Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Клинический анализ волновой структуры синусового ритма сердца при гипертонической болезни

На правах рукописи

МИРОНОВ ВЛАДИМИР АЛЕКСАНДРОВИЧ

КЛИНИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ ВОЛНОВОЙ СТРУКТУРЫ СИНУСОВОГО РИТМА СЕРДЦА ПРИ ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ

14.00.06- Кардиология

Автореферат

диссертации на соискание учёной степени доктора медицинских наук

Оренбург -1999

академии и в Челябинской городской клинической больнице №15.

Научные консультанты:

по вопросам кардиологии -

доктор медицинских наук, профессор О.Ф.Калёв по вопросам вегетологии -

доктор медицинских наук, профессор Т.Ф.Миронова

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Р.М.Баевский доктор медицинских наук, профессор В.А. Кузнецов доктор медицинских наук, профессор РАЛибис Ведущее учреждение:

Государственный научно-исследовательский Центр профилактической медицины Министерства Здравоохранения Российской Федерации

Защита состоится 11 ноября 1999 года в 10 часов на заседании Диссертационного Совета Д-084.51.02 при Оренбургской государственной медицинской академии по адресу: 460014, г. Оренбург, ул. Советская, 6

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Оренбургской государственной медицинской академии.

Автореферат разослан 9 октября 1999 г.

Учёный секретарь Диссертационного Совета

доктор медицинских наук, профессор О.Б.Кузьмин

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.

Актуальность проблемы. Большая распространённость артериальной гипертен-зии (Оганов Р.Г., 1996; Арабидзе Г.Г., 1996; Грацианский Н.А., 1997), относительность успехов в лечении этой патологии, даже в случаях с широкомасштабными кооперативными превентивными программами (Бритов А.Н.,1990; HDFP, 1979; HAPPY, 1987; SHEP, 1991; TOMHS, 1993; MIDAS, 1997), высокий уровень осложнений, и доказанная связь летальных исходов при гипертонической болезни с па-томорфологическими изменениями сердца и сосудов (Глотов М.Н., Мазур Н.А., 1994; Беленков Ю.Н., 1994; Thom S.A. McG., Hudhes А , 1996; Safar М.Е., 1996; Ferrari R., 1996; Thuillez C„ 1996; Kannel W. et al., 1997), поддерживают неослабевающий интерес исследователей к подробностям многофакторной этиологии и патогенеза i ипертонической болезни (ГБ). Несмотря на большое число исследований, посвященных нейрогенной теории Г.Ф.Ланга (1950) и А.Л.Мясникова (1954, 1965), нельзя не заметить чрезвычайную редкость изысканий в области вегетативных дизрегуляций при этом заболевании. Они в основном представлены исследованиями нейрорегуляторных неспецифических вегетативных расстройств церебрального уровня из института высшей нервной деятельности и нейрофизиологии РАН (Вейн А.М. и соавт.,1988, 1998; Хаспекова Н.Б., 1996, 1999), работами P.M. Баевского (1968-1999), Д.Жемайтите (1982); А.Н.Флейшмана (1994,1999), а также учёных Миланского университета - A.Malliani (1982-1997); M.Pagani et al., (1986-1995); G.Manda et al., (1980-1995); В. Cerrutti et al., (1937-1995); S.Guzzettl et al., (1991) и др.

Представляется, что изучение патогенеза вегетативных нарушений в системе прессорно-депрессорных факторов управления артериальным давлением (Шхвацабая И.К.,1987, 1988) способно уточнить постадийную диагностику ГБ. Общеизвестно, что таковая связана с распознаванием трансформирования патологического процесса из стадии преимущественных функциойально-дизре-гуляторных изменений в стадию патоморфологических нарушений, что и обусловливает характер терапевтического вмешательства (Шляхто Е.В. и соавт., 1999). Актуальность постановки такой цели становится очевидной при учете облигатной, но недостаточно изученной, роли вегетативной системы в хронической артериальной гипертензии (АГ), к примеру, симпатической регуляции в активности юк-стагломерулярных клеток в- ренин-ангиотензиновой системе - РАС - (Derkx F. et al., 1988; Di Bona G., 1989, 1991), влияния ангиотензинов I и II на высвобождение норадреналина в симпатических терминалях (Дзизинский А.М., 1980; Akselrod S. et al.,1985, 1995; Inagami T., 1989), вегетативной хеморецепции в тканевых РАС-(Ко-шарская И.П., 1987; Кушаковский М.С., 1995; Mancia G. et al.,1993), функции адре-нергических церебральных рецепторов в прессорно-депрессорной эфферентной

регуляции сосудистого тонуса (limura О., 1989). Можно констатировать, что вмешательство вегетативной системы в патогенез ГБ прямо или опосредованно прослеживается в каждом варианте формирования хронически повышенного АД. Более того, независимо от первичности и выраженности патологического срыва в том или ином звене многоэтажной и многоуровневой системы поддержания артериального давления конечным адресом нарушений является состояние периферического взаимодействия вегетативных терминалей и сосудистой стенки (Mironova T.F. et al., 1996, Ольбинская Л.И. и соавт., 1999). Периферический уровень вегетативной дизрегуляции сосудистого тонуса при ГБ почти не исследован в силу методологической и методической необеспеченности до недавнего времени. Возможность исследования периферических автономных влияний при различных формах кардиоваскулярной нозологии, в том числе и ГБ, предоставляется высокоразрешающими методами временного (Time-Domain) и спектрального (Frequency-Domain) анализа волновой структуры синусового ритма сердца (Heart Rate Variability-HRV) с помощью специализированных аппаратно-программных устройств, к примеру, комплекса компьютерной ритмокардиографии - АПК РКГ (1995) Взаимовлияние колебаний сосудистого тонуса и моторной деятельности сердца, физиологически призванных обеспечить адекватность сердечного выброса в меняющихся условиях жизнедеятельности (Hainsworth R., 1995; Mathias С. et al., 1995; Sleight P. et al., 1995; Kamath M. et al., 1995), прежде всего осуществляется в синоаурикулярном узле (СУ), выполняющем интегральную функцию пейсмекера первого порядка. По крайней мере до тех пор, пока сохраняется высшая иерархия СУ в сердце. Опосредуется это взаимодействие через паузы между сокращениями миокарда в виде отрицательного и положительного хронотропных эффектов в возникновении потенциалов действия автоматически возбудимых клеток CY(Randall W. et al.,1977; Леви М.,1990; Касс Р.С., 1990; Ватанабе А. и соавт., 1990). Поэтому высокоточный анализ продолжительности межсистолических временных интервалов содержит информацию о периферической вегетативной регуляции СУ, симпатического и парасимпатического её отделов, а также влияний на пейсмекерную активность гуморальных сред и метаболизма (Akselrod S., 1981). Симпатические воздействия, помимо нисходящей церебральной импульсации, формируются при участии адренергической иннервации артерии синусового узла, как одного из морфофункциональных звеньев физиологической сопряженности сосудистого и сердечного компонентов в кардиоваскулярной системе. Вагусные влияния соотносятся с реципрокной афферентной импульсацией рецепторов легочной паренхимы и эфферентными надсегментарными импульсами. Те и другие тесно взаимодействуют с барорецепторами, гуморальными и метаболическими

влияниями интра- и экстракардиального происхождения. (La Rovere М. et at., 1995; KleigerR.E. etal., 1995).

Литературные предпосылки, касающиеся анализа вариабельности сердечного ритма, акцентируют внимание на определении риска стратификации после острого инфаркта миокарда (Грацианский Н А. и соавт., 1999; Bosner М. et al, 1995; Fei L., Malik М., 1995; Odemuyiwa О., 1995; Camm A. et al„ 1995; Schwartz P., 1995; De Ferrari G., 1995), коронарной болезни сердца (Zemaityte D. 1989, 1999), внезапной кардиальной смерти (Singer D, Ori Z, 1995). Они в основном базируются на результатах частотного спектрального анализа при долговременной регистрации RR интервалов из Холтеровского мониторирования ЭКГ, известного проблемой не-стационарностей и недозированности стимулов, искажающих результат. Исследования волновой вариабельности сердечного ритма из Миланского университета носят характер физиологических разработок и пока еще находятся в стадии подготовки клинических рекомендаций (MaHiani А., 1998). Они также связаны с извлечением математических значений RR интервалов из длительного мониторирования ЭКГ и спектральным анализом, который осуществляется в виде математических приемов по отношению к совокупности колеблющихся величин временных пауз, и потому, помимо уже названных недостатков, не предоставляет возможности оценки построения интервалограммы в реальном времени, что важно для контроля артефактов и сопоставления РКГ с сиюминутным статусом больного. Более широкие возможности содержит сочетание временного и спектрального методов анализа, а также исследование волновой структуры синусового ритма сердца (CP) в клинико-экспериментальном режиме направленных дозированных стимулов (1989-1996) с текущим контролем кратковременной (Рябыкина Г.В., Соболев А.В., 1998) по 4-5 минут, регистрации интервалограммы (РКГ) на экране монитора (Явелов И.С., Травина Н.А., Грацианский НА, 1999).

Изучение влияний периферической вегетативной системы на синусовый ритм сердца и её взаимодействия с гуморально-метаболической средой представляется актуальным для оценки патогенетического звена автономных дизрегуляций синусного узла на постганглионарном синаптическом уровне при гипертонической болезни, поиска клинико-инструментальных маркеров стадий в развитии этого патологического процесса, а также новых методов отбора лекарственной терапии и прогнозирования её эффективности.

Цель исследования..

С помощью автоматизированного временного и спектрального анализа изучить волновую структуру межсистолических интервалов синусового ритма сердца, используя полученные результаты дать научно обоснованное определение патоге-

нетическим особенностям сегментарно-периферической вегетативной дизрегуля-ции пейсмекерной активности синоаурикулярного узла при гипертонической болезни, а также оценить возможности метода ритмокардиографии с исследованием разночастотной вариабельное™ сердечного ритма для неспецифической клинической диагностики 1 и 2-й стадий этого заболевания и его лечения антигипер-тензивными препаратами.

Задачи исследования.

1. С помощью метода ритмокардиографии и его аппаратно-программного обеспечения с временным и спектральным анализом продолжительности межсистолических интервалов оценить и сопоставить показатели волновой вариабельности синусового ритма сердца у здоровых и больных гипертонической болезнью в покое и при вегетативных нагрузочных пробах.

2. Определить дифференциальные диагностические различия в ритмокардиогра-фических характеристиках вариабельности синусового ритма сердца у больных гипертонической болезнью при 1 и 2-й стадиях, выделить ритмокардиографиче-ские маркёры преимущественных функциональных расстройств сосудистого тонуса и морфофункциональных нарушений при ремоделировании в кардиоваску-лярной системе.

3. При использовании результатов сравнения данных анализа волновой вариабельности синусового ритма дать оценку различиям периферической вегетативной регуляции синусового узла и её взаимодействия с гуморально-метаболически-ми влияниями при стадиях гипертонической болезни, определить её патофизиологические постадийные периферические вегетативные паттерны.

4. На основе имеющихся литературных данных и собственных наблюдений научно обосновать и разработать метод неспецифической диагностики нарушений периферической вегетативной регуляции пейсмекерной активности синоаурикулярного узла при ГБ, а также алгоритмы, автоматизированного компьютерного анализа автономных воздействий на синусовый ритм сердца для использования в клинической кардиологии, в том числе и при диагностике ГБ.

5. Для определения возможностей ритмокардиографии при инструментальном компьютерном отборе и контроле лекарственной терапии гипертонической болезни разработать и апробировать методику анализа волновой вариабельности сердечного ритма для оценки периферических вегетотропных эффектов минимальных доз основных антигипертензивных препаратов.

6. Решить теоретическую проблему оценки патогенетической роли и особенностей периферической вегетативной регуляции синусового ритма сердца и её взаимоотношений с гуморально-метаболическими влияниями при формировании гипертонической болезни и её стадий.

Научная новизна.

На основе временного и спектрального анализа волновой структуры продолжительности межсистолических интервалов синусового ритма сердца в режиме направленного клинико-экспериментального тестирования разработаны новый высокоразрешающий метод ритмокардиографии для несп&цифической диагностики периферической вегетативной дизрегуляции моторной деятельности сердца при кардиоваскулярных заболеваниях, в том числе при гипертонической болезни, а также его программное и аппаратное обеспечение, приоритет которых защищен патентами РФ №№ 1718801, 2099004, 2068650, 2076628, 2069531, и свидетельством РосАПО № 950230 о регистрации программы для ЭВМ (1989-1996).

Впервые определены особенности постганглионарных периферических вегетативных и гуморапьно-метаболических влияний на пейсмекерную активность СУ при ГБ. Выделены при гипертонической болезни патофизиологические паттерны автономной дизрегуляции, характерные для начальных проявлений функциональных расстройств в прессорно-депрессорном комплексе управления сосудистым тонусом, а также для последующего трансформирования патолотческого процесса в устойчивую малообратимую морфофункционапьную стадию болезни с поражением органов-мишеней.

С помощью метода ритмокардиографии, сочетающего временной и спектральный анализ волновой вариабельности межсистолических интервалов, найдены новые клинико-инструментальные маркёры качественно различающихся 1 и 2-й стадий пчпертонической болезни, позволяющие косвенно дифференцировать в развитии заболевания преимущественные функциональные регуляторные нарушения уровня артериального давления и патоморфологические нарушения в стадии ремоделировании сердца и сосудов.

Показано в ритмокардиографических признаках вегетативной дизрегуляции, что для 1-й стадии гипертонической болезни характерно снижение ингибирующего парасимпатического контроля пейсмекерной деятельности синоаурикулярного узла и растормаживание на этом фоне симпатического влияния на сердечный ритм. Особенностью же 2-й стадии ГБ является угнетение протектирующего вегетативного регулирования в целом, и симпатического, и вагусного, усиление, в результате, роли гуморально-метаболических влияний в синусном узле, снижающих способность сердца реагировать на различные стимулы.

Впервые, непосредственно у больных с ГБ, метод ритмокардиографии применен с положительным результатом для исследования периферического вегето-тропного действия р-адренобпокаторов, антагонистов кальция, ингибиторов ан-гиотензинлревращающего фермента при отборе лекарственной терапии и прогнозировании её эффективности.

Решена теоретическая проблема оценки периферической вегетативной диз-регуляции синусного узла, как патогенетического звена гипертонической болезни, определены её особенности в формировании стадий заболевания, значимые для понимания в многофакторном регуляторном комплексе кардиоваскулярной системы при ГБ патофизиологических процессов взаимодействия сосудистой стенки и постганглионарной рефлекторной вегетативной иннервации, активно функционирующей с гуморально-метаболической средой и зависимой от неё.

Практическая ценность.

Разработан неинвазивный метод выявления периферических вегетативных дизрегуляций синусового ритма сердца при ГБ, содержащий маркёры дифференцированной оценки стадий заболевания.

Для расширения диагностических возможностей ритмокардиографии разработан и используется клинико-экспериментальный метод направленного тестирования при регистрации РКГ. Создан и апробирован на практике в сопоставлении с клиническими и параклиническими данными ГБ пакет прикладных программ для временного и спектрального анализа волновой вариабельности СР, разработан прибор - преобразователь электрокардиосигналов (ЭКС) для аппаратно-программного компьютерного комплекса (АПК РКГ). АПК РКГ в окончательном виде содержит достаточные пользовательские удобства, легко осваиваем и сохраняет высокое разрешение (до 0,001 с) при регистрации продолжительности межсистолических интервалов. Последнее обеспечивает точный анализ волновой изменчивости СР, позволяющий регистрировать характерные для 1 и 2-й стадий ГБ периферические вегетативные нарушения, а также динамику регуляции СУ при малоинтенсивных физиологических стимуляционных тестах и фармакологических воздействиях, что представляется важным для щадящего по отношению к больному РКГ исследования.

Использование метода РКГ и АПК при ГБ позволяет определить стадию заболевания, своевременно выявить трансформацию патологического процесса в необратимую стадию кардиоваскулярного ремоделирования, под контролем РКГ выбрать медикаментозную терапию и прогнозировать её эффективность.

Внедрение в практику.

Метод ритмокардиографии внедрён, аппаратно-программные комплексы компьютерной ритмокардиографии установлены и используются в кардиологической практике, в том числе в диагностике и лечении ГБ, в клинике Челябинской государственной медицинской академии, в отделениях нарушений сердечного ритма, артериальной гипертензии и ишемической болезни сердца Курганского областного кардиологического диспансера, во 2-й областной клинической больнице г. Екатеринбурга, в отделениях функциональной диагностики ГКБ № 1, 2, 11 г. Челя-

бинска, в Челябинской городской клинической поликлинике № 5, в кардиологическом и неврологическом отделениях ГКБ № 8, в кардиофункционзльном отделении городской больницы №15, в центральной районной (ЦРБ) и узловой больницах г.Троицка, в ЦРБ и больнице металлургического завода в г.Чебаркуле, в ЦРБ г.г. Еманжэлинска, Сатки, Южноуральска, в горбольницах г.г. Златоуста, Миасса, Копейска, Аши Челябинской области; в Курганской областной больнице, в городской больнице скорой помощи и ЦРБ г. Шадринска, в Глядянской, Каргопольской ЦРБ Курганской области; в кардиологическом отделении больницы скорой медицинской помощи г.Гай, узловой больнице г.Бузулука Оренбургской области; в гор-больнице г. Новоуральска Свердловской области. Подготовлено 63 врача специалиста по ритмокардиографии.

