Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Клинические варианты течения и профили специфического иммунного ответа при вирусном гепатите А у детей

$9 05

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИИ

РОССИЙСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ Л\ЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ

На правах рукописи УДК 616.36-002-002.7:578.891]-053.2-078.333

КОВАЛЕВ Олег Борисович

КЛИНИЧЕСКИЕ ВАРИАНТЫ ТЕЧЕНИЯ

И ПРОФИЛИ СПЕЦИФИЧЕСКОГО ИММУННОГО ОТВЕТА ПРИ ВИРУСНОМ ГЕПАТИТЕ А У ДЕТЕЙ

14.00.09 — Педиатрия

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва 1992

Работа выполнена на кафедре детских инфекционных болезней Российского государственного медицинского университета.

Н а у ч п ы 11 руководитель доктор медицинских наук, профессор В. Ф. Учайкин. Официал ьн ые оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор С. Г. Чешик, доктор медицинских наук, профессор М. О. Гаспарян.

Ведущее учреждение — Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М. Ф. Влади-мировского.

Защита диссертации состоится « . . . » . . . . 1992 г. в «... » часов на заседании специализированного ученого совета К-084.14.03 при Российском государственном медицинском университете (117869, Москва, ул. Островитянова, I).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке 'Российского государственного университета.

Автореферат разослан « . . . »....... 1992 г.

Ученый секретарь Совета доцент, канд. мед. наук

Л. В. Сапелкина

.. V Общая характеристика работы .

Актуальность проблемы. .

В .связи с тем, ' что. вирусный' гепатит А занимает ведущее место в структуре острых вирусных гепатитов в нашей стране (ЫС.Еалаян и др., 1984$ А.Ф.&шагер, 1988; Б. М. Жданов и др., .1586; Н.и!ниеевич и др., 1981; В.Ф.Учайкин, 1983), проблема НАУ-шфэкции - сохраняет свою актуальность для практического здравоохранения и требует дальнейшего изучения.. Возможность . лабораторной- верификации НЛУ -инфекции появилась сравнительно недаг •> после внедрения в клиндаэскрз практику высокочувствительных нэтЬдозшмунофермэнтного (ЙФА) и радштлдунного (РИА) анализов (НС.Балаян,- - 1983; В. 1.1 Жданов и др. ,1986; У. Биагшиег, 1980). ' •

.. Согласно-сбвремэншм представлениям, вирусный гепатит. \ (ГА)доброкачественное» циклически, протекающая заболевание, . наяболаэ часто диагностируемое у детей, подростков п лиц молодого возраста^ (М.'б.-Балаян . и др., 1987; В. Я. Учайкин и др., 1991; Е. П..Шувалова и Др., ' 1989). Показано, что ГА независимо от форш тякести' всегда заканчивается' клшда-->ским выздоровлением с . полнил восстановлением структуры и функции печени (Ей. Нйсдвич и др., 1981; Р. СагейШ е1 а1., 1984; Ь. Б.бгиег , 'ьЬ а1., 1982; У.Н ^асоЬгоп ^ а1. , 1985; Е.Мэ»ег а1., 1982; 9. Иа^штЗо «I а1.,. 1986; Й.£асЬоуа1 е1 а1., 1983).

Вместе с тем, клинические наблюдения показывают, что за. болеваниэ в ряде; случаев можэт принимать длительное течение и формально укладывается' в календарные сроки затяжного <3-6 мес) или даже, хронического (более 6 мес.) гепатита (Н. V/. Као е1 а1., 1984; Е. МЭ16Г еЬ а1., . 1982; аИаипопсЗо е1 а1., 1986; У.^.С.^ет4 >1 аЗ ., 1981). Вопрос о причинах, приводив?« к различным вариантам течения ГА не нашел достаточно полного осве-, щания как- в отечественной, так и в зарубежной литератур*- Выс-

называются мнения о генетически детерминированной слабости кмцутшого ответа таких бодышх (Q. Raiemto et al., leaej , E И. Sjogren et al., 1087), • еэ шшзчзется такаэ я вазшшот рекнфщирования ихл супе^нш^йщфсвзшй гепатотропт&я

вирусами (И.О. Фавороз и др. , 1690; Р, Саге^йд et а]*., 1936; U. Kaboth, 1985). очевидно,. чего ответ на «»от воцроо ыадно найти ять в. кэучеккк ¡штр&еквх взг-чаитаз болезни вовзашзсвя-эй с харастерок специфического еийункого отвага .

Деть и задача исгтедогагазт,' • \•.•"'. .'■

Цель работы: изучить «с^лтиш-дабдраторкыа проявления. варианты течения, пвтогенетичэсшз -и прогностическое значение, показателей специфического шщшо'ео ответа при верифицирован- . ном вирусном гепатите А у детей, . . '

Задачи исследования. ; '

1. Изучить. клинике-лабораторные проявления острого вери-фищфованього гепатита к у детей.

