Автореферат и диссертация по медицине (14.00.13) на тему:Клинические проявления и показатели нейромедиаторного обмена синдрома туретта у детей

РОССИЖШ УНИВЕРСИТЗТ ДРУлБЫ НАРОДОВ

На правах рухопиол

ОСТРЕЙКО ТАТЬЯНА ЯКОВЛЕВНА

УДК 616.8-009.29-053.2-08

клинические прошения и показателя неярошиаторного

ОБМЕНА СЩПРОИА ТУРВТТА У ДЕТЕЙ (14.00.13 - первпие болезни)

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 1992

Работа выполнена на кафедре датской невропатологи! Центрального института усовершенствованы врачей а в отделе флзяко-хими-ческях исследований Российского научно-производственного центра молекулярной диагностики и лечения Минздрава Российской Федерации.

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор В.С.БОНДАРЕНКО

Официальные оппоненты:

доктор медлглнскгх наук, профессор Е.Б. Ыалкова доктор кедшкнсккх наук, И.А. Скворцов

Ведущая организация:

Московская медицинская академия имени И.М. Сеченова

Зашита состоится " ^У* Н^/^^Ус^ 1992 г. в "_2=£" чао. на заседании специализированного совета К 053.22.07 в Российском университете дружбы народов (г. Москва, ул. Вавилова, х. 61, хлиняческая больница * 64).

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Российского университета дружбы народов (117198, г. Москва, ул. Ыяхлухи-Уаклая, 6).

Автореферат разослан ' ^-¿У^УЖ г.

Ученый секретарь специализированного совета кандидат медицинских наук, доцент

В.КЛШЩЦОВСКИЙ

1(5 Г'С";С л л Я __

. . . .,, -•.'«»■ л ."л " * —V

* ' ' п. . Î fc'wî'IJi *

ОБПЙЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблема. Синдром Киль де ля Туретта - заболевание, характеризующееся сочетанием множественных моторных и одного я белее вокальных тиков, возникающих серийно, меняющих своп анатомическую локализацию, частоту и сложность во времени, дебютирующих в возрасте до 21 года, не связанных с применением психоактивных вежств и не являющихся результатом других нервных заболеваний (csM-lli-я, American Psychiatric Association, 1987). Бо мнению большинства исследователей, причиной возникновения заболевания является избыточная дофа-минергическая медиация, что подтверждается хорошим терапевтическим ■ эффектом центральных антагонистов дофамина - галоперядолэ, дофамина. C'Joldof3ic7 and Sandor, 1978; Shepiro et al. 1986). Одной из возможных причин развития тикозных гиперкинезов при синдроме Туретта считается нарушение обмена серотонина. Это связано о расположением се-ротонинергических систем в Substantia niera и striatua и их участием в патогенеза обсессявно-коетульсивной с идя том а тики (ЗогаЬаз, Matthews and Perrari, 1984; Pauls and Ьегкзап,1986). Высказываются такяз предположения о заинтересованности норадренергических механизмов в патофизиологии синдрома 'Гуретта. В основном' они связаны с успешным применением клонидяна, являюпкгося специфическим агонис-ТОМ 0-2-аДреНерГИЧесКИХ рецепторов (Lectenan, '.Yalkup and Cohen, 1986). Помимо этого существуют гипотезы о роли холинергическях систем головного мозга в патогенезе заболевания. Это подтверждается положительным эффектом от введения скополатана, отмечавшимся у части больных с синдромом Туретта (stahl and Berger, 1981). Появившиеся сообщения об эффективности применения при си:;дроме Туретта бензода-азепина клоназзпама (Conce and Barbeau, 1977) привели к возникновению гипотезы о заинтересованности гякма-акиномасляной кислоты в патогенезе данного заболевания.

Таким образом единого мления о патофизиологии синдрома Туретта до сих пор не существует. Помимо ";того практически нет опубликованных данных, выявляющих зависимость тяжести отдельных клинических симптомов синдрсма Туретта от показателей нэйромедиаторного обмена. Практически все работы,известные в мировой литература, выполнены либо на взрослом контингента больных, либо на смешанных выборках. Исследований, проведенных у детей с синдромом Туретта очень мало. Бее это определило актуальность данного исследования.

Цель и задачи исследований. Целью данной работы являлось изучение особенностей обмена катехоламинов п серотонина у детей о синдромом Туретта а выявление зависимости тяжести отдельных кляничаоких симптомов от показателей нейромедиаторного обмена.

Для ресения этой проблемы были поставлены следующие задачи:

1. Изучение особенностей клинической картины синдрома Туретта в детском возрасте.

2. Проведение количественной оценка тякести тикозных гиперкине-зсв у детей с синдромом Туретта с помосьв Йельской Глобальной Шкалы Тяаести Тикоз (тстзэ).

2. Определение концентраций катехоламинов и серотонина в плазме крови бо-ьных синдромом Туретта и дете" контрольной группы методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с электрохимической детекцией.

4. Установление корреляционных связей между тяжестью отдельных смг.томоз синдрома Туретта и показателями нейромедиаторного обмена.

5. Разработка оптимальной схемы лечения синдрома Туретта у детей.