Апробация работы.

Результаты исследований были представлены на следующих конгрессах и симпозиумах: Всемирный Конгресс «Computers in Cardiology-95» (Вена, Австрия,

1995); 7-я Международная Конференция «Biomedical Measurement and Instrumentations in Medicine» (Братислава, Словакия, 1995); 13-я Международная Конференция «Bios¡gna!s-96» (Брно, Чехия, 1995); 10-й Международный Конгресс «Cardiostim-96», (Ницца, Франция, 1996); 3-й Международный Симпозиум Мёртвого моря «On Advances in Diagnosis and Treatment of Cardiac Arrhythmias» (Иерусалим, Израиль, 1996); Международный Конгресс «Instruments in Clinical Medicine» (Тампере, Финляндия, 1996); Всероссийская научная конференция «Неотложная кардиология: достижения и перспективы (С.-Петербург, Россия, 1996); Международная научная конференция «Новые технологии в медицине» (г.Трёхгорный,

1996); 1-й Международный Конгресс "Coronary Artery Disease - From Prevention to Intervention» (Прага, Чехия, 1997); 7-й Международный Симпозиум "On Cardiovascular Pharmacotherapy" (Иерусалим, Израиль, 1997); 3-й Международный Конгресс «lmmunorehabiíitation and Rehabilitation in Medicine» (Эйлат, Израиль,

1997); Всемирный Конгресс «Computers in Cardiology-97»(JlyHfl, Швеция, 1997); 6-й Азиатский Симпозиум "On Cardiac Pacing and Electrophysiology" (Нью-Дели, Индия, 1997); 5-й Всемирный Конгресс «Heart Failure - Mechanisms and Management» (Вашингтон, США, 1997); научно-практическая конференция, посвященная 100-летию со дня рождения проф: М.В.Бургсдорфа (Челябинск, 1997); 2-й Международный Конгресс «Coronary Artery Disease - From Prevention to Intervention» (Флоренция, Италия, 1998); 6-й Всемирный Конгресс «Heart Failure — Mechanisms and Management» (Швейцария, Женева, 1998); 8-я международная конференция «Biomedical Measurement and Instrumentation» (Дубровник, Хорватия, 1998); международная научно-практическая конференция «Новые технологии в медицине» (г.Трёхгорный, 1998); 1-й Международный Конгресс «Heart Disease - New Trends in

Research, Diagnosis and Treatment» (Вашингтон, США, 1999); Всероссийская конференция, посвященная 100-летию П.Е.Лукомского (Челябинск, 1999); Международный Симпозиум «Компьютерная электрокардиография на рубеже столетий» (Москва, 1999), региональная научно-практическая конференция «Диагностика и лечение фибрилляции предсердий» (Томск, 1999).

АПК РКГ сертифицирован, экспонировался на выставках «Медицина-94» (Екатеринбург, 1994), «Дни Челябинской области в Москве» (Москва, 1997), «Уралме-дика-97, 98, 99» (Челябинск, 1997,1998,1999), удостоен дипломов выставок.

Публикации.

Материалы исследований представлены в монографии «Клинический анализ волновой структуры синусового ритма сердца (Введение в ритмокардиографию и атлас ритмокардиограмм)» в соавторстве (1998), а также в 47-и публикациях, в том числе в 24-х зарубежных статьях, 5-ти патентах РФ и свидетельстве РосАПО о регистрации программы для ЭВМ.

Структура и объём работы.

Диссертация изложена на 248 страницах, содержит введение, 5 глав, заключение, выводы, практические рекомендации, список литературы, состоящий из 455 источников, из них 116 отечественных, 339 иностранных, иллюстрирована 22 таблицами, 6 рисунками.

Положения, выносимые на защиту.

1. По данным клинико-экспериментального исследования волновой вариабельности синусового ритма сердца определены патогенетические особенности нарушений периферической вегетативной регуляции пейсмекерной активности синусового узла при ГБ, свидетельствующие о снижении парасимпатического, в норме преобладающего, и усилении на этом фоне симпатического воздействия на CP при первой стадии ГБ, об угнетении при второй стадии ГБ и симпатического, и ва-гусного рефлекторного руководства сердечным ритмом с усилением медленных гуморапьно-метаболических влияний на формирование потенциалов действия в автоматически возбудимых клетках СУ.

2. В результате временного и спектрального анализа волновой структуры CP с помощью метода ритмокардиографии найдены новые клинико-инструментальные маркёры 1 и 2-й стадий ГБ, позволяющие косвенно дифференцировать преимущественные функциональные нарушения в регуляции сосудистого тонуса, а также патоморфологические изменения при ремоделировании в кардиоваскулярной системе. Для 1-й стадии ГБ оказались характерными сниженные относительно нормы значения РКГ показателей- парасимпатической вегетативной регуляции и растормаживание симпатического влияния.на синусовый ритм, а для 2-й - стабилизация ритма в виде прогрессирующего снижения величин РКГ признаков и сим-

патического, и вагусного воздействия на активность синусного узла с переходом руководства ритмом на более низкий гуморальный уровень.

3. Ритмокардиография с представляемым аппаратно-программным обеспечением для временного и спектрального анализа волновой вариабельности синусового ритма сердца на основе выделения разночастотных колебаний продолжительности пауз между систолами, является информативным методом диагностики периферической вегетативной дизрегуляции и её особенностей при стойком хроническом повышении артериального давления.

4. Автоматизированный временной и спектральный анализ вариабельности СР является адекватным методом исследования вегетотропных эффектов антиги-пертензивных препаратов, а также выбора медикаментозной терапии и прогнозирования её результативности при гипертонической болезни.

Основное содержание работы Материалы и методы исследования

При скрининге(ЭКГ, РКГ в покое, стандартизованные измерения АД и осмотр специалистами различных профилей) 3125 рабочих и служащих одного из промышленных предприятий г. Челябинска были выявлены 1281 пациент с АГ, которые были подвергнуты комплексному обследованию в амбулаторных условиях городской клинической больницы № 15, в результате чего были отобраны 293 больных ГБ 1 и 2-й стадий (ГБ1, ГБ2) по классификации ВОЗ (1S96), мужчин среднего возраста 38,54±11,4 лет. Исключались в представляемой работе из анализа лица с ИБС, симптоматическими АГ, ГБ с сопутствующей патологией сердечнососудистой системы и других внутренних органов, поскольку по опыту 9-ти летних РКГ исследований в практике (более 15 тысяч наблюдений) таковые могли бы исказить результат в связи с высокоразрешающими возможностями метода, а также из-за реперкуссионных свойств вегетативной системы, благодаря чему любой патологический процесс имеет отражение в регистрации ритмокардиограммы. Помимо нефрологического, неврологического, эндокринологического и других по показаниям обследований, кардиологические исследования включали многократные измерения АД методом Н.С.Короткова, электрокардиографию (ЭКГ) на аппаратах Nihon Cohden, Cardimax (Япония), Bioset (Германия) с нагрузочной пробой на велоэргометре КЕ-12 (Венгрия), Холтеровское мониторирование ЭКГ (Медиком, Москва), суточное мониторирование АД на портативном регистраторе BR-102 (Schiller, Швейцария), эхокардиографию (ЭхоКГ) и допплерографию сосудов (Aloka SSD-650, Япония). 293 пациента составили основные группы для оценки РКГ данных. Из них до начала лечения осёми инструментальными методами были обследованы 54 и 61 больной с ГБ 1 и ГБ 2, результаты сопоставления этих дан-

ных составили исходный базис оценки периферической вегетативной регуляции СУ, после чего этим больным назначено лечение и в последующий анализ их РКГ данные не включались. Контрольную группу составили 48 здоровых лиц сопоставимого с больными ГБ среднего возраста 41,23±3,62 лет, обследованных по той же программе. Для изучения вегетотропных эффектов" антигипертензивных препаратов дополнительно 82 и 96 пациентов с ГБ 1 и ГБ 2 обследованы теми же клинико-инструментальными методами, но с фармакологическими пробами приема разовых доз обзидана, энапа, норваска.

Всем пациентам с АГ проводилась специальное ритмокардиографическое исследование на аппаратно-программном комплексе в режиме направленного тестирования. Выявление симптоматического характера АГ, а также сопутствующей патологии по результатам всех полученных данных служило основанием для исключения больных из основных групп анализа. Внимание акцентировалось на качественном и индицированном конкретными показателями определении стадии патологического процесса, патогенетически характеризующейся преимуществен-ностью функциональных сдвигов или морфофункциональных нарушений, хотя отсутствие строгой детерминированности между ними совершенно очевидно. Критериями для включения ГБ во 2-ю стадию были не только определение гипертрофии левого желудочка сердца (ГЛЖ), но и другие органные изменения, однако основное внимание уделялось поражению сердца, как органу-мишени, в соответствии с избранной темой работы. ЭКГ критерии перехода Г Б во 2-ю стадию с формированием «гипертонического сердца» (ГЛЖ и гипертрофией левого предсердия сердца - ГЛП) основывались на рекомендациях БАСидоренко и Д.В.Преображенского (1997), хотя стало очевидным, что ЭКГ в 5-10 раз менее чувствительный метод для этих целей, чем ЭхоКГ. Так, при изменениях комплекса ОЯБ и сегмента БТ по данным Р.Окю (1995, 1996) признак Соколова - Лайона уступает эхокардиографическим показателям ГЛЖ (30-43% совпадение), а увеличение времени внутреннего отклонения в отведениях У^.в составляет лишь 27-38% случаев с ГЛЖ, изменения же конечной части желудочкового комплекса оценены, как равные по значимости изменениям зубцов И (А. Б. де Луна, 1993). Потому окончательное диагностическое заключение о наличии или отсутствии увеличения левых камер сердца, как маркере 2-й стадии, выносилось также на основании результатов и других исследований, в том числе ЭхоКГ.

Суточное мониторирование АД (СМАД) проводилось с осцил-лометрическим измерением АД каждые 15 минут днём и каждые 30 минут ночью. В настоящее время нет общепринятой схемы анализа данных СМАД (Кобалава Ж.Д. и соавт., 1997), наиболее часто оцениваются средние значения САД, ДАД, среднесуточные значения АД (СрАД), САД, ДАД, индексы времени и площади

под кривой АД во время бодрствования и сна, вариабельность АД в разные периоды суток, суточный индекс, величина и скорость утреннего подъёма АД, для которых, согласно метаанализа более 30 исследований, определены ориентиров-вочные нормативные значения основных показателей суточного профиля АД (White W.B. et al., 1989, Manda G. et al., 1995, O'Brien E. et al., 1991, Staessen J. et al., 1990). Суточное измерение АД проводилось всем больным ГБ, и повторно тем, у кого оценка динамики АД вызывала затруднение, а также в случаях необходимости подбора медикаментов и динамического контроля (Каплан Н.,1996; Ольбин-ская Л.И.,1997; Малышева Е.А. и соавт.,1997; Malliani А., 1989). Автоматически определялись показатели СрАД, средних САД и ДАД в дневные и ночные часы, "нагрузки давлением", как процент уровнзй измеренных АД, превышающих САД и ДАД >140 и 90 мм рт.ст. В дифференциальной диагностике стадий ГБ для выделения группы больных non-dipper, использовалась оценка циркадных соотношений САД и ДАД. A.Malliani et а!., (1991) замечено сохранение высоких уровней АД и симпатического тонуса днем и ночью, то есть, потеря циркадной разницы, что являлось ранним признаком эссенциапьной АГ. Такой тип моииторной записи АД был характерен для ГБ2. Для ГБ же 1 стадии ночное преобладание парасимпатического тонуса, dipper, сохранялось.

Эхокардиография (ЭхоКГ) в диагностике ГБ была нацелена преимущественно на выявление симптомов ГЛЖ и ГЛП, и основывалась на оценке диасголической функции левого желудочка с измерением скорости трансмитрального потока (Юренев А.П., Devereux R.B., и др., 1997), как раннего признака снижения функциональных возможностей миокарда вследствие нарушения его эластичности, и определении давления заклинивания легочных капилляров (Гор-диенко Б.В.,1986). Ультразвуковое исследование за последние годы становится распространенным методом оценки внутрисердечной гемодинамики (Кузнецов В.А. и соавт.,1990, 1990), отражающей раннюю дисфункцию миокарда, и в сравнении с показателями центральной гемодинамики оно обладает большей чувствительностью (Шиллер Н., Осипов М.А., 1993). К примеру, на ЭхоКГ определяемо нарушение диастолического наполнения ЛЖ, которое рассматривается, как наиболее ранний предиктор ГЛЖ (Мазур Н.А., 1995; Fouchard J;et al.,1991; Kannel W.B. et al.,1992; Lindroos M. et.al., 1995 и др.), не являющийся эквивалентом уже наступивших морфологических изменений, зависимых от податливости стенок ЛЖ и массы миокарда (Devereux R.B. et al.,1987, Verdecchia P., 1990). При ЭхоКГ определялись: масса миокарда левого желудочка (ММЛЖ), индекс массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ), переднезадний размер левого предсердия (ПЗРЛП), давление заклинивания легочных капилляров (ДЗЛК), толщина межжелудочковой перегородки (ТМЖП), толщина задней стенки левого желудочка

{ТЗСЛЖ), конечный диастолический размер левого желудочка (КДРЛЖ), степень укорочения переднезаднего размера левого желудочка (ДБУо), время сокращения, конечные систолические размер и объём, конечные диастолические размер и объём, ударный и минутный объёмы (УО, МОК), фракция выброса (ФВ), конечный диастолический размер правого желудочка (КДРПЖ), раскрытие створок клапанов, площадь митрального отверстия, скорость укорочения циркулярных волокон ьиокарда в систолу, степень укорочения переднезаднего размера в систолу (АБ%), скорость раннего и позднего диастолического наполнения ЛЖ в начале и в конце диастолы, в систолу предсердий (Е,А), скорость циркулярного укорочения волокон миокарда левого желудочка (\М), общее периферическое сопротивление сосудов (ОПСС) и др.- всего 38 ЭхоКГ показателей. Их значения и соотношение определялись специальной компьютерной программой обработки. Диастоличе-ская дисфункция левого желудочка (ДЦЛЖ) определялась повышенными относительно нормы значениями ДЗЛК (более 12 мм) и РЛП (более 4,2 см). Гипертрофия левого желудочка определялась значениями показателей ММЛЖ, ИММЛЖ, ТМЖП, ТЗСЛЖ, хотя техника съёма доплеровского сигнала, что может явиться предметом специального обсуждения. Поэтому в окончательном виде ЭхоКГ симптомами ГЛЖ считали ТМЖП более 1,2 см, ТЗСЛЖ более 1,2 см, ММЛЖ более 215 г, ИММЛЖ более 143 г/м2.

При описанной тщательности отбора больных ГБ и дифференциальной диагностике её стадий, в группе ГБ2 в конечном итоге оказались пациенты с концентрической формой ремоделирования миокарда, согласно классификации А. Сапаи (1992), другие формы в настоящем исследовании не рассматривались. При сочетании названных ЭхоКГ симптомов с ЭКГ и клиническими данными, определение ГЛЖ считалось доказанным. Таким образом, хроническое повышение АД, ППЖ и описанные нарушения при суточном мониторировании АД служили основанием для определения 2-й стадии ГБ.

Ритмокардиографическое исследование осуществлялось на аппаратно-программном комплексе компьютерной ритмокардиографии (АПК РКГ) авторской разработки на базе прибора-преобразователя ПРКГ-01 и компьютера Репйит И-300 с пакетом прикладных программ «Микор» для автоматизированного временного и спектрального анализа волновой вариабельности продолжительности интервалов между сокращениями сердца.

