Автореферат и диссертация по медицине (14.03.06) на тему:Периферические вегетативные эффекты небиволола и бисопролола по данным анализа волновой вариабельности сердечного ритма при гипертонической болезни

ШАДРИНА Ирина Михайловна

ПЕРИФЕРИЧЕСКИЕ ВЕГЕТАТИВНЫЕ ЭФФЕКТЫ НЕБИВОЛОЛА И БИСОПРОЛОЛА ПО ДАННЫМ АНАЛИЗА ВОЛНОВОЙ ВАРИАБЕЛЬНОСТИ СЕРДЕЧНОГО РИТМА ПРИ ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ

14.03.06 - фармакология, клиническая фармакология

Автореферат на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Челябинск-2010

003491190

ШАДРИНА Ирина Михайловна

ПЕРИФЕРИЧЕСКИЕ ВЕГЕТАТИВНЫЕ ЭФФЕКТЫ НЕБИВОЛОЛА И БИСОПРОЛОЛА ПО ДАННЫМ АНАЛИЗА ВОЛНОВОЙ ВАРИАБЕЛЬНОСТИ СЕРДЕЧНОГО РИТМА ПРИ ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ

14.03.06 - фармакология, клиническая фармакология

Автореферат на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Челябинск-2010

Работа выполнена на кафедре профессиональных болезней и клинической фармакологии Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Челябинская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Научный руководитель:

доктор медицинских наук,

профессор Миронова Татьяна Феофановна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских паук,

профессор Куши Анатолий Иванович

доктор медицинских наук,

профессор Ларионов Леонид Петрович

Ведущая организация: Башкирский гос. мед.университет, Уфа.

Защита диссертации состоится «_»_2010 года в_часов на заседании Диссертационного совета Д 208.И7.03 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Челябинская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию», по адресу: 454092, г. Челябинск, ул. Воровского, 64.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Челябинская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Автореферат разослан «_»_2010 года

Ученый секретарь Диссертационного Совета доктор медицинских наук,

профессор Телешева Л.Ф.

Общая характеристика работы

Актуальность темы

Широкая распространенность гипертонической болезни (ГБ) в РФ, как и во всех странах с развитой экономикой, ее роль в развитии сердечно-сосудистых осложнений является одной из актуальных медико-социальных проблем [Шулутко Б.И., 2001, Шальнова С.А., Баланова Ю.А., 2006]. По данным ВОЗ, Россия занимает лидирующее положение по уровню смертности от сердечно-сосудистых осложнений среди всех европейских стран. Распространенность артериальной гипертензии (АГ) в России составляет 40%, как среди мужчин, так и среди женщин [Оганов Р.Г., 2002; Шальнова С .А. 2003; Мамедов М.Н., 2005; Тимофеева Т.Н., Шальнова С.А., 2005].

С учетом распространенности и влияния П> на трудоспособность н качество жизни пациентов борьбу с АГ рассматривают как одно из приоритетных направлений первичной профилактики сердечно-сосудистых осложнений. С целью этой профилактики была принята Федеральная целевая программа «Профилактика и лечение артериальной гипертензии в Российской Федерации». [Гогин Е.Е., 1997; Ольбинская Л.И., 1998; Кобалава Ж.Д., 1999; Кушаковский М.С., 2002; Чазов Е.И., 2002].

Широкое внедрение в клиническую практику новых гипотензивных лекарственных средств позволило в последнее десятилетие во многом решить проблему нормализации артериального давления (АД). Многофакторность и сложность патогенеза хронического повышения АД с одной стороны, и недостаточная эффективность традиционных схем лечебно-профилактических мероприятий с другой, определяют необходимость поиска новых направлений по оптимизации терапии ГБ. Рациональное применение различных способов и средств лечения должно предусматривать воздействие на наибольшее число звеньев патогенеза ГБ [Сорокина Е.И., 1989; Claude Zen-fant, 2005], ответственных за компенсаторные процессы в системе оптимального регулирования сосудистого тонуса. ГБ является классическим примером болезней регуляции. Поэтому заслуживает внимание в изучении патогенеза ГБ уточнение роли вегетативной нервной системы, регулирующей гемодинамические параметры, в том числе и уровень АД [Миронов В.А.,1999; MaliianiA., 1998].

Для оценки периферической вегетативной регуляции функций сердечно-сосудистой системы в настоящее время широко применяется метод анализа вариабельности сердечного ритма (ВСР). В многоуровневом поддержании оптимального АД он позволяет оценить функциональный статус периферического синаптического конечного звена регуляции. В нем происходит передача вегетативных импульсов клеткам - эффекторам, в данном случае пейсмекерам синоатриального узла сердца (СУ), что отражает состояние синаптического уровня регуляции в кардиоваскулярной системе при ГБ (Ткаченко Б.И., 2005; Флейшман А.Н., 2005; Malliani А.,1995; Sleight P.et al., 1995; Hainsworth R.,1995; Hausdorff J„ 2007 и ДР-).

Анализ волновой структуры синусового ритма сердца позволяет оценить влияние отделов периферической вегетативной регуляции и гуморалыю-метаболической среды на пейсмекерную функцию СУ, изменения которых облигатно опережают патологические процессы в миокарде и/или являются фоном для них [Миронова Т.Ф., Миронов В.А., 1998,2000, 2002, 2008].

Исследование ВСР широка используется дая оценки нейрогуморалыюй регуляции системы кровообращения при различных сердечно-сосудистых заболеваниях [Жемайтите Д.И. и соавт., 1999; Земцовский Э.В. и соавт., 2004; Хаспекова Н.Б. и со-авт., 2004; Фомин Ф.Ю., 2006; Миронова Т.Ф. и соавт.,2009; Parati G., 2003]. Анализ проблемы взаимоотношения ВСР и ГБ не является однозначным. Показано, что при ГБ возрастает влияние симпатических (преимущественно низкочастотных колебаний

ВСР) на сердечный ритм [Миронов В.А. 1999;Остроумова О.Д. и соавт., 2000; Piccirillo G. et al.. 1996; Schachter M., 1997]. Снижается доля высокочастотного компонента спектра ВСР, свидетельствуя об уменьшении тонуса парасимпатического отдела ВНС, что указывает на патологическое изменение вегетативного баланса на периферии и повышеш!е симпатического влияния в кардиоваскулярной системе [Шляхто Е.В., 2007; Langewitz W. et al., 1994; Liao D. et al., 1996].

Оценка исходного периферического вегетативного статуса и направленности его изменений после приема антигипертензивных препаратов, проведенная у больных ГБ при медикаментозных пробах, предполагала не только возможность адекватного выбора терапии, но и прогнозирование её эффективности [Миронов В.А.,]999; Флейшман А.Н.и соавт.,2001]. Данных, свидетельствующих о положительном влиянии антигипертензивной фармакотерапии на ВСР в сочетании с корригирующим эффектом на вегетативный баланс, недостаточно [Елисеенко Л.Ф., 2006; Моисееико C.B., 2006]. Отсутствует единое мнение по поводу использования в настоящее время Р- адреноблокаторов (Р-АБ) в качестве терапии первой линии у больных с ГБ 1 и 2 стадий. При этом, выбор (5-АБ обусловливается периферической вегегатавной нацеленностью этой группы на блокирование Р-адренорецепторов, прежде всего ответственных за повышение тонуса сосудистой стенки. Практический и научный интерес представляют вопросы разработки и совершенствования современной рациональной фармакогерапии, которая позволила бы персонифицировать выбор антигипертензивного препарата с учетом патогенетических факторов, виновных в формировании хронически повышенного артериального давления ¡Кобалава Ж.Д, Виллевальде C.B., 2006]. При этом, данные, позволяющие по анализу вегетативного действия на сердечно-сосудистую систему дать сравнительную характеристику современных р-АБ с помощью высокоразрешающего аиализа ВСР, практически отсутствуют.

Учитывая выше изложенное, в представляемом исследовании предпринята попытка выявить при ГБ и проанализировать с помощью ритмокардиографии высокого разрешения (РКГ) особенности вегетативных эффектов селективных бета 1-адреноблокаторов (РгАБ) пролонгированного действия, бисопролола и небиволола, с разными фармакодинамиче-ским свойствами.

Цель исследования

Исследовать периферические вегетативные эффекты современных селективных р, - адреноблокаторов бисопролола и небиволола, на основе полученных результатов научно обосновать рекомендации к фармакотерапии названными лекарственными средствами гипертонической болезни 1 и 2 стадий.

Задачи исследования

1. Провести ритмокардиографическос обследование больных с гипертонической болезнью 1 и 2 стадий для определения исходного вегетативного статуса, дифференцированно оценить состояние автономной регуляции пейсмекерной активности сино-атриального узла сердца.

2. Оценить периферическую вегетативную фармакодинамику при парном ритмо-кардиографическом исследовании до и после разового приема селективного рг адре-ноблокатора бисопролола при гипертонической болезни 1 и 2 стадий.

3. Определить особенности периферической вегетативной фармакодинамики Р,- ад-реноблокатора небиволола в разовой дозе при гипертонической болезни 1 и 2 стадий.

4. По данным сравнительного анализа вариабельности сердечного ритма оценить отличительные особенности периферической вегетативной фармакодинамики селек-

тивньгх бисопролола и небиволола при разовом приеме, определить их клшшко-фармакологическую значимость.

5. Определить рнтмокардиографические возможности выявления предикторов неблагоприятных эффектов селективных Ргадреноблокаторов бисопролола и небиволола при лечении гипертонической болезни 1 и 2стадий.

6. Оценить применимость анализа вариабельности сердечного ритма для оценки периферической вегетативной фармакодинамики и индивидуального выбора изучавшихся лекарственных средств для рациональной фармакотерапии.

Научная новизиа

Впервые по результатам анализа волновой структуры вариабельности сердечного ритма в динамике парного ритмокардиографического исследования с применением фармакологических тестов в разовой регламентированной дозе получены конкретные доказательства периферического вегетативного действия [5,-адрсноблокаторов бисопролола и небиволола при гипертонической болезни.

По данным временного статистического и спектрального анализа вариабельности сердечного ритма получены конкретные доказательства усиления парасимпатического воздействия изучавшихся ргадреноблокаторов, снижения гуморально-метаболи-ческого влияния на синаптическом уровне регуляции при гипертонической болезни 1 и 2 стадий.

Найдены дифференцированные характеристики периферических вегетативных эффектов селективных пролонгированных рг адреноблокаторов бисопролола и небиволола, с вазодилятирующим эффектом и без него, требующих учёта при выборе рациональной фармакотерапии гипертонической болезни 1 и 2 стадий.

При исследовании вариабельности сердечного ритма в тестах с р,-адрено-блокагорами определено снижение показателей о1 и УЬР/о, связанных с гуморальным влиянием, от и характеризующих симпатическую регуляцию, и увеличение парасимпатических 08 и №%, более достоверно при приёме бисопролола, чем при приёме небиволола. Поэтому приоритетным препаратом при лечении гипертонической бо-лез1Ш 1 стадии с наиболее выраженной симпатикотонией является бисопролол.

Впервые показаны возможности выявления неблагоприятных эффектов (5Г адреноблокаторов с помощью анализа вариабельности сердечного ритма.

