционных осложнений в период индукции, 1-были тяжелые осложнения, 2-не

было тяжелых осложнений

Как видно на рис.4 для больных с лимфатическими опухолями факт перенесенной на этапе индукции тяжелого инфекционного эпизода не оказывает существенного влияния на показатели долгосрочной выживаемости.

У больных множественной миеломой также не обнаружено влияния инфекционных осложнения на индукционном этапе на долгосрочный прогноз (рис.5).

— Миелома ОВ - тяжелые осложнения —

с 2

хи

П I I I | | |—

О 100 200 300 400 500 600

ДНИ

Рис.5 Общая выживаемость больных ММ в зависимости от тяжести инфекционных осложнений в период индукции, 1-были тяжелые осложнения, 2-не было тяжелых

осложнений

Анализ двухлетней выживаемости в региональном гематологическом отделении выявил очень важные закономерности. Во-первых, общая эффективность лечения острых лейкозов и множественной миеломы вполне удовлетворительны. Однако результаты лечения больных лимфомами и лимфогранулематозом крайне пессимистичны. И, очевидно, что, если отделение «справляется» с выхаживанием самых тяжелых больных острыми лейкозами, то причина неудовлетворительных долгосрочных результатов у больных лимфатическими опухолями находится с наибольшей вероятностью в области неадекватной химиотерапии. Необходимо пересматривать протоколы цитостатического лечения этих больных.

Во-вторых, для больных острыми лейкозами перенесенный тяжелый инфекционный эпизод в период индукции значимо влияет на долгосрочный прогноз. Этот вывод заставляет планировать ряд профилактических мер по ведению этих пациентов - раннее выявление, быстрая госпитализация, изоляция, санитарно-гигиенические мероприятия, грамотная выверенная антибиотическая терапия. Для больных множественной миеломой и лимфомами тяжелые инфекции в индукционном периоде не оказывают влияния на общую выживаемость в течение последующих двух лет (анализируемого в настоящей работе периода).

Выводы

1. Показано, что в региональное гематологическое отделение большинство больных (61%) поступает в тяжелом и сверхтяжелом состоянии, что является основной причиной летальности до начала лечения - 5%. При этом самый высокий процент гибели до начала лечения - 38 % - отмечается у больных острым промиелоцитарным лейкозом.

2. Выявлены достоверные отличия по числу приходящихся на одного больного инфекционных осложнений, возникающих на всех этапах лечения, между больными острыми лейкозами и лимфатическими опухолями: чаще при острых миелоидных лейкозах в сравнении с лимфомами (р=0,03) и множественной миеломой (р=0,001), и при острых лимфобластных лейкозах в сравнении со множественной миеломой (р=0,001). При острых лейкозах регистрируется не только большее число, но и большее разнообразие, «мультифокусность» и многократность возникновения инфекционных осложнений

3. Минимальное среднее значение числа инфекционных эпизодов на 1 больного на этапе индукции регистрируется у больных множественной миеломой (2 на 1 больного), а максимальное - при острых миелоидных лейкозах (3 на 1 больного). При этом зарегистрированы высокие показатели ранней летальности как при острых лейкозах (22 %), так и при лимфомах (23%) и множественной миеломе (27%).

4. Было выявлено, что число инфекционных эпизодов, диагностируемых у одного больного в период индукции, значимо превышает их число на последующих этапах лечения у всех больных, кроме больных острыми лейкозами. При острых лейкозах и на этапе консолидации остается высоким процент летальности (10-25%), при лимфомах показатели летальности в ремиссии значительно ниже (4%).

5. Показано, что этап поддерживающей терапии характеризуется самой небольшой частотой развития инфекционных осложнений и их значимо более узким спектром по сравнению с этапами интенсивного воздействия. Летальность в этот период не отмечена. При этом паллиативная терапия - это этап лечения, сопоставимый по частоте и тяжести инфекционных осложнений с периодом индукционной терапии, и всегда завершается летальным исходом.

6. Доказано, что развитие тяжелых инфекционных осложнений на этапе индукции существенно сказывается на долгосрочных результатах лечения только у больных острыми лейкозами, но не у больных лимфомами и множественной миеломой: так, выживаемость в течение двух лет больных острыми лейкозами, у которых были зарегистрированы тяжелые осложнения, составила 30%, а у тех, кого зафиксированы нетяжелые осложнения - 75% (р<0,05).

7. В результате выполненного исследования был создан информационный протокол мониторинга инфекционных осложнений, который может использоваться для целей медицинского и статистического учета.

Список опубликованных работ по теме диссертации

1. E.H. Паровичникова, В.В. Троицкая, А.Н. Соколов, З.Х. Ахмерзаев, Л.А. Кузьмина, Л.П. Менделеева, Г.А. Ктясова, С.К. Кравченко, Е.О. Грибанова, С.Н. Бондаренко, О.Ю. Баранова, Т.С. Капорская, Т.В. Рыльцов, A.C. Низамутдииова, Т.П. Загоскина, Е.Е. Зинина, О.С. Самойлова, A.B. Климович, Е.А. Карякина, A.C. Елуферьева, Л.В. Гаврилова, Т.С. Константинова, И.Ю. Торопова. A.C. Приступа, H.A. Вопилина, Т.С. Тикунова, О.П. Скаморина, К.Д. Капланов, Т.Н. Обухова, И.В. Гальцева, М.А. Русинов, С.М. Куликов, В.Г. Савченко «Промежуточные результаты по лечению острых Ph- негативных лимфобластных лейкозов у взрослых больных (итоги Российской исследовательской группы по лечению острых лимфобластных лейкозов (RALL)) ». Онкогематология. 2014. № 3, С. 6-15

2. И.Ю Торопова. E.H. Паровичникова, В.Г. Савченко, Г.А. Клясова, С.М. Куликов, Ю.А. Чабаева, М.Н. Ротанова «Клинический мониторинг инфекционных осложнений у больных гемобластозами на фоне программной химиотерапии». Гематология и трансфузиология 2011, т. 56, № 6 : С.10-19.

3. И.Ю Торопова. E.H. Паровичникова, В.Г. Савченко, Г.А. Клясова, С.М. Куликов, Ю.А. Чабаева «Частота развития и структура инфекционных осложнений, возникающих у больных с гемобластозами на различных этапах программной химиотерапии». Гематология и трансфузиология, 2012, т. 57, № 3, стр. 141. Тезисы конгресса гематологов.