Ритмокардиограмма-это графическое изображение последовательного временного ряда межсистолических интервалов, эквивалентных по длине продолжительности пауз между сокращениями сердца. Каждый из отрезков начинается на оси абсцисс, на которой откладывается число интервалов, и продолжается вверх параллельно оси ординат со шкалой времени в секундах (с). РКГ показа-

тели измерялись и анализировались с точностью до 0,001с. В основе РКГ анализа - выделение разночастотных волн синусового ритма сердца (CP) 0,003-0,04; 0,040,15 и 0,15-0,4 Гц, получивших в зарубежной литературе названия - very low frequency (VLF), low frequency (LF), high frequency (HF) составляющие энергетического спектра сердечного ритма(Баевский P.M.,1996,1999; Жемайтите Д.,1989,1999; Hainsworth R.,1995; Kleiger R.E. et al., 1995; Malliani A.,1995, 1998; Sleight P. et al., 1995; Camm A.,1995, и др.). Работами G. Chess et al. (1975), D.Brown (1989), O.Ri-moldi et al. (1990) и др. в эксперименте доказана физиологическая обусловленность высокочастотных (HF) волн CP парасимпатическими отрицательными хро-нотропными влияниями на пейсмекерную активность СУ. Это воздействие формируется эфферентными импульсами надсегментарного уровня и, в большей мере, реципрокной передачей по вагусным волокнам раздражения ирритантных, юк-стапьвеолярных и механических рецептороз легочной паренхимы при вдохах (Ноздрачев А.Д.,1991). Поскольку скорость передачи импульсов по парасимпатическим волокнам велика, по H.Warner (1962) латентный период раздражения в них составляет всего лишь 200 миллисекунд (мс), то отрицательный хронотропный эффект, достигающий СУ успевает реализоваться лишь удлинением 1-2 межсистолических интервалов, что и образует волны короткого периода, или HF, или мы их назвали «s-волнами». Их частота и амплитуда характеризуют парасимпатические влияния в СУ. Вперзые симпатические волновые укорочения межсистолических пауз обнаружены S.Mayer в 1876 г. Позднее Н.Smyth (1969), G.Preiss et al. (1974) и J.Penaz (1978) связали эти волны с симпатической и барорецелторной активностью, и ещё позднее A.Mailiani et al. (1981-1998), G.Baselli et al. (1986), M. Pagani et al. (1986,1089), R.Furlan et al. (1990), G.Parati et al. (1995), G.Mancia et al. (1995) в экспериментах и клинических наблюдениях на волонтерах доказали связь волн Майера с симпатической активностью и сосудистым тонусом. Период этих волн длиннее и, соответственно частота ниже из-за медленной (1-3 с) скорости проведения импульсов по симпатическим волокнам (Warner Н.,1962), поэтому эги флуктуации соотносятся с низкочастотной периодикой CP, называются LF, или в наших исследованиях "m-волны", и характеризуют симпатические влияния в СУ. Третий вид волн CP - VLF, или "l-волны", по-видимому связан с гуморально-метаболическими влияниями на пейсмекеры СУ. Это можно предположить из анализа работ лаборатории нейрогуморальной регуляции, в которых временные параметры колебаний концентраций активных веществ совпадают с частотными характеристиками I - волн ( Росин Я.А., 1961; Кассиль Г.Н.,1981). S.Akselrod (1981) показала связь колебаний менее 0,04 Гц с ангиотензин-рениновой системой -В работах Д.Жемайтите (1982-1999) в многолетних обследованиях пациентов с ИБС также прослеживается сопряжённость VLF с гуморально-метаболическими воз-

действиями на СР. Четвертый вид волн - ultra low frequency (ULF), связанных с терморегуляцией, циркадными перепадами и церебральными влияниями на CP, в представляемом методе нэ рассматривается из-за кратковременной (5 мин) регистрации интервалов. По данным D.Zemaityte et al. (1999), сопоставивших диагностическую ценность HF, LF, VLF и ULF волн CP, наибольшая информативность о периферической вегетативной регуляции содержится в частотных бандах HF, LF, VLF, а ультранизкие же частоты (ULF) опосредуются, в конечном итоге, интегральным показателем ЧСС.

В представляемой математической обработке РКГ временной (Time Domain) анализ сочетался со слехтральным (Frequency Domain), что позволяло на основе сопоставления значений РКГ показателей, полученных разными способами, дифференцированно охарактеризовать интенсивность и частоту действия регулирующих факторов. Такие же сопоставления использовались J.Kautzner et al. (1995), но по иным HRV индексам. Проводились временной статистический анализ данных, полученных прямым измерением последовательных NN интервалов, и спектральный анализ с определением спектральной плотности мощности непараметрическим периодограммным методом с применением в формуле спектрального разложения последовательности величин NN коэффициентов, определяемых быстрым преобразованием Фурье, а также спектральных окон Хамминга и Парсена. Интерпретация результатов включала визуально-логическую оценку спектрограммы и графического изображения ритмокардиограммы в реальном текущем времени, что обеспечивало контроль артефактов и нестационарностей, устраняемых перед проведением автоматизированной обработки данных. Сопоставлялись записи одинаковой длины, по 300 интервалов. РКГ показатели вычислялись на основе длин интервалов. Дрейф нулевого уровня ЭКГ устранялся системой управляемых схемотехнических и программных фильтров. Запись осуществлялась в строго стационарных контролируемых условиях с частотой измерений в 1000 Гц. Эпизоды аритмий удалялись графическим редактором и окнами вручную или автоматизированно специализированной подпрограммой. Необходимость точности съема электрокардйосигнала (ЭКС) до 1 миллисекунды (мс) и таких же математических расчетов потребовали разработки специального прибора поскольку в большинстве существующих регистраторов съем ЭКС на 1-2 порядка менее точен.

Применение стимулов, направленных преимущественно на один из факторов руководства пейсмекерной активностью, значительно расширяет возможности оценки состояния периферической автономной регуляции СР. Использовались пробы: модифицированная Вапьсальвы с задержкой дыхания на умеренно глубоком вдохе (Vm), преимущественно стимулирующая парасимпатический фактор ре-

гуляции CP, Ашнера (Ра), направленная на гуморальную стимуляцию, активная ортостатическая (Аор), ответ на которую формируется обоими видами автономного влияния, но преимущественно симпатическим, и для оценки состояния адаптивных процессов, дозированная по ЧСС120 проба с физической нагрузкой на ве-лоэргометре (PL). РКГ данные в пробах сопоставлялись с фоновой записью в позе расслабленного бодрствования лежа (Ph).

Выделялись РКГ признаки : RR -интегральный показатель временного анализа RR (NN - в других исследованиях), дает общую характеристику CP для оценки тахи-, нормо- или брадикардии, является средней величиной межсистолических пауз на анализируемом стационарном участке РКГ, образующейся от деления суммы длин всех интервалов на их число. oRR -(эквивалентен SDNN) - интегральный показатель наличия волн CP или их отсутствия при стабилизации ритма, является средней величиной квадратического отклонения (дисперсии) от RR. Показатель прямопропорционально зависим от амплитуды всех колебаний интервалов. При разделении всей волновой структуры на частотные характеристики с применением быстрого преобразования Фурье, исчислялись три абсолютных показателя среднеквадратического отклонения амплитуд гуморальных, симпатических и парасимпатических волн - d, от, as (соотносятся с VLF, LF, HF). Их величина преимущественно зависима от амплитуды соответствующих волн CP, поэтому любая нестационаркость (глубокий вдох, движение) может исказить результат, что требовало текущего контроля записи. Названия «I, m, s волны» определены продолжительностью периодов этих волн (long, middle, short), для чего, применительно к избранному в работе сочетанию двух видов анализа, «спектральные» названия VLF, LF, HF не вполне логичны. В спектральном анализе, используемом также и другими исследователями. S.Akselrod (1981, 1995), Д.Жемайтите и др. (1999), А. Malliani et al. (1991) выделялись доли трех частотных бандов в энергетическом общем спектре колебаний CP, принятом за 100% - d%, ат%, os% , на величину которых влияют и амплитуда, и количество волн. Эти наиболее чувствительные РКГ индексы показывали соотношение трех регулирующих факторов. Последний показатель - ARA от слов "Amplitude Respiratory Arrhythmia" - амплитуда дыхательной аритмии - средняя величина всех высокочастотных удлинений интервалов на анализируемой РКГ. Значительное несовпадение os, ARA и as% (они все характеризуют величину парасимпатического воздействия - HF волны CP) предполагало либо погрешности редактирования РКГ перед анализом, либо изменения в физиологии синагттических функций, когда, к примеру, кванты нейро-медиаторов становятся меньше в концентрации, но больше по частоте выбросов, или наоборот, хотя вариантов множество.

Периоды стимуляции оценивались по значениям показателей: Íab -абсолютное время достижения максимальной реакции на стимул от исходной точки А до максимума сдвигов в точке В в секундах и интервалах; ARR - величина максимальной реакции на стимул, выраженная в процентах относительно исхода; tr- абсолютное время (в сек. и интервалах) восстановления после действия стимула до 95% величины исходного среднего интервала (в активной ортопробе - до 75% исходного уровня); ARR' - величина минимального интервала при нагрузке в пробе PL в сек. Использовались также нормированные значения РКГ показателей в тестах, то есть разница между исходными значениями РКГ показателя и его величиной в период стимуляции ( Ad, Лот, Лог, Ad % и т.д.), нормированная на значения тех же РКГ признаков в Ph, согласно закона «исходного уровня» W.Wielder (1957) - nuRR, пи oRR, пи as, пи ARA и т.д.

Программа компьютерной обработки РКГ выполнена в соавторстве и содержит приемы автоматизированной обработки на 5-ти стационарных постсти-мульных участках интервалограмм по 300 интервалов в каждой пробе, итого 1500 элементов 25-минутной регистрации. Программа состоит из модулей: «Запись РКГ» для регистрации и построения РКГ 8 текущем времени на экране; «Ввод данных» испытуемого, «Редактирование» 4-мя способами для исправления или удаления нестационарностей перед анализом, «Анализ» для автоматизированного временного и спектрального анализа волновой структуры CP и периодов стимуляции в пробах, «Работа с архивом» для сохранения базы данных и работы с нею, «Заключение» для формализованного диагностического заключения, выборочного из 280. Кроме того, пакет прикладных программ содержит программу компьютерной статистической обработки цифрового материала данных, составленную в соответствии с требованиями вариационной статистики для оценки достоверности различий при сравнительном анализе по критерию Student с определением средней, дисперсии, среднего квадратического отклонения, вариации, асимметрии и эксцесса по рекомендациям Гмурман В.Е. (1975), Ивановой В.М. и соавт. (1981), Петрович М.Л. и соавт., (1989).

Назначение прибора ПРКГ-01 (также разработанного в соавторстве) - в фильтрации помех и усилении ЭКС, измерении временного, интервала между входными импульсами и выводе на компьютер через интерфейс RS-232. Прибор содержит по специальной схеме соединённые усилители ЭКС с общим коэффициентом усиления 1000, компаратор D13 для формирования прямоугольных импульсов из R-пиков ЭКС, анализатор на основе микропроцессорного комплекта серии 1821- КР1821 ВМ85 (2D1), который совместно с БИС КР1821РУ55 (2D4) образует микро-ЭВМ с ОЗУ в 256 байт, блок активных фильтров (режекционный и низкой частоты), регулятор уровня и анализатор длительности интервалов RR,

состоящий из микро-ЭВМ (процессор 1821 ВМ85 и ОЗУ 18211 РУ55), цифровой аналоговый преобразователь для преобразования цифрового кода в пилообразное напряжение, делитель для формирования сетки частот. Выход на RS-232 формируется программно на выходе процессора. При поступлении ЭКС срабатывают" счётчик ЦАП (2D2) и программа преобразования интервала времени между входными импульсами для компьютера. Входной сигнал для RS-232 преобразуется в логический в цепочке из резисторов и диодов (2R11, 2R14, 2VD2-2VD4).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Клинико-функциональные данные у больных гипертонической болезнью.

В комплексном обследовании здоровых и больных ГБ были изучены посту-рапьные показатели АД сидя, стоя и после пробы Р\Л/С12о (таблица 1).

Таблица 1

Результаты измерения АД у здоровых (К) и больных ГБ в мм рт.ст.(М+т)

АД К ГБ 1 ст ГБ 2 ст

п 48 54 61

САД сидя 101,08+18,44 149,19±12,47 170,80+12,64*

ДАД™» 73,52±9,25 92,2+8,9 104,93±9,00*

САД стоя 115,77±9,77 148,02+5,88* 162,64+10,04*

ДАДсТО, 75,81+12,39 94,69+5,88 108,13±13,98*

CAflfVVC120 120,10±10,18 152,94+9,51* 175,48±9,4*

ДАД PWC120 77,29+7,06 94,85±6,02* 1G9,10±4,SS*

САД л оспе отдыха ,111,27±5,58 161,20+9,16* 169,25+7,98*

ДАД после отдьил 70,92+3,63 92,89+6,65 105,03+14,91*

"*"- значения, достоверно отличающиеся от здорового контроля Динамическое исследование АД показало, что уровни АД у больных ГБ по большинству значений отличались от здорового контроля, демонстрировали сниженные реакции на смену позы и нагрузку, медленное их восстановление, а также известную невозможность дифференцирования стадии болезни по их величине.

ЭКГ критериями ГЛП были изменения зубца Pn,vi при отрицательной фазе в \Л >0,04 с, а также увеличение Pi,2 >0,12 с. Наиболее демонстративным критерием ГЛЖ был индекс Соколова-Лайона, поскольку несмотря на его недостаточную чувствительность он сопоставим с изменениями сегмента ST и зубца Т (Romhilt D„ Estes Е. (1968) - таблица 2. Таблица 2

Распространенность некоторых ЭКГ признаков ГЛЖ и ГЛП у здоровых и больных П» - Группы К % ГБ 1 % ГБ 2 %

ЭКГ показатели ,п 48 100,00 54 100,00 . 61 100,00

ГЛП (отр.фазаРигО^с) 0 0 3 5,56 10 16,40

. rroK(Svi+Rvs.v6>35MM) 2 4,17 10 18,52 33 54,10

Результаты подтвердили данные популяционных исследований, сравнивающих ЭКГ чувствительность для определения «гипертонического сердца» с более высоко разрешающими методами (Логинова Т.И. и соавт., 1983, Stamler J. et at.,1980, Savage D.D. et al., 1979, Devereux R.B. et al.,1986, Ostrzega E. et al„ 1989, Ganau A. et al.,1992) и свидетельствовующих о низкой специфичности ЭКГ в диагностике гипертрофии левых камер сердца. Из таблицы видно, что ЭКГ симптомы ГЛП и ГЛЖ при 1-й стадии ГБ присутствовали. Однако, во всех 13 случаях они не подтверждались ни клинически, ни при ЭхоКГ исследовании. В соответствии с повышенными требованиями к дифференцированию стадий, ЭКГ данные «гипертонического сердца» без верификации другими методами в нашем исследовании считались сомнительными.

Таблица 3

Показатели суточного мониторирования АД у больных ГБ в мм рт.ст.(п-54 и 61) АД (М±гл) среднесуточное дневное ночное

САД ГБ1 142,36±7,05 144,36±15,25 137,73+5,22

ГБ2 158,20±8,73 160,37+4,80 142,74+8,20

ДАД ГБ1 89,91+2,09 94,18+2,04 80,45+1,97

ГБ2 95,16±4,36 101,95+1,54 93,47+6,04

СрАД ГБ1 107,00±1,95 110,45+2,88 100,36±2,11

ГБ2 115,79+1,81 112,11±2,05 103,63+2,58

Доля повышенных значений АД (индекс времени в %) САД ГБ1 69,45±1,51 60,09±2,21 89,73±2,53

ГБ2 84,05+2,59 74,68±2,45 94,32±2,29

ДАД ГБ1 50,64+2,69 48,00+3,32 56,00±3,32

ГБ2 61,42+2,22 70,53±2,22 65,47±2,S9

Вариабельность АД. Коэффициент вариабельности средней величины АД: САД ГБ1 16,7 18,87 11,80

ГБ2 18,9 20,0 17,3

ДАД ГБ1 14,4 18,03 10,84

ГБ2 17,6 16,7 16,6

Из данных таблицы видно, что цифры АД при ГБ 2 были тенденционно выше, чем при ГБ 1. Циркадная разница в САД была выше, чем в ДАД, кроме ночных показателей, где различия в показателях ДАД при ГБ 2 были выше на 13,9%. Доля повышенного среднесуточного и дневного САД при ГБ 2 также была больше Ночью же, наоборот, доля повышенного ДАД на 14,5% превышала дневные данные, что подтверждало симптоматическое значение снижения разницы между средними дневными и ночными уровнями АД по мере прогрессирозания заболевания. Вариабельность САД в течение суток, днём и ночью при ГБ 2 имела меньшие

значения по сравнению с таковой при ГБ1. По данным A.Babaev, Н.Bannister et al. (1996) циркадная вариабельность АД коррелирует с ГЛЖ при ГБ, то есть косвенно индицирует её 2-ю стадию. Средние величины коррелируют с показателями массы левого желудочка по R.Devereux et al.(1983), а ночное падение АД обратно коррелирует с массой левого желудочка (Mayet J. et al., 1995, Verdecchia A. et al., 1990). Вариабельность АД заметно повышалась во время нагрузки, что совпадало с данными M.Pagani (1988) и было связано с неадекватной реакцией на физическое и психо-эмоциональное напряжение в периоде активного бодрствования (Ко-бапаваЖД, 1997). Оценка реакции на нагрузку с учетом времени суток была ниже контрольной в обеих группах больных.

Наиболее значимые для выявления ГЛЖ и ГЛП результаты ЭхоКГ даны в таблице 4.