Доказано, что неинвазивный метод ритмокардиографии высокого разрешения перспективен для практического и исследовательского применения в клинической фармакологии при выборе рациональной фармакотерапии гипертонической болезни 1 и 2 стадий.

Теоретическая и практическая значимость

Анализ вариабельности ритма сердца позволяет установить индивидуальные особенности периферической вегетативной регуляции у пациентов с ГБ 1 и 2 ст., влияние пролонгированных ргАБ с вазодилатирутощим эффектом и без него, уточнить показания к назначению антигипертензивных средств в зависимости от состояния периферической вегетативной регуляции СУ сердца, подобрать дозу препарата, предположительно оценить эффективность фармакотерапии, выделить лиц с риском развития нежелательного действия терапии. Работа выполнена по плану НИР «ЧелГМА Росздрава », государственная регистрация № 01.2.00100479.

Полученные результаты могут быть использованы в клинической практике.

Положении, выносимые на защиту

1. На основе результатов комплексных исследований волновой структуры вариабельности сердечного ритма в динамике воздействия разовой дозы Р]-АБ доказаны периферические вегетативные эффекты пролонгированных селективных РгАБ, дана их ритмокардиографическая характеристика при гипертонической болезни 1 и 2стадий.

2. В проведённом исследовании при воздействии изучавшихся р,-адреиоблокаторов получены доказательства перераспределения влияния регулирующих факторов в сторону парасимпатического, снижения с их помошъю влияния гуморально-метаболического фактора на синаптическом уровне регуляции при гипертонической болезни 1 и 2 стадий.

3. В проведенном исследовании установлено, что селективные пролонгированные Р1-адреноблокаторы с вазодилатиругощим эффектом и без него имеют дифференцированные особенности вегетативной фармакодинамики, что должно учитываться в фармакотерапии при гипертонической болезни.

4. При ритмокардиографическом исследовании в тестах с Р^адреноблокаторами определено снижение показателей, связанных с гуморальным влиянием, характеризующих симпатическую регуляцию, и увеличение парасимпатических. При этом, при приеме бисопролола положительный результат был более достоверен, чем при приёме небиволола. Поэтому приоритетным препаратом при лечении гипертонической болезни 1 стадии., когда симпатическая активность выражена по данным анализа вариабельности сердечного ритма, является бисопролол.

5. По результатам анализа вариабельности сердечного ритма высокого разрешения выявлена возможность определения неблагоприятных эффектов изучаемых лекарственных средств при гипертонической болезни.

6. В результате исследования определено, что неинвазивный метод ритмокардиогра-фии высокого разрешения перспективен для практического и исследовательского применения в клинической фармакологии при выборе фармакотерапии гипертонической болезни 1 и 2 стадий.

Внедреннс результатов в практику

Материалы диссертации используются в терапевтических отделениях МУЗ ГК6 № 8, учебном процессе на кафедре профессиональных болезней и клинической фармакологии в ГОУ ВПО ЧелГМА Росздрава.

Апробация работы

Результаты исследования представлялись на Международном конгрессе «Электрокардиология» (Турция, г. Стамбул, 2007), конференции «Полипатии в семейной и клинической медицине», 2009, г. Челябинск, состоялись доклады на научно-практических конференциях (2007, 2008г, 2009., г. Челябинск), на внутрибольничных клинических конференциях Челябинской областной клинической больницы, ГКБ№8. Апробация работы состоялась на расширенном заседании кафедры профессиональных болезней и клинической фармакологии, кафедрами внутренних болезней, внутренних болезней и семейной медицины, пропедевтики внутренних болезней ГОУ ВПО «ЧелГМА Росздрава», кафедры ГОУ ДПО.

Публикации

По материалам исследований опубликовано б печатных работ, в том числе, в рецензируемом печатном издании, рекомендованном ВАК и за рубежом.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 178 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка использованной литературы. Диссертация иллюстрирована 15 таблицами, 10 рисунками. Список литературы содержит 202 источника, из которых 102 опубликовано в отечествещюй литературе и 100 в зарубежных изданиях.

Содержание работы Материалы к методы исследования

Проведено открытое, сравнительное, краткосрочное, проспективное исследование по изучению периферических вегетативных эффектов ßj-АБ по данным анализа вариабельности сердечного ритма у больных с гипертонической болезнью 1и 2 стадий.

Исследование соответствует положениям Хельсинской декларации Всемирной медицинской ассоциации (BMA) последнего пересмотра (Эдинбург, Шотландия, октябрь 2000 года) с учетом разъясняющего примечания к параграфу 29, внесенного Генеральной Ассамблеей BMA (Вашингтон, 2002), и было одобрено этическим комитетом клиники ГОУ ВПО «ЧелГМА Росздрава».

Фармакологические препараты, используемые в исследовании

№ Фармакологический препарат, (лекарственное средство], форма выпуска Фармакологическая группа (Регистр лекарственных средств России выпуск 16,2009)

Конкор кор (Бисопролол) (Bisoprolol) 1-/4-IJ2-{ 1 -М етилэто кси) этокси/ метил/фенокси/-Э-/( 1 -метил-этил) амнио/-2-пропанол (н в виде фумарата) Merk (Германия) табл.п.о. 2,5 мг С07А Кета-адреноблокаторы С07А В селективные бета; -адреноблокаторы С07АВ07 - BISOPROLOL

2 Небилет (Небиволол] (Nebivolol) альфа, альфа*-/11мннобне (метилен) бис/б-фтор-3,4-днгидро/-2Н-1-бензо-пнран-2-метанол; рацемат, состоящий из D- н L-энаитиомеров (Berlin -Chemie AG/Menarini Grup, Германия) табл. п,о.5мг С07А Бета-адреиоблокаторы С07АВ селективные бета! - адренобл ока'торы С07АВ12-NEBIVOLOL

Примечание - в левом столбце указаны торговые наименования лекарственных препаратов. В скобках обозначены международные непатентованные наименования [МНИ] лекарственных веществ и производители препаратов.

Критерии выбора гипотензивных препаратов

Выбраны ргДЕ - бисопролол и небиволол для проведения фармакологических проб в обследуемых группах по критериям: лекарственные средства не обладают внутренней симпатомиметической активностью, мембраностабилизирующей активностью, являются высоко (^селективными, пролонгированного действия, бисопролол умеренно растворим в жирах, небиволол растворим в жирах и обладает дополнительным вазо-дилатирующим свойством - модулирует высвобождение эндотелиального вазодилати-рующего фактора - оксида азота (N0).

Для проведения исследования были отобраны пациенты с верифицированным диагнозом - ГБ 1 и 2 стадиями (ст.), 1степени, поступившие в терапевтические отделения городской клинической больницы № 8 города Челябинска, Челябинской обласг-

ной клинической больницы №1 за период с 2006 по 2009 годы - 230 человек, в возрасте от 20 до 45яет. Для постановки диагноза ГБ 1 ст. и ГБ 2 ст. использовались рекомендации (ВНОК, ESH и ESC, 2008). Степени выраженности АГ оценивались в соответствии с классификацией Европейского общества кардиологов и Европейского общества гипертонии (G.Manda et al., 2007). Оценка стратификации факторов риска ГБ проводилась в соответствии с рекомендациями ESH и ESC (2008 год). Факторы риска включали антропометрические данные, семейный анамнез ранних сердечно-сосудистых заболеваний, АД, курение, уровни глюкозы и липидов крови (общий холестерин сыворотки крови выше 6,5 ммоль/л).

По специально разработанным критериям включения и исключения были отобраны 57 пациентов с ГБ 1 ст. 1степени и 46 пациентов с ГБ 2 ст. 1степени.

1. Критерии включения в основные группы наблюдения:

• больные гипертонической болезнью 1 и 2 стадий, 1 степени.

• возраст 20-45лет

• мужской пол

■ согласие пациента на участие в исследовании (информированное согласие, получено в соответствии с протоколом этического комитета № 9 от 11.09.2006г.)

2. Критерии исключения из основных групп наблюдения:

• наличие абсолютных и относительных противопоказаний к назначению (5-АБ;

• наличие сопутствующей патологии, способной исказить результаты РКГ исследований (болезни ЦНС, СД, МС, БА, ХОБЛ, анемия, острые и хронические инфекции);

• пациенты с вторичной симптоматической артериальной гилертензией;

• алкоголизм;

• ассоциированные клинические состояния;

• снижение функции почек (КК < бОмл/мин);

• женский пол;

Сформированные группы не отличались по возрасту, половому составу и клинико-анамнестическим показателям (табл.1).

Таблица 1

Клинико-аиемнестические, лабораторные показатели пациентов обследуемых групп

Показатели К (42) ГБ1 (57) ГБ2 (46) Р1 К-ГБ1ст Р1 К-Г62ст

Возраст, лет 32 ±3,3 31 ±4,2 32±6,8 ¡>>0,05 р>0,05

Отягощенная наследственность % 4 (0,9%) 41(72%)* 35(76%)** р<0,05 р<0,05

Число «курящих» 11 (26%) 14(25%) 14(30"/») р>0,05 р>0,05

Длительность заболевания, лет 0 2,8 ±1,3 5,7 ± 2,3 р>0,05 р>0,05

ОХС, ммоль/л 3,62 ± ОД 3,98 ±0,6 4,42 ±0,9 рМ! ,(15 р>0,05

ТГ, ммоль/л 1,4 ±0,6 1,66 ±0,5 2,05 ±0,8 1»0,05 р>0,05

ИМТ, кг/м 2 23,2±3,1 25,6±2,3* 26,3 ±2,2*' р<0,05 р<0,05

Глюкоза, ммол/л 4,12±0,4 4,47 ±0,6 4,15±0,4 р>0,05 р>0,05

р- достоверность различий между группами сравнения и контролем. *- достоверность различий между группами К и ГБ1ст, **- достоверность различий между группами К и

ГБ2ст.

Дизайн исследования Исследование открытое, сравнительное, краткосрочное, проспективное Отбор ГБ1ст, ГБ2ст.

РКГ - К (п=42); ГБ1ст(п=57); ГБ2сг(п=46) Рандомизация

Воздействие

РКГ РКГ

ГБ1ст РКГ после РКГ после

бнеопролола 2,5мг, небнволола 2,5мг

однократно (п = 32) однократно (п = 30)

РКГ РКГ -,

ГБ2ст РКГ после бисопролола 2,5мг однократно(п = 30) РКГ после небнволола 2,5мг однократно(п = 30)

Исход Анализ Интерпретация

Методы исследования включали: клинико-лабораторное обследование (общий холестерин, триглицериды, глюкоза крови, определение индекса массы тела), ЭКГ (регистрация на 3- канальном электрокардиографе « Simmens», 12 стандартных отведений). Оценка ЭКГ обследованных производилась в соответствии с Миннесотским кодом [Роуз Дж. и соавт., 1984 Калев О.Ф., 2007], ЭХОКГ выполнена на аппарате «HP Sonos lOOCF » (Германия) с использованием датчика 3,5МГц в М-модальном и двухмерном режиме в стандартных эхокардиографических по методике Н.М. Мухарлямова, Ю.Н. Беленкова (1981) с учетом рекомендаций Американского эхокардиографического общества (Henry W.L.et al.,1980). Суточное мониторирование АД (СМАД) выполняли с помощью портативного регистратора МнСДП-1 торговой марки «BPLab», предназначенного для автоматического неинвазивного измерения артериального давления (АД) и частоты пульса (ЧП) осциллометрическим методом (основанным на анализе амплитуды пульсации давления в манжете) с общим временем мониторирования 48ч, у свободно передвигающихся пациентов.