Б. длительное катамнестяческое наблюдение за больными с синдромом туретта.

Научная но?пзна исследования. Степень научной новизны определяется тем, что впервые проведено комплексное клинико-биохямическое обследозачие д^тей с синдромом Туретта с применением йельской Глобальной Скалы Тякестя Тикоз, позволяхгай количественно оценить тяжесть тикозных гиперккнезоз', к с использованием высокоэффективной жидкостной хроматографии для определения концентраций катехоламинов и серотонина в плазме крови. Полученные результаты впервые позволяют предположи» зависимость тяяестл вокальных тиков от нарушений обмена серотонина.

Пряктичтскяя значимость. Практическая значимость работы заключается во внедрении дополнительного метода для количественной оценки тя&ести тикозных гиперкинезов - русскоязычного варианта йельской Глобальной 11калы Тяяеста тикоз, а ташг разработке терапевтических схем, применяемых при лечении синдрома Туретта у детей.

Внедрение. Результаты исследования внедрены в практическую работу неврологического и психоневрологического отделений детской клинической больницы Л 9 города Москвы.

Апробация р?<5оты. Материалы диссертации доложены на Совместной научной конференции Кафедры детской невропатологии Центрального института усовершенствования врачей, отдела физико-химических исследований Российского научно-производственного центра молекулярной диагностики и лечения, психоневрологического отделения детской клинической больницы И 7 г. Москвы, неврологического и психоневрологического отделений детской клинической больницы Л 9 г. Москвы, а также слушателей цикла усовершенствования врачей "Неврология детского возраста"

(29.05.92).

. Объем работа. Диссертационная работа изложена на 117 страницах машинописного текста и состоит из введения, четырех глаз (обзор литературы, материалы и методы, собственные наблюдения, лечение и ка-тамнез), заключения, выводов и списка цитируемой литературы. Работа иллюстрирована одной историей болезни, содержит II таблиц и 4 схемы. Список использованной литературы включает 203 источника (42 отечественных и 161 иностранных авторов).

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Под клиническим наблюдением находилось 67 больных с синдромом 'Гуретта. Диагноз выставлялся в соответствии с критериями, входягами в DSM-iii—R. Возраст больных на момент поступления в клинику был от 4 до 15 лот. .Больные наблюдались с I9S9 по 1992 годы в клиниках кафедры детской невропатологии Центрального института усовершенствования врачей (неврологическое и психоневрологическое отделения детской клинической больницы Je 9 г. Москвы).

Клиническое обследование больных осупествлялось по общепринятой схеме о учетом анамнеза зязни и заболевания, подробной оценкой неврологического статуса больного. В неврологическом статусе обращалось внимание на состояние мышечного тонуса, объем, интенсивность, частоту и сложность тикозных гиперкинезов, возможность их подавления нэ какое-то время. Проводились дополнительные методы исследования: краниография, электроэнцефалография, эхоэнцефалоскопия, электрокардиография, офтальмоскопическое исследование глазного дна, клинический анализ крови, общий анализ мочи, биохимическое исследование крови.

С целью уточнения патогенетических механизмов развития синдрома Туретта проводилось биохимическое исследование катехоламинов и серо-тонина в крови больных. Методом выбора была высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭНХ) с высокочувствительной селективной детекцией. В методе используется как ионообменный принцип, так и разделение с помоеьг обращенной фазы, позвомякшее избегать маскируюаих влияний родственных соединений. Исследование катехоламинов и серото-нина проводилось с использованием жидкостного хроматографа высокого давления фирмы Waters с двухэлектродньм химическим детектором esa Coulochea - 5100 А и интегратором Shinodsu c-r3a. Разделение проводили на хроматографичес»")? колонке длиной 250 Ootadocil Si--100 ( Servaohrom) диаметром -"¡,6 мм, размер частиц 5 мкм.

Определялись концентрации ч крови трех катехоламинов: дофамина (ДА), норадреналина (НА), адреналина (АД), а также ах предшественника - 3,4-диоксифонилаланина (ДОФА) и основного промежуточного продук-

та катаболизма дофамина - 3,4-диоксифенилуксусной кислоты (ДОФУК). Помимо этого определялись концентрации серотонина и гомованилиновой кислота (IEK) •

Определение концентраций катехоламинов и серотонина проведено у 38 больных с синдромом Туретта. Параллельно подобные исследования были проведены у 15 практически здоровых детей в возрасте от 6 до 13 лет.

Тя:- лсть состояния больных с синдромом 'Гуретта оценивалась по русскоязычному варианту йельского опросника по тикам - The Yale Global Tic Severity Scale — YGTSS (J.P.Leokman et al., 1989). Йельский опросник имеет категориальную структуру и отражает различные аспекты моторных и вокальных тиков. Оценка выставляется по пятибалльной пкзле. Оценивается состояние ребенка в течении недели, при этом больной не получает никакой медикаментозной терапии. Осуществляется еяе-дневкый врачебный осмотр, подробная беседа с родителями в самим пациентом. Обязательным условием проведения данного тестирования является одномоментное независимое наблюдение за ребенком двух врачей. Б конце недели оба исследователя оценивают тяжесть тиков по пятибалльной системе и высчитывают средние баллы.