Таблица 4

Основные ЭхоКГ показатели у здоровых (К) и больных ГБ (Mim)

ЭхоКГ признаки К (п-48) ГБ1(п-54) . ГБ2(п-61)

ММЛЖ г 206,34±23,1 225,32+25,31 260,5124,11"

ИММЛЖ г/мг 112,40±8,08 131,0±10,07 148,10+11,09"

ТМЖПсм 0,76+0,15 1,11±0,10* 1,28±0,10"

ТЗСЛЖ см 0,80+0,15 1,03±0,10 1,31+0,10"

ПЗРЛП см 3,2+0,31 3,89+0,41 4,1810,28*

КДРЛЖ см 4,8+0,39 5,1+0,48 5,310,43

AS% 38,54±3,22 35,19+5,89 31,9315,93

Е см/с 125,79±8,25 159,54+11,93 140,49110.97"

А см/с 79,19±5,60 Ю3,02±10,20 90,408+3,20*

Vcf(c') 1,05±0,079 1,07+0,08 1,0+0,03

ФВ% 61,92±9,51 66,06+10,21 58,03±6,83

УОК мл 73,46±10,15 94,22+8,83" 87,02+7,69*

МОК л/мин 4,88±0,57 6,48+1,03 6,42+1,02

ДЗЛК мм 8,02±0,71 10,08±1,08 13,23±1,09"

ОПССд.с.см"5 1173,69±194,1 2058,87±186,4" 2184,41±339,8

RR ср. с 0,98±0,042 0,761±0,080* 0,808+0,09*

значения, достоверно отличающиеся от контрольных данных при р<0,05-0,001.

При ГБ2 достоверно высокими были показатели ММЛЖ, ИММЛЖТПЖП, ТЗСЛЖ, ПЗРЛП. Значения КДРЛЖ имели лишь тенденцию к повышению, а AS% -к снижению. Изменения скоростей кровотока достоверно повысились тоже лишь при ГБ2. УОК сначала при ГБ1 увеличился, а при ГБ2 начал снижаться, возможно, как ранний признак клинически неявной недостаточности. ДЗЛК при ГБ1 было больше контрольных цифр. У пациентов же с ГБ2 с увеличением размера левого предсердия (РЛП) этот показатель оказался достоверно более высоким. У пациентов с ГБ1 при "увеличении УОК, МОК и РЛП соотношение E/A не изменилось, обосновывая предположение, что в начале болезни признаки дисфункции ЛЖ появляются не сразу. При ГБ1 ИММЛЖ ниже цифр, характерных для ГЛЖ. Однако

заметное увеличение ТМЖП, ТЗСЛЖ, УО, МО свидетельствовало о формировании гиперкинетического типа гемодинамики уже при 1-й стадии. В целом по результатам ЭхоКГ при проведении группировки по признакам «гипертонического сердца» у больных с ГБ2 обнаружены наиболее достоверные отличия в показателях ремоделирования сердца и его гемодинамических параметров, что согласовывалось с данными других исследователей, основанными на оценке не только уровня АД, но и толщины миокарда (Ольбинская Л. И. и соавт., 1997; Юренев А.П., 1997; Шляхто Е.В. и соавт., 1999; Вгапс! А. е! а1„ 1998). При оценке ОПСС у больных получены отличия по сравнению с контролем, как подтверждение приоритетной роли сосудистого фактора в патогенезе ГБ, хотя при ГБ2 из-за величины разброса они были недостоверны.

Таким образом, при комплексном обследовании пациентов с АГ были отобраны для исследования группы с так называемой «чистой» формой гипертонической болезни без сопутствующей патологии. Определение же стадии заболевания с оценкой поражения сердца, как органа-мишени, обосновывалось совпадающими по значению результатами всех кардиологических обследований - ЭКГ, измерения АД с нагрузочными пробами, суточного мониторирования АД, ЭхоКГ. Холте- . ровское мониторирование ЭКГ преимущественно использовалось для исключения ИБС и нарушений сердечного ритма.

Обобщая данные исследований, подтверждающих диагноз ГБ и её стадии, можно заключить, что при наличии клинических данных в виде подъёмов АД, кри-зового или бескризового течения болезни, с развитием «гипертонического сердца» по показателям ЭКГ и ЭхоКГ, возникает всё-таки необходимость и в других методах, поскольку ни один из признаков с достоверно отличающимися от контроля значениями не является строго специфичным для определения трансформирования патологического процесса при ГБ из стадии функциональных сдвигов сосудистого тонуса в стадию морфологических изменений. Повышенные уровни АД, потеря циркадной разницы при суточном мониторировании, ЭКГ признаки ГЛЖ и ГЛП, а также весьма информативные ЭхоКГ исследования все же наряду с отличиями показывают и достаточный процент признаков, сходных для обеих стадий ГБ. Поэтому поиск дополнительных маркеров стадий ГБ оправдан также и потому, что исходно предполагал возможности раннего выявления дизрегуляций, как в нашем случае, опережающих клинические признаки морфологических нарушений.

Результаты исследования волновой структуры синусового ритма сердца (вариабельности сердечного ритма) у больных гипертонической болезнью.

Вариабельность сердечного ритма в контрольной группе здоровых лиц.

При РКГ исследовании в режиме направленного тестирования оказалось, что у здоровых лиц исходно в позе лёжа обязательно в волновой структуре присутствуют все три вида волн - I, m, s (VLF, LF, HF) с частотой 0,003 - 0,04; 0,04-0,15 и 0,15 - 0,4 Гц, характеризующие гуморальные, симпатические и парасимпатические влияния в СУ, соответственно (таблица 5). Согласно «Закона акцентированного антагонизма» и особенностей нейромедиации в СУ взаимодействие этих трёх регуляторов CP таково, что медленноволновые филогенетически низкие гумораль-ныэ влияния в СУ значительно меньше двух вегетативных, а из последних парасимпатические - максимальные. Это было показано в средних значениях спектральных РКГ признаков - ol%=23,4±11,3%; crs%=56,9±17,3% и подтверждало мнение других исследователей о протектирующем ваг/сном преобладании в СУ (Жемайтите Д.,1989; Sayers В.,1973, Levy N.,1990; Hainsworth R.,1995). Симпатическая периодика (LF), наиболее значимая в настоящем исследовании, у здоровых была ат%=19,58+10,09%. То есть, в покое рефлекторное вегетативное влияние на активность СУ в норме значительно выше гуморального, парасимпатическое же преобладает над симпатическим. Реакции интервалов в пробах соответствовали направленности стимулов и определённой математически выверенной достаточности. В парасимпатической модифицированной пробе Вальсальвы (Vm) с глубоким вдохом максимальный результат достигался быстро (tAB= 7,95±4,6 с) и затем через 16,4+11,5 с (tr) происходило полное восстаноаление исходной волновой структуры, поскольку значения al, cm, as и al%, om%, <rs% были почти одинаковыми, свидетельствуя о стабильности описанного баланса. В гуморальной пробе Ашнера (Ра) реакция обеспечивалась небольшим увеличением спектральной доли al% за счёт снижения, а не повышения (!) as% и амплитуды парасимпатических волн CP (ARA,as). Достаточность же реагирования была в пределах 0,14+ 0,09 с (ARR) В симпатической активной ортопробе (Аор), которая по интенсивности воздействия преобладает над первыми двумя, постуральное реагирование обеспечивалось двойным увеличением спектрального вклада симпатических колебаний CP (am%=43,5+18,3 с) и снижением интегрального RR более, чем на 30%(ARR=0,36+0,11 с).Физиологически это объяснялось преимущественностью сосудистого компонента, опосредуемого реакцией барорецепторов, перераспределением тонуса магистральных и резистивных сосудов на фоне увеличения МОК.

РКГ(М±а) Ph Vm Pa Аор - PL

показатели n=48 n=37 n=48 n=48 ri=46

RR(c) 1,001+0,162 0,938+0,126 0,994+0,138 0,750±0,128 0,965+0,194

Средн. интервал

oRR(c) 0,061+0,018 0,058+0,019 0,055+0,020 0,040±0,016 0,059+0,020 Ср.квадр.откл. интервалов

ARA(c) 0,101+0,037 0,097±0,039 0,088±0,038 0,047±0,021 0,101±0,037 Анплитуда дых. аритмии

al (с) 0,028+0,011 0,026+0,011 0,028+0,012 0,024+0,013 0,025+0,013 Ср.квадр. Откл-е VLF

от (с) 0,025±0,010 0,025+0,009 0,026+0,010 0,026±0,012 0,023±0,012 Ср.квадр. Откл-е LF

as (с) 0,046+0,017 0,043i0,018 0,038+0,017 0,016+0,008 0,045±0,017 Ср.квадр Откл-е HF

23,424±11,36 22,06+12,75 26,17±10,08 38,788+18,36 21,21±15,69

Спеггр.доля VLF

от% 19,584±10,10 22,654+12,57 25,56±11,872 43,471±18,34 17,391+11,44

Спектр.доля LF

as% 56,992±17,40 55,286±18,93 48,268114,64 17,741+11,52 61,395±18,98

Спектр.доля HF .

tAs(c) 7,95±4,6 8,82+4,77 14,61±5,81 35,63+13,85

Время максим, реакции

ARR(c) 0,18±0,11 0,14+0,09 0,36+0,11 0,26±0,20

Максим.реакция

tr (с) 16,45±11,55 29,02113.94 10,42+7,31 - 93,60±12,89

Время восстановления

Здесь и в других таблицах проверка выборок на нормальность распределения производилась с помощью вычисления коэффициента Колмогорова с аппроксимацией по Ю Н Тюрину (1978).

РКГ здорового мужчины 42-х лет в исходной позе расслабленного бодрство-еания (РЬ), в пробах Вальсальвы (Vm), Ашкера (Ра), активной ортостатической (Аор) и с субмаксимальной физической нагрузкой (Р1_).

2.0

I АВ= 7.25с.,9 инт.; ЛР!П= 12.2%; 1г=5. 4 е., 6 инт. IАВ- время достижения максимальной реакции на стимул в сек.(с.) и интервалах (инт) ¿ИГ)- максим.реакция на стимул в % относительно исхода^- время восставления в с. и инг

{I

1111111111®.......

"¡¡■«■к V ¡:№ №IЦ ¡¡рйа; я !

11||1!Й1

!.ОН

о.о

2.0-1

1.0-'

1АВ=5.бс., 7 инт.;ДПВ=9.8%; 1г= 7.19 е., 9 инг.

Аор-

I 1

,14

1Л 11,111 Г^МУмГ' №

ш

I) р

Й»1

1АВ=9.12 е., 13 инт.;ДРШ- 32.05%; 1г=9. 4с.; 15 инт.

PL

50

Л.ОО

150

200

Рис.1 - ЧАВ=9.54с.,17 ин-п ДР!1Т=0.489 е.; 39.8 е.. 42 инт. ' АД - 120/70; 110/80; 140/90 и 120/65 в позах сидя, стоя, после физической нагрузки и после отдыха. На ЭКГ-ритм синусовый, 70 в мин., патологических изменений не зарегистрировано. В стационарной части РКГ различимы 3 вида разночастотных волн СР-очень низкочастотные гуморальные (I или \/1_Р ), низкочастотные симпатические (т или ЬР), и высокочастотные парасимпатические ($ или НР). Стрелками отмечены периоды стимуляции в пробах.

908873439229711336590966650570779713964098

5(4

1^)- т(и=)- 5 (№)- волны СР

I/

И5= 0.805 6СЮ» =0.044 №А= 0.065

61= 0.021 6ш= 0.023 6з= 0.031

61= 22.5* 6п= 23.1 И 65= 49. ЛУ.

РМ

ЯП= 0.733 6<ЙЮ=0.045 Й?А= 0.070

61= 0.020 6г»= 0.021 65= 0.034

61= 13.5* 6»= 22.2 * &= 53.2 У.

И*= 0.794 6<ЙП)=0.040 Я«Й= 0.063

61= 0.013 6ш= 0.022 ¿5= аоз1

61= 11.2У. 6в= 23.5* 6г= 59.3*

Ра

0.794 б(ЙИ) =0.045 АРА= 0.069

61= 0.020 6т= 0.022 65= 0.034

61= 18.8* 6»= 23.7* 57.5*

' • Аор

ЯП= 0.799 6СЯЙ)=0.040 АВй= 0.061

61= 0.019 6т= 0.020 65= 0.030

61= 21.6* 6га= 23.9* 65= 54.5*

0.1 0 .2 О.З 0.4 0.5

Рис.2 ------------PL

В спектрограммах темная часть спектра соответствует по площади гуморально-метаболическому влиянию на пейсмекерную активность синусного узла, средняя - симпатическому, правая часть -парасимпатическому. В таблицах даны средние значения РКГ показателей. Здесь они соответст-вуют норме. Высокочастотная (НР) г-периодика СР преобладает, очень низкочастотные (У1_Г) I - волны имеют наименьшую долю в спектральных характеристиках колебаний СР. Данные ЭхоКГ: ТМЖП-0,7 см; ТЗСЛЖ- 0,8 см; ЭМЖП-0,5 см; ЭЗСЛЖ-1,0 см; ФВ- 64%

Велоэргометрическая нагрузка в PL у здоровых в постстимуяьном периоде сопровождалась, главным образом, увеличением количества (изменения os<as%) дыхательных волн CP, поэтому основные сдвиги происходили за счёт усиления ва-гусных влияний в СУ, возвращающих тахикардию к исходной норме, поэтому их спектральная доля была максимальной as%=61,4±18,9%.

Вариабельность сердечного ритма у больных гипертонической болезнью 1-й стадии

У больных же ГБ 1-й стадии данные РКГ анализа периферической вегетативной регуляции пейсмекерной активности СУ существенно отличались от таковых в норме (таблица 6). На фоне участившегося CP (RR) наблюдалось снижение общей амплитуды колебаний CP(oRR) за счёт значительного снижения амплитуды и частоты возникновения парасимпатических волн (as,cs%). ARA при ГБ 1 в среднем в 2,5 раза была ниже нормы (0,04+ 0,021, против 0,101±0,03 с), a os, показатель, сходный по физиологическому значению, в 4 раза ниже (0,011 ±0,005 против 0,046+0,01с). Соответственно в спектральном распределении регулирующих влияний максимально отличающимся от нормы был вагусный показатель -os%=13,4+6,6, в отличие от 56,9±17,3% в гр. К. В симпато-вагальном балансе при ГБ 1 высокая симпатическая доля (от%=50,7+16,1% против 19,5+10,09%) была связана с ослаблением ингибирующего действия вагуса, поскольку амплитуда т-волн (от) почти не отличалась от нормы. То есть, спектральная доля симпатических колебаний (ст%) стала высокой из-за снижения вагуйной периодики (os%). Та же ситуация сохранялась и в постстимульных периодах в пробах. Одновременно усилилось гуморальное влияние на CP (al%). Более того, реагирование на стимулы формировалось меньшим размахом изменений интервалов при стабильно высоком симпатическом воздействии.

Достоверно характерными для ГБ 1 РКГ признаками были: снижение среднего RR, воспринимаемое "большинством исследователей как симпатикотония, парасимпатическая стабилизация CP и, главное, снижение парасимпатического влияния в СУ, а не повышение симпатического, как принято считать в обсуждениях симпатикотоний при ГБ.

РКГ(М±о)

показатели RR (с) Средн. интервал

oRR (с) Ср.квадр. откл. интервалов ARA (с) Амплитуда дых аритмии о! (с) Ср.квадр. откл. VLF

Ph Vm Ра Аор PL

п=52 п=53 п=53 п=54 п=52

0,761+0,086* 0,760+0,083* 0,772+0,087* 0,665+0,098* 0,752±0,095*

t=9,41 t=8,08 t=9,8 t=3,8 t=7,03

0,032+0,013* 0,028+0,013* 0,031±0,013* 0,028+0,010* 0,030s0,011* t=9,31 t=8,79 t=7,27 t=4,81 t=9,15

0,040±0,021* 0,035+0,022* 0,039+0,023* 0,032±0,011* 0,040+0,018* t= 10,28 (=9,72 t=8,09 t=4,04 t=10,57

0,018+0,008* 0,016±0,008* 0,01710,007* 0,015+0,006* 0,01410,007* t=5,52 t=4,99 t=5,3 t=4,7 t=5,37

аш (с) 0,023+0,011 0,02010,012* 0,02110,012* 0,02010,009* 0,02110,0104

Ср.квадр. откл. Ц= 1=1,23 1=2,21 1=2,17 1=2,52 (=1,01

суэ (с) 0,01110,006* 0,010Ю,005* 0,01110,006*0,009+0,005* 0,01410,006*

Ср.квадр откл. НР 1=13,71 (=12,64 (=11,35 (=5,86 (=12,57

о!% 35,83115,78*35,97119,35* 39,59116,92* 34,948120,84 26,57+14,603

Спектр.доля (=13,71 (=3,82 (=3,71 {=0,98 М,75

ат% 50,72116,14* 49,88119,62* 48,72+18,91* 53,92120,40* 47,96+17,70*

Спектр, доля (=11,54 1=7,44 ' (=7,28 1=2,71 (=10,01 (.Р

о5% 13,44316,63* 14,1417,11* 14,68±10,92* 11,1318,95* 25,46+16,20*

Спектрдоля НР (=16,81 (=14,46 (=13,15 1=3,31 (=10,11

ив(с) 6,412,97*', к5,812,541* 13,0913,33* 43,93176,16

Время максим, реак- - (=2,85 (=5,08 (=2,18 (=0,74 ции

ДРР(с) 0,15+0,09* 0,07±0,05* 0,2110,07* 0,14Ю,09*

Максим реакция - 1=2,62 (=5,94 (=13,4 (=4,55

Тг 19,74111,13* 23,1519,89* 7,7214,14* 89,62+28,17

Время восстановле- (=6,86 (=4,09 (=3,07 1=1,55 ния

* - различия РКГ данных у здоровых и больных сГБ 1 ст. достоверны при р<0,05-0,001.