Для изучения состояния сегментарно-периферической вегетативной регуляции CP в группах больных ГБ и контроля использовалось патентованное РКГ-исследование, разработанное Т.Ф. Мироновой и В.А. Мироновым и на основе методологии отечественных и зарубежных исследований волновой вариабельности CP [Mironova T., Mi-ronov V., 2000; Akselrod S. 1981- 1995; Malliani A. et al., 1989, 1991, 1994, 1995; Jask Force. 1996; Zemaityte D.el al, 1999; Hainsworth R. et al., 1995; Kleiger R. et al., 1987,

1995; Malik M. et al., 2000] на аппаратно-программном комплексе КАП-РК-01-«Микор» высокого , разрешения (ООО «Микор», Per. удостоверение № ФС 02262005/2447-06). Показатели РКГ соответствовали Российским рекомендациям (2002). При временном статистическом анализе определялись: RR(NN)-cpejmee значение межсистолических интервалов, RR(SDNN)- средняя величина квадратического отклонения, ARA- амплитуда дыхательной аритмии, среднеквадратические дисперсии парасимпатических (os), симпатических (от) и гуморальных (ol) флуктуации ВСР, а также их спектральные аналоги с вычислением мощности спектральной плотности непараметрическим периодограммным методом с применением быстрого преобразования Фурье в спектральном разложении последовательности интервалов, а также окон Хамминга и Парсена. Спектральные показатели определяли соотношение регулирующих факторов в СУ: cl% (VLF%), om%(LF%), os(HF%) - вклады очень низкочастотного, швкочастотного, высокочастотного диапазонов в общий спектр ВСР, соответствующие гуморально-метаболическому, симпатическому, парасимпатическому факторам регуляции в СУ. При РКГ исследовании применялся клилико-экспериментальный метод (Вейн A.M. и соавт., 2002) с регистрацией ВСР в покое (Ph) и пробах, стимулирующих преимущественно один из факторов регуляции в СУ -Вальсальвы (Vm), Ашнера (рА), активной ортостатической (Аор) и PWCi2oc нагрузкой на велоэргометре. Периоды стимуляции в пробах оценивались по показателям: ARR%- величина максимальной реакции на стимул относительно исхода; tAB и tr -абсолютное время достижения максимальной реакции на стимул и восстановления после его действия до 95% от исходного интервала (в Аор - 75%). Для учета закона «исходного уровня» (Wielder,1957) использовались нормированные на исход значения РКГ показателей в тестах. В работе представлены показатели, достоверные по абсолютным и нормированным значениям. Статистическая обработка данных и РКГ проводилась с помощью программ прикладной статистики Stat.exe с оценкой достоверности различий в сравниваемых вариационных рядах по табличным значениям критерия Student с определением средней, дисперсии, среднеквадратической дисперсии, вариации, асимметрии и эксцесса по В.Е. Гмурман (1975) с рекомендациями Ребровой. Гипотеза о равенстве вариационных рядов отвергалась, то есть р<0,05.

Результаты исследования и их обсуждение Клинические и параклинические данные больных ГБ 1 и 2 стадий

Анализ клшгако-параклинических данных при стандартном обследовании групп больных с гипертонической болезнью 1 и 2 ст., показал, что среди факторов риска достоверно чаще других выявлялась избыточная масса тела (ИМТ более 25,6 кг/м2) - 66,7% в группе с ГБ 1 ст. и ГБ 2 ст. 77,3% в сравнении с группой контроля - К (р<0,05). Наследственный анамнез по риску раннего начала сердечно-сосудистых заболеваний в группе пациентов с ГБ 1 ст. был отягощен в 72% случаях (41) и ГБ 2 ст. в 76% (35), что оказалось достоверно выше, чем в группе К- 14% (6 случаев, р<0,01). Курящими оказались 30% (46) с ГБ 2 ст. и 25% (57) с ГБ 1 ст., что существенно не отличалось от частоты встречаемости курения среди практически здоровых 26% (42, р>0,05) и пациентов с ГБ 1 и 2 ст. Гиперхолестерииемии выявлено не было, как в группе с ГБ 1 ст., так и в группе с ГБ 2 ст. (табл.1). Таким образом, у лиц с различным числом факторов риска в группе с ГБ 1 ст.: 1 фактор риска имелся у 28,0% пациентов, 2 фактора риска у 47% и 3 фактора у 25%. У больных с ГБ 2 ст. два фактора риска имели 67% обследованных и три - 33%. При анализе клинико-анамнестических данных больных с ГБ1ст. и ГБ 2 ст. учитываемыми факторами риска являлись: повышенная масса тела, отягощенная наследственность и курение. Отягощенность факторами риска в данном исследовании была выше среди пациентов сГБ2 ст., в сравнении с группой больных ГБ 1 ст. и группой контроля. Высо-

кая стратификация риска отмечалась у 33% больных с ГБ 2 ст. и у 25% в группе с ГБ 1 ст., несмотря на минимальные изменения в клинико-лабораторных и инструментальных данных. В обеих группах изменений со стороны показателей глюкозы крови не было выявлено.

Таблица 2

Средние значения инструментальных показателей у больных в группах

ГБ 1 ст. (п=57), ГБ 2 ст. (п=46) и К (п=42) _Эхокардиографня_

Показатели К (42) ГБ1 (57) ГБ2 (46) Р' К-ГБ1ст Р2 К-Гб2ст

КДР, см 4,6±0,3 4,7 ± 0,3 4,99±0,2 р>0,05 р>0,05

КСР, см 2,9±0,3 3,03 ± 0,3* 3,2±0,3** р<0,05 р<0,05

ТЗСЛЖ, си 1,01±0,1 0,9 ±0,1 1,1±0,2** £»0,05 р<0,05

ТМЖП, см 0,9±0,1 0,9 ±0,1 1,1 ±0,2 р>0,05 р>0,05

КДО, мл 120,8±!6,1 120,8 ±22,7 125,03±17,2 р>0,05 р>0,05

КСО, мл 41,7±10,01 41,7 ±9,7 41,8±10,01 р>0,05 _р>0,05

ОТС, см 0,41 ±0,7 0,42±0,5 0,45±0,9 р>0,05 р>0,05

ФВ,% 65,5±4,5 66,9±4,4 67,05±3,4 р>0,05 р>0,05

ФС,% 38,4±1,7 38,6±1,9 39±1,2 р>0,05 р>0,05

УО, мл 72,¡±14,1 72,2±14,1 73,4±14,1 р>0,05 р>0,05

ММЛЖ 172,6±25,5 173,6±37,2* 23б,9±36,7** р<0,05 р<0.05

ИММЛЖ, г/м 2 108,4±12,7 109,4±11,1 134.1±П,3** р>0,05 р<0,05

&S % 0,38±0,03 0,36±0,2 0,35±0,2 р>0,05 р>0,05

Данные суточного мониторирования АД

I Контроль Параметры ] (42) ГБ1ст (57) ГБ2ст (46) Р1 К-ГБ1ст Рг К-Гб2ст

Дневные часы (07:00-23:00)

Среднее САД 123,2±2,5 139,7±5,3* 149,69±6,1** р<0,05 р<0,05

Среднее ДАД 72,3±5,4 81,8±6Д* 93,91±8,2** р<0,05 р<0,05

Индекс времени САД % 7,3±0,04 48,9±0,2* 78±0,2** р<0,05 р<0,05

Индекс времени ДАД % 6,2±0,04 28,5±0,21* 63±0,3** р<0,05 р<0,05

Вариабельность САД 11,7±2,6 12,78±3,3 15,7±3,09" р>0,05 р<0,05

Вариабельность ДАД 10,7±2,8 11,9±2,9 11,9±2,9 р>0,05 р>0,05

Ночные часы (23:01- 06-59)

Среднее САД 109,02±4,7 125,6±6,7* 138,9±3,1** р<0,05 р<0,05

Среднее ДАД 63,9±5,4 69,3±4,7* 89,4±7,9** р<0,05 р<0,05

Индекс времени САД % 6,3±0,08 51,7±0,3* 93,3±0,1** р<0,05 р<0,05

Индекс времени ДАД % 7,6±0,1 48,7±0,2* 85,7±0,2** р<0,05 р<0,05

Вариабельность САД 8,6±2,8 9,8±3,4 11±4,4** р>0,05 р<0,05

Вариабельность ДАД 8,1±1,9 8,7±2,2 1 9,4±2,3** р>0,05 р<0,05

Утренняя динамика

Величина утр. подъема САД 34,8±9,5 35,4±8,7 43,4±6,1** р>0,05 р<0,05

Величина утр. подъема ДАД 28,2±8,6 29,4±6,9 37,6±5,5** р>0,05 р<0,05

р - достоверность различий между группами сравнения и контролем. достоверность различий между группами К и ГБ fem.. **- достоверность различий между группами К и ГВ 2ст.

Данные СМАД свидетельствовали о стабильно выраженных изменениях показателей в группе ГБ 2 ст. - повышении средних показателей САД и ДАД в дневные

и ночные часы, выраженной нагрузкой давлением в дневные и ночные часы, повышенной вариабельностью САД и ДАД, что подтверждало гиперактивность гуморального, симпатического влияния в формировании заболевания. В группе ГБ 1 ст. средние показатели САД и ДАД достоверно повышались в дневные часы и оставались без достоверного повышения в ночные часы. Отмечалась повышенная нагрузка давлением как в дневные, так и ночные часы, но без изменений вариабельности АД. Была тенденция к повышению величины и скорости утреннего подъема САД (табл. 2), что свидетельствовало о повышенном гуморальном и симпатическом влиянии и подтверждает многократные исследования при оценке ВСР. [Рябыкина Г.В. и соавт., 1997; Павлова Н.Б. и соавт., 2001; Шабалин A.B. и соавт., 2004]. Данные ЭКГ согласно критериям индекса Соколова - Лайона (> 38 мм) и Корнельского произведения (> 2440мм*мс) в группе с ГБ 2 ст. подтвердили наличие гипертрофии левого желудочка, что не отмечалось у больных с ГБ 1 ст. Показатели эхокардиоскопии у обследованных больных ГБ 1 н 2 ст.

При оценке структурно-функциональных показателей не выявлено достоверных различий по ЭхоКС у пациентов с ГБ 1 ст. в сравнении с гр.К. В гр. с ГБ 2 ст. подтверждено поражение органов мишеней - достоверное увеличение ИММЛЖ (табл. 2). В европейских рекомендациях подчеркивается важность состояния органов мишеней для прогноза и выбора тактики лечения даже в отсутствие клинических проявлений, что не акцентируется в Российских рекомендациях (2009). Таким образом, гр. ГБ 2 ст. отличалась от гр. ГБ 1 ст. наличием клинических и инструментальных симптомов поражения левого желудочка сердца, что соответствовало классификации заболевания по стадиям.

По данным анамнеза, клинических, лабораторных и инструментальных исследований и разработанным критериям включения и исключения обследуемые были разделены на группы - ГБ 1 ст. (п=57), ГБ 2 ст. (п=46), К - (п=42).