2. Иг учить клинические варианты затяаного верифицировагз-ного вирусного гепатита А у детей, . ; • ,

. з. Исследовать клинические проявления я течение. гелэтг*в. А у детей с ухшическям гепатитом В »

4. Определить клинико-диагностическое, Пагг/ген&тгчгмо» в прогностическое значение различных классов зятятал к парусу ГА при HAV-инфекции у детей. _

Нау-шая новизна. П ■ •

Изучены клинические варианты и исходы газялиого re'&mu вирусного, гепатита А у детей." Показано, что сув^-ствуюг три варианта течения затяжного ГА у ^стейг а) гата*»оя ivspeifci циА ГА, б) затяжной волнообразный ГА с ппеторябй врлиой гдаг-;--' бипгуСинс»«®, ' в; <>атя»8ой вглн^сСгаг'пы;: р ъф-" ясйт^ ГЙ

волны гипвр^ршнтемяя,

йжлвдоваяы течение а исходы вирусного гепатита А у детей схронической ИбУ-инфекцией. ' Установлено, что на фоне хронического гепатита В "ярусный гепатит А ийеет гладк э течение и заканчивается вдадоровлением. : ;

'•,' Определено клшшко-патогйнетическое и прогностическое . а начете анти-НАУ различных классов при остром и затяжном ГЛ у детей. Шкаааио» что при затяжном ГА уровень акти-НАУ (суммарных) а^о&э вшй, чэм при острой ГА. : фоме того, затяжной шиооЬразный гепатит харзиеризуется етначаляо низким уроч-вем анти-НАУ. 1еА, о последующим достоверным возрастанием, в период рецидива.

¡^а'^г-эская атачиюсть работы. г Усталюмэю даигаортичёсг^е' критерии

острого н гмяиаого^ГАу детей.'"-;

' Определены дифференциально-лиагностиггаскгю критерии ГА и в НАУ-сутмргофзкцнн пра ХГЙ у детей. ^ • Изучает дте^остическое и прогностическое значение профи-мй соеарфДОюп) ймцунйого. :отве*а. при различных вариантах тэ^ши ГА у дэтей. V",-

- Внедрение полученных результатов. '[Щ/ф/шя диссертации внедрены в практику, работы детской гг кЬш^кскай больницы н 1 и N 9 г. Москва.

;:.;';Осйоайш пада^тет работы кепалъзлзтея при проведении учебных, • занятий и чтениилзкций на. кафедре .детских инфекционных болезней ?ГИУ, включены в методические пособия для студеи-. ■ тов,; а такаа в методттейские указания "^агностика вирусных ге-патятов у детей ьйтодой иммунофершнтного -анализа".;

Апробация диссертации'.

Материалы диссертации были доложены на Всесоюзной .коифэ-' ' ренции "Приыэнениа ИФА-диагностики в практическом эдравоохра-нешгк" (Сочи, 1990), заседании Московского общэсгьа детских врачей (1990), секции Московского н учного общества '.;нфэкцио-. :ктов (1991), 3-м Бсэросийском съезде гогфекц;;анкетов (1902 г.), ' ' .

Структура к объем диссертации. '.- ' : "

¡Диссортагц:» состокг кз введения, обзора литературы, 4 глав собственных исследований, обсуждения -.голучанных-результатов, загаючаяия, выводов к указателя даературы, вйгоищаго. 55 отчественных и 161 иностранных источников. Диссертация изложена на 133 стр. маишшписного текста, содержит 10 выписок . . из историй болезни, 13 таблиц и 12 рисунков.

Список основных сокращений. '•. •'•'./,

ВГ - вирусный геп-лгг .> ... РИД - рэ^окмцуяный анализ

ГА - вирусный гекатит Л ИФА ишунофермейтный анализ

ВГВ - вирусный гепатит В • НАУ - бирус гепатита А

ВГС - вирусный гепатит С НЕУ - вирус гепатита В - -

ВГО - вирусный гепатит дельта НВ;-Лг - повернчстный антиген

ОГА - острое течение гепатита А НВеАд- е- чтиген НВУ

ЗГА - затяжной течение гепатита Л ' анти-НАУ ^ антитела к НАУ , ХГВ - хронический гепатит В ' ' анти-Н&з - антитела к НВяАд

ХПГ - хронт*ск..; перскотирующий гепатит . анти-КВс: - 'антитела к НЕаЛд АлЛТ - аланинаминотрансфераэа / ; анти-НСТ - антитела к НСУ

АсЛТ - аспартатэмпнотрансферзяа . , .анта-НО1/ - антитела к НОУ

- а -

Результаты и обсуждение собственных исследований.

Работа выполнялась на кафедра детских инфекционных болезней педиатрического факультета Российского государственного медицинского университета (зав. кафедрой - профессор В. ф. Учай-кин) в 1989-1992 гг.

Характеристика наблюдавшихся больных.