сек Диагноз: Гипертоническая болезнь 1 ст. АГ 1 степени. Но 2 0 АД-150/100; 160/120; 180/100; 160/110 ми. рт. ст. сидя, стоя, после нагрузки и отдыха

1.0

О.О

2.0

l.O

На ЭКГ: Ритм синусовый, 64 сокр. в мин. Функции миокардз не нарушены.

Ph

m

m

........ШШщ IS Й

ШЩ^..................

ifeiMlll^ №.....:>!■.» ■; •■■, ,!■;■ и ■■,,-■ .............

о.о 2.0-,

I

Vm

V,

Mm' . 11 i 11 Mi i

■ull.........и......................||Ш|||„|Л,

l.O

о.о 2.0

l.O

О.О 2.0

l.O

1 АВ= 5.04 е., 7 инт.; ДЯЯ= 25.1 %; Ц-=18.4 е., 20 инт.

IАВ- время достижения максимальной реакции на стимул в сек.(с.) и интервалах (инг) максим.реакция на стимул в % относительно исходам- время восставления в с. и инт { » Ра

:'!!!1!;-^'г:!!,,!!;!:;'.;::,!!:,!!!.,■:!!'• л::-.- и!;.*'.:':; I -г:/,,;:,,!;!;!:> VI |:||м ;;!;.г:ц;м ¿■¡.¿¡ан!;!;.,, I _

1A3=6.03 е., 6 hht.;ARR=18.1%; tr= 8.05 е., Э инт

Аор

1АВ=22.3 е., 29 инт.; ARR= 34.1%; tr= 6.15с.: 8 инт.

PL

I'te^'-WIN-................ctw«^^

SO lc'o ISO 20Q

Рис.3 . tAB= 28.04c., 47 икт, &RR'=0.564c.; tr= 36.1 c„ 36 инт. При суточном мониторирозании: среднесуточное АД-143/90; среднее -108; среднедневное -145/94; среднее-112; средненочное -138/80; среднее -100 мм рт.ст. По САД-тип суточной кривой "non-dipper", по остальным показателям - "dipper". Вариабельность АД днём больше, чем ночью. На РКГ- во всех позициях преобладают высокоамплитудные низкочастотные m-волны (LP).

т

1(У1-Р)- го(1_Р)- $ (НР)- волны СР

ЙП= 0.804 6<1ТО =0.023 АЙА= 0.048

£1= 0.015 6т= 0.023 6з= 0.003

Нг 61= гз.з* 6т= 63. ОУ. бз= В.7У.

РЬ

Г®= 0.803 6<ЙГО=0.028 АРА= 0.038

61= 0.009 6м= 0.024 ¿5= 0.011

61= П.ЗХ 6а= 73.3У. &= 15.5У.

Ш= 0.733 6<ЙЮ=0.042 Арр- 0.074

61= 0.022 6т= 0.033 6э= 0.012

61= 23.5У. 6т= 63. ёУ. 6э= 7.3Х

Ра

КР- 0.811 6<РЙ)=0.033 АРА= 0.056

61= 0.014 6т= 0.028 6з= 0.010

Н2 61= 18.3/: 6т= 72.5У. 6Б= 8.5*

Аор

а 536 6<КЮ>=0.022 ЙЯА= 0.039

61= 0.004 6т= 0.019 65= 0.012

61= 3.9* 6т= 63.5У. 65= 26. ¿У.

0.1 0.2 О.З 0.4 0.5

Рис.4 --- --- ""■■ ------PL

В спектрограммах набольшую площадь занимает средняя низкочастотная (ЬЯ) часть волновой периодики СР, так как т- волны преимущественно составляют структуру колебаний мэжсисто-лических интервалов. Высокочастотная (НР) 5-периодика СР здесь наименьшая. Цифровые значения РКГ показателей соответствуют спектрограммам. Данные ЭхоКГ: УОК-ЭО мл.; МОК- 7,2 л/мин.; Ф8-60%; ДЗЛК-12 мм рт.ст.; ОПСС-1283 дин.с.см.; ММЛЖ-167,7 г; ИММЛЖ-90,2 г/м2 ; КДО - 4 см.

Способность пейсмекеров реагировать на стимулы различной интенсивности и различной направленности снизилась. В Периферической вегетативной регуляции СУ сформировался патофизиологический паттерн, основными характерными особенностями которого явились снижение парасимпатического воздействия на активность пейсмекеров и их способности реагировать на стимулы. То есть, известная симпатикотония в СУ первично обусловливается холинолигическим эффектом. Двух-факторная симпато-парасимпатическая рефлекторная регуляция патологически изменилась за счет ущербности её парасимпатического звена у больных ГБ 1. Соответственно роль гуморального влияния в СУ, в меньшей степени амортизируемого рефлекторной регуляцией, повысилась. Вегетативное быстрое реагирование(аэ%) начало уступать медленному гуморальному влиянию (a¡%).

Критерии оценки информативности РКГ для диагностики 1 стадии ГБ методом В В.Власова (1997) по комплексу описанных симптомов были следующими при обработке РКГ архиза за 1998 г. в одной из клинических больниц: чувствительность РКГ -77,6%; специфичность - 84.2%; прогностическая ценность положительного результата - 84,7%; прогностическая ценность отрицательного результата -77,07%.

Вариабельность сердечного ритма у больных гипертонической болезнью 2 -й стадии

При ГБ 2-й стадии периферические автономные нарушения физиологически стали принципиально иными, что и было выявлено сравнительным анализом РКГ показателей у больных ГБ2 со здоровым контролем (таблица 7), а также между стадиями ГБ. Достоверность этих различий была достаточно высокой, особенно по значениям спектральных вкладов гуморальных и симпатических колебаний (d%, от%). Вагусные показатели (ARA, os,cs%) снизившись уже при ГБ1, таковыми и остались в дальнейшем развитии патологии. При ГБ2 основное влияние на пейсмекеры СУ оказывали, судя по значениям сН%, гуморальные факторьн, им принадлежала максимально высокая доля на фене общей стабилизации CP и в покое, и в пробах. Потому и реактивность пейсмекеров СУ на стимулы в пробах была низкая с большей достоверностью (t=2,39-14,7) при сравнении со здоровыми и в сопоставлении обеих групп больных ГБ1 и ГБ2 почти по всем РКГ показателям, кроме стабильно низкого os%. Более того, увеличение времени максимальной реакции (Ub) в переходе Аор, а также восстановления в Аор и PL, свидетельствовало о морфологических нарушениях со снижением функциональных возможностей миокарда рКемайтите Д., 1989, Миронова Т Ф., 1990). При ГБ2 сформировался патологический паттерн регуляции с угнетением обоих видов автономного воздействия (os%, om%), переключением превалирующего влияния в СУ на низкий гуморальный, медленно и недостаточно реагирующий уровень(а!%).

Таблица 7

РКГ показатели периферической вегетативной регуляции СУ в группе ГБ 2-й стадии Ph Vm Pa Аор PL

n=58 n=6Q - n=61 n=61 n=61

0,808+0,098* 0,809+0,096* 0,813+0,096* 0,717+0,056 0,808±0,112*

t=7,59 t=5,69 t=8,05 t=1,53 t=5,29 0,021±0,008* 0,019+0,007* 0,020±0,007* 0,020+0,009* 0,020+0,008* t=15,33 t=14,77 t=12,59 t=8,27 1=14,01

РКГ(М+а)

показатели RR (с) Средн. интервал oRR (с) Ср.квадр.откл. интервалов ARA (с) Амплитуда дых. аритмии Ы (с)

Ср.квадр. откп. VLF

0,020+0,007* 0,018+0,008* 0,019±0,012* 0,019±0,011* 0,025+0,013* t=16,37 t=15,20 t=13,45 t=9,16 t=14,99

0,015±0,006* 0,013+0,005* 0,014±0,006* 0,01510,007* 0,01310,006* t=7,55 t=7,7 t=7,75 t=4,8 t=6,76

am (с) 0,011+0,005* 0,010+0,006* 0,011+0,006* 0,011±0,007* 0,010+0,005

Ср.квадр. откл. LF t=10,0G t=9,71 t=10,14 t=8,18 t=0,84

as (c) 0,008±0,003* 0,007+0,003* 0,008+0,003* 0,006±0,003* 0,01010,006*

Ср.квадр откл. HF T=16,4 t=15,05 t=14,14 t=8,90 t=14,81

al% 55,81113,94* 53,58+18,51* 52,4+19,406* 55,36+23,08* 41,996+20,46

Спектр .доля VLF t=13,01 t=9,1 t=8,5 t=4,06 t=1,18

am% 27,27+11,44*30,02+14,50* 29,80+17,04 32,45121,18*29,01116,48*

Спектр .доля LF t=3,65 t=2,55 t=1,47 t=2,86* t=4,09

as% 16,92518,59* 16,394+8,80* 17,79111,16* 12,19111,52* 28,99+18,03*

Спектр .доля HF t=15,46 t=13,72 t=12,33 t=12,53 t=9,0

Tab (c) 7,54+3,34 7,56+4,13* 14,94+5,26 36,95+12,25

Время максим, реак- - t=0,85 t=3,58 t=0,92 t=1,36 ции

ARR (c) 0,10+0,06* 0,07+0,04* 0,1910,07* 0,1010,08*

Максим. - t=4,09 1=6,02 t=14,17 t=5,57 реакция

tr (c) 20,15112,23*33,76120,64* 20,5+14,10 91,22+31,66

Время восстановле- - t=6,0 t=2,14 t=0,94 t=1,77 ния

* - различия РКГ данных у здоровых и больных с ГБ2 ст. достоверны при р<0,05-0,001

Ритмокардиограммы пациента с гипертонической болезнью 2 стадии.

Р(1

1.0-

о.о

2.О

1.0-

¡¡II

аирйЮЕ

, .........

I I

Ль,

I | ' |...I... , ■,.... .1

Ут

О.О 2.0

1.0-1 1 т т г.а-л ______ _ ._„ ...... ... .„

1 АВ= 6.14с.,7 инт.; АВР.= 8.2%; 1г=3.3 е., 10 инт. 1АВ- время достижения максимальной реакции на стимул в сек.(с.) и интервалах (инт) ДР!Р- максим.реакция на стимул в % относительно исхода^г- время восставления в с. и ин I т т

1!Ны................

1АВ=4.71с„ 5 инт.;ДВВ=5.1Го; Ь^ 34.18 е., 52 инт.

*Т......................ЬЛШ.,.,,^-^

1АВ=20.3с., 14 инт.;Д8Н=-11.1%; 1г=12.8с.; 18 инт.

Аор

1.0

О. О

юв

Рис.5 1АВ=18.8с.,31 инт; ДПН'=0.584с.; 1г=64.5с., 72 инт. Преобладающая периодика симпатическая, но т-волны имеют низкую амплитуду. Реакции в пробах значительно снижены, время максимальной реакции на переход в Аор и время восстановления после физической нагрузки в Р1_ увеличены. Эти признаки свидетельствуют о снижении функциональных возможностей миокарда и гипертрофии левого желудочка сердца.

в

периодики СР, так как т- волны преимущественно составляют структуру колебаний межсистолически интервалов, но эти волны низкоамплитудные. В Ра и Аор максимальная спектральная дол принадлежит 1-волнам Высокочастотная (НР) 5-лериодика СР здесь наименьшая. Цифровы

значения РКГ показателей соответствуют спектрограммам.

Данные ЭхоКГ: КСР-3,2 см; КДР-5,2 см;УОК-1Ю мл.; МОК- 8.3 г./мин.; ФВ- 58%; ДЗЛК-16 мм рт.ст.; РЛП- 4,3 см;ТМЖП-1,2 см; ТЗСЛЖ-1,3 см;ОПСС-169С дин.с.см.; ММЛЖ-314,0 г; ИММЛЖ-174,5 г/м2.

Анализ нормированных значений тех же РКГ показателей (nuRR, nues, nuam и т.д.), не изменил результат этой части исследований.

Критерии оценки метода РКГ для диагностики ГБ 2-й стадии: чувствительность - 72,9%, прогностическая ценность положительного результата - 60,9%, специфичность- 34,15%, прогностическая ценность отрицательного результата - 40,3%. Последние два показателя оказались низкими, так как стабилизация CP, является кардинальным признаком полиэтиологичной автономней кардионейропатии, впервые описанной D.Ewing (1978), затем F.Bellavere (1995) у больных диабетом, а позднее и при кардиоваскулярной патологии с высоким риском летального исхода (Singer D. et al., 1995; BosnerM.S. et al., 1995; CammA.J. et al., 1995 и др).

Таким образом, вегетативная дизрегуляция при 1-й стадии ГБ характеризовалась в основном снижением средних значений показателей парасимпатических (HF) влияний в СУ (AFIA, as, cts%) и повышением на этом фоне доли симпатического (LF) вклада в энергетический спектр колебаний CP в виде достоверно возросшего среднего значения ат% при не изменившемся показателе am, преимущественно связанном с амплитудой симпатических волн CP, и, стало быть, с интенсивностью квантов выброса норадреналина з синаптическую щель. Такое соотношение РКГ показателей стойко сохранялось и в пробах, показавших снижение функциональней способности пейсмекеров реагировать на стимулы, независимо от их качества и направленности. При ГБ2 найдены доказательства угнетения автономной регуляции в целом (cRR, или SDNN), и симпатической, и вагусной, поскольку с высокой степенью достоверности наблюдалось значительное снижение всех показателей рефлекторного влияния на пейсмекеры СУ - ARA, am, as, am%. as%, при одновременном повышении роли гуморальных факторов (VLF) в руководстве CP - al%. Реагирование же CP на различные стимулы при ГБ2 строилось на уровне возможностей патологически изменившейся ситуации в СУ. Выявленные особенности периферической автономной дизрегуляции пейсмекеров СУ при ГБ1 и ГБ2, позволяют предположить изменения нейромедиации синаптическо-го уровня в виде холинолитической ситуации при более или менее сохранной функции ГМК сосудов в первом случае, и структурные изменения с ремоделиро-ванием рецепторной ткани и сосудистой стенки - во втором. То есть, при-1 и 2-й стадиях ГБ найдено РКГ отражение двух различных по патофизиолотческой сущности морфофункциональных субстратов.

При такой находке было логично апробировать под РКГ контролем наиболее часто применяемые для лечения ГБ антигипертензивные препараты -- р-адрено-блокаторы, антагонисты кальция и ингибиторы ангиогензинпревращающего фермента (АПФ). Тем более, что в практической кардиологии давно ощущаются и побочные, за рамками проинформированных, эффекты и неловкость оттого, что

клинике предложены препараты периферического вегетотропного действия, которое на самом деле клинически недостаточно изучено. Многоцентровые исследования содержат вегетативную информацию, но лишь по интегральным показателям - ЧСС, АД, УОК, МОК, современная интерпретация которых не могла состояться без анализа HRV. В рамках представляемой работы невозможно было ставить задачу полного и подробного анализа периферических вегетативных эффектов названных препаратов. Это предмет специальных, в том числе экспериментальных, исследований с традиционно сложившимися требованиями. Однако, проверка, хотя бы и парциальная, таких возможностей высокоразрешающей РКГ, представлялась выполнимой. Оценивалась периферическая вегетативная эффективность обзидана, энапа и норваска, назначенных по клиническим показаниям, при минимальном воздействии разовых доз, что соответствовало наиболее щадящему для пациентов варианту исследования. Двукратно, с учётом периода максимального действия, до- и после приёма названных препаратов больные с ГБ 1 и 2-й стадий были подвергнуты РКГ исследованию. Сравнивались РКГ данные до и после приема лекарств.