Проводились парные записи РКГ: анализ ВСР осуществлялся у больных с учётом максимальной концентрации препарата в крови до и через 2 часа после приёма бисопролола и небиволола в дозе 2,5 мг. При сравнительной оценке ВСР в группах - в группе К волновая структура ВСР соответствовала нормальным показателям, согласно установленным стандартам, содержала три вида волновых колебаний достаточной амплитуды. На рис. 1(1) видна трехкомпонентная структура ВСР - s, ш, 1 волны. Достаточное, адекватное реагирование на стимулы в пробах. Высокочастотная периодика во всех позициях преобладала. Сопоставление показателей волной структуры ВСР гр. ГБ 1 ст. с К показало, что ГБ 1 ст. отличалась от здоровых лиц по показателям парасимпатического влияния на пейсмекериую активность СУ с большой достоверностью (р<0,001) (табл.3). Периферическая вегетативная дизре-гуляция пейсмекерной активности СУ характеризовалась снижением парасимпатического влияния и повышением на этом фоне роли симпатического воздействия на сердечный ритм - рис.1(Н). Этому соответствовали частотные показатели соотношения регулирующий влияний - «пик» спектральной плотности оказался в низкочастотном симпатическом диапазоне (LF%). При ГБ 1 ст. выявлено также снижение реагирования на стимулы.

о

Спекгограмма

VII (.('% ИТ'П

Здоровый человек

АВ.А=0,112

65-0.051

НР%=52,9%

№=1,029 50Ш=0,071 61-0,031 бт=0,037

УгР/«= 19,1% и%-28,0%

КК=0,835 ЗИШ =0,038 АКА=0,061 61=0,018 6т=0.031 65=0.011

\Л.Р%=23,9% 1.№=б7.2% Крт/<,=8,9%

VI.™ 1,К% нг%

ш Больной ГБ 2 ст. П1 рчт

■■■■■■намнннш

у и а и г,"

КЯ=0,691; вОШ =0,023 АЯА=0,021 1=0,017; бт=0,013 6$ =0,005

У1.Р%=59.7% и% =35.2% НР%=5,1%

.17

т

[' || \ |,г*/. п:'"/.

Больной ГК 1 ст. ппспе бисопполола

ИНН

¡1811

11111111® ^

Т-^Ги

1^=0,993 5ПМ№»0.029 АК.А=0,041 61=0.016 бт=0,018 65=0,015

УЬР%=32,4% №%=38,9% НР/о=28,8%

\I.CV. У"*/. ПР/,

у Больной ГБ 1 ет. после небиволола

111Иа1И1111Й1111111111- ; ■ IМIЬ

ни 150 аю ап зш I

ЛЯ =0,773 5ШМК=0.025 АЯА=0,03| 61=0,017 6т=0,014 65=0,013

УЬР/о=43,1% 1.Р/о=29,9% НР/о»27,0%

Р

Больной ГБ 2 ст. после бисогтололя

41 I

а

у3 аоГгГеи

\-LKV. 1>"% НК%

мятщшщятщт-'

33 И ¡13

Ы5=0,802 ЗПМТМ «0,020 61=0,014 бт=0,011

УЬР/о =46.6% ЬР%=30,3%

Ю1=0,701 =0,022 АКА=0,021 УЬР%=44.8% НР/о=19,6%

61=0,015 бт=0,015 65=0,007 1.Р/о=35,6

Рис ]. Ритмокардиограммы и спектограммы здорового человека и больных ГБ 1 и 2 ст. в динамике фармакологических проб с бисопрололом и небивололом.

I. На РКГ здорового лица хорошо выраженная 3-х компонентная волновая структура ВСР, в которой преобладают парасимпатические единичные удлинения RR-интервалов (s-волны короткого периода). Достаточные адекватные реакции на стимулы обозначены вертикальными стрелками начала и прекращения стгшуляции. На спектрограмме наибольшая спектральная площадь - в высокочастотном duana30He(HF%), соответствующем парасимпатическому влиянию. IJ У бвлышго сГБ 1 ст.. заметно стасение общего уровня РКГ. Вся ВСР представлена симпатическими низкочастотными волнами (LF%) и очень низкочастотными гуморальными колебаниями (VLF%), снизились реакции в пробах, увеличилось время достижения ARR и восстановления. П1. На РКГ больного ГБ 2 ст.. волновая структура ВСР представлена низкоамплитудными симпатическими вонами, они имеют на спектрограмме «пик» плотиости(ЬГУо), ещё больишя спектральная плотность в очень низком гуморальном duana30ue(VLF%), что свидетельствует об усилении на синоптическом уровне гуморального влияния, медленного, недостаточного и неадекватного. реакции в пробах значительно снижены. Парасимпатические волны ВСР отсутствуют. IV,VI - РКГ больных ГБ I ст. и ГБ.2 ст. после бисопролола. Реагирование на бисопролол лучше при ГБ1 cm- парасимпатическая периодика повысилась в статистических и спектральных показателях (as и HF%), снизилась спектральная доля симпатических волн (LF%). ВСР при ГБ 2 ст. также улучшилась, но менее выражено.

V и VII. РКГ больных ГБ I ст. и ГБ 2 ст. после небиволола. После небиволола при ГБ I ст. снизились симпатические колебания ВСР (LF%), возросли амплитуда и спектральная доля параис-мпатических колебатш (as и HF%). Однако, при ГБ 2 an. положительная динамика более выражена -увеличилась доля парасимпатического диапазона (HF%) за счёт снижения гуморального влияния в Cy(VLF%).

В ещё большей мере от К отличались данные ВСР в гр. ГБ 2 ст. Спектральные показатели ВСР при ГБ 2 ст. исходно и в пробах отличались от гр.К. Почти исчезли парасимпатические флуктуации - рис. 1(111). На спектрограммах спектральная плотность представлена лишь двумя диапазонами - симпатическим низкочастотным (LF%) и гуморально-метаболическим очень низкочастотным (VLF%). Отмечено снижение и симпатической доли - LF% (р<0,05), см. таб. 3, и в ещё большей степени парасимпатической HF% (р<0,001) в сочетании с усилением доли гуморальных влияний VI.F% (р<0,001) на пейсмекеры СУ, снижением реагирования, что подтверждало периферическую вегетативную денервацию в СУ.

Таким образом, в группах с ГБ 1 ст. и ГБ 2 ст. достоверно была снижена ВСР, в наибольшей степени по показателям парасимпатического влияния на пейсмекер-ную активность СУ. Возросло в гр. ГБ 1 ст. симпатическое влияние в СУ, соответственно, доля спектральной плотности LF диапазона стала наибольшей, свидетельствуя о симпатикотонии, гуморальное влияние при ГБ 2 ст., что свидетельствовало о переключении руководства пейсмекерами в СУ на низкий, медленный и неадекватный уровень гуморальной регуляции, а также о вегетативной денервации в синапсах. Снизились также реакции (ARR) на разнонаправленные стимулы в пробах. Увеличилось время достижения максимальной реакции на стимулы (tAB) и восстановления после их действия - tr (табл.3). В целом, такие периферические автономные нарушения сопровождают процессы ремоделирования в тканях сердца и соответствуют формированию гипертрофии левого желудочка (Миронов В.А., 1999).

Таблица 3

Результаты сравнения РКГ-показателей в группах контроля (1-ая строка, п=42), ГБ 1 ст. (2-ая строка, п=57), ГБ 2 ст. (3-я строка, п=46)

РКГ показатели (М±ст) в %, секундах (с) РЬ исходный фок в позе лёжа Ут маневр Вальсальвы рА проба Ашнера Аор активная ортостатич проба РУУСПО проба с вело-эргометриче-ской наг ручкой

Временные статистические показатели ВСР

1Ш (Ш), С - средний интервал 0,905±0,15 0,728±0,11*" 0,849±0,12 0,885±0,15 0,724±0,10'» 0,845±0,12 0,896±0,14 0,728±0,11"* 0,848±0,12 0,656±0,11 0,632±0,12 0,741±0,13*» 0,899±0,19 0,701±0,12»« 0,827±0,14*

пКК (БОШ), с- средне-квадр. откл-е 0,060±0,02 0,029±0,01 — 0,023±0,01"* 0,054±0,02 0,028±0,01"* 0,022±0,01"» 0,053±0,02 0,027±0,01 — 0,023±0,01"* 0,032±0,01 0,025±0,01< 0,025±0,01' 0,055±0,02 0,025±0,01*" 0,023±0,01-

ЛНЛ, с - амплитуда ды-хат. аритмии 0,103±0,04 0,027±0,01<« 0,022±0,01«" 0,088±0,04 0,026±0,01"* 0,019±0,01'" 0,087±0,04 0,026±0,01"' 0,019±0,01"* 0,038±0,02 0,02б±0,01" 0,020±0,01'« 0,096±0,03 0,026±0,01 — 0,019±0,01"'

с1, с - сред- неквадр. откл-е 0,026±0,01 0,022±0,01 * 0,020±0,01" 0,026±0,01 0,021±0,01 * 0,017±0,01" 0,027±0,01 0,021 ±0,01* 0,018±0,01** 0,020±0,01 0,016±0,01 0,018 ±0,01 0,023±0,01 0,018±0,01» 0,018±0,01*

сш, с - сред- неквадр. откл-е 0,023±0,01 0,016±0,01'« 0,012±0.01*" 0,023±0,01 0,015±0,01"» 0,011±0,01- 0,022±0,01 0,015±0,01«' 0,012±0,01— 0,021 ±0,01 0,017±0,01* 0,014*0,01"* 0,019±0,01 0,014±0,01" 0,011±0,01—

от, с - сред- неквадр. откл-е 0,046±0,02 0,009±0,01*" 0,007±0,01— 0,039±0,02 0,008±0,01"' 0,006±0,01— 0,038±0,02 0,008±0,01*" 0,006±0,01"' 0,012±0,01 0,007±0,01'" 0,006±0,01*" 0,045±0,02 0,009±0,01- 0,007±0,01»>*

Спектральные показатели ВСР

<т1 % - спектральная доля (уи %) 22,25+13,7 56,59±15,6— 64,38±17,4"* 26,69±15,1 57,37±18,9*" 60,8±17,53*" 27,12±13,7 57,28±14,7'" 61,5±15,1 — 38,03*18,2 40,01±18,5*" 56,19±21,0"* 18,91±11,8 49,78±19,1"' 63,98±13,9"*

от % - спектральная доляСЬР/о) 18,23±13,6 33,44±15,1- 27,32±14,б** 21,62±12,3 32,83±16,8" 30,08±15,9* 21,12±12,6 32,37±16,0" 29,91±14.3" 46,43±21,2 50,36±17,7 37,53±21,4 14,34±9,87 35,85±17,7«* 24,8 8±11,7"'

05% - спек-тра-льная доля (№ %) 59,5 ¡±19,0 9,96±8,18— 8,3 ±5,27<» 51,69±20,0 9,79±6,56— 9,12±3,88- 51,75±18,2 10,35±5,9— 8,59±5,12"' 15,54±11,22 9,63±9,77" 6,27 ±15,0'« 66,75±14,3 14,37±14,4*" 11,14±5,7*"

Показатели периодов стимуляции

Д ПК % - макс, реакция относит-но исхода - 16,94±12,2 13,05±10,1 8,18±11,4" 13,95±10,2 10,11±6,2* 8,27±6,48" 33,9±12,76 27,94±8,9* 25,13±6,32" 29,46±11,23 24,7±12,1* 20,6±11,3"

ив, с - время достижения макс.реакции - 6,11±3,07 7,05±2,31 7,б5±2,94* 6,32±3,52 7,15±2,38 7,62±3,19 11,20±5,14 13,80±3,69* 16,73±6,31"' 24,47± 10,46 28,31±12,15 33,31±11,2—

^с - время восстановления - 7,45±5,79 11,22±7,9* 22,32±9,8«* 10,32±14,1 16,72±10,3* 22,7±10,1** 7,80±3,29 И,26±10,6* 12,26±6,3-" 44,П±18,5 53,15±13,4* 71,68±29,3«

Значения р, достоверно отвергающие гипотезу равенства в группах сравнения по I- критерию ир: *-р < 0,05; **р <0,01; ***р <0,001 (Реброва 0.10.,2002).