. Клиническое наблюдение за больными с острым и затлта^ течением гепатита А проводили на базе отделений вирусного гепатита ГКБ N 4 и ДКБ М 9 г. Москвы. При анализе клинических данных использовали классификацию ВТ у детей (а И. Нисевич, Е Ф. Учайгаш, 1351). При постановке диагноза учитывали современные крнтерш серологической диагностики ВТ ((А Иог'дегк^огГ', 1985).

Дкагноз вирусного гепатита Л ставили в случае выявления анти-НАУ 1дМ в сыворотке больных с вирусным гепатитом. Острый вирусный гепатит В и 0 исключали путем тестирования сывороток детей на наличие КВзАе', анти-НВс 1дМ, и анти-дельта (суммарных). .' ' _'

Диагноз хронической НВУ - инфекции ставили при клинико- . лабораторной симптоматике хронического гепатита (с учетом данных эхогепатографии и морфологического исследования ткани печени) при продолжительной (более 6 мае) персистенции НЕзАг, отсутствии в сыворотке крови анти-НВс 1(уМ или вьявлении этих антител в низком титре (меньшем или равном 1:10.000), отсутствии маркеров КБУ-инфекции.

Вирусный гепатит С исключали путем тестирования сыворотки больных на анти-Ю в динамике.

В результате скрининга всех больных, госпитализированных с диагнозом "вирусный гепатит" в клинику в течение 3-х лет, ГА был диагностирован у 1351 детей. В ходе динамического наблюде-

ния £гато установлено, что у 18 детей была НАУ-сулеринфекцкя на фоке /ТЕ Среди остальных 1333 больных у 1289 детей (96,7%) заболевание имело острое, у.44 (3,3%) - затяжное течение.

Большинство наблюдавшихся больных были старше 7 лет (СО,4 X), больных от 3-х до 7 лет - 37,2%, менее 3-х. лет жизни - 2,4 X, детей первого года жизни не было.

При анализе клинических материалов обраядл внимание высокий процент безлйлтушных форм болезни в . группе детей в возрасте от 1-го до 3 - х лет (59,4%)! что было значимо чащэ, чем в группе от 3-х до 7 лет (20,77., р<0,05) и от 7 до 14 лет (10,9?., р<0,001), т.е. с увеличением возраста возрастает частота клинически выраженных форм болезни.

Зги. данные т сетэнны объяснить тем, что в течение первых лет жизни у ребенка сохраняется пассивный иммунитет к НАУ, полученный от матери. Можно полагать, , что после года выраженность этого иммунитета ослабевает, но тем не менее сохраняется на определенном уровне, что обусловливает развитие заболевания' в атипичной (безмелтушной) форма. Отсутствие среди наблюдавшихся наш больных детей 1-го года жизни может быть связано также с ограниченностью общения с окружающими в этой возрастной группе.

Тяжелые и злокачественные формы ГА мы не диагностировали ни в одном случае, хотя по данным отечественных и зарубежных авторов эти Форш заболевания иногда ииеэт место у детей (КБ. Гользанд и др. ,1981, Б. А1капс1аг1 ег а!.',1888, Е.Гасап еЬ а1., 1990) и более часто у взрослых (Е. Гадал еЬ ¿1., 1900/ ^•Цуау а1., 19Ш, М.С.Науак а1 .,1985). Более того, среди взрослого контингента больных такие случаи иногда заканчиваются летально (Е.Еа^ап et а1., 1990,- „Т.ЬУзу е! 1000 ).

Методы исследования. '

Определение серологических маркеров ВТ проводили методами • ИФА и РИА в лаборатории кафедры детских инфекций Российского государственного медицинского университета (с' использованием тест-систем отечественного производства и фирм ."Abbott", "Behring" и "даплюс"), а также в лаборатории вирусного гепатл-та А Института полиомиелита и вирусных энцефалитов АШ России.

Биохшйческие исследования выполнялись в клинических лабораториях, стационаров стандартншы ¡«то диками. Статистическую обработку данных проводили с использованием критериев Студента и хи-квадрат.

Кликкко-дзбораторные проявления и показатели гуморального иммунного ответа при остром течении ГА у детей.

Среди 1289 больных ОГД у 207 (16,0%) была диагностирована безжелтушная, у 679 (52,7?.) - легкая, у 403 (31,32) - средне-тяжелая форма заболевания. " Девочек было 597, мальчиков -6S2. Среди больных ОГА преобладали дети старта 3 лет: в возрасте от 1 до 3 лет - 31 больной, от 3 до 7 лэт - 485 и старке 7 лет - 773.

Для детального научения клинических проявлений мы выделили группу детей с ОГА из 392 больных, проведите через клинику в течение одного года. При этом больные обследовались по методу скриняинга.У всех детей начало заболевания было манифестньэ/. и сопровождалось появлением характерной клинико-лабораторной симптоматики. Ведущими симптомами ГА в преджэлтушном периоде являлись : фзбрильная температура, астения, анорексия, появление те».(нпй fem (табл.1). Боли'в животе, рвота и гепатомегалия отмечены более, чем у i/2 обследованных, а такие симптомы, как тошнота и "обесцвеченный кал - у 1/3 детей. Умеренные катаральные явления встречались относительно редко, расстройство стугч

по типу антарктического отмечалось лишь у единичных больных.