тикозные расстройства оцениваются по следующим параметрам:

1. Количество. Показывает какое количество тикозных гшзеркинезов возникает у больного, при этом акцентируется внимание на серийность гиперкинезов (0-5 баллов).

2. Частота. отражает с какой частотой в течении дня в среднем

за неделю возникают вспыаки тикозных гиперкинезов. Какова длительное: интервалов между отдельным сериям тиков. Способен ли ребенок задергать волевым усилием тикозные гиперкинеза на какое-то время (0-5 бал-лоз).

3. Интенсивность. Показывает степень внешней проязляемости тиков несколько они заметны и привлекают внимание округами*. Особое вникание обращается на нарушение координации и возникновение физических травм, связанных с тиками (0-5 баллоз).

4. Сло:дюсть. Показывает сложность тикозных гиперкинезов, их внешнюю схолвсть с целенаправленными действиями (откидывание волос рукой, повороты и изгибания туловищ, дотрагивание до гениталий, пританцовывание, выхрикивание отдельных слов и 'предложений и т.д.). Обращается внимание на способность закамуфлировать ребенком тикозные гяперкинезы под произвольные действия (0-5 баллоз).

5* Влияние. Отражает степень влияния тикозных гиперкинезов на поведение ребенка и выполнение им произвольных движений. Обращает-

ся внимание на то, как ч-зото тики прерывают планируемые действия или разговор (0-5 баллов).

6. дезадаптация. Показывает степень социальной дезадаптации детей, страдающих синдромом Туретта. Учитывается наличие нарушений в самооценке, семейных отногеняях, ухудшение школьной успеваемости ила невозможность посещения сколы из-за тиков, избегание кснтактоз со сверстниками, возникновение"частых конфликтных ситуаций и т.д. дезадаптация оценивается от 0 до ЕО баллов.

Моторные и вокальные тики оценивается раздельно г.о данным параметрам. Затем выводятся суммарная оценка тякестя тиков (моторные + вокальные). К ней прибавляется оценка тяжести дезадаптации и вычисляется общая тяаесть синдрома Туретта.

3 катамнэзе нами было проведено обследование 38 больных с синдромом Туретта, находившихся на лечении в 19Е0-1987 годах в неврологических отделениях ДКЗ .4 9 т. Москвы. С этой целью был разработан подробный опросник, вклачаюпий, помимо паспортных данных, вопросы, хасаппяеся раннего анамнеза, времени появления и степени выргленнос-тя на тот момент тикозных гиперкинезов, первоначальных диагнозов, с которыми наблюдались наша больные, принимаемых препаратов и их эффективности, прогредиентнооти тикозных гиперкинезов в дальнейшем, длительности приема галоперидола, наличия побочных эффектов от него; наличия тиков на сегодняшний день и т.д.

Статистическая обработка всех полученных результатов прозоди-лась с использованием статистических программ пакета Б'.иС?, версия 1987 года. Средние значения сравнивались с помогаю рангового теста и по шэпя-лъапву. Креме этого использовался корреляционный анализ И факторный анализ методом главных компонент (РСА).

РЗЗУЛЬТЛТЫ КССЛЗЮВАКИЙ !!з 67 больных, находивпяхея под нгапим наблюдением 61!? составили мальчики (54 ребенка) и 19$ - девочки (13 детей). У 43 из наблюдавшихся нами детей болезнь дебетировала в возрасте от А. до 7 лет, причем больше чем у половины из них (28 человек) заболевание качалось в 4-х летнем возрасте.

Первые симптомы заболевания почти у половины Сальних (30 детей), появились на фоне полного благополучия. У остальных дебют болезни родители связнваят с перенесенным накануне острым респираторным заболеванием, закрытой черепно-мозговой трагмой, наличием г.с-;хотрэв-мпрузчей ситуации я т.д.

7 31 больного парвкм с».*. -мои было моргание. В дальпейсэм тикозные гиперкинезн рзспрост]. :лись на мимическую мускулатуру и дру-

гяе мыгечные группы. Вокальные тики в качестве первых симптомов заболевания отмечались ляпь у 8 детей.

Практически у всех больных отмечались неблагополучия в анте-, пост- и неонр.тальном периодах. Наиболее часто встречались токсикоз 1-11 половины беременности, нефропзтия, угроза прерывания на разных, сроках, слабость родовой деятельности, длительный безводный промежуток, обвитие пуповины вокруг пей, травматические повревдения в родах. У ¡¿3 де й отмечалось повыаэнне нервно-рефлекторной возбудимости на первом году гязни.

Наиболее часто в семьях детей с синдромом Туретта встречались локальные тики (8), логоневроз (5), энурез (12), алкоголизм (15). В двух семьях были больные с синдромом Туретта.

При оценке неврологического статуса обращалось внимание на наличие у детей этой группы множественной микроочаговой симптоматики в виде асимметрии глазных целей, слабости конвергенции, сглаженности носогубной складки с одной стороны, девиации языка, асимметрии сухохяльных и периостальных рефлексов, незначительных локомоторных . нарушений.

