Автореферат и диссертация по медицине (14.00.13) на тему:Нейроиммунные аспекты патогенеза тикозных гиперкинезов у детей

На правах рукописи

НОВИКОВА ЕЛЕНА БОРИСОВНА

НЕЙРОИММУННЫЕ АСПЕКТЫ ПАТОГЕНЕЗА ТИКОЗНЫХ ГИПЕРКИНЕЗОВ У ДЕТЕЙ

14.00 13 - НЕРВНЫЕ БОЛЕЗНИ

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва 2005

Работа выполнена в Российской Медицинской Академии последипломного образования Министерства Здравоохранения Российской Федерации.

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук, профессор

Научный консультант:

Доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор

Доктор медицинских наук, профессор

Ведущая организация: Научный центр Наук

В. П. Зыков А Ю Щербина

М А Лобов

И.А Скворцов детей Российской Академии Медицинских

Защита диссертации состоится «_»_2005 г в_часов на заседании

Диссертационного Совета Д 208 071 02 при Российской Медицинской Академии последипломного образования МЗ РФ по адресу 123995, г Москва, ул Баррикадная, д 2/1

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке в Российской Медицинской Академии последипломного образования МЗ РФ по адресу 125445, г Москва, ул Беломорская, д 19

Автореферат разослан «_»_2005 года

Ученый секретарь Диссертационного Совета, доктор медицинских наук, профессор

В Я Кицак

У/950

3

ж # ^

Общая характеристика работы.

Актуальность проблемы.

Тики являются наиболее распространенной формой гиперкинезов детского возраста, частота встречаемости их достигает 6% [ Lekman J F et a!, 1997, Зыков В П, Назарова Е К, 2004] В основе патогенеза гиперкинетических синдромов лежат нарушения обмена нейромедиаторов базальных ганглиев, в частности нарушения дофаминовой рецепции и дизрегуляция лобно-стриарных взаимосвязей [Боголепов Н К , 1964, Talalrach et al, 1973, Бондаренко Е С с соавт, 1993, Зыков В П , Бегашева О И , 2005 ]

В ряде случаев отмечается временная связь дебюта тикозных гиперкинезов с перенесенной инфекцией, в связи с чем, высказано предположение, что определенную роль в патогенезе тиков играют иммунные механизмы [Singer Н S , Giliano J D et al 2000, Шамансуров Ш Ш 1985, Цукер М Б 1986, Зыков В П 2002] Повышение уровня антистриарных антител у больных синдромом Туретта подтверждает заинтересованность стриарной области в развитии заболевания и свидетельствует об аутоиммунном характере процесса! Visvanathan К et al, 2000] Однако, в настоящее время, недостаточно изучена и описана клиническая картина тикозных гиперкинезов, спровоцированных инфекционным фактором не проводилось исследование иммунного статуса больных тиками и синдромом Туретта

Накоплены значительные клинические и экспериментальные данные, позволяющие говорить о выделении отдельного направления в медицине - нейроиммунопатологии, включающей в себя сочетанную патологию нервной и иммунной систем [Крыжановский Г Н и др 2003] С позиций нейроиммунопатологии развитие патологических процессов в ЦНС может быть связано с патогенным воздействием нейроантител и цитокинов Нейроантитела, комплиментарные к патогенетически значимым для данной формы патологии ЦНС структурным элементам, нейротрансмиттерам и их рецепторам, индуцируют основные неврологические синдромы заболевания [Крыжановский Г Н и др 2003] В этой связи, у больных тиками и синдромом Туретта, представляет интерес определение антител к протеинам хвостатого ядра

Участие аутоиммунных механизмов в патогенезе тиков и синдрома Туретта предполагает расширение терапевтического подхода к данным заболеваниям В

литературе имеются единичные описания больных синдромом Туретта которым проводилась иммунокоррекция препаратами иммуноглобулина [Perlmutter S J et al 1999], что является недостаточным для оценки эффективности подобной терапии

Поиск новых направлений в лечении тиков и синдрома Туретта, с использованием иммуномодулирующих свойств препаратов позволил обратить внимание на широко используемый в неврологии препарат - церебролизин, обладающий комплексным (нейромодуляторным, антиоксидантным, нейротрофическим и антигипоксическим) действием В литературе имеются сообщения об участии церебролизина в регуляции иммунологических нарушений у детей при вторичных иммунодефицитных состояниях ¡Сотникова Н Ю , Громова О А, 2002] В терапии тиков и синдрома Туретта церебролизин ранее не применялся, не изучено его сочетание с антитикозными препаратами

Таким образом, представляется актуальным более подробное изучение роли аутоиммунных механизмов в патогенезе тикозных гиперкинезов и оценка эффективности использования иммуномодуляторных препаратов

Цель исследования:

Определить роль иммунных механизмов в патогенезе тикозных гиперкинезов и оценить эффективность иммунокоррегирующей терапии распространенного тика и синдрома Туретта

Задачи исследования:

1 Изумить клиническую картину тикозных гиперкинезов с дебютом после перенесенной инфекции верхних дыхательных путей,

2 Оценить иммунный статус больных тиками и синдромом Туретта , и провести обследование для определения антител к протеинам хвостатого ядра

3 Оценить эффективность терапии тикозных гиперкинезов препаратами иммуноглобулина и церебролизина

Научная новизна:

Впервые в России проведено комплексное клинико-иммунологическое обследование больных тиками и синдромом Туретта, получены дополнительные данные о патогенезе заболевания Разработаны клинические критерии тикозных гиперкинезов, имеющих связь с инфекционным фактором Показано, что у больных тиками и синдромом Туретта основные показатели иммунного статуса находятся в пределах возрастной нормы, не изменяются под влиянием длительной антитикозной терапии (нейролептики, противосудорожные препараты) Раскрыт аутоиммунный механизм патогенеза синдрома Туретта, который заключается в выработке антител к протеинам хвостатого ядра Разработаны клинические показания к назначению иммуномодулирующей терапии препаратами иммуноглобулина для внутривенного введения Оценен эффект терапии церебролизином у больных тиками и синдромом Туретта Показана эффективность церебролизина в терапии моторных гиперкинезов у больных распространенным тиком

Практическая значимость:

Подтверждена роль инфекционного фактора в провокации тиков и синдрома Туретта Выявлено, что при распространенном тике семиотика гиперкинезов не зависит от инфекционного фактора, а при синдроме Туретта могут отмечаться особенности дебюта заболевания (одновременное возникновение моторных и вокальных тиков), что определяет необходимость исследования на антитела к протеинам хвостатого ядра

Исследование нейроиммунопатогенеза выявило механизмы резистентности к терапии нейролептиками при синдроме Туретта Разработаны показания к терапии иммуноглобулинами и церебролизином Показана безопасность длительного использования нейролептиков (более 6 месяцев) в отношении основных показателей иммунного статуса Разработаны показания к назначению церебролизина у больных тикозными гиперкинезами и предложена методика введения препарата Доказана совместимость и эффективность в комплексной терапии церебролизина с тиапридалом и клоназепамом, иммуноглобулинов с нейролептиками тиапридалом и галоперидолом

Основные положения, выносимые на защиту:

1 Клиническими особенностями синдрома Туретта, имеющего временную связь с инфекцией верхних дыхательных путей являются одновременный дебют моторных и вокальных тиков, обострения гиперкинезов провоцируются инфекционным фактором, отмечается минимальный эффект от терапии нейролептиками

2 В патогенезе синдрома Туретта участвуют аутоиммунные механизмы с образованием антител к протеинам хвостатого ядра и влиянием на нейротрансмиссию

3 Использование иммуномодулирующих препаратов в комплексном лечении синдрома Туретта является патогенетически обоснованным при выявлении антител к протеинам хвостатого ядра, перспективным и требует дальнейшего изучения

Внедрение в практику.

Результаты исследования внедрены в практическую работу психоневрологического и консультативно-поликлинического отделений ДГКБ №9 им Г Н Сперанского

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ в периодических медицинских изданиях, в сборниках научно-исследовательских работ материалах конгрессов, конференций

Апробация работы.

Результаты исследования доложены и обсуждены на конференции молодых ученых РМАПО(Москва, 2002), X Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2003), Украинско-баварском симпозиуме «Актуальные проблемы детской неврологии»; Евпатория 2003), Научно-практической конференции «Актуальные проблемы педиатрии Поволжья»( Казань, 2004), совместной научно-практической конференции кафедры неврологии детского возраста РМАПО МЗ РФ, кафедры клинической гематологии, онкологии и иммунологии ФУВ РГМУ, цикла усовершенствования Главных специалистов (Москва, 2004 ), Международной конференции «Стандарты в детской неврологии» (Киев, 2005)

Объем и структура работы.

Диссертация изложена на 113 страницах машинописного текста состоит из введения, пяти глав, выводов практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 139 работ, из них 49 отечественных авторов и 90 - иностранных Работа иллюстрирована 8 таблицами и 13 рисунками

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Клиническая характеристика обследованных больных.

Работа выполнена на кафедре неврологии детского возраста (зав кафедрой д м н , профессор В П Зыков) Российской Медицинской Академии последипломного образования МЗ РФ (ректор академик РАМН Мошетова Л К), на базе психоневрологического отделения ДГКБ N29 им Г Н Сперанского (главный врач, к.м н Продеус П П )

В соответствии с целью и задачами работы обследовано 60 детей в возрасте от 5 до 15 лет (средний возраст 9,8 + 2,4); из них 45 больных с диагнозом синдром Туретта (75%) и 15 больных с диагнозом распространенный тик (25%) Общая группа включенных в исследование состояла из 46 мальчиков (77%) и 14 девочек (23%) Критериями включения больных в исследование были клинические проявления тикозных гиперкинезов, а также указание в анамнезе на связь дебюта заболевания или обострений с инфекцией верхних дыхательных путей В данной группе зависимость течения заболевания от респираторной инфекции отмечалась у трети больных Для изучения клинического полиморфизма тикозных гиперкинезов и оценки иммунного статуса были выделены две группы больных Первая включала пациентов с диагнозом «распространенный тик», вторая - с диагнозом «синдром Туретта» Каждая группа подразделялась на 2 подгруппы, в зависимости от наличия или отсутствия связи дебюта заболевания с респираторной инфекцией Клиническая характеристика больных представлена в таблице 1

Таблица 1.