Таблица 1. Частота выявления симптомов заболевания в прэдяэлтушом периоде верифицированного ОГА.

сишгош число больных( 392) 7. ..

Повышение т-ры тела

(более 38°С) 279 71,2

Астения 238 60,7

Боли в животе 1 225 57,4

Анорексия 317 80,9

Тошнота (без рвоты) 133 33,9

Рвота 224 57,1

Гепатомегалия / 203 .51,8

Темная моча 273 69,6

Обесцвеченный кал 138 . 35,2

Расстройство стула | ' 25 6,4

Катаральные явления 42 10,7

При поступлении в клинику повышенная температура тела (более 38°С) отмечена у 25,IX детей, анорексия - у 28,81, однократная и повторная рвота лтъ у 2,й* и 2,1* больных соответственно. У 82,9% больных была выралена истеричность различной интенсивности. Желтуха проявлялась субиктеричностыо склер - у 2?,,27. детей, легкой ¡истеричностью - у '18,0/., умеренной - у 24,8?. , интенсивной - у детей.

Результаты серолагкчйских исглсдованкй' показала, что у больных с ОГА знти-нлу на 1-й неделе;заболевания'обнаруяи-.

вались .у всех детей, на 3-м месяце - у 76,ОХ обследованных, на Q-9-м шс. - у 56,6%, а через год от начала заболевания у подавляющего большинства обследованных детей (84,ОХ) с ОГЛ ан-tuMAV IgM не выявлялись в сыворотке крови.

Среднегеометрические значения титров суммарных анти-HAV возрастали ко 2-5-му месяцу болезни, достигая свозго макс;; мального значениями в дальнейшем постепенно снижались. среднегеометрические значения титров анти-HAV igA постепенно снижались в. динамике заболевания.

Течение болейте у всех детей было циклическим, причем ш не выявили различий в течении в зависимости от формы тяжести. Вэртлпэацяя каппшно-лабораторных показателей у всех произошла в течение 3-х шс. от начала" болезни, в том числа у 350 - в течение 2-х мес, у 42 - на 2-3 мес. (затяжная рекопвалесцен-ция).

Все дети были выписаны на ¡с.р-25 день, желтушного периода, причем у 67,St были статочные явления. Наиболее частыми симптомами, сохраняющийся при выписке, были гепатоыегалия (69,4%) и гиперферментемия (44,2%).

Сохранение у части (27,4%) детей при выписке жалоб диспепсического харакгера( тошнота, отрыжка натощак и в связи с приемом пипл, болезненность в покое и при пальпацк.; в эпигаст-ральной области), было связано с сопутствующей патологией би-лиэрной и гастродуоденальной систем.

Во время нашего наблюдения ча больными с ОГА у 33% детгй возникли интеркурреитные заболевания: у 29% наслоились ОРВИ, у остальных 4% (дети старше 3-х лет) отчечалис- проявления инфекции мочевыводящих путей. Анализ1 клинической симптоматики и биохимических сдвигов показал, ' что наслоение интеркуррентных

■ г.с.-Окый^чкак оулрствет-шо не влаяаэ га течение ГА. Длительность гйлтушного периоЛ" и сроки нормализации Функциональных проб паче як у всех этггх детей были такими же, как и у детей без ' касленяя* кятеркуррентных заболеваний.

■ Ктгнико-лабораторные проявления и показатели гуморального кьаунного ответа при затяжном течении- ГА у детей.

Из 44 больных с затяжным гепатитов А (ЗГА) у 24 детей (Е4,5Х) была диагностирована среднетяхзлая Форш , у 16 (35,4%) - легкая, и лишь у 4-х - беэжелтутная ^рма болезни. 'Таким образом, при ЗГА средкетяжелая форма заболевания отмечается более, чем у половины, а при остром,ГА - лишь у трети больных (р <0,05).

У больных с затяжным течением процесса'нормализация кли-кико-лабораторных показателей произошла в. течение 3-6 мэс. от качала заболевания.

Клинические проявления затяжного ГА в острой стадии заболевания принципиально не отличались от таковых при остром гепатите. У всех детей начало заболевания было ' манифестным и сопровождалось появлением характерных, клинике-лабораторных признаков.

При изучении клинико-лабораторной симптоматики', периода ранней рг.'.-внвалесценции мы разделили больных на 3 группы: 1) затяжной волнообразный гепатит с повторной волной гипербилиру-бинемии - 9 детей , 2) затяжной волнообразный гепатит.в виде повторной волны гиперферментемии - 13 детей, 3) затяжной пер-систирующий гепатит - 22 ребенка. ' . . ' ' .