Тикозные гиперкинезы у детей с синдромом туретта отмечались двух типов - простые и сложные. Простые моторные тики - быстрые, резкие, неожиданнные, "лишенные какого-либо смысла". К ним относятся моргание, быстрое зажмуривание глаз, наморщивание носа, гримасничание, подергивание головой, понимание плечами, миоклоноподобние гиперкинезы в различных мышечных группах. Сложные моторные тика более медленные, длительные, насыщенные двигательными моментам. К этой группе относили следующие движения: медленное заведение глазных яблок, длительные лицевые гримасы, дотрзгивение до каких-либо предметов или частей своего тела, хлопание в ладоаи, ударение руками по бедрам и другим частям тела, пританцовывание при ходьбе, подкрыгиввние и т.д.

Вокальные тики таккз подразделялись на простые и сложные. К простым вокальны» тикам относятся звуки и шумы - шмыгание коса?, сопение, подкасливание, хрюкание, лай, писк, свист п т.д. Сложные вокаль-ныел тики могут включать как выкрикивание отдельных слогов, так'и слов и целых фраз.

Тяжесть тикозных гиперкинезов у 38 больных была оценена с применением Лельской Глобальной Ижалы Тяжести Тиков (Уотээ).

Средние значения тя&ести тикозных гиперкинезов, полученные в наших исследованиях, представлены в табл. I. Как видно из этой таблицы, общая тякесть синдрома Туретта у наших больных в среднем составила 44,368±15,305. Общая тяжесть тикозных гиперкинезов (сумма-тя-

Таблица I

Значения тяжести тикозных гиперкинезов, полученные в нашем исследовании

•Средние • Стандартные

• 11 оказател 0¡величины; отклонения

I. Общая тяхесть ТС 44,3684 2 +15,30487

2. Обгоя тяжесть тиков 22,26316 * 5,87567

3. Дезадаптация 22,10526 ±11,18829

4. Тяяесть моторных тиков 14,76316 ± 4,49885

5. Тягесть вокальных тиков 7,55263. + 3,66733

вестей моторных и вокальных тиков) составила 22,263+5,876. Тяжесть моторных тиков - 14,732±4 ,499. Тяжесть вокальных тикоз - 7,553+ ¿3,867. Степень дезадаптации в среднем была равна 22,105+11,188.

Для сравнения в табл. 2 приведены цифры, полученные группой исследователей ВОЛЬСКОГО университета ПОД РУКОВОДСТВОМ Ьескяап (Ьеск-вап, Магк et а1., 1989), разработавших донную шкалу и применявших ее для обследования 105 больных в возрасте от 5 до 51 года.

Таблица 2

Значения тяжести тикозных гиперкинезов, полученные группой под руководством Ьесклап

П оказател 'Средние л ¡величины; Стандартные отклонения

I. Оошая тяжесть ТС 44,8 +17,7

2. Обшач тягость тиков 21,9 ' + 8,7

3. Дезадаптация ' 22,9 ±Ю,2

4. Тягость моторных тиков 13,8 ±4.4

5. Тяжесть вокальных тиков 8Д ± 5,7

Как видно из сравнения двух таблиц, нееп дачные практически полностью совпадают с дачными, полученными группой под руководством Ьескшап. Это говорит о значительной клинической однородности обеих групп и о возможности применения тстээ для оценка тяасестз синдрома Туретта у детей. Косвенно, полученные данные могут свидетельствовать такхэ о том, что основные клинические проявления синдрома Туретта разворачиваются уже в детском возрасте.

7 всех 38 детей с синдромом Туретта было проведено исследование концентраций катехоламиноз и серотонпна в плазме крови. Параллельно было обследовано 15 практически здоровых детей. Б группе больных бы-

- в -

ло 5 девочек и 33 мальчика, а в группе контроля - 4 девочки и II мальчиков. Различия по полу были несунестьаикы (р = 0,517). Средний возраст Сольных с синдромом Туретта был равен 9,57±2,52. Средни, $ ьозрчет детей контрольной группы составил №,'¿¿¿,2. Такигл образом, достоверных отличий по возрасту таквд не отмечалось (р = 0,389) Забор крези в обеих группах осуществлялся в стандартизированных условиях, в одно и то кч в ре.'.'л суток. Определялись концентрации сле-дугст.х нейромедиатороз: 3,4-диоксифэнплаланин (Лий), дофамин (ДА), норадреналин (НА), адреналин (АД),- 3,4-диоксифенилуксусная кислота (ДиОУК), гомованиликозая кислота (ГЗК), серотонин (5-ОТ). Исследование проводилось методом высокоэффективной ¿¿идкостной хроматографии с высокочувствительной селективной детекцией. Концентрации катехо-ламинов и серотонина, полученные в наием исследовании, представлены

в табл- 3- ■ Таблица 3

Концентрации катехоламинов и серотонина в плазме крови ■у больных с синдромом Туретта и здоровых детей

~ -Норма, нг/мл • Синдром Туретта,'

Показателя! - ! Нг/мл !