Динамика вариабельности сердечного ритма при приёме разовой дозы обзидана Обзидан, неселективный p-адреноблокатор, у пациентов с ГБ1 вызывал увеличение продолжительности межсистолических интервалов (RR), что общеизвестно (Смирнов Г.Б., 1985), а также амплитуды их общей колеблемости (aRR) за счёт всех трёх разночастотных флуктуаций CP (таблица 8, рис.7). Замечено, что динамика симпагическога признака от оказалась недостоверной, а вагусных (ARA, os) - достоверной, последние в ответ на обзидан возросли в 1, 5 раза относительно исхода. В спектральном соотношении <тт% снизился, a os% возрос на ту же величину. В гробах еднонаправленно и достоверно увеличились значения вагусных показателей и снизились - симпатических То есть, антигипергтензивный симпатолитический эффект развязался на фоне увеличения ингибирующего вагусного действия Можно предположить что обзццан в разовой дозе ведет себя не как (3-адреноблокатор, действующий на атецифинеские рецепторы пост- и гресжатгической мембран симпатических терм^налей. Вопрос поставлен, но окончательном ответ требует более широких исследований, поскольку оценка обзидана, как р-адреноблокагора, стала традиционной и имеет более, чем ЗС^леггнюю историю. В группе ГБ 2 тот же тест под РКГ контролем дал совсем иные результаты (табдца 9, рис.8). На фоне стабильно высокого влияния на СУ гуморальных факторов (ai, ai%) по, большинству РКГ показателей достоверной динамики не было наедено. При сравнении гюешэобзиданоеых РКГ сшпгомов мовду группами ГБ 1 иГБ2 динамо вагусных ARA и os была достоверно выше в первой из них. То же самое было и в отношении показателей очен» низок (ot%) и низких (огп%) частатт-ыхбаццов-VLF и LF.

РКГ(Г.1±ст) Ph Vm Pa ' Аор PL

показатели n=27 n=27 п=26 п=2б n=24

RR (с) 0,744+0,127 0,76010,116 0,76810,122 0.685Ю.148 0,757+0,126

Средн. интервал 0,839+0,081* 0,83810,114 0,81510,009 0,760+0,103* 0,840+0,123*

t=3,2 t=1,89 t=1,06 1=2,06 t=2,33

ctRR (С) 0,024±0,007 0,02710,012 0,02810,011 0,025+0,011 0,025Ю,009

Ср.квадр. откл. 0,035±0,015* 0,027+0,012 0,030+0,006 0,037+0,012* 0,031+0,014

интервалов t=3,48 t=0,58 t=0,51 t=3,72 t=1,93

ARA (с) 0,029+0,014 0,028Ю,014 0,03110,015 0,02810,016 0,034+0,017

Амплитуда дых. 0,043±0,023* 0,040+0,021* 0,036+0,014 0,044Ю,017* 0,043+0,020

аритмии t=2,75 t=2,2 t=0,74 t=3,45 t=1,81

о! (с) 0,013+0,005 0,017+0,009 0,017+0,009 0,013+0,007 0,014+0,004

Ср.квадр. откл. VLF 0,022+0,011* 0,01810,004 0,01910,0075 0,02010,003* 0,01710,009

t=4,11 t=0,13 t=0,57 t=2,93 t=1,69

am (с) 0,017Ю,007 0,017+0,009 0,018+0,008 0,018+0,009 0,016+0,007

Ср.квадр. откл. LF 0,02010,012 0,01510,009 0,017+0,006 0,023+0,011* 0,017+0,009

t=1,24 t=0,36 t=0,62 t=3,59 t=0,32

as (С) 0,00910,004 0,00910,004 0,01010,004 0,008+0,005 0,012+0,006

Ср.квадр откл. HF 0,01610,009* 0,014Ю,003* 0,01310,008 0,011Ю,005* 0,018+0.009*

t =3,71 t=2,69 t=1,25 t=2,11 t=2,78

al% 34,645+17,2 44,42+19,53 39,605120,2 32,925+18,19 35,62+12,09

Спектральная 43,606+18,79 42,35114,44 45,326+21,01 28,567+12,09 32,77+16,11

доля VLF t=1,81 t=0,32 t=0,69 t=0,99 t=0,70

огп% 50,324+18,57 41,855119,24 45,92+19,66 52,956118,55 41,099+10,95

Спектральная 34,53+19,94* 31,741118,08 33,810+14,18 58,712+16,42 31,46+15,89*

доля LF t=2,93 t=1,49 t=1,74 t=1,16 t=2,45

as% 15,0312+8,63 13,71817,47 14,4717,79 13,594113,21 23,272+11,88

Спектральная 28,87113,50* 25,97+16,72* 21,864121,26 12,721+14,80 35,77117,19*

доля HF t=2,2 t=3,14 t=1,51 t=0,22 t=2,99

* - различия РКГ данных до (верхняя цифра) и после (нижняя цифра) приема обзидана

достоверны (р<0,05)

Ph Vm

n=30 n=28

0,793+0,102 0,799+0,091

РКГ(М+а) показатели RR (с)

Средний интервал 0,840±0,172 0,860+0,200 t=1,29

oRR (с) Ср.квадр. откл. интервалов ARA (с) Амплитуда дых. аритмии al (с) Ср.квадр. откл. VLF стт (с)

Ср.квадр. откл. LF 0,013+0,007 0,008+0,004 t=1,20

t=1,35

0,02010,006 0,018+0,005 0,022±0,008 0,017+0,007 0,026±0,010

0,021±0,008 0,019±0,010 0,019±0,010 0,019±0,008 0,026±0,011

t=1,07 t=0,25 t=0,92 t=1,24 t=0,12

0,022+0,008 0,021±0,007 0,02310,008 0,018+0,007 0,028+0,009

0,024±0,009 0,021±0,010 0,024+0,017 0,019±0,009 0,030±0,014

t=0,86 t=0,12 t=0,33 t=0,47 t=0,70

0,013iD,005 0,012+0,004 0,016±0,007 0,012+0,006 0,018±0,010

0,014+0,006 0,014+0,009 0,013+0,008 0,014±0,005 0,019+0,010 t=1,08 t=1,03 t=1,89 t=0,39 0,009+0,005

t=0,56

0,01110,005 0,010± 0,004

t=1,42

0,01110,004 0,007+0,003* t=2,50

0,01010,007 t=0,67

0,01410,006 0,011+0,005* t=2,02

as (c)

0,009+0,003 0,008+0,003 0,009+0,003 0,007+0,002 0,011Ю,004

Ср.квадр откл. HF 0,009+0,003 0,008+0,004 0,010+0,007 0,007+0,003 0,01310,006

ol% Спектральная доля VLF atn% Спектральная доля LF as% Спектральная доля HF

t =0,22 45,581120,00 43,753120,07 t=0,36

t=0,12 44,03+13,04 53,52114,36* t=2,05

t=1,05 53,64116,60 49,13118,01 t=0,72

t=0,29

48,37+16,07 59,90+13,67* t=3,02

33,529117,80 32,67116,82 27,56+15,04 31,93116,03

36,561+21,70 23,764116,54 18,56113,48 25,70114,39

t=0,59 t=1,54 \ / t=1,67 • t=1,6 20,890+10,20 23,296+12,2

19,786+11,94 25,72+9,87 t=0,42 t=0,15

18,79113,72 32,30+13,30* t=2,55*

19,699+12,52 14,400+8,44 t=1,94

t=1,45 47,33122,70 50,04+20,30 t=0,54

30,391+18,85 20,02+12,05* t=2,80

22,280113,22 29,95+16,97* t=2,17

* - различия РКГ данных до и после приема обзидана достоверны при р< 0,05

У больных ГБ2 их изменения на обзидан были значительно меньше. Можно было предположить такой физиологический механизм действия разовой дозы препарата, при котором в группе ГБ1 напрямую или опосредованно активизируется выделение из холинергического синапса ацетилхолина, действующего на мус-кариновыэ рецепторы симпатической пресинаптической мембраны, которые, в свою очередь, ингибируют выделение норадреналина. При ГБ2 такого эффекта не было, поскольку при рецепторном ремоделировании у обзидана нет адреса.

Динамика вариабельности сердечного ритма при приёме разовой дозы энапа При фармаколотческих пробах с однократным приёмом энапа у больных ГБ1 (таблица 10, рис.9) формировался симпатолитический эффект (стт, стт%) на фоне недостоверного повышения вагусного и в меньшей мере гуморального влияний -Ы%. Но происходило это иначе, чем при обзидане. Амплитуда высокочастотной периодики (ов) снижалась, а спектральная доля (аэ%) возрастала. Можно предположить, что последнее происходило благодаря учащению выброса небольших по концентрации квантов ацетилхолина. А при ГБ2 (таблица 11) действие разовой дозы энапа вызвало явную брадикардию (1313=0,988 с) и увеличение амплитуды обоих видов колебаний (сгт, об, от%, оэ%) и в покое, и в пробах. Раздвинулись как бы границы протектирующего рефлекторного симпато-парасимпатического контура быстрой регуляции. Есть основания предполагать, что при ГБ1, когда рефлекторное вегетативное влияние сохранено с дисбалансом в сторону симпатического, возникает симпатолитический результат с одновременным изменением гуморального влияния, преимущественно его повышения Это требует все-таки индивидуального подбора препарата, поскольку на фоне усиления гуморального влияния при скрытых формах функциональной несостоятельности синоаурику-лярного узла можно предположить нежелательный эффект. При ГБ2 (таблица 11, рис.10) при значительном угнетении обоих видов автономной регуляции СР действие энапа улучшает и симпатическое, и вагусное влияние на СУ. Как предположение, механизм действия энапа строится в зависимости от исходного уровня периферической вегетативной регуляции, но с участием гуморальных факторов. При оценке вегетативного патогенетического звена более оправданным представляется применение энапа при ГБ2, при 1-й же стадии усиление гуморальных влияний за счёт снижения рефлекторных вегетативных может привести к побочным эффектам.

РКГ(М±с) РЬ \Лп Ра Аор Р1.

показатели п=31 п=26 п=18 п=18 п=31

(ЧЩс) 0,724±0,068 0,74810,083 0,77610,085 0,696+0,064 0,70810,088

Средний интервал 0,80910,076* 0,81110,086* 0,818+0,097 0,67910,079 0,802+0,066*

1=3,93 1=2,05 1=1,28 1=0,76 1=4,84

оЯИ (с) 0,03310,014 0,02310,007 0,021+0,006 0,025Ю.005 0,027+0,008

Ср. квадр. откл. 0,02510,011* 0,02810,009 0,031+0,010* 0,019+0,012 0,02810,010

интервалов 1=2,11 t=1,63 1=3,55 1=1,77 1=0,21

АРА (с) 0,04510,023 0,03410,014 0,02910,009 0,02710,006 0,03310,012

Амплитуда дых. 0,03110,013* 0,03410,006 0,03910,012* 0,02310,008 0,03510,010

аритмии 1=2,70 1=0,01 1=2,45 1=1,83 1=0,56

а! (С) 0,016+0,0005 0,01110,003 0,00910,0005 0,014+0,005 0,014+0,005

Ср.квадр. откл. \Л.Р 0,016Ю,010 0,016+0,004* 0,01810,007* 0,01110,012 0,01510,008

1=0,27 1=3,60 1=5,40 1=1,05 1=0,64

от (с) 0,02410,014 0,01410,008 0,01 ЗЮ,006 0,01710,005 0,018Ю,010

Ср.квадр. откл. 0,01510,006* 0,01710,010 0,019+0,007* 0,01110,007* 0,017+0,008

1=3,5 1=0,84 1=2,21 1=2,99 1=0,51

оэ (с) 0,01310,004 0,013Ю,002 0,013+0,003 0,00910,001 0,012+0,003

Ср.квадр откл. НЯ 0,012Ю,006 0,014Ю,001* 0,016+0,003* 0,00910,004 0,01410,005

(=1,08 1=2,33 1=3,17 1=0,31 1=1,82

Ы% 28,05218,056 28,301+13,07 24,434110.37 36,024114,87 31,281118.04

Спектральная 33,531116,17 33,06+3,566 34,833+8,62* 27,564120,13 32,159118,96

доля Ч/ЦР 1=1,34 1=1,27 1=2,95 1=1,51 1=0,18

отп% 48,814+21,54 37,68119,555 38,745115,56 47,786119,41 41,979+23,86

Спектральная - 38,14+13,01* 33,657+19,76 36,24^17,263 42,700127,63 35,646+12,94

доля 1-Р 1=2,17 1=0,56 1=0,54 ¿=0,67 1=1,38

аг% 23,134113,50 34,01819,513 36,821+5,463 16,19018,83 26,74+21,491

Спектральная 28,334+16,48 32,285116,25 28,91819,86* 29,74+21,50* 32,195116,41

доля НЯ 1=1,13 1=0,16 1=2,86 1=2,52 1=1.14

РКГ(М±ст) Ph Vm Ра Аор PL

показатели п=26 п=26 п=26 п=2б п=26

RR (с) 0,806+0,058 0,791 ±0,044 0,854+0,042 0,723+0,042 0,821+0,125

Средний интервал 0,988+0,123* 0,987+0,019* 0,969+0,106* 0,798+0,062* 1,025Ю,100*

t=5,97 t=6,92 t=4,43 1=4,62 t=6,39

aRR (с) 0,020+0,008 0,01610,006 0,021+0,005 0,016+0,004 0,019+0,007

Ср.квадр. откл. 0,027+0,018 0,02210,013 0,020+0,015 0,017+0,006 0,024+0,010

интервалов t=1,62 t=1,91 t=0,22 t=0,49 t=1,98

ARA (с) 0,015+0,004 0,01910,009 0,021+0,005 0,013+0,006 0,01710,007

Амплитуда дых. 0,036+0,003* 0,032Ю,019* 0,02610,020 0,012+0,004 0,03110,017*

аритмии t=2,95 t=2,8 t=1,16 t=0,70 t=3,82

Ы(с) 0,017+0,008 0,011Ю,005 0,015+0,006 0,012+0,003 0,01410,004

Ср.квадр. откл. 0,017±0,009 0,011+0,006 0,014+0,009 0,01310,005 0,011+0,002*

VLF t=0,19 t=0,12 t=0,43 t=0,74 t=2,99

(jm (с) 0,009í0,004 0,007+0,002 0,011+0,004 0,00810,002 0,010+0,006

Ср.квадр. откл. LF 0,015±0,013* 0,01510,011* 0,010+0,009 0,009+0,004 0,015Ю,009*

t=2,22 t=3,06 t=0,38 t=1,43 t=2,40

CTS (с) 0,00510,004 0,0810,005 0,008+0,002 0,00610,004 0,00610,003

Ср.квадр откл-е HF 0,013+0,012* 0,011Ю,06* 0,011+0,007 0,00410,001 0,01310,007*

t=3,20 t=4,32 t=1,88 t=1,32 t=4,61

ol% (с) 67,721+15,41 49,46113,821 50,985126,67 62,198118,06 55,911118,15

Спектральная 49,68+16,65* 29,41+145* 46,90+13,525 63,2218,811 34,00+19,68*

доля VLF t=3,56 t=4,49 t=0,66 t=0,25 t=4,14

отп% 21,218+14,11 25,705+10,59 32,692+20,79 25,49112,839 29,959+19,15

Спектральная. 27,465±8,77* 42,07+13,16* 21,27110,71* 26,834+8,330 37,88116,27*

доля LF t=1,68 t=4,33 t=2,37 t=0,42 t=2, 58

as% 11,061±10.16 24,83+14,379 16,323113,23 12,31110,74 14,129+11,31

Спектральная 22,85±10,94* 28,53114,20* 31,83+10,11* 9,94317,992 28,1219,435*

доля HF t=3,53 t=3,82 t=4,41 _ t=0,85 " t=4,79

*-различия РКГ данных до и после приема энапа достоверны при р<0,05

При РКГ исследовании с норваском у больных ГБ 1 (таблица 12, рис.11) найдена однонаправленная тенденция к увеличению aRR за счёт о!, от и в фоне, и в пробах. В оценке разночасготных вкладов в спектр колебаний CP достоверно во всех позициях повышался показатель al% за счёт снижения os%. Можно предположить, что этот препарат действует на гуморальном уровне, а вегетотропный его эффект холинолитический. То есть, его применение при ГБ 1 патогенетически не обосновано. При 2-й же стадии ГБ (таблица 13, рис.12 ) основной и достоверной динамикой было увеличение амплитуды симпатических среднечасготных колебаний (от) и перераспределение спектральных долей регулирующих CP факторов. Степень гуморального влияния (d%) снижалась вследствие увеличения симпатического (стт%). Вагусное же регулирование не изменялось. Таковые изменения сохранялись во всех позициях При разовой дозе норваска получен как бы нежелательный симпатомиметический резушгат. Однако в соотношении вегетативных рефлекторных и гуморально-метаболических влияний в синусном узле усиление последних часто сопровождает наиболее клинически тяжелую кардиоваскулярную патологию (Жемайтите Д, 1989; Vanoli Е. et al., 1995; Schwartz P. et al, 1995 и др.). Поэтому симпатомиметический эффект при одновременном снижении гуморального влияния s СУ в определенной мере можно расценивать позитивно, но, возможно и как обоснование к сочетанному использованию норваска с каким-либо препаратом, селективно коррепирующим симпатически обусловленное положительное хронотропное воздействие. Результат этой части исследования показывает перспективу продолжения ритмокардио-графического изучения вегетстгропного действия ангигипертензивного лечения, выходящего за рамки представляемой работы, поставившей целью лишь показать возможности метода в этом направлении на примере минимального медикаментозного воздействия.