Клиническая характеристика обследованных больных (п=60)

Показатель Синдром Туретта п=45 Распространенный тик п=15

пол Девочки -10 (22%) Мальчики - 35 (78%) Девочки - 4 (27%) Мальчики - 11 (73%)

Средний возраст (годы) 10 + 2,24 9,7 + 2,65

Возраст дебюта заболевания (годы) 5,5+1,32 6 ±2,5

Длительность заболевания (годы) 4,6 + 2,2 3,6+1,8

Наследственная отягощенность 13 (29%) больных 2 (13%) больных

Инфекция -провоцирующий фактор 13 (29%) больных 3 (20%) больных

Стресс провоцирующий фактор 16 (36%) больных 4 (27%) больных

Нет провоцирующего фактора 16 (36%) больных 8 (53%) больных

Отягощенный аплергоанамнез 19 (42%) больных 2 (13%) больных

Часто болеющие 25 (56%) больных 6 (40%) больных

Дебют с моторных тиков 11 (24%) больных 15 (100%) больных

Дебют с вокальных тиков 6 (13%) больных

Дебют с моторных и вокальных тиков 28 (62%) больных

Усиление тиков после ОРЗ, ОРВИ 8 (18%) больных

Усиление тиков после эмоций 36 (80%) больных 7 (47%) больных

Усиление тиков после информационной нагрузки 8 (18%) больных 2 (13%) больных

Не отмечено фактора, усиливающего тики 6 (40%) больных

Навязчивости 17 (38%) больных 3 (20%) больных

Ремитирующее течение 33 (73%) больных 10 (67%) больных

Прогредиентное течение 6 (13%) больных

Стационарное течение 6 (13%) больных 5 (33%) больных

Количество тиков за 20 минут 20,14 + 7,8 17 + 2,0

Клинико-неврологическое обследование проводилось по формализованной истории болезни, разработанной на кафедре неврологии детского возраста РМАПО

Клинические группы больных были выделены на основании клинической систематизации тиков у детей с отражением топики, тяжести, течения и стадии тикозных гиперкинезов (МЗ РФ, 2000), DSM- IV критериев диагностики синдрома Жиль де ла Туретта, 1994

Оценивалась эффективность терапии тикозных гиперкинезов препаратами иммуноглобулина для внутривенного введения (ВВИГ) - «ИмБио», Россия и БИАВЕН В И , «PHARMA BIAJINI SPA», Италия и церебролизином, EBEWE Pharma, Австрия Группа больных которым назначались препараты ВВИГ состояла из 7 пациентов Группа больных которым проводилась терапия церебролизином состояла из 30 пациентов, из них 10 - церебролизин был назначен в качестве монотерапии, 10 -церебролизин в сочетании с тиапридалом, 10 - церебролизин в сочетании с клоназепамом Оценка эффективности терапии проводилась по подсчету тиков за 20 минут осмотра до начала лечения, по окончании курса терапии и спустя 6 месяцев

Методы исследования.

Всем больным проводилось комплексное общеклиническое и неврологическое обследование, определение основных показателей иммунного статуса, а также проводилось исследование сыворотки крови для определения антител к протеинам хвостатого ядра

Для определения основных показателей иммунного статуса использовались методы проточной цитометрии и нефелометрии Анализ образцов крови производился на проточном цитометре Facs Scan и нефелометре DADE Behring 100 согласно инструкции производителя

Определение антител к протеинам хвостатого ядра состояло из 2 этапов приготовление лизатов хвостатого ядра (ткань хвостатого ядра была получена в процессе аутопсии молодого здорового мужчины, погибшего в результате падения с высоты) и анализа сыворотки крови больных тикозными гиперкинезами методом Вестерн блот гибридизации с использованием аппарата Storm 860 Imager и программы Image Quant v 1 1 (Molecular Dynamics)

Статистическая обработка данных

Статистический анализ клинических и лабораторных данных проводился на IBM НС Pentium с использованием электронных таблиц EXEL 5 0, куда вносилась

информация о каждом пациенте Статистическая обработка данных проведена с помощью программы для персонального компьютера ЭТАИБЛСА 5 5 Вычислялись числовые характеристики распределения (среднее, среднее квадратичное отклонение), для статистической оценки отклонения показателей иммунного статуса и оценки результатов лечения в группах использовался парный двухвыборочный 1-тест Стьюдента для средних значений Также использовался анализ достоверности различий с помощью критерия Ъ - знаков (число знаков, менее встречающихся) по Ван дер Вардену

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

В обследованной группе больных инфекция верхних дыхательных путей выступала в роли провоцирующего фактора в 27% случаев

Рисунок1.

Роль инфекционного фактора в возникновении и обострениях тиков у детей.

1 - инфекция 2 - другие факторы

Клиническая характеристика тиков и двигательных стереотипий у больных с отягощенным и неотягощенным инфекционным анамнезом приведена в таблице №2

Таблица 2.

Клиническая характеристика тиков и двигательных стереотипий у больных с отягощенным и неотягощенным инфекционным анамнезом.

Клинические признаки Связь с инфекцией п=16 | Нет связи с инс зекцией п=44

Дебют На момент осмотра Дебют На момент осмотра

Моргания 7 (43,7%) 5(31,2%) 20 (45,4%) 25 (56,8%)

Открывание рта 3(18,7%) 2(12,5%) 8(18,1%) 5 (11,36%)

Гримасы 5 (31,2%) 7 (43,7%) 15 (34,09%) 20 (45,4%)

Движения головой 6 (37,5%) 5 (31,2%) 16 (36,3%) 20 (45,4%)

Приподнимание плеч 3(18,7%) 3(18,7%) 7(15,9%) 10(22,7%)

Движения руками 2 (12,5%) 3 (18,7%) 5(11,36%) 5 (11,36%)

Повороты туловища 1(6,2%) 1 (6,2%) 3 (6,8%) 2 (4,5%)