I я + о j ni/KJi т * о j

Р

I. НА 0,213±0,196 0,796*0,681 о.ооиз**

2. ДОСА 1,007+0,466 1,675*1,087 0,043*

3. АД 0,481+0,422 0,607+0,521 0,295

4. ДООУК 1,484*0,945 2,161+1,365 0,05*

5. ДА o,i6e±o,io6 0,255*0,295 0,76

6. &-ОТ 192,371+142,669 215,622*194,714 0,84

7. ГВК 12.265*10,726 17,670*40,201 0,071

Примечание: «t р < 0,С01, х р < 0,05

Как видно из приведенной таблицы статистически достоверными являются различия в концентрациях норадреналина (р = 0,0003), ДОФА (р = 0,043), ДОСУК (р = 0,05). Кроме того, тенденция к достоверности различий получена при сравнении концентраций ГВК (р = 0,071). Концентрации дофамина, серотонина и адреналина в обеих группах достоверно не отличались друг от друга.

Полученные высокие концентрации продуктов метаболизма дофамина (ДО£УК и ГЗК) подтверждают существующие гипотезы об активации дофа-минозого обмена при синдроме Туретта (Cohen,1979;Ьесклап,1986 и др.). Высокий уровень норадреналина, полученный в нашем исследовании, под-твервдает гипотезу о заинтересованности не только дофаминового, но и норадреналинового обменов в патогенезе синдрома Туретта (Leckman,

'.Yaikup and Cohen, 1986)., Низкие концентрации адреналина в плазме крови напих больных свидетельствуют о преобладания гормональной функции адреналина над медиаторной. Дм объяснения полученных в нашей работе высоких концентраций ДОФА при довольно низксм уровне дофамина можно предположить наличие дефекта механизма обратной отрицательной связи в регуляции синтеза катехоли.т.ков. Иззестно, что конечный продукт синтеза катехоламинов - норадреналин регулирует сам собственный синтез ('.Yeiner, 1970). Избыток медиатора угнетает, а его недостаток активирует тирозингидроксилазу, являющуюся ферментом, катализирующим синтез ДОСА из L -паратирозина:

L -паратирозин—4—Д0£А—-—Дофамин—-—Норадреналин

I - тирозингидроксилаза; 2 - ДОФА-декарбоксялаза; 3 - 3-дофачин-д -гидроксилаза.

у здорового человека избыток норадреналина тут же приводит к торможению активности тирозингидроксилаза и, как следствие этого, сразу уменьшается синтез ДОФА и дофамина, что, в свою очередь, приводит к уг.-е*ьшенип синтеза норадреналина. Можно предположить наличие у детей с синдромом Туретта блока именно на этом уровне.

Средние концентрации серотонина в плазме крови у детей с синдромом Туретта в нашем исследовании практически не отличались от уровня серотонина в контрольной группе. Это согласуется с данными полученными группой исследователей Йельского университета под руководством Ьеокшап. По их данным концентрация серотонина в плазме крови равна в среднем 124 нг/мл.

Для .полного анализа функций симпато-адреналовой системы были рассчитаны катехоламинозые коэффициенты - показатели, характеризующие соотношение между переходными формами катехоламинов. Рассчитывались соотношения средних величин продуктов метаболизма к их предке ственкикам: ДА/ДОФА, КА/ДА, АД/НА и отношение суммарного содержания всех катехоламинов к их предшественнику ДОФА: ДА+НА+АД/Д05А. Определенпе данных коэффициентов помогает судить о направленности процессов катехоламкнового обмена. Изменения этих коэффициентов позволяют выявить режим работы симпато-адреналовой системы в виде "оживления", "напряжения", "раздражения", "истощения" (Мосунова Т;Г., 1979). Полученные на!.:и коэффициенты представлены в табл. 4.

Полученные катехоламиновыэ коэффициенты показывают, что синтез дофамина у детей с синдромом Туретта значительно не отличается от контрольной группы. Возможно это связано с преобладанием кэтаболя-чэских процессов над синтетическими, что приводит к быстрому распаду дофамина с образованном избыточного количества его кетабсллтсэ

~ ~ , Таблица 4

Катехоламиновые коэффициенты у оольных с синдромом Туретта

1 Катехоламиновые коэффициенты! Контрольная группа Синдром Туретта

ДА/Д05А 0,17 0,15

ЕЛ/ДА 1,27 3,12

АД/НА 2,26 0,76

ДА+КА+АД/ДОФА 0,86 0,99

(Д05УК, ГВК, НА). Коэффициент, показывающий отношение норадреналина к дофамину довольно высокий при синдроме Туретта, что подтверждает, что норадренергическое звено симпато-адреналовой системы у детей с данным заболеванием работает в режиме "напряжения". Это подтверждает предположение об участии норадреналянового обмена в патогенезе синдрома Туретта. Активность метилирования норадреналина в адреналин снижена, что говорит о том, что режим работы адренергического звена сиггпато-адреналовой системы практически не изменен по срав- ' нению с контролем. Суммарный коэффициент ДА+КА+АД/Ди£А несколько . выше у детей с синдромом Туретта, что говорит о том, что в целом симпато-адреналовая система при синдроме Туретта работает в режиме " оживления".