С момента первых публикаций (1956) теория B.Folkow трансформировалась в ключевое положение о главенствующей роли структуры резистивных сосудов в патогенезе AT (Folkow В., 1982; Кушаковский М.С.,1995; Mulvany М., 1990, и др.) Это понятие включает роль нейрогуморальной стимуляции , как начального механизма ГБ, и увеличения соотношения толщины стенки к просвету сосуда, в том числе и артерии СУ, до раскрытия детерминированности патогенеза ГБ в начальном её развитии, при 1-й стадии, и в последующем, при 2-й стадии,- Поначалу нев-ральная периферическая дизрегуляция постганглионарного уровня изменяет нормальное выделение эпинефрина (НА), и сужение просвета сосуда как раз-то и увеличивает соотношение медия/просвет.

Основные РКГ показатели периферической вегетативной регуляции СУ в

группе больных ГБ 1-й стадии до и после приёма разовой дозы корваска

РКГ(М±а) Ph Vm Pa Aop PL

Показатели п=22 n=16 n=16 n=20 n=24

RR (с) 0,776+0,147 10,831+0,012 0,775+0,135 0,689+0,102 0,780±0,129

Средний интервал 0,834+0,131 0,942+0,015* 0,950±0,044* 0,701 ±0,107 0,805+0,130

t=1,42 t=2,50 t=3,54 t=0,38 t=0,75

aRR (с) 0,025±0,013 0,026±0,014 0,024±0,008 0,021+0,014 0,026±0,010

Ср.квадр. откл. 0,033+0,016 0,021+0,001 0,026+0,007 0,023+0,009 0,027±0,010

Интервалов t=1,84 t=1,00 t=0,44 t=0,60 t=0,34

ARA (с) 0,036+0,023 0,041±0,001 0,029±0,010 0,031±0,026 0,042±0,018

Амплитуда дых. 0,042±0,028 0,027+0,008 0,029+0,011 0,023+0,009 0,036±0,018

аритмии t=0,78 t=1,54 t=0,11 t=1,49 1=1,18

Ы (с) 0,012+0,004 0,014+0,006 0,017+0,007 0,010+0,005 0,012±0,003

Ср.кзадр. откл. VLF 0,018+0,007* 0,015+0,005 0,020±0,004 0,016+0,009* 0,014+0,006

t=3,54 t=0,35 t=1,17 t=2,61 t=1,21

crm (с) 0,015+0,01 0,014+0,012 0,012+0,004 0,014±0,015 0,015+0,009

Ср.квадр. откл. LF 0,023+0,016 0,010+0,0005 0,011+0,002 0,013+0,009 0,016+0,008

t=1,68 M3.91 t=0,63 t=0,33 t=0,50

CTS (с) 0,015±0,009 0,016+0,006 0,012+0,003 0,009+0,004 0,017+0,006

Ср.квадр откл. HF 0,013±0,004 0,011 ±0,004 0,012+0,005 0,006±0,003 0,015±0,007

t =0,94 t=1,85 t=0,14 t=0,85 t=1.03

о!% 29,191±14,76 33,55±10,92 46,490dB,71 33,853±24,62 24,082+7,70

Спектральная 36,034+16,16 47,07+9,646* 59.894+5,01* 48.019+25,40 21,602+20,67

доля VLF t=1,50 t=3,18 1=4,00 t=1,83 t=1,55

CITf/o 33272±15,46 23,090+17,14 26,839+10,-16 33,075+27,99 30,554i20,30

Спектральная 40,820±17,07 20,75315,311 18,332+2,93* 34^20+23,69 35,126+17,30

доля LF 1=1,47 1=0,37 t=229 t=0,10 t=0,84

CTS% 37,54+1124 44,365+1522 26,67+11,32 31,072±18,56 45,364±14,72

Спектральная 24,07+16,06* 32,177+14,93 21,744^7,963 17,76+1722* 3327+16,19*

доля HF t=3,46 t=1,86 t=1,10 t=2,46 t=2.65 _____

РКГ(М±ст) Ph Vm Ра Aop PL

Показатели п=40 n=34 n=34 n=39 n=40

RR (с) 0,91610,170 0,92210,165 0,93710,163 0,795+0,129 0,88010,176

Средний интервал 0,866±0,108 0,836+0,07* 0,842+0,08* 0,750+0,121 0,811+0,11*

t=1,54 t=2,51 t=2,73 1=1,54 t=2,07

oRR(c) 0,019+0,006 0,01810,006 0,019+0,006 0,016+0,005 0,01910,007

Ср.квадр.откл-е 0,02110,008 0,02010,009 0,01910,007 0,01610,006 0,023+0,01*

интервалов t=1,08 t=1.08 t=0,21 t=0,16 t=2,39

ARA (с) 0,021+0,008 0,02310,009 0,02210,007 0,016+0,007 0,024+0,013

Амплитуда дых. 0,02510,010 0,024+0,012 0,02310,008 0,01710,005 0,028+0,010

аритмии t=1,64 t=0,34 t=0,38 t=0,54 1=1,65

ol (с) 0,01410,005 0,01210,006 0,01310,006 0,01310,005 0,01210,004

Средн. квадр.отклон-е 0,01310,006 0,01210,006 0,01310,005 0,011+0,007 0,01510,006

VLF t=0,25 t=0,37 t=0,23 t=1,54 t=1,96

от (с) 0,00810,003 0,00810,006 0,00910,004 0,00610,003 0,00910,007

Средн.квадр.отклон-е 0,01110,006* 0,01110,006* 0,01110,005 0,009Ю,004* 0,013+0,006*

LF t=2,78 t=2,07 t=1,38 t=3,33 t=2,61

as (с) 0,00810,004 0,08+0,004 0,009+0,004 0,007Ю,003 0,010+0,004

Средн.квадр отклон-е 0,01010,004 0,0910,005 0,009+0,004 0,006+0,003 0,012+0,004

HF t =1,21 t=1,27 t=0,28 t=1,25 t=1,80

ст!% 54,931±15,8 47,323+20,6 46,41+17.10 61,439+16,3 47,624+19.0

Спектральная доля 44,374+16,0* 40,48+14.87 41,767152.1 43,60+21,56* 41,003113,3

VLF t=2,83 t=1,43 t=1,30 t=3,94 t=1,80

от% 19,744+10,7 28,62120,27 25,293114,2 16,72718.97 21,301115,1

Спектральная 30,86117,32* 35,150+17.0* 33,482+162* 34,645+22,9* 29,223114,9*

доля LF t=3,25 t=2,11 t=2,07 t=4,27 t=2,34

as% 25,353+18,1 24,062114,2 28,03+21,13 21,834115,6 31,075+16,0

Спектральная 24,766+11,7 24,322+0,65 24,751+12,9 21,761117,2 29,775+15,0

доля HF t=0,17 - t=0,08 t=0,70 t=0,02 t=0,37

* - различия РКГ данных дои после приема норваска достоверны при р<0,05

Динамика средних значений основных РКГ показателей в фоне после

приема разовой дозы обгидана у больных гипертонической болезнью 1-й стадии (в миллисекундах и процентах)

*

22111

*

1649

28,Э±13,5 15.0318,6

□ до приема I

□ после приема!

Я0Л_Р)

бт(1.Р)

6гп%(1Р)

бз%(НР)

Рис.7

Динамика средних значений основных РКГ показателей а фоне после приема разовой дозы обзидана у больных гипертонической болезнью 2-й стадии (в миллисекундах и процентах)

Я(\'1Р) бта?) бз{НГ) 61%(\Л.Р) бт%(1Р) &!%(НР)

Рис.8

Динамика средних значений основных РКГ показателей в фоне после приема разовой дозы энапа у больных гипертонической болезнью 1-й стадии (в миллисекундах и процентах)

43.8121.5 *

38.14113,0

28±8.0 I-

241Т4 ж

15±6 я

1314 1216 .П. ./Л

Л

28.33И6.4 |Пдопрдаыз | ;Опосле приема

б!(У1Р)

бт(1Р)

65(НГ)

0%(У1_Р) бт%{1_Р) 6з%(НР)

Рис.9

достоверность различий между РКГ- данными исходными и после приема препарата

Динамика средних значений основных РКГ показателей в фоне после приема разовой дозы энапа у больных гипертонической болезнью 2-й стадии (в миллисекундах и процентах)

Рис.10

Динамика средних значений основных РКГ показателей в фоке после приема разовой дозы норваска у больных гипертонической болезнью 1-й стадии (в миллисекундах и процентах)

45 т

I

40 |

35! 30 I

I

25 +

ит

15 | 1214

10 4

I

5 -

*

18±7

бт^)

29.2114.7

33,3±15,4

бз{НР)

а%ол.Р) Рис. И

*

1$ 'й Л 24.0711

й

□до приема □ после приема

6т%(1.Р)

60 г

)

50 -40 -

30 -

1

20 -10 0

Динамика средних значений основных РКГ показателей в фоне после приема разовой дозы норваска у больных гипертонической болезнью 2-й стадии (в миллисекундах и процентах) 54.9115.8 *

"15 1Э±6

*

11±6

813 814 10±4

< И ' Р

бцхл.п_

бт(СР)

б^НО

ш

*

, 30.8117.3

25.3ИЙ.1 2471„,

□до приема [ I

О после приема!

бИЦШ^ Рис.12

6т%(1.Р)

• достоверность различий между исходными РКГ- данными н после приема препарата

- I

Предположение Folkow В. о «гипертрофии элементов стенки, вызывающей её утолщение», неверно интерпретированое, как гипертрофия сосудов из-за АГ, исследованиями A.Level (1986) поменяло местами следствие и причину, поскольку было выяснено, что генетически зависимая морфологическая перестройка сосудистой стенки не является адаптационной реакцией на АГ. Ремоделирование, исходно развившееся в ответ на АГ, становится медленно изменяемым ведущим фактором высокого АД. Baumbach G.J., Heistad D.D. (1989), Heagerty A. et al. (1993) установили, что при ГБ в мелких резистивных сосудах, к примеру в артериях СУ с выраженной представленностью адренергических рецепторов, в отличие от магистральных сосудов с гиперплазией ГМК, масса стенки не увеличивается и изменение их структуры обусловлено реорганизацией того же самого количества морфоструктуры, что и следует считать «ремоделированием». Данные РКГ доказывают дисфункцию в периферической автономной регуляции резистивных сосудов при ГБ 1 при относительной сохранности сосудистой стенки, и морфологические изменения во взаимодействии постгакглионарной вегетативной регуляции и сосудистой стенки на синагттическом уровне при ГБ 2. То есть, действие ан-тигипертензивной терапии при ГБ 1 и при ГБ 2 адресовано качественно различным патоморфологическим субстратам. Ангиотензин II вызывает гиперплазию ГМК (Campbell J et al.,1991), поэтому лечение ГБ 2 ингибиторами АПФ уменьшает соотношение медия/просвет сосудов. При введении p-адрено-блокатора и ингибитора АПФ при ГБ 2 в первом случае действия на стенку по-видимому не было, что подтверждает данные E.Schiffrin et al. (1994). Резистивные сосуды - это эффектор, воспринимающий нейрогуморальную стимуляцию и способный влиять на пресинаптичесую мембрану синапса по . механизмам обратной связи. Усиление нейрогуморальной стимуляции, опосредуемое через всю многофакторную систему управления АД, возникает в ответ на падение АД.

Результирующий рост ОПСС продолжается до возможного оптимального уровня, а затем включается более медленный процесс увеличения соотношения медия/просвет сосуда, нейрорегуляция, при этом, необходимая для поддержания АД, снижается. В результате с развитием ГБ при 2-й стадии наступает патогенетическая ситуация, при которой АГ поддерживается нормальной, или даже сниженной нейрогуморальной регуляцией, но при увеличенном соотношении медия/просвет сосуда. Снижение АД при уже состоявшемся ремоделировании резистивных сосудов уменьшает сосудистый резерв. Поэтому важнейшим направлением лечения П5 является воздействие на ремоделирование сосудов. Этим эффектом обладают ИАПФ и антагонисты кальция, и не обладают р-адреноблокаторы (Struijker Boudier J. et al., 1992). РКГ данные в представляемом виде как раз и создают возможность косвенной дифференцированной оценки преимущественного нарушения нейромедиации или ремоделирования сосудистой

стенки, хотя на практике это выглядит не столь детерминированно, поскольку в обсуждаемом контексте в цепочке сосудистая стенка-холино-и адренорецепторы-пейсмекеры СУ заслуживает внимания ещё и состояние самих автоматически возбудимых клеток, функционирующих при хронически высоком АД в ненормальном режиме кровоснабжения. Ведь одним из начальных проявлений нарушения морфологии тканей сердца в том числе и СУ, являются снижение густоты микрососудистой сети и изменение экстраклеточного матрикса (Struijker Boudier H.A.J, et al., 1999). На 5-м Всемирном Конгрессе "Heart Failure" (Вашингтон, 1997) в мемориальной лекции S.Goldstein, посвященной Thomas W. Smith, выделены 3 формы ремоделирования тканей сердца - глобальная, целлюлярная и функциональная. Из них последние две ближе к обсуждаемой теме, поскольку предполагают функционально-дистрофическое поражение рецепторов, изменения ионного транспорта в мембранах, нарушения энергетики и клеточного метаболизма. Полученные данные РКГ исследования это и доказывают. Помимо уточнения патогенеза стадий ГБ в периферическом вегетативном регуляторном звене, результаты исследования оправдывают применение при лечении ГБ 1 p-адреноблокаторов, улучшающих парасимпатическую регуляцию и её ингибирующую роль в выделении норадренапина в симпатических синапсах, а при ГБ 2 - антагонистов кальция и ИАПФ, которые оптимизируют трансмембранные ионные потоки, обусловливают снижение локальной концентрации АН и активности тканевой РАС, участвующих в синтезе коллагена (Kato H. et al.,1991), уменьшают гипертрофию ГМК и гиперплазию интимы сосудов при ГБ. Они действуют на постсинаптическом уровне, в условиях целлюлярнсго ремоделирования при ГБ 2 (Michel J.B. et al.,1994).

Таким образом, при становлении стадий ГБ существует качественная патогенетическая гетерогенность. Изменение функций взаимодействия вегетативных терминалей и артериальной стенки без морфологических нарушений и нарушение тех же функций, но на фоне ремоделирования этих структур, хотя, повторимся, строгого разграничения между этими двумя состояниями нет. Первый вариант, по-видимому, заложен в основе патогенеза ГБ 1, а второй связан с последующим трансформированием 1-й стадии во 2-ю, более устойчивую и менее податливую при лечении. Потому и получены РКГ данные о различии физиологических паттернов при 1 и 2-й стадиях ГБ, что, в свою очередь, влечёт за собой различия в лечебных подходах. Разница же в диагностических маркёрах очевидна.

1.У больных гипертонической болезнью 1-й стадии с помощью автоматизированного временного и спектрального анализа разночастотных волновых колебаний межсистолических интервалов в режиме клинико.-экспериментального направленного тестирования выявлены сегментарно-периферическая вегетативная дизрегу-ляция пейсмекерной активности синусового узла в виде снижения парасимпатического ингибирующего влияния и повышения на этом фоне роли нормального симпатического воздействия на сердечный ритм, а также умеренное снижение способности ритма реагировать на физические стимулы.

2. У больных гипертонической болезнью 2-й стадии при исследовании методом ритмокардиографии обнаружены расстройства периферической вегетативной регуляции синусового ритма сердца, обусловленные значительным угнетением и симпатического, и парасимпатического влияний на пейсмекерную функцию синоа-урикулярного узла в сочетании с усилением роли гуморально-метаболических воздействий на моторную деятельность сердца и снижением реактивности ритма при действии стимулов.

3. Различия ритмокардиографических характеристик волновой вариабельности сердечного ритма при 1 и 2-й стадиях ГБ содержат неспецифические дифференциально-диагностические маркёры преимущественных функциональных нарушений сосудистого тонуса и процессов кардиоваскулярного ремоделирования при этом заболевании.

4. Комплекс снижения амплитуды и спектральной доли высокочастотной парасимпатической периодики при нормальной амплитуде низкочастотных симпатических волн с увеличением их спектрального вклада в соотношение всех регулирующих синусовый ритм факторов при определении 1-й стадии ГБ имеет диагностическую чувствительность - 77,6%, специфичность - 84,2%, прогностическую ценность позитивного результата -84,7%, прогностическую ценность негативного результата -77,07%.

5. Комплекс РКГ показателей, содержащий признаки значительного угнетения периферической вегетативной регуляции СР в целом (симпатической и парасимпатической) в виде снижения амплитуды и спектральных характеристик высоко- и низкочастотной периодики вариабельности сердечного ритма с одновременным повышением спектральной доли очень низкочастотных гуморально-метаболических влияний на ритм, а также снижение способности СР реагировать на различные стимулы при определении 2-й стадии ГБ имеет диагностическую чувствительность - 72,9%, специфичность - 34,1 %, прогностическую ценность положительного результата - 60,9%, прогностическую ценность отрицательного результата - 40,3%.