Подпрыгивания - 1(6,2%) 1(2,2%) -

Приседания - - 1(2,2%) -

Покашливание 5(31,2%) 3(18,7%) 10 (22,7%) 5(11,3%)

Хмыканье 2 (12,5%) 1 (6,2%) 5(11,3%) 3 (6,8%)

Облизывание губ 2(12,5%) - 6(13,6%) 2 (4,5%)

Онихофагия 2 (12,5%) 1(6,2%) 6(13,6%) 1(2,27%)

Сжимание и разжимание пальцев рук 1 (6,25%) 2(12,5%) 3 (6,8%) 5(11,3%)

Соотношение моторных и вокальных тиков в обеих группах было 3,8 и 5,0 соответственно

Анализ клинических признаков в группе обследованных больных выявил, что дебют тикозных гиперкинезов после респираторной инфекции чаще встречался у больных синдромом Туретта (28,8%), чем у больных распространенным тиком (20%). По возрасту, отмечено усиление роли инфекционного фактора в дебюте тиков у больных в возрасте от 7 до 12 лет У мальчиков также отмечено усиление провоцирующей роли респираторной инфекции в возникновении тикозных гиперкинезов Клиническая картина дебюта заболевания, спровоцированного инфекционным фактором, не имела каких-либо особенностей у больных распространенным тиком При синдроме

Туретта, в ряде случаев (38,4%), начало заболевания характеризовалось одномоментным возникновением моторных и вокальных тиков что в последующем определяло тяжесть течения заболевания и резистентность к терапии нейролептиками

Таким образом, респираторная инфекция предшествовала возникновению тикозных гиперкинезов в 27% случаев Влияние инфекционного фактора на клиническую картину заболевания отмечено у больных синдромом Туретта, что выражалось в одновременном возникновении в дебюте заболевания моторных и вокальных тиков а также характеризовалось в дальнейшем резистентностью к терапии нейролептиками Иммунологическое обследование больных показало, что основные показатели иммунного статуса соответствуют возрастной норме Небольшое снижение показателей Т-лимфоцитов и С04, было статистически недостоверным, р>0,05 Данные результатов обследования приведены в таблице №3

Таблица 3.

Результаты исследования основных показателей иммунитета у детей с синдромом Туретта и распространенным тиком.

Показатели иммунного статуса Группа больных тикозными гиперкинезами (п=60), М+ m Группа сравнения (п=60), М+т Норма

lg G (мг/дл) 10,7 + 1,9 11,2 + 2,0 9,7-20

lg А (мг/дл) 1,49 + 0,4 1,39 + 0,5 0,9-2,3

lg М мг/дл) 1,17 + 0,4 1,12 + 0,3 0,6-2,0

Эритроциты, абс 10**6 4,59 + 0,3 4,7 + 0,3 4-5,3

Тромбоциты, абс 10**3 276,4 + 53,8 281 +49,2 150-400

Лейкоциты, абс 6523 + 1141 6478 + 1035 4800 - 9000

Гранулоциты % 51,95 + 4,8 52,4 + 5,0 43-61

Моноциты % 7,54+ 1,9 7,2 + 1,8 4-8

Лимфоциты % 40,1 + 3,7 41,2 + 4,1 36-43

Т лимфоциты % 69,4 + 5,3 70,2 + 4,5 66-76

В лимфоциты % 14,3 + 2,6 15,1 + 3,1 12-22

CD4 % 35,7 + 5,2 36,0 + 3,3 33-41

CD8 % 31,2 + 3,1 30,3 + 3,5 27-35

Полученные данные позволяют говорить о том, что в обследованной группе больных не выявлено первичной иммунологической патологии, что не исключает возможного участия отдельных иммунных механизмов в патогенезе заболевания

Заслуживающим внимания является также тот факт, что 80% обследованных больных наблюдались по поводу тикозных гиперкинезов в течение длительного времени (более 12 месяцев) и получали терапию нейролептиками в средних и максимальных терапевтических дозах (галоперидол - 3 - 15 мг/сутки, тиапридал -300-400 мг/сутки) Отсутствие изменений основных показателей иммунного статуса свидетельствует о том, что нейролептики не оказывают иммунонегативного воздействия при длительном (более 12 месяцев) использовании

Другим направлением иммунологического обследования явилось определение антител к протеинам хвостатого ядра Обследованы все 60 больных У 10 больных (16,7%) были выявлены антитела к протеинам хвостатого ядра Фрагмент анализа сыворотки крови больных методом Вестерн блот гибридизации представлен на рисунке 2

Результаты анализа сыворотки крови больных тиками и синдромом Туретта методом Вестерн блот гибридизации.