Нами была предпринята попытка найти корреляционные связи между катехо,'аминами и серотокином и отдельными показателями тяжести синдрома Туретта. Необходимость проведения данной работы была связана с тем, что р доступной нам литературе практически нет опубликованных данных о том, содержание какого одного медиатора или их набора связано с отдельными клиническими симптомами заболевания. Нами был проведен факторный анализ полученных" результатов методом главных компонент (УСА). В программу были введены следующие переменные: 4 - возраст,* 5 - пол, 6 - норадрекалин, 7 - Д0£А, 8 - АД, 9 - ДОСУК, 1и - ДА, II - серотонин, 12 - 1ВК, 13 - общая тяжесть синдрома Туретта, 14 - общая тяжесть тиков, 15 - дезадаптация, 16 - тяжесть моторных тиков, 17 - тяжесть вокальных тиков (цифровые значения показывают нумерацию переменных).

Было отобрано 4 фактора, отражающих все разнообразие связей между признаками, и практически не зависящих друг от друга (табл.5).

I фактор - клинический Как видно из табл. 5 часть нагрузок фактора значительно приближается к +1: Тяжесть 13 0,948; Тики 14 0,958; Дезадапт. 15 0,793;

М.тики 16 0,703; В.тики 17 0,647

Таблица 5

Коэффициенты нагрузок переменки:.. составляющих фактор

ОАКЮР SAKi'tlF ФАКТОР САКГОР

I 3 4

Возраст 4 0,139 0,102 -0,183 0,041

Пол 5 0,029 -0,С22 0,029 0,819

НА 6 -0,039 0,603 0,101 0,168

ДО ФА 7 0,137 0,864 -0,124 -0,232

АД 8 -0,142 0,072 0,205 0,162

ДОФУК 9 -0,155 0.512 -0,068 0,445

ДА 10 0,126 -0,481 -0,145 0,531

5-0 Т II -0,060 0,388 0,605 0,141

гзк 12 0 Д39 0,200 -0,553 0,301

Тяжесть 13 0,948 , 0,012 0,012 0,002

Тики 14 0,958 -0,015 0,117 0,048

Дезадапт. 15 0,793 0,024 -0,045 -0,022

M. тики 16 . ■ 0 ,703 -0,045 -0.458 -0,004

В. тики 17 0,647 0,023 0.705 0,048

Данный фактор определяется сочетанием моторных и вокальных тиков, общей тяжести синдрома Туретта, суммарной тякести тикозных гиперкл-незов и дезадаптации. Все переменные действуют однонаправленно. Чем больше тяжесть моторных или вокальных тиков, тем больше обвдя тяжесть синдрома Туретта и степень социальной дёзадаптации ребенка.

2 фактор - связи дофаминовой и норадреналиновой систем

НА 6 0,603; ДОМ 7 0,884; ДОФУК 9 0,512; ДА Ю -0,481. Данный фактор указывает на наличие связи мевду дофаминовой и норадреналиновой системами. При этом низкое содержание дофамина коррелп-рует с высоким содерзанием норадреналкна и ДООУК. Это также подтверждает наши данные, полученные при расчете катехолзминовых коэффициентов, об ускорении катаболизма дофамина с образованием конечных продуктов обмена. Помимо этого в данном факторе определяется прямая линейная связь мевду дофамином и норадреналином, что подтверждает высказанную нами ранее гипотезу о возможном нарушении регуляции синтеза катехоламинов при помоги механизма ооратной отрицательной связи.

3 сЕактор - опраделядгий биохимия моторных и вокальных тиков В этом факторе выделены следующие переменные:

5-ОТ II 0,605; ГВК 12 -0,553; К.тики 16 -0,458; В.тики 17 0,705.

1ретий фактор показывает наличие связей медду вокальными и моторными тиками и отдельными показателями нейромедиаторного обмена. Как вид-

но из этого фактора, существует тесная прямая зависимость мезду уровнем сзротонинв и тяжестью вокальных тиков: чем выше уровень се-ротонина в плазме крови оольных с синдромом Туретта, тем, возможно, будут грубее вокальные тики. При этом прослеживается прямая связь кзэду тяяестью шторных тиков и уровнем гокованилиновой кислоты, являющейся одним из конечных продуктов обмена катехоламинов. Таким образом, полученные нами результаты позволяют предположить некоторое различие в патогенетических механизмах формирования вокальных и моторных тиков. По-видимому, в патогенезе вокальных тиков преобладают нарушения серотонинового обмена, в то время как в патогенезе моторных хикоз, вероятно, ведущая роль принадлелат нарупениям обмена катехоламинов. Полученные данные позволяют отчасти объяснить несколько больпую резистентность вокальных тиков у некоторых больных к препаратам дофаминоблокирувщзго действия по сравнению с моторными тиками.

4 Фактор - пола

В данном факторе выделены следующие переменные, несущие высокие факторные нагрузки:

Пол 5 0,819; ДОФУК 9 0,445; ДА Ю 0,531 Анализируя данный фактор, мслно предположить существование тесной прямой связи мззду содержанием дофамина и ДОФУК и полом больных с • синдромом Туретта. Зсли участь, что в накзм исследовании преобладали мальчики (из 38 человек - 33 мальчика и 5 девочек), то полученные нами результаты позволяют предположить ббльшуга активация дофаминового обмена у мальчиков с синдромом Турзтта, чем у девочек среди больных нагей выборки.