В гр. ГБ I ст. при сопоставлении показателей до и после приёма бисопролола ВСР-данные изменились (табл. 4), то есть, доза была действующая. По результатам временного анализа после пробы выявлено достоверное значительное увеличение в 2,5 раза (р<0,01) амплитуды вагусных волн. Амплитуда гуморальных волн недостоверно уменьшилась, а симпатических не изменилась. Увеличились реакции на стимулы, но не изменилось время восстановления после их действия, кроме экстремальной PWC^o-В спектральном распределении регулирующих воздействий вагусный диапазон (HF%) увеличился в 5 раз (р<0,001), его влияние преобладало над гуморальным и симпатическим, хотя оба достоверно снизились после бисопролола, что в целом демонстрировало усиление его парасимпатического эффекта. Более адекватными стали паттерны реагирования в пробах. В той же гр. ГБ 1 ст. до и после пробы с небивололом отмечалось также изменение ВСР показателей - достоверное повышение парасимпатических показателей - ARA в 1,5 раза(р<0,01) и os - в 2 (р<0,01), снижение амплитуды гуморальных волн в 1,3 раза (р<0,01) и отсутствие изменений симпатических колебаний. В спектрах вагусное влияние возросло в 3 parta-HF% (р<0,001) за счёт снижения доли гуморального воздействия в 1,4 раза (р<0,001). Реакции изменились достоверно лишь в при нагрузке (р<0,01). Таким образом, результат анализа вегетативной периферической регуляции пейсмекерной активности СУ показал, что у пациентов в группах ГБ 1 ст. как в пробе с бисопрололом, так и с небивололом отмечалось достоверное повышение вагусной активности, по наиболее выражено оно было в группе с бисопрололом. Выявлено выраженное снижение амплитуды гуморальных и симпатических волн в группе после бисопролола и незначительное в группе с небивололом - pnc.l(IV,V). Повышение вагусной активности отмечалось как в покое, так и в пробах, но наиболее выраженным оно было после бисопролола, что вероятно связано с различиями в фар-макодинамике препаратов (табл. 4).

При проведении пробы с бисопрололом в гр. ГБ 2 ст. (табл.5) временные парасимпатические увечились на оба РгАБ, но на небиволол в наибольшей мере - в 1,3 и 2 раза (р<0,01 и 0,01). Симпатические показатели ВСР уменьшились после применения бисопролола, но недостоверно, при пебивололе остались неизменными. Реакции на стимулы увеличились после действия обоих РгАБ, но после небиволола наибольшим образом, время восстановления после ЛС снизилось во всех пробах, но после небиволола наиболее достоверно. Спектральное соотношение регулирующих факторов после РгАБ демонстрировало преимущественно увеличение парасимпатического влияния (HF%) за счёт снижения доли ryMOpanbnoro(VLF%), но более всего в ответ на небиволол (р<0,001).

Изменилась спектральная доля симпатических волн LF%, она увеличилась в большей степени при нагрузке и ортопробе, что может быть неблагоприятной реакцией для больных с ГБ 2 ст., проявляющейся симпатикотонией, приводящей к нестабильной гемодинамике, а также повышением потребности миокарда в кислороде (табл.5). Динамика ВСР данных свидетельствовала, что при ГБ 2ст. оба препарата действовали положительно - рис.1 (VI,VII), но наиболее выраженным этот эффект был в ответ на небиволол, в отличие от ситуации при ГБ1ст., что, возможно, прогнозировало и результат курсового лечения, поскольку влияние небиволола на симпатическую активность при ГБ 2 сг. менее выражено за счет вегетативной денервации на фоне уже состоявшегося ремоделирования в сердечно-сосудистой системе.

Таблица 4

Сравнение средних значений РКГ-показателей в группах ГБ 1ст. до приема РгАБ (1-ая строка п=57), Г'Б 1 ст. (2-ая строка, п=32 после бисопролола), ГБ 1 ст. (3-я строка, п=30 после нсбиволола)

РКГ показатели (М ±а) в %, секунда* (с) Ph исходный фон в позе лёжа Vm маневр Вальсальвы рА проба Ашнера Аор активная ортостатич проба PWC120 проба с вело-эргометрнче-ской нагрузкой

Временные статистические показатели ВСР

RR (NN), с - средний интервал 0,728±0,11 0,859±0,15*** 0,748±0,14 0,724±0,10 0,825±0,13** 0,765±0,13 0,728±0,11 0,879±0,15— 0,765±0,13* 0,632±0,12 0,751±0,11-0,678±0,12 0,701±0,12 0,796±0,12" 0,778±0,09**

oRR (SDNN), с- средне-квадр. откл-е 0,029±0,01 0,037±0,02- 0,030±0,02* 0,028±0,01 0,029±0,01 0,028±0,03 0,027±0,01 0,039±0,02* 0,028±0,02 0,025±0,01 0,029±0,02 0,028±0,02 0,025±0,01 0,038 ±0,02»* 0,037 ±0,02*

ARA, с - амплитуда ды-хат. аритмии 0,027±0,01 0,060±0,03"» 0,044±0,04»*« 0,026±0,01 0,029 ±0,02— 0,039 ±0,04* 0,026±0,01 0,053±0,03— 0,039±0,03* 0,026±0,01 0,036 ±0,03* 0,033 ±0,03 0,026±0,01 0,055±0,03— 0,057±0,05**

el, с - сред- неквадр. откл-е 0,022±0,01 0,019±0,01 0,017±0,01 — 0,021 ±0,01 0,018±0,01 0,017±0,01 0,021 ±0,01 0,024±0,01 0,018±0,01 0,016±0,01 0,017 ±0,01 0,017 ±0,01 0,018±0,01 0,022±0,01 0,017±0,01

ora, с - сред- неквадр. огкл-е 0,016±0,01 0,016±0,01 0,016±0,01 0,015±0,01 0,015 ±0,01 0,014±0,01 0,015±0,01 0,019±0,01* 0,014±0,01 0,017±0,01 0,017 ±0,01 0,018 ±0,01 0,014±0,01 0,015 ±0,01 0,020 ±0,01 ••

as, с - сред- неквадр. откл-е 0,009±0,01 0,026±0,02*>« 0,018*0,02* 0,008±0,01 0,016±0,01 — 0,016±0,02* 0,008±0,01 0,022±0,01— 0,015±0,01" 0,007±0,01 0,014±0,01-0,014±0,01 — 0,009±0,01 0,024±0,02— 0,024±0,02"

Спектральные показатели ВСР

а1 % - спектральная доля (Уи %) 5б,59±15,60 27,64±14,74— 39,22±16,1 — 57,38±18,92 35,54±18,3— 43,96±16,3** 57,28±14,73 36,17±15,6" 43,45±10,6— 40,01±18,50 36,94±15,03 35,90±13,43 49,78± 19,04 36,27±20,0" 31,23±15,0—

ош % -спектральная доля (ЬР%) 34,39±15,11 21,3±8,89-28,94±9,83 32,83±16,85 31,29± 15,40 25,47±9,04* 32,37±16,01 27,75± 11,51 28,56±16,И 50,36± 17,72 37,06±12,9— 41,55±9,53" 35,85±17,70 20,22±9,26— 32,87±9,81

овУо - спектральная доля (ОТ %) 9,96±8,18 51,05±19,4>« 31,84 ±16,1 — 9,79±6,56 33,17±15,4— 30,57±18,7- 10,35±5,96 36,09±16,3" 27,98±14,8— 9,63±9,77 25,99±15,0-22,54 ±8,5— 14,37±14,46 43,51±25,4— 32,87±9,8—

Показатели периодов стимуляции

& КН % - макс, реакция относит-но исхода - 13,07±10,12 20,2± 16,07* 13,37± 10,62 10,11±2,38 10,33± 11,87 12,06±5,78 27,94±8,89 24,54±9,63 25,57±10,6" 24,70±12,17 26,10±15,69 26,07±13,15*

ив. с - время достижения макс.реакц. - 7,05±2,31 5,93±3,12 8,28±3,28 7,15±2,38 8,08±7,16 6,07±1,87 13,80±3,69 12,90±4,78 12,70±3,91 28,31± 12,15 28,35±12,14 26,94±5,74

1г с - время восстановления 11,22±7,93 14,53±5,29* 10,76±3,52 16,72±10,26 20,33±11,89 13,12±2,77 11,26±10,57 12,55±7,65 12,65±6,56 53,15±13,42 40,06±17,8" 39,18±17,3"

Степень достоверности различий ВСР показателей до и после небиволола: *- р < 0,05; **р <0,01; ***р <0,001.