1

23456 78 9

Стрелками указаны места связывания антител с антигенами хвостатого ядра

Результаты обследования на антитела к протеинам хвостатого ядра

выявлены антитела

17%

83%

не выявлены антитела

По результатам клинического анализа группы больных, у которых были выявлены антитела к протеинам хвостатого ядра получены следующие данные 1) Все больные наблюдались с диагнозом синдром Туретта, 2) Все больные - мальчики, 3) В 50% случаев провоцирующим фактором являлась респираторная инфекция или стресс, 4) Средний возраст дебюта заболевания - 7 лет, 5) В дебюте заболевания отмечалось одновременное возникновение моторных и вокальных тиков у 70% больных, 6) Аллергоанамнез был отягощен у 40% больных, 7) 60% больных относились к группе часто болеющих респираторной инфекцией, при этом у всех больных отмечалось усиление тиков после перенесенной инфекции верхних дыхательных путей, 8) Течение заболевания у 80% больных было ремитирующим,

При однофакторном корреляционном анализе выявлена зависимость тяжести течения заболевания от наличия антител к протеинам хвостатого ядра (г=0,35, р<0,0001)

Зависимость тяжести тиков от наличия антител к протеинам хвостатого ядра

,п г=0,35 р<0,0001

8 30 " ' § 25 | |20 § | 15

1 6 Я ю

| 5 '

2 о— ---- ----

123456789 10 количество больных в 1 и 2 группе

ряд 1 - больные с антителами к протеинам хвостатого ядра ряд 2 - больные без антител к протеинам хвостатого ядра

Таким образом, обнаружение антител к протеинам хвостатого ядра у больных синдромом Туретта позволяет говорить об участии аутоиммунных механизмов в патогенезе заболевания при этом дебют характеризуется одновременным возникновением моторных и вокальных тиков провоцирующим фактором часто является респираторная инфекция или стресс Полученные данные подтверждают возможность синтеза нейроантител при неврологических заболеваниях которые при комплиментарности к патогенетически значимым структурам ЦНС, нейротрансмиттерам и их рецепторам, могут индуцировать основные неврологические синдромы заболевания [Крыжановский Г Н , Магаев С В , Макаров С В , Сепиашвили Р И , 2003]

Лечение больных тикозными гиперкинезами.

В данной работе оценивалась эффективность терапии препаратами ВВИГ и церебролизином

Группа пациентов которым назначались препараты нормального человеческого иммуноглобулина для внутривенного введения (ВВИГ) состояла из 7 больных резистентной к нейролептикам формой синдрома Туретта У всех больных дебют и обострение тиков было связано с инфекцией верхних дыхательных путей Антитела к протеинам хвостатого ядра были выявлены у 3 больных Препараты ВВИГ вводились в разовой дозе 0,3-0,4 г/кг, внутривенно, капельно, в соответствии с рекомендуемым фармацевтическими фирмами-производителями протоколом введения иммуноглобулинов для внутривенного использования Курс иммунотерапии проводился в стационарных условиях, на фоне приема нейролептиков (5 больных получали тиапридал и 2 больных - галоперидол)

При анализе результатов иммунотерапии резистентных форм синдрома Туретта спустя 2 недели, получены следующие данные до лечения количество тиков за 20 минут составило 21,6 + 2,9, после лечения количество тиков уменьшилось - 15,3 + 4,4, р=0,05 Переносимость препаратов иммуноглобулина для внутривенного использования была удовлетворительной

Изучена эффективность церебролизина в терапии тикозных гиперкинезов у 30 больных Основными критериями отбора больных явились зависимость дебюта или обострения тикозных гиперкинезов от инфекций верхних дыхательных путей, отягощенный аллергоанамнез, а также резистентность к проводимой ранее терапии Группа была разделена на 3 подгруппы 1 - больные, которым был назначен церебролизин в качестве монотерапии , 2 - церебролизин в сочетании с тиапридалом, 3 - церебролизин в сочетании с клоназепамом Церебролизин вводился в дозе 1,0 мл на 10 кг, внутримышечно, на курс 10-15 инъекций

По результатам монотерапии церебролизином получены следующие данные до лечения количество тиков за 20 минут составило 15,1 + 1,1, после лечения количество тиков уменьшилось — 11,9 + 2,5, р = 0,05

Положительная динамика отмечалась у больных распространенным тиком, у больных синдромом Туретта эффекта от проводимого лечения не было, или отмечалось усиление симптоматики

В подгруппе больных, которым был назначен церебролизин в сочетании с тиапридалом все пациенты наблюдались с диагнозом синдром Туретта, в течение длительного времени получали тиапридал в различных дозах ( от минимальной до максимальной терапевтической дозы), несмотря на проводимую терапию, на момент госпитализации в отделение у всех больных отмечалось усиление или

возобновление тиков Дозы тиапридала (по отношению к исходным) не менялись, в схему лечения был присоединен церебролизин

Получены следующие результаты До лечения количество тиков за 20 минут составило 13,3 + 1,3, после лечения их количество уменьшилось - 6 0 + 2,4 р = 0,01

В группе сравнения (10 больных которым был назначен только тиапридал) Количество тиков за 20 минут до лечения составило 16,5 + 1,4, после лечения - 11,6 + 2,2, р = 0,05

Результаты терапии тикозных гиперкинезов церебролизином в сочетании с тиапридалом представлены не рисунке

Использование церебролизина в комплексной терапии синдрома Туретта

1- ТИАПРИДАЛ + ЦЕРЕБРОЛИЗИН 2-ТИАПРИДАЛ

ряд 1 - количество тиков до лечения

ряд 2 - количество тиков после лечения Подгруппа больных, которым был назначен церебролизин в сочетании с клоназепамом, включала 10 больных распространенным тиком Длительность заболевания к моменту обращения у 6 больных составляла 3,9 + 1,2 года, у 4 больных - первичное обращение 6 больных на момент госпитализации получали в качестве терапии клоназепам (без выраженного клинического эффекта) 4 больным терапия по поводу тиков ранее не назначалась Церебролизин был включен в схему лечения без отмены клоназепама, либо одновременно назначался церебролизин в

сочетании с клоназепамом Получены следующие результаты до лечения количество тиков за 20 минут составило 10 9 + 10, после лечения - 4,4 + 1 4, р < 0,001 Эффект от проводимой терапии сохранялся в течение 6 мес

В группе сравнения (10 больных которым был назначен только клоназепам) до лечения среднее количество тиков за 20 минут составило 10,6 + 1,0 после печения -8,3 + 1,2, р = 0,05 Эффект от проводимой терапии сохранялся у 2 больных в течение 6 мес, и у 3 больных - в течение 4 мес

Результаты терапии тикозных гиперкинезов церебролизином в сочетании с клоназепамом представлены на рисунке

Церебролизин в комплексной терапии распространенного тика

1 -церебролизин + клоназепам 2- клоназепам

, ЕЗРяд1 I ■ Ряд2!