ДЗЧ2КИЗ К КАИ.МНЗЗ БОЛЬНЬГХ . СЩЕРиОДМ ТУРЗПА

Основными препаратами, пспользовазимися при лечении детей о синдромом Туретта в напей работе, были галоперидсл и пимозид (орач). В группе боль;шх, находившихся под нами наблюдением, ЗЭ детей получали орал. Доза подбиралась индивидуально, начиная с I мг/сут к наращивалась с частотой I мг в 5-7 дней. Максимальные суточные дозы орг.па у большинства детей были от 2 до 8 мг, и лпсь у троих больных - свыще 8 мг/сутки. Критерием эффективности препарата было умень-сение-количества, частоты, интенсивности и сложности тикозных гипор-кинезоз, хотя бы на 1-2 балла по ксадсму параметру. При появлении побочных эффектов (сонливость, гипс-рсздлвацил, небольшой тремор р^; и гд.) доза орапа уменьшалась до исчезновения указанной симптоыатикл. Зсли побочные эффекты были выраздны очень сильно, то доза орапа умень-Е2.""сь сразу наполовину, и в дальнейшем у этого больного педбор терапии проводили очень остового. В качестве корректора иногда исполь-

зовался цяклодол в дозе 0,5-1,0 мг в сутки. При необходимости применялись комбинации орэпа с карбамазелянами. Наиболее часто использовался клоназепам (антелепсин) в дозе 1-4 мг в сутки, У детей с избыточной моторностыо часто использовалось сочетание орапа е соно-пакса. Доза сонспакса также была индивидуальной и составляла от 15 мг до 45-60 мг в сутки. При неэффективности орапа или его комбинаций с другими препаратами, назначался галсперидол. Доза галопзри-дола зависела от тяжести синдрома Турэтта, индивидуальной переносимости препарата ребенком и таю» подбиралась строго индивидуально. Максимальные суточные дозы галоперидола у наших больных были от 3 мг до 9 мг и лишь у двоих детей они рревыпали 9,5 мг в сутки. Одновременно с началом приема галоперидола больным назначался цикло-дол. Средние суточные дозы циклодола были от I мг до 4,5-5 мг в сутки. При необходимости таяяе использовалось комбинированное лечение галолеридолом и карбамазепинами (клоназепачом и финлепснном). Лечение проводилось непрерывно, длительно. При возникновения побочных эффектов в виде сонливости,снижения внимания, быстрой утомляемости, в терапевтическую схему добавлялся ноотропил по 0,4 г 2 раза в сутки. У некоторых детей на фоне приема нейролептиков отмечалось повышение аппетита и быстрая прибавка в весе, что корригировалось соблюдением диеты и повышение« $язических нагрузок.

У 6 детей с синдромом Туретта в терапевтическую схему был введен клофелин (отечественный аналог клонидина). 3 эту группу были отобраны дети с избыточной моторностью и гиперактивностью. Первоначально проводилась ионотерапия клофеланом в дозе 0,1-0,15 мг в сутки. Четкого положительного эффекта ни у одного больного получено не было. Затем была предпринята попытка комбинированного лечения клофелинсм в сочетании с нейролептиками. При этом максимальная доза клофелина была равна 0,075 мг/сутки, а максимальная доза орапа и галоперидола при этом составила 6 мг я 7,5 кг/сут соответственно. Через 3-4 недели от добавления в терапию клофелина у 2 детей отмечалась положительная динамика в виде некоторого уменьшения частоты и количества тйкознкх гиперкинезов. Тем не менее, учитывая выраженный седатлвный эффект, еозяикшлй на фоне приема клофелина, от дальнейшего повышения его дозы было реиено воздержаться. Однако, принимая во внимание полученные в нашем исследовании данные о заинтересованности норадреналинового оомена в латогэнезз тикозных гиперкинезов, по-видимому, оправдано дальнейшее применение клофелина в лечении больных с синдромом Туретта со строгим индивидуальным подбором дозы и учетом особенностей клинической картины у данного больного.

Учитывая необходимость длительного, иногда многолетнего приема нейролептиков при синдроме Туретта, возникает проблема отдаленного катамнестического наблюдения за этими больными. Нами было осмотрено и опрошено 38 больных, находивпихся на лечении в психоневрологическом и неврологическом отделениях ДКБ Л 9 в 1980-1987 годах с диагнозом синодом Туретта. Длительность катамнеза составила от 4 до II лет. Возраст больных на момент исследования был от 15 до 22 лет. Среди них было 7 лиц женского пола и 31 - мужского. По данным выписных эпикризов, у всех больных на момент поступления в нашу клинику отмечалась развернутая картина синдрома Туретта. У 4 из них отмечалась копролалля. Все больные исследуемой группы стали получать лечение галоперкдолом только в насей клинике. Суточные дозы галоперидола в среднем составляли от 2,25 до 10-12 мг, у одного больного максимальная доза превышала 15 мг в сутки. Длительность приема галоперидола в этой группе составила от 1-2 лет до 6-8 лет и более.