6. При исследовании волновой структуры синусового ритма сердца непосредственно у больных гипертонической болезнью без сопутствующей патологии выделены патофизиологические паттерны периферической вегетативной дизрегуляции

пейсмекерной активности синусового узла в виде угнетения парасимпатического ингибирующего действия и усиления на этом фоне нормального симпатического руководства ритмом при 1-й стадии ГБ, а также выраженного снижения обоих видов протектирующего автономного регулирования с усилением медленных и недостаточно реагирующих гуморально-метаболических влияний на СР при ремо-делировании во 2-й стадии заболевания.

7. При ритмокардиографическом исследовании у больных ГБ действия разовой дозы р-адреноблокатора обзидана найдены различия в периферических вегетативных эффектах при 1 и 2-й стадиях заболевания. Полученные данные позволяют предположить, что наиболее адекватное лечебное действие обзидана может быть получено при 1-й стадии гипертонической болезни, поскольку таковое соответствует особенностям периферической вегетативной дизрегуляции в начальной стадии преимущественных функциональных расстройств.

8. При РКГ исследовании эффекта разовой дозы ингибитора АПФ энапа у больных гипертонической болезнью найдены доказательства способности этого препарата улучшать оба вида рефлекторной вегетативной регуляции СР. Поэтому при лечении энапом можно ожидать наилучшего результата при 2-й стадии гипертонической болезни. При 1-й же стадии возможен побочный эффект из-за усиления гуморальных влияний на пейсмекерную активность синоаурикулярного узла.

9. Результаты РКГ изучения вегетотропного действия разовой дозы антагониста кальция норваска показали гуморальный уровень его эффективности с холиноли-тической направленностью, что свидетельствует о патогенетически неоправданном применении его при 1-й стадии гипертонической болезни. Антигипертензив-ный его эффект во второй стадии заболевания формируется с восстановлением угнетённой вегетативной регуляции синусового узла, и, прежде всего, её симпатического отдела.

10. Ритмокардиография с автоматизированным временным и спектральным анализом волновой структуры синусового ритма сердца в режиме направленной стимуляции является методом неспецифической диагностики выраженности гипертонической болезни, адекватно отражающим патогенетические особенности периферической вегетативной дизрегуляции при 1 и 2-й стадиях заболевания, что создаёт возможности для дифференцированного определения стадий преимущественных функциональных или патоморфологических нарушений, а также для выбора на этой основе лекарственной терапии и конкретной в каждом случае оценки вегетотропных эффектов применяемых для лечения антигипертензивных препаратов.

11. Решена важная теоретическая проблема участия сегментарно-периферических вегетативных нарушений в возникновении гипертонической болезни, а также их патогенетической гетерогенности в формировании стадий заболевания. Показана на примере высокоразрешающего анализа волновой вариа-

Практические рекомендации.

1. Метод анализа волновой структуры синусового ритма сердца с выделением флуктуаций высоко-, низко- и очень низкочастотной периодики (НР, 1_Р, \Zl_F или б, т, 1-волн СР) может быть рекомендован для оценки периферических вегетативных и гуморально-метаболических дизрегуляций СУ при кардиоваску-лярной патологии, в том числе для клинической неспецифической диагностики стадий гипертонической болезни. Для ГБ 1-й стадии характерно формирование патофизиологического паттерна со снижением ингибирующего парасимпатического влияния и повышением на этом фоне доли симпатического воздействия на пейсмекерную активность СУ. При РКГ исследовании в режиме направленного стимулирующего тестирования это проявляется повышением спектральной доли симпатической низкочастотной (!_Р или т) периодики ритма за счёт снижения амплитуды и частоты высокочастотных (НР или б) волн интер-валограммы сердечного ритма. При ГБ 2-й стадии при ремоделировании миокарда и сосудов формируется угнетение обоих видов периферической вегетативной регуляции, и симпатической, и парасимпатической (1_Р, \Л_Р). Клинически это проявляется снижением способности сердечного ритма реапчровать на стимулы. РКГ исследование рекомендуется в этих случаях для выявления стабилизации сердечного ритма, его ареактивности и усиления гуморальных влияний в синусовом узле, неспособном обеспечить быстрое реагирование на стимулы в меняющихся условиях жизнедеятельности организма.

2. Аппаратно-программный комплекс компьютерной ритмокардиографии с высокоразрешающей регистрацией межсистолических интервалов может быть рекомендован для использования в практической кардиологии при выявлении названных нарушений. Сочетание в его программном обеспечении временного и спектрального видов анализа изменчивости продолжительности межсистолических интервалов является адекватным для клинического применения РКГ в практической диагностике и лечении.

3. Высокоразрешающий анализ вариабельности сердечного ритма рекомендуется для выбора лекарственной терапии, особенно в случаях с применением препаратов периферического вегетативного действия, а также для прогнозирования и контроля эффективности лечения. В практике использование двукратного РКГ исследования с оценкой исходного периферического вегетативного статуса у больных ГБ - и направленности изменений автономной регуляции СУ после приёма антигипертензивных препаратов способно прогнозировать успешность лечения или отсутствие такового.

1. А 61 В 5 / 02. Способ диагностики нарушений вегетативной регуляции сердца. - Соает.: Т.Ф. Миронова № 4741423. Заявл. 23. 09. 89. Опубл. 23. 02. 93. Патент № 1718801// -Бюл. Открытия. Изобретения. -1993. - № 10.

2. 6 А 61 В 5 / 0Z Споооб Т.Ф. и В А Мироновых исследования вегетативной регуляции сердца и дифференциальной диагностики заболеваний на его основе. - Соавт. Т.Ф. Миронова. № 94027542. Заявл. 20. 07. 94. Опубл. 10.11.96. Патент № 2068650 // Бюл. Открытия. Изобретения. -1996. - № 31.

3. 6 А 61 В 5 / 0452. Устройство для построения рипиограммы сердца. - Соавт. ДЖемайтите, Т.Ф.Миронова, ГА Варонецкас, Л.Закарявичус, АКепеженас № 5028555. Заявл. 29.12. 91. Опубл. 07.11. 96. Патент № 2069531 И Бюя Открытия. Изобрегения,-1996-№33.

4. 6 А 61 В 5 / 0402. Устройство для построения ритмограммы сердца - Соавт.: ААМороз, АСДеркунов, В.В.Репьевский, Р.Я.Шакиров, Н.Г.Шишканов. № 93039027. Заявл. 27. 07. 93. Опубл.Ю. 04.97. Патент № 2076628 // Бюя Открытия. Изобретения. -1997.-№10.

5. 6 А 61 В 5 / 02 Способ Т.Ф. и В.А Мироновых исследования вегетативной регуляции . сердца и дифференциальной диагностики клинических форм аритмий. - Соавт. Т.Ф. Миронова. № 96103612 Заявл. 26. 02 96. Опубл. 20.12.97. Патент № 2099004 // Бюл. Открытия. Изобретения. -1997. - № 35.

6. Свидетельство РосАПО сб официальной регистрации программы для ЭВМ №950230. Пакет прикладных программ "Микор» для построения и анализа ритмокардиограмм. -Соавт. Н.В. Садовников, Т.Ф. Миронова. Заявл. 06.07.1995. Опубл. 6.07.1995.

7. Автономная дизрегуляция сердечного ритма при артериальной гиперггензии // Деп. ру-коп. во ВНИИМИ МЗ РФ №28363 от 12.12.93. Соавт. Т.Ф. Миронова.

8. Возрастные особенности вегетативной регуляции синусового ритма сердца в норме и патологии // Физиология человека -1993 - № 2. - С. 84 - 90. Соавт. Т.Ф. Миронова

9. Опыт использования в графической медицине анализа вариабельности сердечного ритма // Вести медицины. - Челябинск, 1995. - № 8. - С. 34 - 39. Соавт.: Т.Ф. Миронова.

10. Патологические изменения волновой структуры сердечного ритма у больных острым инфарктом миокарда / Сб. материалов Всероссийской научн. конф. Неотложная кардиология: достижения и перспективы - С.-Петербург, 1996. -С. 123 - 125. Соавт. Т.Ф. Миронова.

11. Анашз вариабегьности сердечного ритма как метод неспецифической кардиодиагно-стики / Сб. трудов международной научной конф. Новые технологии в медицине. - Трех-горный: ЧГМА, 1996.-С.15-17. Соавт. Т.Ф. Миронова, Т.М. Николаем®, Т.С.Барькова., Н.В. Садовников.

12 Значение показателей вариабельности сердечного ритма у здоровых мужчин: Abstracts of the 3rd International Congress on Immunorehabilitation and Rehabilitation in Mediane."

International J. on Immunorehabilitation (Eilat, Israel, 1997). - Москва. - 1997 - № 4. - С. 76. Созвт.: Т.Ф. Миронова.

13. Показатели вариабельности сердечного ритма (HRV) у больных, перенесших острый инфаркт миокарда (ОИМ) в период амбулаторной реабилитации: Там же. - С. 85. Со. авт. Т.Ф. Миронова, Т.М. Николаенко.

14. Значение показателей вариабельности сердечного ритма у здоровых мужчин: Материалы научно-практической конференции, посвященной 100-летию со дня рождения проф. М.В. Бургсдорфа-Челябинск, 1997.-С. 19-20. Соавт.Т.Ф. Миронова.

15. Вариабельность волновой структуры сердечного ритма у болы-ых острым инфарктом миокарда: Там же. С. 18-19. Соаат. Т.Ф. Миронова, Т.М. Николаенко.

16. Клинический анализ волновой структуры синусового ритма сердца (введение в ригмо-кардиогрэфию и атлас ритмокардиограмм). - Челябинск, 1998. -162 с Соавт Т.Ф. Миронова.

17. Волновая структура синусового ритма при аритмиях сердца: III Международный Славянский Конгресс по Электростимуляции и Клинической Электрофизиологии Сердца (С.-Петербург, 1998). - Вестник Аритмологш. -1998. - № 8. - С.110. Соавт.: ТФ. Миронова, Д.В. Богданов, СА Векшина, Т.И. Демидова, О.С. Преображенская

18. Показатели вариабельности сердечного ритма у здоровых: Там же. - С.111. Соавт.: Т.Ф. Миронова.

19. Диагностические возможности анализа волновой структуры сердечного ритма Там же. -С.111. Соазг.: Т.Ф. Миронова, Т.М. Николаенко, Л.Ю. Курипова, Т.С. Барыкова, Д.В. Богданов, ВА Соколова.

20. Ритмокардиографическая диагностика нарушений сердечного ритма Сб. научн. тр. международной научно-фактической конференции. Новые технологии в медицине. -Трёхгорный, ЧГМА, 1998. - С. 21 - 24. Соаэт.: Т.Ф. Миронова, Д.В Богданов, Г.Р.Зарипова.

21. Ритмокардиография в кардиологической практике: Там же. - С. 26 - 28. Соавт.: О.Е. Ильичёва, АИ.Захарова.

22. Посппантионарная вегетативная регуляция синусового узла у больных гипертонической болезнью: Материалы всероссийской науччо-пракгическт конференции, посвященной 100-летию со дня роиодения академика АМН, профессора П.Е.Лукомского. -Челябинск, 1999. - С. 61 - 63.

23. Периферические вегетативные эффекты обзидана при лечении гипертонической болезни. Там же. С. 92 - 94.

24. Огъгг использования анализа волновой структуры синусового ритма в диагностике сердечных аритмий: Диагностика и лечение фибрилляции предсердий Материалы региональна! научнснтрачтической конференции. 'Progress in Biomedical Research" -Томск, 1999. — Suppl. A - № 1. - Т. 4. - С. 25. Соаагт. Т.Ф.Мирондаа, О.Ф.Калёв, О.ЕИльичёва, Г.Р.Зарипова, М.Миронов.

25. Practical Russian experience of using complex apparatus and programs for analysis of heart rate variability: Abstracts of the World Congress on Computers in Card»logy-95 - Vienna, Austria, 1995. - P. 169. Соавт. T.Mironova.

26. Practical Russian experience of using apparatus-program complex for analysis of heart rate variability 111 E E. E - Chicago, USA. - September, 1995. - P. 469-472. Соавт. T.Mironova

27. Experience of using analysis of heart rate variability at practical medicine: Mat of 7-th Intern. Conference on Measurement in Clinical Medicine on Model Based Biomeasurements. - Bratislava, Slovak Rep.,1995. - P. 126 -128. Coasr.: T. Mironova

28. Rhythmocardiography possibilities in diagnosing of cardiac antiytfimias: Mat of 3-rd Intern. Dead Sea Symposium on Advances in Diagnosis and Treatment of Cardiac Arrhythmias. -Jerusalem, Israel, 1996. -P.15. Соавт.: T.Mironova

29. Analysis of pauses between biosignals as the new methodology: Mat. of International Conference on Analysis of Biomedical Signals and Images. - Bmo, Czech Rep.,1S96. - P. 140 -141. Соавт.: T.Mironova

30. The autonomous regulation of the sinus rhythm of patients with arterial hypertension. Particularities of rhythmocardiography: ibid. - P. 274 - 275.

31. On the perspectives of rtiythmocardiography in cardiovascular surgery: Abstracts of 10-th International Congress on Candiostim-96. European J. of Cardiac Pacing and Electrophysiology. - Nice, France, 1996. - Vol. 6. - P.127. Соавт. T.Mironova, T.Nicolaenko.

32. Rhythmocardiography peculiarities of patients with hypertension disease by analysing of heart rate variability: Abstracts of the International Conf. on Measurement in Clinical Medicine. Model Based Bioinstruments-Tampere, Finland, 1996. - № 1116. Соавт.: T.Mironova.

33. Heart rate variability in hypertension disease and autonomous efficacy 0-adrenoblockers: Abstracts of the 7-th International Symposium on Cardiovascular Pharmacotherapy. Cardiovascular Drugs and Therapy. - Jerusalem, Israel, 1997. - Vol. 11. - Suppl. 2 - P. 347. Соавт. T.Mironova

34. HRV, as control of pharmacotherapy in cardiology: Ibid. - P. 365. Соавт.: T.Mironova, T. Nioolaenko, T. Ribakova, G.Pankratyeva

35. HRV Analysis in Phainacodiagnosing of Sick Sinus Syndrome: Ibid. - P. 395. Соавт.: T.Mironova

36. HRV, Equipment, Possibilities, Experience: Abstracts of the World Congress on Computers in Cardiology-97. 24-th Intern. Conference (Lund, Sweden, 1997). - N.Y, 1997. - Соавт.: T.Mironova -"<

37. On Influences Artifacts on HRV Analysis.: Ibid. Соавт.: T.Mironova.

38. On some peculiarities of heart rate variability of patients with acute myocardial infarction: Abstracts of the 1-st Intern. Congress on Coronary Artery Disease - from Prevention to Inter---verrfon.-Prague, Czech. Rep./!997r-P-23. Coa^:-T.Mirorwva,T-.-Nicolaenko.

39. Heart rate variability, as control of management:: Ibid. - P. 23. Соавт.: T.Mironova, T. Nicolaehko.

40. Middle meanings of HRV-signs of healthy men and women Abstracts of the 5-th World Congress on Heart Failure - Mechanisms and Management The J. of Heart Failure. - Washington, USA. -1997. - P. 95. Соавт.: T.Mironova, T. Barikova

41. Possibilities of analysis HRV in diagnosing of cardiovascular pathology and heart failure: Ibid. -P. 95. Соавт.: T.Mironova, T. Nicoiaenko.

42. Clinical analysis of sinus heart rate variability, as a new diagnostic method. Possibilities, equipment, artifacts: Mat of the 8-th International IMEKO Conference on Measurement in Clinical Medicine. Biomedical Measurement and Instrumentation. - Dubrovnik, Croatia,1998. - P. 3,23 -3.26. Coast.: T.Mironova, N.Sadovnfcov, MMironov, V.Kbdkia

43. Analysis of sinus rhythm wave structure of patients with acute myocardial infarction: Ibid. - P. 3.126-3.128.CoaBT.:T.Mironova, A Shilov, L. Kuilova

44. Cardiac Arrhythmias and their HRV background: Abstracts of the 6-th World Congress on Heart Faikre - Mechanisms and Management J. of Heart Failure. - Geneva, Switzerland, 1998. - Vol. 5. - № 1. - P. 40. Coasr.: T.Mironova, D.Bogdanov, LKurilova, LRyabinina

45. Heart rate variability and acute myocardial infarction: Ibid - P. 40. CoaBT.: T.Mironova, A Shilov.

46. On wave sinxfire of HRV and coronary artery disease: Abstracts of the 2-nd International Congress on Coronary Artery Disease - from Prevention to Intervention — Florence, Italy-1998. - C. 55. Coasr.. T.Mironova, G. Zaripova, M. Shuchovzev.

47. Heart rate variability of patients with acute myocardial infarction during ambulant rehabilitation: Abstracts of the 1-st International Congress on Heart Disease - New Trends in Research, Diagnosis and Treatment - Washington, USA1999. - № 1194. CoaBT. T. Mironova

48. Possibilities of rhythmocardiography for diagnosis of cardiac anhythmias: Ibid. - № 1221. CoaBT. T.Mironova.