ряд 1 - количество тиков до лечения ряд 2 - количество тиков после лечения

Оценка достоверности различий в группах до и после лечения при применении различных препаратов представлена в таблицеЗ

Таблица 3.

Оценка результатов терапии тикозных гиперкинезов.

Препарат | Количество |больных 1 I Количество тиков за 20 мин до лечения М+ т Количество тиков за 20 мин после лечения М+ т Оценка достоверности

ВВИГ 7 21,6 + 2,9 15,3 + 4,4 ДИ=6,5-24,1 Р=0,05

Церебролизин 10 15,1+1,1 11,9 + 2,5 ДИ=6,9-16,9 Р=0,05

Церебролизин +тиапридал 10 13,3 + 1,3 6,0+ 2,4 ДИ=1 2-10,8 Р=0,01

Тиапридал 10 16,5 +.1,4 11,6+ 2,2 ДИ=7,2-16,0 Р=0,05

Церебролизин +клоназепам 10 10,9+1,0 4,4+ 1,4 ДИ=1,6-7,2 Р< 0,01

Кпоназепам 10 10,6+1,0 8,3+1,2 ДИ=5,9-10,7 Р=0,05

Доверительные интервалы при вероятности ошибки 5% находятся в пределах + 2т

Таким образом, в комплексном лечении тиков и синдрома Туретта могут быть использованы препараты иммуноглобулина для внутривенного введения (ВВИГ) и церебролизин Препараты иммуноглобулина эффективны у больных синдромом Туретта при выявлении антител к протеинам хвостатого ядра, что соотносится с экспериментальными данными, выявившими, что использование ВВИГ приводит к нейтрализации аутоантигенов и аутоантител, а также уменьшает воздействие аутоантител на клетки организма [Коровина Н А , Заплатников А Л, Анохин В А, 2000] Церебролизин оказывает положительное действие в комплексном лечении распространенного тика и синдрома Туретта при монотерапии - использование церебролизина эффективно у больных распространенным тиком Комплексное действие церебролизина в лечении тикозных гиперкинезов связано с его нейромодуляторным и антиоксидантным действием а также способностью оказывать нейроиммунотрофный эффект, защищающий церебральные структуры от апоптоза, вызванного стрессом [ Гомазков О А , 2002, Гусев Е И , Скворцова В И , 2002]

ВЫВОДЫ.

1 Инфекция верхних дыхательных путей в некоторых случаях провоцирует возникновение распространенного тика и синдрома Туретта

2 Инфекционный фактор может влиять на семиотику синдрома Туретта, при этом в дебюте заболевания часто отмечается одновременное возникновение моторных и вокальных тиков , возможно усиление симптоматики после респираторных инфекций, наблюдается тенденция к хронизации заболевания

3 В патогенезе моторно-вокальных гиперкинезов у больных синдромом Туретта играют роль аутоиммунные механизмы с образованием антител к протеинам хвостатого ядра, которые могут нарушить нейротрансмиссию и вызвать резистентность к традиционной терапии нейролептиками

4 Использование нейролептиков у больных синдромом Туретта в течение 6-8 месяцев не оказывает отрицательного влияния на гуморальный и клеточный иммунитет

5 Эффективность иммуномодулирующей терапии препаратами ВВИГ у больных синдромом Туретта, при обнаружении антител к протеинам хвостатого ядра, составила 70%.

6 Церебролизин в сочетании с клоназепамом позволяет увеличить эффективность терапии распространенного тика и удлинить ремиссию

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1 Дебют тикозных гиперкинезов после респираторной инфекции, с одновременным возникновением моторных и вокальных тиков, течение заболевания с частыми обострениями, резистентность к терапии нейролептиками являются показаниями к обследованию больных на антитела к протеинам хвостатого ядра

2 При выявлении антител к протеинам хвостатого ядра в схему лечения синдрома Туретта целесообразно включить иммуномодулирующую терапию препаратами иммуноглобулина для внутривенного использования (ВВИГ) Рекомендуемая разовая минимальная доза - 0,3 г/кг, кратность введения определяется эффективностью первоначального назначения препарата и может варьировать от 1 до 3 раз, повторное введение иммуноглобулина назначается через 7-10 дней после последнего введения препарата

3 В комплексном печении распространенного тика и синдрома Туретта возможно использование церебролизина Рекомендуемая доза 1,0 мл на 10 кг веса, препарат вводится внутримышечно, на курс 10 - 15 инъекций

Список научных работ, опубликованных по теме диссертации:

1 Зыков В П , Щербина А Ю Швабрина Т В Новикова Е Б Иммуномодулирующая терапии синдрома Туретта // Материалы X Российского национального конгресса «Человек и лекарство» - М 2003 - С 194