,В группе с затяжным персистирутащш гепатитом А было 22 ребенка (2-е беэжелтушой,. 8-е легкой и 12 - со среднетя-жедой формой); У этих больных гиперферментемия имела персисти-

• руюяц1й характер, с медленны?/ снижением уровня АлАТ до нормы а . течение 3,5-8 шс, от начала болезни (2 среднем по групп? - ■ 4,9 ±0,2 мае. ).

В группе больных с затяжным перскстнрувдм гепатитом :<а- ' растер кривой, отражающей динамику значений ереднегес!..'эгр:р:-;е ких титров суммарных анти-KAYjбыл аналогичен таковому у больг ных с ОГА. Однако значения титров суммарных анти-HAV у болыгых этой группи били значительно выш,. че« при ОГА, особенно после 2-4 недели от начала болезни (р<0,05). Значения титров. IgA ан- ти-HAY достоверно, не отличалиОь от таковых у детей с острым течением ГА. ■

В группе больных с затяжным гепатитом и повторной волНой гипербилирубинемии было 9 детей (3 сплеткой ,, Б - со с-рэдкетя-келой формой). Повторное повышение уровня билирубина происхо-. дшго обычно на 3-м мес. (в среднем 2,3 + 0,2 мес. ) от начала заболевания. Уровень билирубина в сьпзоротка повторно повышался в основном за счет конгюгкрованной фракции и составлял в среднем 175,5 + 30,8 мкмоль/л. Вторая волна гипербилирубинемии у б детей превышала первоначальную. Клинически в большинстве случаев отмечали повторное появление симптомов вирусного гепатита. ( ухудшение общего состояния, . усиление желтухи, увеличение раз 1.«ров печени и т.д.). Щрк динамических исследованиях в период обострения маркеры острого вирусного гепатита В и С не обнаруживались. Нормализация клттко-биохимических показателей у детей этой группы произошла на 4-5 мес. от начала заболевания (в среднем -1,3 ¿0,2 мес).

В группе, с затяжным гепатитом в виде повторной волны ги-перфарментемтге . при нор)1альном уровне билирубина было 13 детей С 2-е безжзлтушой, . 5 - с легкой и 6 - со среднетяжелой фор-

- ш -

( «>

¡r-i). У STSEC детей нг 6-10 неделе от начала заболевания (в среднем 8,1 i 0,5 нед.) поело временного снижения активности пь'Ч9шчно-кдэточльк фершнтов * АлАТ в среднем составляла 1/48 ± 0,1 ыкуодь/л. ч.} отмечалось повторное их повы®ечш (уровень АлАТ в средкэа составил 3,6 ±0,3 ыкмоль/л. ч. ) Повторная ги-перферментемяз не сопровождалась ухудшение общего состояния больных и появлением клинических симптомов гепатита. Результаты исследований в этот период на маркеры острого вирусного гепатита В и С были отрицательны. ' Нормализация клииколабораторных показателей у всех детей иа этой группы произошла на 4-В мэс. от начала болезни.

В абъединенкой группа Сольных ЗГА с повторной волной ги-пербилирубняемги я в виде повторной волны гиперфершнтемш суммарные внти-HAV выявлялись на 5-й недела примерно в таком же среднегеометрическом титре, как и у детей с затяжным дар-систируищш ГА (рис. 1) Далее, после некоторого снижения титров, оточена вторая волна их повышения , что было достоверно выше, чей ча 1-й неделе заболевания (р<0,01). Эрот подъем титров следовал за повторным повышением активности АлАТ. В дальнейшем титры суммарных анти-HAV постепенно снижались. Эти данные подтверждается исследованиями других авторов ( в период обострения повышаются титры анти-HAV класса IßM и IgB (Е. Fagan et al., 1090, a Raitnorido öt al., 1886).

Анти-HAV 'gA на первой недели заболевания у этих больных определялись на .достоверно более, низко»' уровне, чем при ОГА (рис.2). Затем отмечалась " волна" повышения анти-HAV |gA, сопутствующая повторному подъему активност.. АлАТ (н сроки от 1,5 до 6 мес.от начала болезни).

У всех д~твй с затяжным ГЛ.-анти-НА'«' ?дМ на 1-3 тс. Со-

Рис. í Динамика титров анти-НАУ(суЮ при с-кромШ» затяжном персистирувдэм(2), 'затяжном волнообразной гепатите ¿(3) и ЕАУ-инфэкции на фоне хронического гещгщ?а'В(4).

»(«и 1

г 220 1 то'С.

I

1- I <">5

/

/

V

гно тыс.

г 55

• „Ж" -----

Ч;

- "Ч. "л*" 'V.......".Т-*-"'' ' •

у

_с_

»2

1-вХ

. ......( ,

О ХМ 2« 3« 4» 5М 3 лгес. йАИРЛ 9ЛЛГЛ ¿2'"•Л*.

Рис. 2 Динамика титров анти-нау при острой(I), затязном пэр-сястирувдэм(2),'затягяоа во; - ;о£рэзнсм гэпатнте А(3) и ЯАУ-инфекции на фоне хроккзекого гепатита В (4).