Таблица 5

Результаты сравнения РКГ-данных в гр. ГБ2ст до (1-я строка, п=46) и после

бисопролола (2-я строка, п=30), а также после небнволола (3-я строка, п=30)

РКГ показатели (М ±<т) в %, секундах (с) РЬ исходный фон в позе лёжа Vm маневр Вальсальвы рА проба Ашмера Аор активная ортостатич проба Р\УСпо проба с вело-эргометри ческой нагрузкой

Временные статистические показатели ВСР

RR (NN), с - средний интервал 0,849±0,122 0,938±0,14** 0,886±0,094 0,845±0,123 0,927±0,15* 0,896±0,09* 0,848±0,121 0,933±0,15* 0,899±0,092 0,741±0,126 0,801±0,12* 0,753±0,099 0,827±0,141 0,915±0,17* 0,888±0,101

aRR(SDNN), с - средне-квадр.отк-е 0,025±0,007 0,025±0,011 0,022±0,010 0,022i.0,009 0,025±0,006 0,020±0,006 0,023±0,009 0,026±0,009 0,022±0,007 0,025±0,006 0,026±0,01"> 0,02±0,01** 0,023 ±0,009 0,03±0,014" 0,027±0,016

ARA, с - амплитуда дыхат.арит. 0,022±0,007 0,032±0,023" 0,026±0,015 0,019 ±0,008 0,029±0,0Ь" 0,024±0,009- 0,019±0,010 0,03±0,014«. 0,026*0,01 »* 0,020 ±0,006 0,025±0,009» 0,020±0,010 0,019±0,007 0,041±0,03— 0,04±0,03—

al, с - сред- неквадр. откл-е 0,020±0,007 0,017±0,005* 0,015±0,007" 0,017±0,008 0,017±0,005 0,012i0,004" 0,018±0,009 0,018±0,006 0,014±0,005- 0,018 ±0,007 0,017±0,005 0,011*0,006™ 0,018±0,008 0,019±0,007 0,015±0,010

от, с - среднквадр. откл-е о,ото,004 0,011±0,005 0,011±0,005 0,011 ±0,006 0,012±0,003 0,011±0,004 0,012±0,005 0,013±0,005 0,012±0,005 0,014 ±0,005 0,016±0,008 0,014±0,005 0,011 ±0,004 0,014±0,006" 0,013±0,005

<ss, с - сред- неквадр. откл-е 0,007±0,003 0,013±0,011» 0,011±0,007- 0,006±0,003 0,012±0,005" 0,009±0,004" 0,006±0,002 0,012±0,006>" 0,011±0,005*" 0,006±0,002 0,008±0,003- 0,007±0,003 0,045±0,016 0,007±0,002>» 0,018i0,013"

Спектральные показатели ВСР

о 1 %, спектральная доля (Уи %) 64,38±17,45 51,62±16,19" 49,16±14,5"' 60,81±17,53 49,25±15,5« 43,2±15,7»" 61,5±15,09 51,55±12,4" 44,87±16,4>" 56,19±21,02 47,97±17,0*" 32,71±14,4<» 63,98±13,93 42,31 ±16,5— 31,84±15,2""

а ш %, спектр. доля 27,32±14,64 23,07±13,64 27,32±8,05 30,08± 15,94 27,03±14,2** 32,69±10,63 29,91±14,34 25,76±9,38** 31,31 ±14,71 37,53±21,37 39,2±19,71 52,46±14,98 24,88± 11,76 21,71±10,7 33,53±16,1

08%,спектр, доля (№ %) 8,30 ±5,27 25,3±1б,72*" 23,52±12,1"» 9,12±3,88 23,71±14,6"» 24,11±13,7"> 8,59t5,12 22,69±13,0"* 23,82±8,5— 6,28 ±15,0 12,83±7,8— 14,83±6,35" 11,14±5,69 35,97±19,1"< 34,63±16,5—

Показатели периодов стимуляции

Д ПК % - макс, реакция относит-но исхода 8,18±11,39 12,б±14,04** 18,13±13,9** 8,27±6,48 12,64± 14,04 13,35±10,8* 25,13±6,32 23,80,±7,71 24,61±8,49 20,61±11,35 26,79±10,0* 22,87±16,85

ив, с - время достижения макс.реакц. 7,65±2,94 7,21±2,03 8,08±1,17 7,62±3,19 7,47±2,06 7,38±3,88 16,73±6,31 15,44±3,92 15,40±6,07 33,31± 11,21 32,30±6,36 26,23±12,63*

^с - время восстановления 22,32±7,14 18,5±5,07** 20,07±8,62 22,67±10,11 21,60±6,09 16,90±13,71 12,26±6,31 10,65±8,65 11,40±8,79 71,68±29,29 63,03±26,19 54,46±28,1*

Степень достоверности различий между исходной ВСР и после ¡}-АБ: *-р< 0,05;** <0,01; ***р <0,001.

Проведен корреляционный анализ между РКГ показателями в группах с ГБ 1ст. и ГБ 2 ст. до проведения фармакологической пробы и после и структурно-функциональными, биохимическими показателями. Результаты анализа показали, что у больных с ГБ 1 сг. спектральные данные парасимпавгческого влияния после пробы с бисопрололом отрицательно коррелировали с показателями ОХ (К=-0,36, р=0,04) и отражали благоприятное действие на гуморальный фактор, получена отрицательная корреляция между гуморальными факторами между ГБ 1 ст. и ГБ 2 ст. после приема бисопролола 0,33, р= 0,03). Корреляционный анализ в группе с ГБ 2 ст. показал, что спектральная доля симпатических волн положительно коррелировала с ТЗЛЖ (11= 0,34, р= 0,03),что подтверждало участие симпатического фактора в формировании ГЛЖ. Получена отрицательная корреляция между спектральными показателями симпатического и гуморально-метаболического фактора после пробы с бисопрололом (Я =-0,37, р=0,02), что отражало положительное действие бисопролола - снижение отрицательного гуморального влияния на фоне повышенного симпатического воздействия. Парасимпатический показатель после пробы с бисопрололом отрицательно коррелировал с ТЗЛЖ (Я=-0,34, р=0,03)- это демонстрировало благоприятный эффект бисопролола на кардиопротективный парасимпатический эффект.

Неблагоприятные эффекты при РКГ исследовании в ответ на прием (3,-АБ проявлялись желудочковыми экстрасистолами, отсутствием реакции на стимулы в пробах, изменения вариабельности сердечного ритма, медленным восстановлением после действия стимулов. Такие эффекты были выявлены у 8 человек с ГБ 1ст. и 6 с ГБ 2 ст. Из них у 10 пациентов (4 с ГБ 1 ст. и 6 с ГБ 2 ст.) были ЭКГ и РКГ-признаки миграции водителя ритма по СУ и предсердиям в виде изменения формы и величины з.Р., альтернации з.Я. На РКГ у них после прекращения нагрузки зарегистрированы элементы периодики Венкебаха с удлинёнными блокированным первым и 2-3-мя последующими Ш1-интервалами с постепенно снижающимся декрементом. У 4- х пациентов (ГБ 1ст.) после приёма р|-АБ появились желудочковые экстрасистолы, редкие (у 2-х) и средние (у 2-х) по частоте. При пробах у 4-х пациентов с ГБ 2 ст. ответ на препарат был ниже адекватного, что может быть связано со слабым ответом на ЛС или недостаточной дозой.

Таким образом, в высоко разрешающем РКГ исследовании ВСР подтверждены РКГ признаки дизрегуляции СУ у больных ГБ 1ст. и ГБ 2 ст. Эти изменения при ГБ можно объяснить включением в патологический процесс всей системы вегетативной регуляции в силу ее реперкуссивных свойств.

Результаты проведенного исследования свидетельствуют, что после проведения фармакологических проб у больных с ГБ 1ст. выраженность эффектов р,-АБ (бисопролола и небиволола), адресованных периферической вегетативной регуляции, судя по изменениям ВСР показателей, предполагает, помимо прочих известных рекомендаций, назначение фармакотерапии с учетом вегетативного фона. При ГБ 2 ст. по данным парного исследования ВСР результаты фармакологических проб с бисопрололом и небиволом определяют необходимость учитывать возможность менее выраженного симпатикотонического эффекта из-за вегетативной денервации на фоне уже состоявшегося ремоделирования в кардиоваскулярной системе при второй стадии заболевания. При выборе комбинированной терапии нежелательно назначать препараты, усиливающие симпатическое влияние на кардиоваскулярную систему. Оказалось, что при ГБ 1 ст. предпочтительным препаратом является бисопрОлол, а при ГБ 2 ст. наилучшие результаты дал небиволол.

Выводы

1. По результатам анализа волновой структуры вариабельности сердечного ритма в динамике парного ригмокардиографического исследования с применением фармакологических тестов в разовой регламентированной дозе получены доказательства периферического вегетативного действия Р,-адреноблокаторов бисопролола и небиволо-ла при гипертонической болезни.

2. При применении временного статистического и спектрального анализа вариабельности сердечного ритма получены доказательства повышения парасимпатического протективного эффекта воздействия на кардиоваскулярнуго систему изучавшихся селективных ргадреноблокаторов бисопролола и небиволола. снижения с их помощью влияния гуморально-метаболического фактора на синаптическом уровне регуляции при гипертонической болезни 1 и 2 стадий.

3. Найдены дифференцированные характеристики периферических автономных эффектов IV адреноблокаторов бисопролола и небиволола определяющие выбор фармакотерапии гипертонической болезни 1 и 2 стадий.

4. При исследовании вариабельности сердечного ритма в фармакологических тестах с Ргадреноблокаторами снижение симпатического действия на фоне увеличения парасимпатического влияния при приёме бисопролола было более выражено, чем при приёме небиволола. Поэтому предпочтительным препаратом при лечении гипертонической болезни 1 стадии с повышенным симпатическим действием является бисопро-лол. Препаратом выбора при гипертонической болезни 2стадии может быть небиво-лол, так как симпатическая активность у этих больных менее выражена за счет периферической вегетативной денервации.

5. С помощью анализа вариабельности сердечного ритма высокого разрешения у части больных гипертонической болезнью выявлены неблагоприятные эффекты р.-адреноблокаторов в виде аритмогенного действия, снижения реакций на стимулы в пробах, замедления их достижения и восстановления после их действия.

6. Неинвазивный метод ритмокардиографии высокого разрешения с временным и спектральным анализом вариабельности сердечного ритма, как кратковременный контролируемый мониторинг сердечной деятельности, перспективен для практического и исследовательского применения в кардиологическом разделе клинической фармакологии при выборе рациональной фармакотерапии больных гипертонической болезнью 1 и 2 стадий.

Практические рекомендации

Проведение ритмокардиографического исследования у больных с ГБ рекомендуется перед назначением рациональной фармакотерапии. Оно позволяет оценить особенности периферической вегетативной регуляции пейсмекерной активности синусового узла сердца, в том числе и индивидуальные, перед лекарственным вмешательством. Проведение фармакологических проб помогает прогнозировать эффекты бисопролола и небиволола, определить тактику в планировании фармакотерапии.

Препаратом выбора из числа исследованных р|-АБ для лечения ГБ 1ст. является бисопролол, так как небиволол в меньшей степени снижает высокий симпатический тонус, выраженную у этой группы больных. У больных же с ГБ 2 ст. предпочтительно назначение небиволола, поскольку влияние этого ргАБ на симпатическую активность при ГБ 2 ст. менее выражено за счет вегетативной денервации уже состоявшегося ремоделирования в сердечно-сосудистой системе. Применение высокоразрешающего анализа ВСР в сочетании с фармакологическими пробами с Рг

АБ в разовой дозе позволяет оценить неблагоприятные эффекты у конкретных больных при выборе индивидуальной терапии.

Синеок работ, опубликованных по теме диссертации

1.Сафронова, Э.А. Периферические вегетотропные эффекты кардиотропиых препаратов у больных с ишемической болезнью сердца и сопутствующей профессиональной патологией./ Э.А. Сафронова, И.М. Шадрина, И.Ю. ВахрушсваУ/Мате-риалы IV Межрегиональной научно-практической конференции Уральского федерального округа «Полипатии в общей врачебной практике». - Челябинск, 2007.-С.99-100.

2. Миронова, Т.Ф. Практическая нейрокардиология. Клинический анализ вариабельности сердечного ритма/ Т.Ф.Миронова, В.А. Миронов, Е.В. Давыдова,

3.А.Сафронова, А.В.Саночкин, А.Ю. Тюрин, А..В. Калмыкова, Т.А. Соколова И.М. Шадрина// Актуальные вопросы практической и теоретической медицины: сборник научио-практических работ, посвященный 60-летию клиники ЧелГМА.- Челябинск: Изд-во ЧелГМА, 2007.- Вып.З.- С.85-89.