2 Новикова Е Б Нейроиммунные механизмы тикозных расстройств // Сборник научных работ молодых ученых Российской медицинской академии последипломного образования - М РМАГ10 - 2001 -С 62

3 Зыков В П , Новикова Е Б Церебролизин в лечении тиков у детей // Материалы научно-практической конференции педиатров России «Фармакотерапия в педиатрии» -М 2003 - С 48

4 Зыков В П , Щербина А Ю , Новикова Е Б ИмБио (иммуноглобулин человеческий для внутривенного введения) в лечении синдрома Туретта у детей // Материалы научно-практической конференции педиатров России «Фармакотерапия в педиатрии» -М 2003-С49

5 Зыков В П Щербина А Ю , Швабрина Т В Новикова Е Б Нейроиммунологический подход к патогенезу и терапии синдрома Туретта у детей // Альманах «Исцеление»

- М Тривола 2003 - Вып 6 - С 154-156

6 Зыков В П , Щербина А Ю , Швабрина Т В , Новикова Е Б Иммуноглобулины -перспективы использования в лечении синдрома Туретта у детей // Журн Вестник практической неврологии - 2003 - №7 - С 129-130

7 Новикова Е Б Иммуноглобулин (ИмБио) и Церебролизин в лечении тиков у детей // Сборник научных работ молодых ученых Российской медицинской академии последипломного образования - М РМАПО - 2003 - С 43-45

8 Новикова Е Б Иммуномодулирующая терапия - новое направление в печении тиков и синдрома Туретта у детей // Журн Аутизм и нарушения развития 2004 - №1

- С 63-66.

Напечатано с готового оригинал-макета

Издательство ООО "МАКС Пресс" Лицензия ИД1М 00510 от 01 12 99 г. Подписано к печати 23.05 2005 г. Формат 60x90 1/16. Усл.печ.л.1,5. Тираж 100 экз. Заказ 327. Тел. 939-3890. Тел./факс 939-3891. 119992, ГСП-2, Москва, Ленинские горы, МГУ им. М.В. Ломоносова, 2-й учебный корпус, 627 к

»•1 2 65 3

РНБ Русский фонд

2006-4 11530

Тики являются наиболее распространенной формой гиперкинезов детского возраста; частота встречаемости их достигает 6% [ Lekman J.F. et. al., 1997, Зыков В.П, Назарова Е.К., 2004]. В основе патогенеза гиперкинетических синдромов лежат нарушения обмена нейромедиаторов базальных ганглиев, в частности нарушения дофаминовой рецепции и дизрегуляция лобно-стриарных взаимосвязей [Боголепов Н.К., 1964; Talairach et al., 1973, Бондаренко Е.С. с соавт., 1993; Зыков В.П., Бегашева О.И., 2005 ].

В ряде случаев отмечается временная связь дебюта тикозных гиперкинезов с перенесенной инфекцией, в связи с чем, высказано предположение, что определенную роль в патогенезе тиков играют иммунные механизмы [Singer H.S., Giliano J.D. et. al. 2000, Шамансуров Ш.Ш. 1985, Цукер М.Б 1986, Зыков В.П. 2002]. Повышение уровня антистриарных антител у больных синдромом Туретта подтверждает заинтересованность стриарной области в развитии заболевания и свидетельствует об аутоиммунном характере процесса[ Visvanathan К et al, 2000]. Однако, в настоящее время недостаточно изучена и описана клиническая картина тикозных гиперкинезов, спровоцированных инфекционным фактором, не проводилось исследование иммунного статуса больных тиками и синдромом Туретта.

Накоплены значительные клинические и экспериментальные данные, позволяющие говорить о выделении отдельного направления в медицине -нейроиммунопатологии, включающей в себя сочетанную патологию нервной и иммунной систем [Крыжановский Г.Н и др. 2003]. С позиций нейроиммунопатологии развитие патологических процессов в ЦНС может быть связано с патогенным воздействием нейроантител и цитокинов.

Нейроантитела, комплиментарные к патогенетически значимым для данной формы патологии ЦНС структурным элементам, нейротрансмиттерам и их рецепторам, индуцируют основные неврологические синдромы заболевания [Крыжановский Г.Н и др. 2003]. В этой связи, у больных тиками и синдромом Туретта, представляет интерес определение антител к протеинам хвостатого ядра.

Участие аутоиммунных механизмов в патогенезе тиков и синдрома Туретта предполагает расширение терапевтического подхода к данным заболеваниям. В литературе имеются единичные описания больных синдромом Туретта, которым проводилась иммунокоррекция препаратами иммуноглобулина [Perlmutter S.J. et. al. 1999], что является недостаточным для оценки эффективности подобной терапии.

Поиск новых направлений в лечении тиков и синдрома Туретта, с использованием иммуномодулирующих свойств препаратов, позволил обратить внимание на широко используемый в неврологии препарат -церебролизин, обладающий комплексным (нейромодуляторным, антиоксидантным, нейротрофическим и антигипоксическим) действием. В литературе имеются сообщения об участии церебролизина в регуляции иммунологических нарушений у детей при вторичных иммунодефицитных состояниях [Сотникова Н.Ю., Громова О.А., 2002]. В терапии тиков и синдрома Туретта церебролизин ранее не применялся, не изучено его сочетание с антитикозными препаратами.

Таким образом, представляется актуальным более подробное изучение роли аутоиммунных механизмов в патогенезе тикозных гиперкинезов и оценка эффективности использования иммуномодуляторных препаратов.