\

•• 1Е -

легли выявлены у всех больных , ка 3-м шс. - у 88,fcX (значило чагз, чем при остром ГА, р<0,05), на 9-м мае, •• у 80,ОХ , а на 12-м от начала болезни - у 87,5% (что было такие значимо чакэ, чем при остром ГА, р<0,05), jpas.Q.

Полученные нами данные позволили сформулировать следующую концепцию. При ЗГА у датой имеет место более выраженный, чем при ОГА, иммунный ответ к HAV, проявляющийся достоверно боль-шm уровнем анти-HAV (суммарных) в сыворотке крови. Это обусловливает более интенсивный цитолиз гепатоцитов в хода возникающих ? процессе HAV-инфекции иммунологических цитотоюличес-кгос реакций, отражением '/его яелнется значительный процент среднатяяельпс форм заболевания в группе датой с затякяым течением ГА. Большая выраженность цитолиза гепатоцитов являэтея причиной пролонгирования воспалительного процесса и обусловливает более длительные сроки восстановления нарушэнтюй функции печени, что клинически проявляется развитием затяжного течения ГА.

Шжно полагать, что продолжавшаяся антигенная стимуляция ■ •в организма больного с затяжным ГА является причиной сьгравдн-ной продукции специфических антител (суммарных аяти-HAV и класса IgA) во врэш рецидива (схема jQ и длительное персистиро-вание ,у тarara больных шии-HAY igM. Повторное повышение активности АлАТ моют бить связано как с продолжающимся цитолизом гепатоцитов, обусловленном цитопатогенныи действием HAV , так и с иммунологическими клеточко-опосредованными цитотоксически-ми реакциями.

. .Полученные нами результаты могут быть объяснены с. позиций процесса образования циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) ,

•рис.3ЧАСТОТА ВЫЛВЛЯЕМОСТИ АНТИ-НАУ 1«МПРИ ОСТРОМ И ЗАТЯЖНОМ ВИРУСНОМ ГЕПАТИТЕ А В ЗАВИСИМОСТИ- ОТ СРОКА НАБЛЮДЕНИЯ

100%

88%'

1 МЕС

3 МЕС

ШрЬ

6 МЕС

0

1

У МЕС

12 МЕС •

нес

- ОСТРЫЙ ГЕПАТИТ А

- ЗАТЯЖНОЙ ГЕПАТИТ А

OSA1AÍ

- 18 - •

постоянно протекали^ при вирусных инфекциях в результате'свя-зьшания антител с циркулирующими вирусными частицами и антигенами, вышедшими из лизированных клеток.

Наше предположение основано на том, что образование циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) антиген-антитело' является динамическим процессом, постоянно протекающим при вирусных'инфекциях в результате связывания антител с циркулирующим вирусными частицами и антигенами, вышедшими из лизированных клеток. Процесс комплексообразования является физиологичным, т.к. ■ направлен на элиминацию вирусных . частиц и антигенов ( ЦК? впоследствии захватываются и разрушается клетками "ретифло-эн1 дотелиальной системы). Еолнообр^зность динамики образован® ЦИК объясняется тем, что в ходе вирусной инфекции не можеч произойти одномоментное очищение организма от вируса и прекращение возникших иммунологических реакций.

Ряд авторов не исключает возможности домики.^ищэго учас тия антител класса 1дА (наряду.с суммарными а;;?и-НАУ ) в эли шнации вируса ГА из организма больфго, .и даговорят об.» решающей. роли в этом процессе (р. 5»си1ог е! а1., 15-53 Н. УозЬгзауа et а!., 1980). Полученные нами данные позволя! считать, что при затяжном (волнообразном) течении ГА отмечаем ся изначально низкий уровень анти'-НАУ 1дА. Возможно этот фвь является дополнительным патогенетическим механизмом развит! затяжного течения заболевания, т. к. именно эти иммуногяобуш могут опосредовать процесс "элиминации самого НАУ.' Недостато' ное для эффективной элиминации вируса Г-А содержание анти-Н 1дА обусловливает;продолжение или возрастание уровня•репрод^ ции вируса и последующего- игл^лннс.-ппосредовзнного цитолиза г паттртгар, что цлииичгскк проявляется возникновением -повтори

- -

волны зетквности процесса. Только повторное значимое повышение уровня этих антител обеспечивает окс.ччат<эльное удаление вируса из организма.

Клинические проявления-, течение и показатели гуморального иммунного ответа при вирусном гепатите Д у детей с хроническим гепатитом Е

• Нами было изучено влияние хронической НВУ-инфекции на течение ГА у детей.

Под наблюдением находилось 18 детей (8 мальчиков и 10 девочек), госпитализированных в клинику с диагнозом: острый вирусный гепатит. Семнадцать из них ранее считались здоровыми, только у одной девочки было установлено хроническое носитель-ство НВзАд за 1 г. 2 мес до настоящего поступления в стационар. Пятеро детей были в возрасте о? 3 до 7 лет, 13 детей - от 7 до 15 лет. У'родителей 3-х детей (две матери и отец) и у сестер двух детей было выявлено носительство НВэАг.