3.Миронова, Т.Ф. Ритмокардиография для анализа волновой вариабельности синусового ритма/ Т.Ф.Миронова, В.А.Миронов, А.В. Калмыкова, Е.В. Давыдова, И.М. Шадрина // Российский кардиологический журнал, 2007, №5- С.4(-45

4. Mironova, Т. Possibilities of high-resolution HRV analysis: Proceedings of the 34th International Congress on Electrocardiology and 48th International Symposium on Vectorcardiography / T. Mironova, V. Mironov, Г. Shadrina et al//. The Anatolian Journal of Cardiology - 2007.VOL.7, №1- P.135-138

5. Миронова, Т.Ф. Клинический анализ вариабельности ритма/ Т.Ф. Миронова,

B.А. Миронов, Давыдова, А..В. Калмыкова, Т.А. Соколова, И.М. Шадрина// Материалы III Всероссийского съезда врачей профпатологов,- Новосибирск. 2008.-

C.411-413.

6. Шадрина, И.М. Некоторые аспекты фармакодинамики и фармакокинетики бета - адреноблокатороз: метод, пособие для практ. врачей./ И.М. Шадрина // - Челябинск. 2009.- 40с.

Список сокращений

АГ - артериальная гипертензия

Р-АБ - (1- адреноблокагоры

Р1-АБ - бета 1-адреноблокаторы

ГБ - гипертоническая болезнь

ВСР- вариабельность сердечного ритма

ГЛЖ- гипертрофия левого желудочка

ДАД диастолическое артериальное давление

N0 - оксид азота

ЯЯ (NN) - средняя величина межсистолического интервала сЖИ (БОШ) - среднеквадратическое отклонение интервалов от Ю1 о1, отп, об - среднеквадратическое отклонение амплитуды очень низкочастотных, низкочастотных, высокочастотных волн сердечного ритма Ы%, от%, аэУо - (соответствуют УЬРЛ, Ъ¥%, НЯ) - вклады очень низкочастотй, низкочастотной, высокочастотной волновой периодики в общий спектр мощности спектральной плотности ВСР НР высокочастотный компонент спектра ВСР и низкочастотный компонент спектра ВСР

очень низкочастотный компонент спектра 1АВ - абсолютное время достижения максимальной реакции на стимул от исходной точки А до точки В- начала восстановления;

Д[1Я - величина максимальной реакции на стимул, выраженная в процентах относительно

исхода и секундах;

I г- - время восстановления

ОХ - общий холестерин

РКГ - ритмокардиография высокого разрешения

СУ - синоатриальный узел

ТЗЛЖ - толщина задней стенки левого желудочка

ТГ - триглицериды

САД систолическое артериальное давление СР синусовый сердечный ритм ЭХОКГ эхокардиография

ШАДРИНА Ирина Михайловна

ПЕРИФЕРИЧЕСКИЕ ВЕГЕТАТИВНЫЕ ЭФФЕКТЫ НЕБИВОЛОЛА И БИСОПРОЛОЛА ПО ДАННЫМ АНАЛИЗА ВОЛНОВОЙ ВАРИАБЕЛЬНОСТИ СЕРДЕЧНОГО РИТМА ПРИ ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ

14.03.06 - фармакология, клиническая фармакология

Автореферат на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Подписано в печать 20.01.2010 г. Формат 60x84/16. Бумага Гознак 80 г/м2. Усл. печ. л. 1,16. Тираж 100 экз. Заказ № 4.

Отпечатано с готовых оригинал-макетов в ООО «Имидж-Студия» Штрих» 454071, г. Челябинск, ул. Салютная, 25, оф. 1.

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ Широкая распространенность гипертонической болезни (ГБ) в РФ, как и во всех странах с развитой экономикой,ее роль в развитии сердечно-сосудистых осложнений, является одной из актуальных медико-социальных проблем [Шулутко Б.И., 2001, Шальнова С.А., Баланова Ю.А., 2006]. В России 42 млн. человек имеют повышенное артериальное давление (АД). По данным ВОЗ, Россия занимает лидирующее положение по уровню смертности от сердечно-сосудистых осложнений среди всех европейских стран. Проспективные наблюдения доказали, что ГБ увеличивает риск смерти от ишемической болезни сердца (ИБС) в 3 раза, от инсульта — в 6 раз. Распространенность в России составляет 40% как среди мужчин, так и среди женщин [Оганов Р.Г., 2002; Шальнова С.А. 2003; Мамедов М.Н., 2005; Тимофеева Т.Н., Шальнова С.А., 2005].

С учетом распространенности и влияния ГБ на трудоспособность и качество жизни пациентов борьбу с АГ рассматривают как одно из приоритетных направлений первичной профилактики сердечно-сосудистых осложнений. С целью этой профилактики была принята Федеральная целевая программа «Профилактика и лечение артериальной гипертензии в Российской Федерации». [Гогин Е.Е., 1997; Ольбинская Л.И., 1998; Кобалава Ж.Д., 1999; Куша-ковский М.С., 2002; Чазов Е.И., 2002; Claude Zenfant, 2005].

В целях обеспечения комплексного подхода к решению поставленных задач, концентрации ресурсов здравоохранения на приоритетных направлениях в программу включены мероприятия, нацеленные на профилактику и лечение ГБ. Один из программных разделов включает научно-исследовательские и опытно-конструкторские работы по разработке новых медицинских технологий диагностики, лечению и реабилитации больных артериальной гипертонией, разработке и совершенствованию научных исследований в области профилактики заболевания, совершенствованию образовательных программ по кардиологии.

Широкое внедрение в клиническую практику новых гипотензивных лекарственных средств позволило в последнее десятилетие во многом решить проблему высокого АД. Однако количество кардиальных осложнений при ГБ в процессе антигипертензивного лечения снизилось незначительно - на 1119% [Окороков А.Н., 2001]. Многофакторность и сложность патогенеза хронического повышения АД, с одной стороны, и недостаточная эффективность традиционных схем лечебно-профилактических мероприятий, с другой, определяют необходимость поиска новых направлений по оптимизации терапии ГБ. Рациональное применение различных способов и средств лечения должно предусматривать воздействие на наибольшее число звеньев заболевания патогенеза ГБ[Сорокина Е.И., 1989], ответственных за компенсаторные процессы в системе оптимального регулирования сосудистого тонуса. ГБ является классическим примером болезней регуляции. Поэтому заслуживает внимание в изучении патогенеза ГБ уточнение роли вегетативной нервной системы, регулирующей гемодинамические параметры, в том числе и уровень АД [Миронов В.А., 1999; Malliani. А., 1998].

Для оценки периферической вегетативной регуляции функций сердечнососудистой системы в настоящее время широко применяется метод временного автокорреляционного и спектрального анализа вариабельности сердечного ритма (ВСР). Именно этот метод, в многоуровневом поддержании оптимального АД позволяет оценить функциональный статус периферического конечного звена регуляции. В нем происходит передача вегетативных импульсов клеткам - эффекторам, в данном случае пейсмекерам синоатриального узла сердца (СУ), что отражает состояние синаптического уровня регуляции в кардиоваскулярной системе при ГБ ( Ткаченко Б.И., 2005; Флейшман А.Н., 2005; Malliani А., 1995; Sleight P. et al., 1995; Hausdorff J., 2007 и др.).

Анализ волновой структуры синусового ритма сердца позволяет оценить влияние отделов периферической вегетативной регуляции и гуморальнометаболической среды на пейсмекерную функцию СУ, изменения которых облигатно опережают патологические процессы и/или являются фоном для них [Миронова Т.Ф., Миронов В.А., 1998, 2000, 2002, 2008].

Исследование ВСР широко используется для оценки нейрогуморальной регуляции системы кровообращения при различных сердечно-сосудистых заболеваниях [Жемайтите Д.И. и соавт., 1999; Земцовский Э.В. и соавт., 2004; Хаспекова Н.Б. и соавт., 2004; Фомин Ф.Ю., 2006; Parati G., 2003]. В 2006 году начала свою работу секция Всероссийского научного общества кардиологов «Вегетативная нервная система», занимающаяся вопросами нейро-генной регуляции кровообращения и работающая в контакте с рабочей группой Европейского общества по изучению артериальной гипертонии «Симпатическая нервная система». Изучение вегетативной регуляции по данным ВСР может стать ключом к пониманию клинико-патогенетических особенностей формирования и прогрессирования ГБ [Остроумова О.Д. и соавт., 2000; Шляхто Е.В., Конради А.О., 2003; Raynond В. et al., 1997; Kaftan А.Н., 2000]. Анализ проблемы взаимоотношения ВСР и ГБ не являются однозначными. Показано, что при ГБ возрастает влияние симпатических (преимущественно низкочастотных) колебаний ВСР на сердечный ритм [Миронов В.А., 1999; Остроумова О.Д, и соавт., 2000; Piccirillo G. et al., 1996; Schachter M., 1997]. Снижается доля высокочастотного компонента спектра ВСР, свидетельствуя об уменьшении тонуса парасимпатического отдела ВНС, что указывает на патологическое изменение вегетативного баланса на периферии и повышение симпатического влияния в кардиоваскулярной системе [Шляхто Е.В., 2002; Langewitz W. et al., 1994; Liao D. et al., 1996]. Во Фремингемском исследовании, наиболее прогностически значимым в плане распространенности АГ, выявлено увеличение низкочастотного параметра спектра ВСР, но преимущественно у мужчин [Singh J.P. et al., 1998]. В дальнейших работах были обнаружены различия характеристик ВСР при I и II стадиях ГБ, которые могут служить неспецифическими дифференциально-диагностическими маркерами функциональных нарушений сосудистого тонуса и процессов кардиоваскулярного ремоделирования [Миронов В.А., 1999]. Результаты других исследований свидетельствовали о том, что по мере увеличения степени АГ снижается общая ВРС [Рябыкина Г.В. и соавт., 1997; Павлова Н.Б. и соавт., 2001; Шабалин А.В. и соавт., 2004]. Однако, по данным Потешкиной Н.Г. и соавт. (2001), на временные показатели ВСР оказывает влияние не степень АГ, а наличие у больных высокого и очень высокого риска сердечно-сосудистых осложнений. По данным Михайлова В.М. (2002), примерно у каждого четвертого больного наблюдается несоответствие между степенью тяжести АГ и показателями спектральной мощности ВРС.

Оценка исходного периферического вегетативного статуса и направленности его изменений после приема антигипертензивных препаратов, проведенная у больных ГБ при медикаментозных пробах, предполагала не только возможность адекватного выбора медикаментозной терапии, но и прогнозирование её эффективности [Миронов В.А., 1999; Флейшман А.Н.и соавт., 2001]. Данных, свидетельствующих о положительном влиянии антигипер-тензивной фармакотерапии в сочетании с коррегирующим эффектом на вегетативный баланс, недостаточно [Елисеенко Л.Ф., 2006; Моисеенко С.В., 2006]. Отсутствует единое мнение по поводу использования в настоящее время р- адреноблокаторов ((3-АБ) в качестве терапии первой линии у больных с ГБ 1 и 2 стадий. При этом, выбор р-АБ обусло вливается периферической вегетативной нацеленностью этой группы на блокирование адреноре-цепторов, ответственных за повышение тонуса сосудистой стенки. Практический и научный интерес представляют вопросы разработки и совершенствования современной рациональной фармакотерапии, которая позволила бы персонифицировать выбор антигипертензивного препарата с учетом патогенетических факторов, ответственных в формировании хронически повышенного АД [Коба-лава Ж.Д., Виллевальде С.В., 2006].