У 31 больного из этой группы отмечался хороший эффект. При этом у 21 из них тики практически нивелировались и это послужило поводом для отмены галоперидола. В настоящее время, со слов больных и их родителей, у них периодически возникают легкие тикозные гиперкинезы в виде моргания, гримасничания, подергивания головой. Однако указанные расстройства возникают лишь при эмоциональном напряжении или физическом переутомлении и, как правило, не требуют медикаментозной коррекции. Остальные 10 человек получают галоперидол до настоящего вг.змени (длительность приема составляет 5-6 лет). >'з них у 8 больных тков на фоне лечения нет, у 2 - сохраняются тикозные гиперкинезы, но менее грубые чем до леченая галопергдолом.

У 7 больных из общей группы катамнеза сохраняются грубые моторные и вокальные тики, у одного из них - копролалия. Однако никто из них медикаментозного лечения в настоящее время не получает. Длительность приема галоперидола составила в этой группе 1-2 года. Препарат был отменен в связи с его недостаточной эффективностью или негативным отнопением к нему родителей, самих больных или лечапвх врачей.

Таким образом, проведенное наш исследование показывает наличие определенной зависимости между длительностью приема галоперидола и уменьиениеы интенсивности тикозных гиперкинезов. Возможно, это связано с развитием компенсаторных процессов в нейромедиаторных системах головного мозга, возникающих на фоне длительного приема нейролептиков (Клинцова A.D.,'Уранова H.A. в др., 1989).

ВЫВОДЫ

1. Первые признаки синдрома Туретта у детей проявляются в виде локальных тиков, локализующихся в области лица и распространяющихся в дальнейшем на другие мышечные группы.

2. Применение Йедьской Глобальной ккаян Тяжэста Таков (УС^гэ) у детей с синдромом Туретта позволяет количественно оценить тяжесть отдельных клинических проявлений данного заболевания и общую тяжесть синдрома Туретта в целом.

3. При синдроме Туретта существуют определенные изменения в обмене катехоламинов, характеризующиеся повышением катаболизма дофамина и образованием избыточного количества продуктов его обмена.

4. Норэдренерглческое звено симпато-аяреналовой системы при синдроме Туретта функционирует в режиме "напряжения", что подтверждает необходимость дальнейших попыток использования препаратов, обладаг> щих адреноблокирующим действием при лечении данного заболевания.

5. Адренергическое звено симпато-адрзналовой системы при синдроме Туретта не изменено, что связано с преобладанием гормональной функции адреналина над медиаторной.

6. В патогенезе вокальных тиков при синдроме Туретта отмечается заинтересованность серотонинового обмена в виде его усиления, что предполагает использование препаратов, обладающих серотс;:пнблскяруз>-щим действием при лечении данного заболевания.

7. Наиболее аффективными препаратами при лечении синдрома Туретта являются галопериДол и пимозлд (орап). Некоторые преимущества орала состоят в менее выраженных седативнкх, дпстонических, дясфори-ческях и других побочных эффектах.

8. 1,'логолетний непрерывный прием нейролептиков при синдроме Туретта приводит к значительному ослаблению тяжести клинических симптомов у одной части больных и стойкой ремиссия - у другой.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Количественную оценку тяжести синдрома Туретта у детей целесообразно проводить с применением Иельской Глобальной Шкалы Тяжести Тикоз до начала лечения и на фоне медикаментозной терапия.

2. При синдроме Туретта показан длительный непрерывный прием орала или галоперидола в адекватных дозах.

3. В терапевтическую схему помимо нейролептиков целесообразно включение препаратов, обладающих адреноблокирующим Склофелик) и се-ротонинблокирующим действием (метисергит).

СПИСОК РАБОТ LO TiMÜ ДИССЕРТАЦИИ

1. Диагностика и лечение экстрапирамидных синдромов у детей. -Методические рекомендации. -М., 1389. - 25 е./ соавт. Е.С.Бон-даренко, Ю.И. Малки ев, Г.Г. Шанько/.

2. Особенности течения перинатального периода у детей с тикозными гиперкпнезачи.// Материалы межобластной научно-практической конференции по инфекционным заболеваниям нервной системы. - Тезисы докладов. - Кострома., 1990. - с. Зо-ЗЗ / соавт. Ю.И.М; лылев/.

3. Особенности гиперкинезов при синдроме Туретта.// У1 Всероссийский съезд невропатологов: Тезисы докладов. - V., 199С.-с. 21-23 / соавт. Ю.И. Малышев/.

4. Опыт длитатьной терапии галоперидолом и орапом детей с синдромом Туретта // Диагностика, патогенез и лечение заболеваний нерЕной системы: Сборник работ, посвященный 100-летию клиники нервных болезней Московской медицинской академии и Московского общества невропатологов и психиатров. - М., 1990.-е. 61-55 / соавт. S.C. Бондаренко, Ю.И. Малшев, М.Ю. Чучкн/.

1/j Ü2г. Подписано к печа:

ТИПОГРАФИЯ РОССИЛС

Объем 1,0 п.л. Тир. IQ0, зая.

..— .....- I ...........— ^--)- •

'О УНИВЕРСИТЕТА ДРУЖБЫ НАРОДОВ