Основываясь на данных эпиданамнеэа, клинического наблюдения и результатов серологического обследования (одновременное выявление анти-НАУ и НБзАд, отсутствие анти-НВс 1еМ или обнаружение их з низком титре), можно было предположить уже в начало поОждаения, что у этих детей имеет место наслоение ГА па хроническую НВУ-инфекцию. Последующее наблюдение за больными подтвердило этот диагноз.

ЗаОоаовапие у детей протекало остро, с началом желтухи выражзппоеть симптомов интоксикации заметно ослабевала, клинические симптомы острого гепатита исчезли в течении 1-3 мае после поступления: . сократились размеры печени и селезенки, уровень билирубина нормализовался, показатели АлАТ снизились и превышали корну не более, чем в 2-3 раза. Таким образом, тече-

- £0 -

'кие вирусного гепатита у всех детей било циклическим.

Е дальнейшем, в течение 7-24 мае наблюдения было установлено, что у 1? детей сохранялась незначительная гепатомегалия и/кли .щеренная гиперферментемия (в 1,5-2 раза выше нормы), селезенка не пальпировалась. У 4-х детей произошла нормализация активности печеночно-клеточных ферментов и размеров печени.

При катамнестическом наблюдении в сыворотке крови порепетировал НВзАд. Анти-НЕс 1еМ у большинства де; в динамика процесса не выявлялись или определялись, как правило, в низком титре (1:100 - 1:1.000), близком к исходному. Среди 7 детей, исходно позитивных на НВеАд, у-трех НЕеАе персиетировал в течение .всего наблюдения, • у 4-х йольных произошла сероконверс^; НВеАг на анти-НВе через 5, 11, 14 к 18 мае от начала наблюдения, соответственно. Исчезновение из циркуляции шти -НАУ Iс М было зарегистрировано у всех обследованных детей через 3-9 месяцев после появления первых симптомов ВТА.

Результаты дикамичесгаго наблюдения и кшяк«-лабораторного обследования позволили считать, что у всех паблэдаешх нами 18 больных имела место НАУ-еупершфкцнр на фоке хронического гепатита В. У 17 из 18 паблэдавшшзя" детей -латентно протекавший ХГБ был впервые выявлен в связи с супердафэкциэй вирусом гепатита А.

У двоих детей с хронической НВУ-инфекцией во время заболевания гепатитом А отмечено транзнторное исчезновение из циркуляции НВйАг, что может быть связано с эффектом вирусной интерференции. ' '•■'',.'"

Динамика показателей гуморального иммунного ответа у 13 обследованных больных этой группы принципиально не отличалась

■ - 21 -

от таковых при ОГЛ.

Проведенное наш исследован!"- еыяешю бо.тачых с сочетав- • ной НА7/нвУгшзфэкцией и. показало, что ГА при наслоении на хроническую НВУ-шфэвдш, протекает гак острый к цикличный- гепатит. Хроническая НВУ-инфекция в результате суперкнфекщи вирусом гепатита А не приобретает какой-либо особой агрессивности (в отличие от судеринфэкнщ вирусом гепатита-дельта) и не теряет доброкачественности течения. .

Таким образом, проведенные нами исследования показали, что ГА у госпитализированных детей протекает обычно легко -преимущественно в легкой, реже среднетяжзлой форме, тяжелые формы- не встречаются. Течение болезни у большинства больных гладкое и ие превыше? 3 тс. Затяжное течение встречается не более, чем в 3-4.7. случаев. -Хрогический гепатит не формируется. Наслоение интеркуррентных заболеваний не-.приводит к обострению процесса в печени и - существенно не удлиняет сроки полного-' восстаковлаш-тя ее функции. У части детей, после завершения острой фазы, возможно обнаружение остаточных явлений (умеренная гепатомегаш? и гиперферментешя),. однако они ликвидируются в течение первых з -4 -месяцев.от начала заболевания и не требуют специфического лечения.

С учетом благоприятного течения болезни ш считаем целесообразны?.» отказаться от обязательной госпитализации больных ГА в инфекционные стационары и проводить лечение детей в домашних условиях. Важно подчеркнуть, что у больных ."'А после появления желтухи концентрация вируса в фекалиях резко понижается ^ или он вообщ; перестает выделяться Из организма, и, следовательно, больной становись?;практически не опасным для

■•■;: г/- ■"•'. ; 'С;

окружающих.

Принимая во внимание, что дополнительная антигенная ваг- ' рузка в виде наслоения ОРВИ не приводит к обострению процесса в пе ;ени и не ухудшает темпы ее ^функционального восстановления, можно считать необоснованной обфПринятую рекомендацию рассматривать перенесенный ГА как абсолютное противопоказание к проведению профилактических прививок в здчение 6 ьвс. В большинстве случаев они могут бить проведены уке через г-З мес. и лишь в единичных (эатягное течение болеани) - через 4-0 шс. от гччала заболевания : " .••<;• 1".' ■;..'"