Данные, позволяющие по анализу вегетативных эффектов при использовании современных (3-АБ дать сравнительную характеристику с применением метода ВСР, практически отсутствуют.

Учитывая выше изложенное, в представляемом исследовании предпринята попытка выявить при ГБ и проанализировать с помощью ритмокардиографии (РКГ) высокого разрешения особенности вегетативных эффектов селективных бета 1-адреноблокаторов (Pi-АБ), пролонгированного действия, бисопролола и небиволола, с разными фармакодинамическими свойствами.

1. ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Исследовать периферические вегетативные эффекты современных селективных Pi - адреноблокаторов бисопролола и небиволола, на основе полученных результатов научно обосновать рекомендации к фармакотерапии названными лекарственными средствами гипертонической болезни 1 и 2 стадий.

2. ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Провести ритмокардиографическое обследование больных с гипертонической болезнью для определения периферической вегетативной регуляции и дифференцированно оценить состояние автономной регуляции пейсмекерной активности синоатриального узла сердца при гипертонической болезни 1 и 2стадий.

2. Оценить периферическую вегетативную фармакодинамику при парном ритмокардиографическом исследовании до и после разового приема селективного Pi - адреноблокатора бисопролола при гипертонической болезни 1 и 2 стадий.

3. Определить особенности периферической вегетативной фармакодинамики pi - адреноблокатора небиволола в разовой дозе при гипертонической болезни 1 и 2 стадий.

4. По данным сравнительного анализа вариабельности сердечного ритма оценить отличительные особенности периферической вегетативной фармакодинамики селективных бисопролола и небиволола при разовом приеме, определить их клинико - фармакологическую значимость.

5.Определить ритмокардиографические возможности выявления предикторов неблагоприятных эффектов селективных Pi — адреноблокаторов бисопролола и небиволола при лечении гипертонической болезни 1 и 2 стадий. б.Оценить применимость анализа вариабельности сердечного ритма для оценки периферической вегетативной фармакодинамики и индивидуального выбора изучавшихся лекарственных средств для рациональной фармакотерапии.

3. НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ

Впервые при изучении вегетативной фармакодинамики небиволола и бисопролола по результатам анализа волновой структуры вариабельности сердечного ритма в динамике парного ритмокардиографического исследования с применением фармакологических тестов в разовой регламентированной дозе получены доказательства периферического вегетативного действия изучаемых pj-адреноблокаторов при гипертонической болезни.

По данным временного статистического и спектрального анализа вариабельности сердечного ритма получены конкретные доказательства усиления парасимпатического воздействия изучавшихся Pi-адреноблокаторов, снижения гуморально-метаболи-ческого влияния на синаптическом уровне регуляции при гипертонической болезни 1 и 2 стадий.

Найдены дифференцированные характеристики периферических вегетативных эффектов селективных пролонгированных j31— адреноблокаторов бисопролола и небиволола, с вазодилатирующим эффектом и без него, требующих учёта при выборе рациональной фармакотерапии гипертонической болезни 1 и 2 стадий.

При исследовании вариабельности сердечного ритма в тестах с f^-адрено-блокаторами определено снижение показателей al и VLF%, связанных с гуморальным влиянием, am и LF%, характеризующих симпатическую регуляцию, и увеличение парасимпатических as и HF%, более достоверно при приёме бисопролола, чем при приёме небиволола. Поэтому приоритетным препаратом при лечении гипертонической болезни 1 стадии с наиболее выраженной симпатикотонией является бисопролол.

Впервые показаны возможности выявления неблагоприятных эффектов (3i-адреноблокаторов с помощью анализа вариабельности сердечного ритма.

Доказано, что неинвазивный метод ритмокардиографии высокого разрешения перспективен для практического и исследовательского применения в клинической фармакологии при выборе рациональной фармакотерапии гипертонической болезни 1 и 2 стадий.

4. ПОЛОЖЕНИЯ ДИССЕРТАЦИИ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. На основе результатов комплексных исследований волновой структуры вариабельности сердечного ритма в динамике воздействия разовой дозы pi-АБ доказаны периферические вегетативные эффекты пролонгированных селективных Pi-АБ, дана их ритмокардиографическая характеристика при гипертонической болезни 1 и 2стадий.

2. В проведённом исследовании при воздействии изучавшихся (3]-адреноблокаторов получены доказательства перераспределения влияния регулирующих факторов в сторону парасимпатического, снижения с их помощью влияния гуморально-метаболического фактора на синаптическом уровне регуляции при гипертонической болезни 1 и 2 стадий.

3. В проведенном исследовании установлено, что селективные пролонгированные Pi-адреноблокаторы с вазодилатирующим эффектом и без него имеют дифференцированные особенности вегетативной фармакодинамики, что должно учитываться в фармакотерапии при гипертонической болезни.

4. При ритмокардиографическом исследовании в тестах с рг адреноблокаторами определено снижение показателей, связанных с гуморальным влиянием, характеризующих симпатическую регуляцию, и увеличение парасимпатических. При этом, при приеме бисопролола положительный результат был более достоверен, чем при приёме небиволола. Поэтому приоритетным препаратом при лечении гипертонической болезни 1 стадии., когда симпатическая активность выражена по данным анализа вариабельности сердечного ритма, является бисопролол.

5. По результатам анализа вариабельности сердечного ритма высокого разрешения выявлена возможность определения неблагоприятных эффектов изучаемых лекарственных средств при гипертонической болезни.

6. В результате исследования определено, что неинвазивный метод ритмо-кардиографии высокого разрешения перспективен для практического и исследовательского применения в клинической фармакологии при выборе фармакотерапии гипертонической болезни 1 и 2 стадий.

5. ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ

Анализ вариабельности ритма сердца позволяет установить индивидуальные особенности периферической вегетативной регуляции у пациентов с ГБ 1 и 2 ст., влияние пролонгированных (З1-АБ с вазодилатирующим эффектом и без него, уточнить показания к назначению антигипертензивных средств в зависимости от состояния периферической вегетативной регуляции СУ сердца, подобрать дозу препарата, предположительно оценить эффективность фармакотерапии, выделить лиц с риском развития нежелательного действия терапии. Работа выполнена по плану НИР «ЧелГМА Росздрава », государственная регистрация № 01.2.00100479.

Полученные результаты могут быть использованы в клинической практике.

6. ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ РАБОТЫ

Материалы диссертации используются в работе терапевтической службы ГКБ № 8 , учебном процессе на кафедре профессиональных болезней и клинической фармакологии при подготовке и чтении лекционных курсов для студентов, клинических интернов и ординаторов, врачей по циклу фармакологии в ГОУВПО ЧелГМА Росздрава, на курсах постдипломного усовершенствования врачей, в клинической практике терапевтических и кардиологических отделений.

7. АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Результаты исследования представлялись на Международном конгрессе «Электрокардиология» (Турция, г. Стамбул, 2007), конференции «Полипатии в семейной и клинической медицине», 2009, г. Челябинск, состоялись доклады на научно-практических конференциях (2007, 2008г, 2009., г. Челябинск), на внутрибольничных клинических конференциях Челябинской областной клинической больницы, ГКБ№8. Апробация работы состоялась на расширенном заседании кафедры профессиональных болезней и клинической фармакологии, кафедрами внутренних болезней, внутренних болезней и семейной медицины, пропедевтики внутренних болезней ГОУ ВПО «ЧелГМА Рос-здрава», кафедры ГОУ ДПО.

8. ПУБЛИКАЦИИ

По материалам исследований опубликовано 6 печатных работ, том числе в рецензируемом печатном издании рекомендованным ВАК и за рубежом.

9. ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация изложена на 178 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка использованной литературы. Диссертация иллюстрирована 15 таблицами, 10 рисунками. Список литературы содержит 202 источника, из которых 102 опубликовано в отечественной литературе и 100 в зарубежных изданиях.

ВЫВОДЫ

1. По результатам анализа волновой структуры вариабельности сердечного ритма в динамике парного ритмокардиографического исследования с применением фармакологических тестов в разовой регламентированной дозе получены доказательства периферического вегетативного действия рг адреноблокаторов бисопролола и небиволола при гипертонической болезни.

2. При применении временного статистического и спектрального анализа вариабельности сердечного ритма получены доказательства повышения парасимпатического протективного эффекта воздействия на кардиоваскулярную систему изучавшихся селективных Pi-адреноблокаторов бисопролола и небиволола, снижения с их помощью влияния гуморально-метаболического фактора на синаптическом уровне регуляции при гипертонической болезни 1 и 2 стадий.

3. Найдены дифференцированные характеристики периферических автономных эффектов рг адреноблокаторов бисопролола и небиволола определяющие выбор фармакотерапии гипертонической болезни 1 и 2 стадий.

4. При исследовании вариабельности сердечного ритма в фармакологических тестах с ргадреноблокаторами снижение симпатического действия на фоне увеличения парасимпатического влияния при приёме бисопролола было более выражено, чем при приёме небиволола. Предпочтительным препаратом при лечении гипертонической болезни 1 стадии с повышенным симпатическим действием является бисопролол. Препаратом выбора при гипертонической болезни 2 стадии может быть небиволол, так как симпатическая активность у этих больных менее выражена за счет периферической вегетативной денервации.

5. С помощью анализа вариабельности сердечного ритма высокого разрешения у части больных гипертонической болезнью выявлены неблагоприятные эффекты Pi-адреноблокаторов в виде аритмогенного действия, снижения реакций на стимулы в пробах, замедления их достижения и восстановления после их действия.

6. Неинвазивный метод ритмокардиографии высокого разрешения с временным и спектральным анализом вариабельности сердечного ритма, как кратковременный контролируемый мониторинг сердечной деятельности, перспективен для практического и исследовательского применения в кардиологическом разделе клинической фармакологии при выборе рациональной фармакотерапии больных гипертонической болезнью 1 и 2 стадий.

Практические рекомендации

Проведение ритмокардиографического исследования у больных с ГБ рекомендуется перед назначением рациональной фармакотерапии. Оно позволяет оценить особенности периферической вегетативной регуляции пейсме-керной активности синусового узла сердца, в том числе и индивидуальные, перед лекарственным вмешательством. Проведение фармакологических проб помогает прогнозировать эффекты бисопролола и небиволола, определить тактику в планировании фармакотерапии.

Препаратом выбора из числа исследованных (Зх-АБ для лечения ГБ 1ст. является бисопролол, так как небиволол в меньшей степени снижает высокий симпатический тонус, выраженную у этой группы больных. У больных же с ГБ 2 ст. предпочтительно назначение небиволола, поскольку влияние этого рх-АБ на симпатическую активность при ГБ 2 ст. менее выражено за счет вегетативной денервации уже состоявшегося ремоделирования в сердечнососудистой системе. Применение высокоразрешающего анализа ВСР в сочетании с фармакологическими пробами с [3ГАБ в разовой дозе позволяет оценить неблагоприятные эффекты у конкретных больных при выборе индивидуальной терапии.

151