Цель исследования:

Определить роль иммунных механизмов в патогенезе тикозных гиперкинезов и оценить эффективность иммунокоррегирующей терапии распространенного тика и синдрома Туретта.

Задачи исследования:

1. Изучить клиническую картину тикозных гиперкинезов с дебютом после перенесенной инфекции верхних дыхательных путей,

2. Оценить иммунный статус больных тиками и синдромом Туретта , и провести обследование для определения антител к протеинам хвостатого ядра.

3. Оценить эффективность терапии тикозных гиперкинезов препаратами иммуноглобулина и церебролизина.

Научная новизна:

Впервые в России проведено комплексное клинико-иммунологическое обследование больных тиками и синдромом Туретта, получены дополнительные данные о патогенезе заболевания. Разработаны клинические критерии тикозных гиперкинезов, имеющих связь с инфекционным фактором. Показано, что у больных тиками и синдромом Туретта основные показатели иммунного статуса находятся в пределах возрастной нормы, не изменяются под влиянием длительной антитикозной терапии (нейролептики, противосудорожные препараты). Раскрыт аутоиммунный механизм патогенеза синдрома Туретта, который заключается в выработке антител к протеинам хвостатого ядра. Разработаны клинические показания к назначению иммуномодулирующей терапии препаратами иммуноглобулина для внутривенного введения. Оценен эффект терапии церебролизином у больных тиками и синдромом Туретта. Показана эффективность церебролизина в терапии моторных гиперкинезов у больных распространенным тиком.

Практическая значимость:

Подтверждена роль инфекционного фактора в провокации тиков и синдрома Туретта. Выявлено, что при распространенном тике семиотика гиперкинезов не зависит от инфекционного фактора, а при синдроме Туретта могут отмечаться особенности дебюта заболевания (одновременное возникновение моторных и вокальных тиков), что определяет необходимость исследования на антитела к протеинам хвостатого ядра.

Исследование нейроиммунопатогенеза выявило механизмы резистентности к терапии нейролептиками при синдроме Туретта. Разработаны показания к терапии иммуноглобулинами и церебролизином. Показана безопасность длительного использования нейролептиков (более 6 месяцев) в отношении основных показателей иммунного статуса. Разработаны показания к назначению церебролизина у больных тикозными гиперкинезами и предложена методика введения препарата.

Доказана совместимость и эффективность в комплексной терапии церебролизина с тиапридалом и клоназепамом, иммуноглобулинов с нейролептиками : тиапридалом и галоперидолом.

Основные положения, выносимые на защиту:

1.Клиническими особенностями синдрома Туретта, имеющего временную связь с инфекцией верхних дыхательных путей являются: одновременный дебют моторных и вокальных тиков; обострения гиперкинезов провоцируются инфекционным фактором; отмечается минимальный эффект от терапии нейролептиками.

2. В патогенезе синдрома Туретта участвуют аутоиммунные механизмы с образованием антител к протеинам хвостатого ядра и влиянием на нейротрансмиссию.

3. Использование иммуномодулирующих препаратов в комплексном лечении синдрома Туретта является патогенетически обоснованным при выявлении антител к протеинам хвостатого ядра, перспективным и требует дальнейшего изучения.

ВЫВОДЫ.

1.Инфекция верхних дыхательных путей в некоторых случаях провоцирует возникновение распространенного тика и синдрома Туретта.

2. Инфекционный фактор может влиять на семиотику синдрома Туретта, при этом в дебюте заболевания часто отмечается одновременное возникновение моторных и вокальных тиков , возможно усиление симптоматики после респираторных инфекций, наблюдается тенденция к хронизации заболевания.

3. В патогенезе моторно-вокальных гиперкинезов у больных синдромом Туретта играют роль аутоиммунные механизмы с образованием антител к протеинам хвостатого ядра, которые могут нарушить нейротрансмиссию и вызвать резистентность к традиционной терапии нейролептиками.

4. У больных синдромом Туретта, использование нейролептиков (тиапридала, галоперидола) в течение длительного времени (более 6 месяцев), в максимальных терапевтических дозах, не вызывает иммунонегативного действия.

5. Эффективность иммуномодулирующей терапии препаратами ВВИГ у больных синдромом Туретта, при обнаружении антител к протеинам хвостатого ядра, составила 70%.

6. Церебролизин в сочетании с клоназепамом позволяет увеличить эффективность терапии распространенного тика и удлинить ремиссию.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Дебют тикозных гиперкинезов после респираторной инфекции, с одновременным возникновением моторных и вокальных тиков, течение заболевания с частыми обострениями, резистентность к терапии нейролептиками являются показанием к обследованию больных на антитела к протеинам хвостатого ядра.

2. При выявлении антител к протеинам хвостатого ядра в комплексную терапию синдрома Туретта целесообразно включить иммуномодулирующую терапию препаратами иммуноглобулина для внутривенного использования (ВВИГ). Рекомендуемая разовая минимальная доза - 0,3 г/кг, кратность введения определяется эффективностью первоначального назначения препарата и может варьировать от 1 до 3 раз; повторное введение иммуноглобулина назначается через 7-10 дней после последнего введения препарата.

3. В комплексном лечении распространенного тика и синдрома Туретта возможно использование церебролизина. Рекомендуемая доза 1,0 мл на 10 кг веса; препарат вводится внутримышечно, на курс 10-15 инъекций.