■■■ выводы., '•'■"■"^

1. Вирусный гепатит А у детей иаЦ*. блггопргздаюе течэю:э и у всех больных заканчивается Еюдорозлеккаи.' Острээ болезни отмечается у 86,7%, .аатшмавг:у3,3?;детей.,фофщо"

: кий гепатит.'не формируется. > •.','Л;-

2. Среди госпитали21фрваанызс еоаьннх ; пр^й^щщ и , старшего возраста (8О,4)0:.. Лию.«* .1 '•#>-'Э^с .рщ.&р^'рфр

(2,47.).и преимуврственяо бэв^деуЕшшгз #орцавд. У йамв первого года жизни манифестные формы бодеэнн прыотдаски \вй*ре-' чаются. ; Г-.' лЧ^Ч"«';-— ■

3. При ГА тяжелые формы не. кабдодчюгся, бегхелтушная. форма диагостируется в 52,21, срвде^тяввг лая - в 32,21. . с возрастом Частота ыптичеда вырааеняых форм болезни увеличивается. ' ■" '.'-Н-'''*'■■'- 3

. • : - При зат~адом течении ГА ?ре^нет«лйлыэ. формы выявляйся значимо, чаще. (Ц:,Ь1),/ чем при остром течений бОлазйЯ^ЗКЭХ)/

; 4. Взтяжяой ГА у детей протекает в трех вариантах: 1) за-?яшй вмшорьраэный гепатит с повторной волной гипербшшруби-влтя, 2) ттяхяой волнообразный гепатит в виде повторной вол-яи гятерфярм5яте?лга, 3) ватажной пэрскстиругчий гепатит:. ' •

0. Вирусный гепатит А на фоне хронического - гепатита В протвкэ т как типичный циклический процесс, заканчивающийся поляш выздоровлением в течение 1-3 мес. ... '

, 9. Уровень среднегеометрических титров анти-НАУ (суммар-®1К) при эвтякном течении.болезни выше (1:300-1: бООтыс.), чем при острей (1:70 тыс,) вначале и на протяжении всего з<*Золева-Яйз», Дятй-НАУ на 6-12 мес. наблюдения выявляются достовер-ш чалр у больных с затяжным (85,ОХ),чем с острым ГА (41,4Х).

. Волнообр, зный характер динамики перси, ¿еяции анти-НАУ (еушзрных) вероятно связан с образованием иммунных комплексов.

7. На основании полученных данных сформулирована концепция ¡формирования затяжного течения ГА, основанная на тфедполо- ' яяеши, что более выраженный, чем при остром ГА, иммунный ответ к вирусу гепатита А обусловлив; >т более интенсивный и пролон-пфоваяшй цитолиз гепатоцитов с последующим, затягиванием восстановления функции печени.

Пластические рекомендации.

1, С учетом благоприятного течения болезни целесообразно ■ откааатьсг от обязательной гостг ишзации больных ГА' в инфекционные» стационары и проводить лечение ,,етей в домаших уело- .

: пах, '.•■.■"'.'"•;•'.'.

Титр анТи-НА (суммарных) 1:1Ш-..120 тыс. и выше у {¡слышх.с ГА '1 начале заболевания является прогностически-! ¿срйтерием формирова.-га затяжного течения болезни.

3. Больные с ГА, развившимся на фоне хронического гепатита В, не нуждаются в какой-либо дополнительной медикаментозной терапии.

Список работ, опубликованных по теме диссертации. ,

1. Диагностика вирусных'гепатитов у детей методом иммуно-ферментного анализа.// Методические указания. М. - 1991 г.-(Созвт.: В. ¡5. Учайгаш, В. С. Каганов, Б. А. Уетькачкшцег,). , ,

. 2. Частота выявления маркеров вирусных гепатитов В и 0 у детей. / оОВД. 1991.;- и 5. - С. 15-18. (Соавт*.Б.С.Каганов и др.). ■ " ; ' ;

. ' 3. Клиническиеособенности верифицированного вирусного. гепатита А у д-тай./Педиатрия. - 1В92.. - Н 4. С. 35-23. (Со-авт. аФ.УЧойюш и др.). '■'■■.

4. Клинические варианты течения и , исходы Веркфицированно-го ВГА у детей. // Мат. з-го всеросяйскоро съезда кфщдаонкс-тов. - 1992. - С. 58-59. (Соавт. В. С. Кагасзл м др.).

5. - Клиника, течение и исходи вирусного гепатита л. у детей : с хронической нву-инфокцией.-// Еурнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. - .1992, ' - N 7. ' - С, 24-27. (Соазт. ЕФ.Учайкин и дрО- . ."С'...-'•'....

Подписано к печати 15.06.92 г. Тираа 100, зак. 497 йвадграфия МЮ РФ : ' "